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Mozart Liessi

2 CUADERNILLO: FISIOPATOLOGA
GENERAL




CLASES
Respuesta celular frente a la injuria
Fisiopatologa de la inflamacin
Regulacin de la respuesta inflamatoria
Fisiopatologa del dolor
Respuesta de fase aguda y fiebre
Bases moleculares de la transformacin maligna I
Bases moleculares de la transformacin maligna II
Metstasis


SEMINARIO
Fisiopatologa de la inflamacin
Fisiopatologa de las neoplasias

1



CLASE 1: RESPUESTA CELULAR FRENTE A LA
INJURIA


Profesora: I ns Pepper B.
Por: Daniela Toro N.

INTRODUCCIN

Rudolf Virchow, mdico alemn, es considerado el padre de la injuria celular,
puesto que elabor el concepto moderno del proceso patolgico al formular la Teora
celular. En sta, explicaba los efectos de las enfermedades en los rganos y tejidos del
cuerpo. Enfatiz que las enfermedades surgen no en los fluidos, rganos o tejidos en
general, sino, de forma primaria en clulas individuales. Utiliz el trmino Omnis cellula e
cellula o sea que cada clula es derivada de otra clula ya existente y que es en estas
estructuras donde subyace el origen de las patologas que nos afectan. Hasta antes de
esta teora, se crea que la explicacin de las enfermedades resida en los humores y no en
la clula como sabemos ahora.
Lo anterior tiene estrecha relacin con el concepto de homeostasis. La clula est
en un entorno que presenta grandes variaciones, ya que se encuentra formando parte de un
tejido que a su vez forma parte de un organismo, el cual es sometido a cambios e
interacciones con otros organismos. La idea central es que, a pesar de las variaciones, los
organismos deben permanecer ms o menos constantes (dentro de sus rangos
biolgicos) para conservar su funcionalidad, y esto lo hacen a travs de mecanismos
homeostticos.
De esta forma, la injuria celular comprende mecanismos que alteran la
homeostasis celular (en uno o ms compartimentos celulares).
Claude Barnard, uno de los grandes impulsores del concepto de homeostasis, dijo que
la estabilidad del medio ambiente interno es la condicin primaria para una
existencia libre e independiente, haciendo referencia obviamente a la clula. Por otra
parte, Barnard estableci las principales condiciones del medio interno que deben estar en
equilibrio dinmico, concepto que hace referencia a las mnimas variaciones de dicho
medio interno respecto de las grandes variaciones del medio externo; estas condiciones son:
1. Presin de O
2
y CO
2

2. Concentracin de glucosa y otros metabolitos
3. Presin osmtica
4. Concentracin de iones, especialmente hidrgeno, potasio, calcio y magnesio.
2



5. Temperatura
Todas estas variables deben mantenerse constantes para permitir el correcto
funcionamiento de la clula. Las estructuras celulares mayormente involucradas en la
mantencin de las condiciones intracelulares ptimas y por lo tanto las ms susceptibles al
dao son cuatro:
Membrana plasmtica: delimita el medio interno del externo.
Mitocondria: produce la energa que la clula necesita.
RER: sintetiza las protenas.
DNA: contiene la informacin gentica.

En trmino generales, las situaciones que provocan dao se generan de la siguiente
forma:
Primero ocurre un cambio en el medio ambiente, que puede producir alteraciones
a nivel de clula, tejido, rgano, sistema o del organismo como un todo,
dependiendo del origen y la naturaleza de aquello que est produciendo el cambio.
Segundo, hay una respuesta. Cabe recordar que los organismos vivos se
caracterizan por presentar una reaccin ante la accin de un agente injuriante
externo a l. Esta respuesta puede ser de dos tipos:

o Fisiolgica, normal y armnica: cuando el estmulo no supera la capacidad
de respuesta de la clula.
o Fisiopatolgica, anormal y disarmnica: cuando el estmulo sobrepasa la
capacidad de respuesta de la clula.

La respuesta fisiopatolgica ser de diferente intensidad y caractersticas
dependiendo fundamentalmente de dos factores: naturaleza de la injuria y la clula
afectada.

Los componentes bsicos del funcionamiento celular son:
Estructura y organizacin
Transporte
Metabolismo.

Cuando tenemos un estmulo injuriante hay ciertos puntos que son ms susceptibles y
hay determinados mecanismos que provocan el dao celular. Como ya se mencion, se ve
afectada la disponibilidad de energa para la clula (ATP); tambin ocurre dao a
membranas (plasmtica, mitocondrial, lisosmica); el calcio intracelular aumenta y eso
desencadena mecanismos que daan a la clula; por ltimo, el aumento de radicales libres
tambin es un tipo de estmulo injuriante.
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Cuando la clula normal recibe un estmulo injuriante que hace variar su medio interno,
dicha clula tiene varias posibilidades:
Adaptacin: La clula aprende a vivir en este nuevo medio que cambio, es decir,
adquiere un nuevo equilibrio.
Dao reversible: La clula sufre dao pero cuando el estmulo injuriante cesa, la
clula vuelve a la normalidad.
Dao irreversible: Se producen una serie de cambios que finalmente llevarn a la
clula a la muerte.
Muerte celular: En ocasiones, puede ocurrir muerte sbita, o sea, que la clula
no pase por las etapas previas de dao y simplemente muera.

A continuacin, entonces, estudiaremos cules son los principales cambios que denotan
una adaptacin de la clula y cules son caractersticos de dao celular reversible o
irreversible.

1. Adaptaciones:
a. Hiperplasia
b. Hipertrofia
c. Atrofia
d. Metaplasia
e. Displasia.

2. Dao celular:
a. Lesin reversible
b. Lesin irreversible: Esta lesin conduce a la muerte celular que puede
ocurrir por Necrosis (muerte accidental, ruidosa, no prevista) o bien por
Apoptosis (muerte celular programada).
c. Alteraciones subcelulares: Un ejemplo de este tipo de alteraciones es el
dao subletal del DNA, ya que la clula no morir pero podr mutar hacia
una clula cancergena.

3. Alteraciones Metablicas:
a. Pueden conducir a acumulaciones intracelulares que impiden el correcto
funcionamiento celular.

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Como ejemplo
de lo anterior, podemos
analizar el caso de una
clula normal del
miocardio que sufre una
injuria de instalacin
lenta (por ejemplo, en
caso de hipertensin
arterial que le exige ms
a las fibras musculares)
ante la cual se adapta y
sufre hipertrofia. En
caso de que el estmulo desaparezca este miocito podr volver a la normalidad, por lo tanto
se trata de una situacin reversible. Sin embargo, si esta clula recibe una noxa superior a
su capacidad de adaptacin comenzar por sufrir los cambios caractersticos de dao
reversible y finalmente, si persiste la injuria, la lesin se har irreversible y progresar hasta
la muerte.
La adaptacin celular a los cambios en el medio ambiente puede ser fisiolgica
(cuando los cambios no alteran la funcin fisiolgica y son convenientes) o puede ser
patolgica (a pesar de ser adaptativo, peligra la funcin fisiolgica de la clula). En ambos
casos la adaptacin es, por esencia, reversible.

ADAPTACIONES

Hipertrofia: aumento en el tamao celular.


Hiperplasia: aumento en el nmero de clulas.


Metaplasia: cambios en el tipo de clulas.


Displasia: cambios en la ubicacin de las clulas.


Atrofia: disminucin en el tamao de las clulas.




Hipertrofia

Esta adaptacin ocurre en clulas sin potencial proliferativo, pudiendo ser
fisiolgica o patolgica:
Fisiolgica: Se produce en condiciones de mayor demanda funcional o casos de
mayor estimulacin hormonal. Por ejemplo, msculos de un fisicoculturista.
Que se produzca uno u otro
tipo de adaptacin depende
del estmulo y del tejido en
cuestin.
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Patolgica: Cuando la exigencia va ms all de la capacidad fisiolgica. Por
ejemplo, en la hipertrofia cardaca por hipertensin arterial o alteracin de las
vlvulas

Un ejemplo de esta situacin se expresa en el caso de un fsicoculturista que levanta
pesas todos los das y genera hipertrofia de su musculatura. Esta adaptacin comienza con
un aumento de la secrecin de hormonas -adrenrgicas, de angiotensina II, de
endotelina y de factores de crecimiento. Lo anterior activa factores de transcripcin,
induce la expresin de genes de protenas contrctiles e induce genes embrionarios que
se haban inactivados. Finalmente, se produce el aumento del tamao celular y el aumento
de la actividad muscular por el aumento de actina y miosina. Si luego el sujeto se aburre de
hacer pesas, sus msculos volvern a su condicin normal.
En el caso de la hipertrofia cardaca, esta puede deberse a un estmulo fisiolgico
(como el embarazo o el ejercicio crnico), produciendo un aumento del largo y el ancho
de los miocitos, o puede deberse a un estmulo patolgico (hipertensin, infarto al
miocardio, trastorno endocrino, etctera) producindose tambin un aumento del largo de
los miocitos pero con un incremento menor de su ancho.
En el tero grvido (embarazada) encontramos un ejemplo de hipertrofia e
hiperplasia simultneamente, ya que estas clulas a diferencia de los miocitos cardacos si
tienen potencial proliferativo. Comprende una fase proliferativa temprana (hiperplasia),
una fase intermedia de hipertrofia celular y elaboracin de matriz extracelular, una tercera
fase en que las clulas asumen un fenotipo contrctil y una fase final en la cual las clulas
se activan y preparan para el parto.

Todos estos procesos estn muy bien regulados y ordenados:
1. Fase proliferativa: Las clulas uterinas sufren una hiperplasia estimulada por
factores de crecimiento regulados por estrgenos (IGF: insulin like growth factor) y
factores antiapoptoticos BCL2.
2. Fase de sntesis: Las clulas dejan de proliferar para comenzar a aumentar su
tamao, es decir, se hipertrofian. Regulada por progesterona. Hay sntesis de
matriz extracelular (ECM) y remodelacin de molculas de integrina que forman
adhesiones focales (FA).
3. Fase contrctil: Comienza a haber un aumento importante de los filamentos de
actina y miosina.
4. Fase de labor (trabajo de parto): Aumento de la expresin de protenas asociadas
a la contraccin (CAPs).
5. Fase de involucin: Tras el parto, el tero comienza a volver a su normalidad
mediantes mecanismos de apoptosis, degradacin de la matriz extracelular (ECM),
entre otros cambios.
6. Quiescencia (reposo celular)

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Hiperplasia

Esta adaptacin ocurre en clulas con potencial proliferativo y tambin puede ser
fisiolgica o patolgica:

Fisiolgica: Se produce en casos de estimulacin hormonal (mama durante
lactancia), de compensacin (callos en la piel), o en un ganglio linftico por
estimulacin por antgenos.
Patolgica: Se produce en casos de sobre-estimulacin hormonal (hiperplasia
prosttica o de endometrio).

La hiperplasia prosttica se debe a un aumento relativo de los estrgenos sobre la
testosterona, que ocurre fisiolgicamente en hombres a medida que envejecen
(andropausia). Este es un proceso reversible, sin embargo, podra eventualmente conducir a
una neoplasia prosttica.

Metaplasia

Es un cambio reversible en el cual un tipo celular adulto (epitelial o mesenquimtico)
es reemplazado por otro tipo celular adulto. Algunos ejemplos son:

Clulas sometidas a estmulos irritativos (humo del cigarrillo). En los bronquios
se produce una reaccin tisular inespecfica secundaria a la accin de factores
externos, tales como el humo del tabaco y agentes microbianos. Se considera un
cambio pre-maligno.
Presencia de clculos en vescula biliar o conductos secretores.
Deficiencia de vitamina A en epitelio bronquial.

En el esfago (epitelio escamoso), se produce una metaplasia conocida como Esfago
de Barrett, que consiste en una metaplasia intestinal en esfago y estmago en la cual se
instala tejido intestinal (epitelio cilndrico
simple), en la regin del cardias,
inmediatamente al lado del epitelio esofgico
normal (pluriestratificado). Este cuadro puede
ser resultado de infeccin por Helicobacter
pylori y reflujo gstrico crnico. Tambin
puede ser inducido experimentalmente por
irradiacin y por otros agentes mutagnicos.
Esta variacin, igual que la metaplasia
bronquial, es considerada como un cambio
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pre-maligno porque uno de los tipos ms frecuente de cncer gstrico se origina de esta
forma.

Displasia

Es una anormalidad del aspecto de las clulas debido a alteraciones en el proceso
de maduracin de las mismas. Tejido epitelial o mesenquimtico que sufre cambios en la
proliferacin, forma celular y organizacin de las clulas en el tejido. En otras palabras, se
pierde la arquitectura celular, se genera un desorden. Por lo anterior, tambin es
considerada como cambio pre-maligno.
Algunos ejemplos son: Displasia en el cuello uterino y epitelio bronquial del fumador.



Atrofia

Disminucin del tamao de las clulas por prdida de sus componentes en especial
citoplasmticos. Puede ocurrir por:

1. Desuso (lo ms frecuente.)
2. Prdida de inervacin.
3. Disminucin paulatina del aporte sanguneo.
4. Nutricin inadecuada.
5. Disminucin de la estimulacin endocrina.
6. Envejecimiento.
7. Presin.
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Un ejemplo de lo anterior es la atrofia muscular. Podemos apreciar en la imagen de
arriba las fibras musculares enflaquecidas. Este tipo de atrofia puede producirse tanto por
procesos fisiolgicos como patolgicos, algunos ejemplos de stos son: envejecimiento,
miopata asociada con el alcohol, esclerosis lateral amniotrfica (ELA o enfermedad de
Lou Gehrig), dermatomiositis y polimiositis, sndrome de Guillain-Barre, terapia
prolongada con corticosteroides, inmovilizacin prolongada, neuropata motora (como la
neuropata diabtica), distrofia muscular, osteoartritis, poliomielitis, artritis reumatoide,
desnutricin severa, lesin severa de la mdula espinal, accidente vascular enceflico
(hemiplejia o tetraplejia).
Otro ejemplo es la atrofia cerebral, la cual se produce en el cerebro durante el
envejecimiento o tambin en el contexto de una enfermedad gentica neurodegenerativa
como la Enfermedad de Huntington.
DAO CELULAR

Qu ocurre en la clula cuando el dao no permite una adaptacin?
En la imagen de la siguiente pgina se puede apreciar una clula que al recibir una
injuria reversible es capaz de volver a la normalidad, en cambio, frente a una injuria
irreversible sufre una serie de cambios que posteriormente la conducen a la muerte, siendo
la manifestacin morfolgica de sta, la necrosis.

En el cambio reversible se observa:
Condensacin de la cromatina y agrupamiento en grumos.
Tumefaccin de mitocondrias y retculo endoplsmico (desprendimiento de los
ribosomas)
Protrusiones de la membrana plasmtica.
Figuras de mielina, derivadas de las membranas daadas (celular y de los
organelos).

El paso a lesin irreversible se caracteriza por:
Aumento de la tumefaccin celular y de sus organelos y acentuacin de figuras de
mielina.
Presencia de grandes densidades amorfas en las mitocondrias hinchadas.
Rotura de las membranas celulares (lisosomal, por ejemplo)
Cambios nucleares profundos, que incluyen: condensacin nuclear (picnosis)
seguida de fragmentacin (cariorrexis) y disolucin del ncleo (carilisis).

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Etiologa del dao celular

1. Hipoxia, una de las causas ms frecuentes. Por ejemplo: enfermedades
cardiovasculares como el infarto agudo al miocardio, que son la primera causa de
muerte en el mundo occidental.
2. Agentes Qumicos: Radicales libres, venenos, pesticidas, monxido de carbono,
asbesto, alcohol y drogas.
3. Agentes Fsicos: trauma, fro y calor excesivos
4. Agentes Infecciosos
5. Reacciones inmunolgicas
6. Alteraciones genticas
7. Desbalance nutricional

Antes de continuar cabe sealar algunas consideraciones que son vlidas para cualquier
mecanismo de dao y en cualquier circunstancia patolgica:
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I. Existen cuatro sistemas ms vulnerables: membranas, respiracin aerbica, sntesis
de protenas e integridad de los genes.
II. El dao en una estructura particular afecta todo el sistema celular.
III. Los cambios morfolgicos se hacen aparentes al daarse algunos sistemas celulares
crticos, especialmente el ncleo y las membranas (celular y de organelos).
IV. La reaccin de la clula depende del tipo, la intensidad y la duracin de la injuria,
as como del tipo celular. Por ejemplo, una clula muscular es mucho ms resistente
que una clula del sistema nervioso.


Patogenia bsica del dao celular

Patogenia corresponde a los mecanismos involucrados en la produccin de
enfermedad, comprende tanto la accin del o de los agentes injuriantes como la reaccin
del organismo. En la patogenia del dao celular, los mecanismos que ms importancia
tienen son los que se detallan en la siguiente imagen:


1) Disminucin de ATP

La causa ms comn de esta alteracin es la isquemia, que provoca dficit de
oxgeno. La interrupcin de la llegada de oxgeno puede ser brusca o paulatina; en el primer
caso el dao celular ser ms grave y conducir a la muerte celular, en cambio, en el
segundo caso habr atrofia ya que el rgano se adapta a vivir con menos oxgeno.

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Por qu es tan importante el ATP?
Porque es la energa para mantener la
organizacin celular. Por eso cuando
falta el ATP sobreviene el caos:

Disminuye la actividad de la
Bomba Na/K y de la Bomba de
calcio, causando ganancia de
calcio y sodio y prdida de
potasio; la ganancia neta de
solutos permite el ingreso de
agua a la clula lo que produce
tumefaccin de los organelos y
aparicin de protrusiones en la
membrana plasmtica.
Aumenta la gluclisis
anaerbica disminuyendo la
reserva de glucgeno,
obteniendo as energa de una
forma alternativa. Con la acumulacin de cido lctico baja el pH celular causando
desorganizacin de la cromatina e inactivacin de varias enzimas celulares.
Al prolongarse o empeorar la deplecin de ATP se produce el desprendimiento de
los ribosomas del RER causa disminucin de la sntesis proteica, lo que provoca
depsito de lpidos por dficit de apoprotenas.


2) Dao a membranas

El dao afecta a la membrana celular y a las membranas de los organelos, siendo
especialmente importante el compromiso de la membrana lisosomal y la mitocondrial.

I. La membrana mitocondrial es blanco de casi todos los estmulos injuriantes,
incluyendo hipoxia y toxinas (por ejemplo, tetracloruro de carbono). El dao de la
mitocondria puede deberse a: incremento del calcio intracelular, estrs oxidativo
o peroxidacin de fosfolpidos.

La peroxidacin de fosfolipidos daa la membrana mitocondrial interna formando un
poro no selectivo de alta conductibilidad, lo que recibe el nombre de transicin a la
permeabilidad mitocondrial (MPT); inicialmente es reversible pero si el estmulo
persiste se vuelve permanente. A travs de este poro se liberan al citosol protones,
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perdindose la fuerza protnica indispensable para la fosoforilacin oxidativa, y citocromo
C que es parte integral de la cadena transportadora de electrones y desencadenante de las
vas que conducen a la apoptosis.

II. Los lisosomas contienen enzimas hidrolticas cuya funcin es degradar lo que la
clula haya fagocitado, y si se rompen causan mucho dao. En el caso de alteracin
celular debido a un agente injuriante, la clula se digiere a s misma va lisosomas,
proceso denominado autofagia.

La autofagia es una respuesta adaptativa frente a condiciones desfavorables tales
como: deprivacin de nutrientes, dao celular por hipoxia, estrs oxidativo, infeccin por
patgenos, radiacin, tratamiento con drogas anticancerosas. Se forman vesculas de doble
membrana (autofagosomas) que engloban protenas daadas o viejas, organelos daados,
patgenos invasores y transportan esta carga hasta contactar lisosomas. Se unen el
lisosoma y el autofagosoma y sus enzimas digieren la carga. Los metabolitos resultantes
son reutilizados si la clula sobrevive. Se han identificado 32 genes relacionados a la
autofagia (ATG).


Por ltimo, es importante tener presente que la autofagia es un proceso de eliminacin
de lo que est daado, vale decir, no es algo que ocurra en condiciones normales.

III. El dao de la membrana plasmtica frente a una noxa se debe tpicamente a: la
disminucin del O
2
y el aumento del calcio citoslico (tpicos de la isquemia
aunque tambin se presentan en otras formas de lesin celular). Las formas de
oxgeno reactivo que se producen a menudo en la reperfusin de los tejidos
isqumicos producen tambin dao de la membrana.

Cuando el calcio aumenta en el citosol activa proteasas (rompen protenas de la
membrana y del citoesqueleto) y fosfolipasas (degradan fosfolpidos, causando dao
directo en la membrana y tambin por medio de los productos de degradacin de
fosfolpidos).
Las membranas celulares se pueden reparar, por ejemplo, por autosellado. Sin
embargo, este proceso tambin puede verse sobrepasado ante determinada injuria.

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Las consecuencias del dao de la membrana plasmtica son:

Prdida de la permeabilidad selectiva.
Ingreso de agua, sodio y calcio, salida de potasio: edema celular.
Dilatacin del RER y desprendimiento de ribosomas.
Disminucin de la sntesis proteica y de fosfolpidos.
Modificaciones en el citoesqueleto.
Trastornos en la recepcin de mensajes.
Dao a las membranas mitocondriales y de lisosomas y autodigestin
proteica.

3) Alteracin en la homeostasis del calcio

El calcio es muy importante en el
dao celular. Este ion est presente en
el medio extra e intracelular; en este
ltimo se encuentra al interior de la
mitocondria, almacenado en el
retculo endoplsmico y libre en el
citosol.
Cuando se altera el ingreso del
calcio o sale de los reservorios de la
clula, aumenta el Ca
2+
citoslico (este
es el peligroso), producindose la
activacin de ATPasas (disminuye el
ATP), fosfolipasas y proteasas (dao a
membranas) y endonucleasas (daan la
cromatina nuclear). Tambin aumenta
la permeabilidad mitocondrial y se
induce la apoptosis.




4) Radicales libres

Las especies reactivas del oxgeno o radicales libres incluyen: superxido (O
2
),
perxido de hidrgeno (H
2
O
2
), hidroxilo (OH ) y en algunos casos el hipoclorito (ClO).
Como la produccin de radicales libres es una consecuencia inevitable de la respiracin
celular, la clula tiene un sistema antioxidante para limpiarse de estos agentes (glutatin
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peroxidasa, catalasa, etctera). Sin embargo, cuando ocurre un desequilibrio entre la
generacin y la eliminacin de estas especies se produce lo que se conoce como estrs
oxidativo, el que se ha relacionado con el dao celular. Estos agentes producen
peroxidacin de lpidos presentes en la membrana plasmtica y en las membranas de los
organelos, fragmentacin de protenas y roturas en el DNA nuclear y mitocondrial
(asociado a envejecimiento y transformacin maligna).
Por ejemplo, el CCI
4
origina el CCl
3
que causa peroxidacin de lpidos;
dependiendo de la intensidad de que alcance el dao, puede derivar en dao del RER (
sntesis de apoprotenas) y producir hgado graso, o pude daar la membrana plasmtica y
producir muerte celular.

Diversas maneras de morir

Hay alrededor de cinco maneras mediante las cuales la clula puede morir. A
continuacin se estudiarn las dos formas ms importantes.

A. Apoptosis: muerte celular programada. Es un proceso activo y regulado. Existen
dos vas que la desencadenan:
Va extrnseca: Mediada por receptores de superficie, que reciben una seal
para morir.
Va intrnseca: Mediada por mitocondrias y retculo endoplsmico.
Las enzimas encargadas de llevar a cabo esta muerte son las caspasas. La caspasa 8
se activa primero con la activacin del receptor, luego se forma el apoptosoma y a partir de
ste la caspasa 9, por ltimo la 8 y 9 activan a la caspasa 3 que es la que da la orden de
morir. Estas enzimas hacen que la clula se fragmente pero sin romperse. Cada uno de los
fragmentos es fagocitado por una clula cercana.


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B. Necrosis: muerte accidental o pasiva. En este caso la clula se rompe. Antes, la
palabra necrosis era utilizada para denominar al tejido muerto observado al microscopio,
aludiendo a su morfologa. Ahora, en cambio, se utiliza para referirse al proceso completo
de la muerte celular no programada (escandalosa, ruidosa).

Caractersticas de la necrosis:

Manifestacin morfolgica de una muerte celular no regulada o programada
Prdida de la integridad de la membrana plasmtica
Deplecin celular de ATP
Edema celular y aumento de volumen celular y de organelos
Colapso de la homeostasis intracelular
Liberacin del contenido celular al espacio extracelular
Inflamacin

Si se analiza lo que ocurre tras una lesin en la clula a lo largo del tiempo, se pueden
distinguir varios momentos:





El punto de no retorno es muy difcil de determinar y marca el instante en el que
la clula pasa de un estado reversible a uno irreversible. La clula an est viva, pero en
este momento aunque se le suministrara aquello que necesita para vivir ya no respondera.
La necrosis demora una cantidad de tiempo en hacerse evidente. Lo anterior tiene mucha
importancia en las autopsias y en medicina legal. Por ejemplo: en una persona que muri
por un infarto cardaco, no se apreciar la necrosis. Ahora, si el sujeto sobreviviera al
infarto y muriera tiempo despus, al practicarle la autopsia sera posible observar tejido
fibroso que reemplaz el tejido necrosado eliminado por el proceso inflamatorio.

Los otros tipos de muerte celular que se han descrito son:
Piroptosis: Origina gran inflamacin (mediante IL-1). Activa la caspasa 1.
Pironecrosis: Origina gran inflamacin. Independiente de caspasas.
Necroptosis: Tipo de necrosis regulada. Iniciada por TNF.


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ACUMULACIONES INTRACELULARES

Corresponden a la acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas
sustancias, siendo una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas.
Tambin son un mecanismo de dao celular.
Las sustancias acumuladas se dividen en tres categoras: (1) un constituyente
celular normal que se acumula en exceso, como agua, lpidos, protenas e hidratos de
carbono; (2) una sustancia anormal, ya sea exgena, como mineral o productos de agentes
infecciosos, o endgena, como un producto de sntesis o metabolismo anormal, y (3) un
pigmento.
Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente y, pueden ser
inocuas para las clulas o altamente txicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma
(frecuentemente en los fagolisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, la clula puede
estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede ser meramente un almacn de
productos de procesos patolgicos que ocurren en otro sitio del cuerpo.
Ejemplos de lo anterior son:
Esteatosis: acumulacin anormal de triglicridos dentro de la clula. A menudo se
ve en el hgado por ser el principal implicado en el metabolismo de las grasas, pero
tambin ocurre en corazn, msculo y rin. Se debe, por ejemplo, al dficit de
apoprotenas.
Mieloma mltiple: proliferacin maligna de las clulas plasmticas derivadas de un
solo clon.
Enfermedad de almacenamiento lisosmico: grupo de enfermedades en que se
produce acumulacin de materiales endgenos al interior de los lisosomas.
Antracosis: acumulacin de carbn.
Amiloidosis: acumulacin de protenas anormales o mal plegadas que se agregan.

Esteatosis heptica

En el hgado, los cidos grasos se esterifican a triglicridos, se convierten en
colesterol o fosfolpidos, o se oxidan a cuerpos cetnicos. Para la liberacin de triglicridos
del hepatocito se requieren las apoprotenas, formando lipoprotenas que pueden viajar por
la circulacin.
El exceso de acumulacin de triglicridos en el hgado puede ser el resultado de
defectos en cualquiera de los procesos nombrados. Varios de estos defectos estn inducidos
por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y microsomales.
El CCI
4
(que origina el radical libre CCl
3
) y la malnutricin proteica actan
disminuyendo la sntesis de apoprotenas. La anoxia inhibe la oxidacin de cidos grasos.
La inanicin aumenta la movilizacin de cidos grasos desde los almacenes perifricos. La
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esteatosis puede ser leve y no afectar la funcin celular, o puede ser grave y conducir a la
muerte de la clula.





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CLASE 2: FISIOPATOLOGA DE LA
INFLAMACIN


Profesora: I ns Pepper B.
Por: Daniela Toro N.


INTRODUCCIN

La inflamacin es un proceso finamente regulado que se inicia a raz de dao
tisular o infeccin. Tambin puede ser causa de dao tisular. Su principal funcin es
eliminar el estmulo patognico y remover el tejido daado con el fin de restaurar la
homeostasis tisular. Siempre precede a la reparacin de los tejidos.
De manera ms especfica, la inflamacin es una respuesta del tejido conjuntivo y
de la microcirculacin frente a una noxa, lo que permite la afluencia de clulas y
molculas que conducen a la fagocitosis del agente injuriante y tejido daado. Esto
constituye un ejemplo de accin (agente injuriante) y reaccin (tejido daado).
A continuacin un esquema de los contextos en los que se produce inflamacin
(Origin and physiological roles of inflammation by Ruslan Medzhitov Nature 454, 428-
435(24 July 2008):




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SIGNOS CARDINALES DE LA INFLAMACIN

Los primeros cuatro fueron descritos por Celsus (54 a. C), el quinto se aadi despus:
6. Calor
7. Rubor
8. Hinchazn
9. Dolor
10. Impotencia funcional (puede o no estar presente, hay ocasiones en las que no se
pierde completamente la funcin).

La inflamacin, al estar arraigada en la microcirculacin y el tejido conjuntivo, puede
ocurrir en cualquier parte del cuerpo. Dependiendo de su ubicacin y agregando la
terminacin itis se le da un nombre (otitis, neumonitis, vasculitis, etctera), excepto
algunos ejemplos que tienen nombres propios como el caso de la Difteria que lleva el
nombre del organismo que la provoca.
El proceso inflamatorio es una respuesta estereotipada, es decir, tiene una secuencia de
eventos que es siempre la misma, con variantes cualitativas que dependen del agente
injuriante y del tejido que est siendo afectado.
El exudado es patognomnico de la inflamacin, o sea, no hay exudado que no sea
parte de una inflamacin ni inflamacin que no tenga exudado. Este es el responsable del
signo tumor o hinchazn. Tiene distintas caractersticas dependiendo del agente
injuriante principalmente. Dicho exudado es un tipo de edema compuesto por plasma y por
clulas.

Es importante tener claro los siguientes conceptos:
Edema: es la acumulacin de lquido en los tejidos o cavidades corporales causada
por mecanismos relacionados con el flujo de sangre, la composicin del plasma, la
pared vascular y el tejido adyacente.
Edema angioneurtico: Se produce por un aumento leve de la permeabilidad
vascular, no alcanza a ser exudado.
Exudado inflamatorio: Cuando hay inflamacin se produce un gran aumento de la
permeabilidad de la pared vascular, permitiendo salida de lquido pero adems
clulas. El exudado est compuesto de plasma con todos sus componentes (todas
las protenas plasmticas estn presentes) y por clulas provenientes de la sangre y
del tejido conjuntivo adyacente. Coagula, porque tiene fibringeno y todos los
factores necesarios. *El exudado puede o no ser purulento.
Trasudado: El trasudado es un infiltrado de plasma que contiene pocas clulas o
ninguna y que no contiene protenas plasmticas grandes como el fibringeno. Se
parece al suero, no coagula.
20



Linfedema: Se produce acumulacin de lquido en el espacio extracelular por falla
del drenaje linftico. Tiene la misma composicin del lquido intersticial.


En el edema angioneurtico hereditario, se acumula lquido por aumento de la
permeabilidad vascular pero no hay salida masiva de clulas. Se produce por deficiencia de
algunos inhibidores del sistema del complemento o por acumulacin peridica de
bradicinina que es un mediador qumico de la inflamacin. Entonces, no hay una
estrictamente inflamacin porque no hay exudado.
La inflamacin es considerada un proceso localizado (hepatitis, meningitis, gastritis,
etctera) porque afecta principalmente a un rgano. Sin embargo, suele tambin presentar
manifestaciones sistmicas:
Fiebre
Sueo
Prdida de apetito
Protenas de fase aguda (sintetizadas en el hgado; permiten el diagnstico de
procesos inflamatorios).

Existe una condicin en la cual la inflamacin es sistmica, es decir, deja de ser
localizada porque el agente injuriante pasa a la circulacin y llega a todo el organismo o
bien porque el organismo produce enorme cantidad de citoquinas que tienen acciones a
nivel de todo el cuerpo. Esto se denomina Sndrome de Respuesta inflamatoria sistmica
(SIRS), y en el caso de deberse a infeccin puede conducir a sepsis, sepsis severa y/o shock
sptico.
21



ETIOLOGA DE LA INFLAMACIN

Factores exgenos:
Microorganismos: bacterias, hongos, parsitos y virus.
Traumatismos: golpes, esguinces, mordeduras.
Fsicos o qumicos: exceso de fro o calor, luz ultravioleta, productos
txicos.

Factores endgenos
Presencia de tejido necrtico: infarto
Presencia de clulas cancerosas o enfermedades metablicas
(ateroesclerosis, gota, etctera).

De origen inmunolgico:
Hipersensibilidad: alimentos, polen, medicamentos, alimentos, etctera.
Ninguno de estos factores es en s mismo productor de dao, pero la
respuesta inflamatoria que se monta en reaccin a ellos es la que causa dao.
Enfermedades autoinmunitarias: rgano-especficas y sistmicas.


Para montar la respuesta inflamatoria se pueden seguir dos secuencias:



El dao tisular terminando desencadenando la inflamacin, pero al mismo tiempo la
inflamacin causa dao tisular. Este crculo vicioso acaba cuando se elimina al agente
injuriante.

La otra posibilidad es que se siga el siguiente camino:



22







Entonces, hay una
relacin estrecha entre la
inflamacin y la respuesta
inmune adaptativa.
La fagocitosis es un
evento necesario para que las
clulas presentadoras de
antgeno (dendrticas y
macrfagos) den inicio a la
respuesta inmune adaptativa,
es el punto de unin de la
inflamacin con el sistema
inmune.
La fagocitosis consiste en englobar al agente injuriante (por ejemplo, bacteria)
emitiendo unos pseudpodos, incorporarlo en una vacuola fagoctica, matarla y digerirla.
En el caso del ser humano y los mamferos en general son pocos los tipos celulares que
pueden fagocitar: macrfago (derivado del monocito) y el PMN neutrfilo. Las clulas
dendrticas tambin pueden fagocitar pero no lo hacen en el contexto de la inflamacin,
ellas realizan una fagocitosis rutinaria; esta fagocitosis se da en los rganos, linfonodos,
etctera, las clulas fagocitan sin moverse de su lugar todo aquello que viene marcado.

La fagocitosis en el contexto de la inflamacin es diferente, ya que las clulas fagocticas
salen de los vasos sanguneos y se dirigen activamente al lugar en el que est el
microorganismo.

J ulius Cohnheim es considerado el padre de la fisiopatologa. Elabor, entre muchos otros
trabajos, experimentos para estudiar la inflamacin en cuanto a su dinmica y al origen de
las clulas presentes en el exudado.
23



Cohnheim puso en los
ojos de unas ranas azul de
anilina (colorante vital:
colorea la clula pero no la
mata) y luego sac con una
pipeta muestra de las clulas
del ojo y not que eran
leucocitos teidos.
Posteriormente irrit el
ojo de la rana y al tomar la
muestra not que los leucocitos
no eran azules, si no blancos.
Luego, agreg azul de anilina
en el dorso de la rana y caus irritacin en el ojo; cuando tom la muestra observ
leucocitos azules. Finalmente concluy que los leucocitos que estn en el proceso
inflamatorio provienen de la circulacin sistmica.
Este cientfico tambin observ que se produca vasodilatacin, se enlenteca la
circulacin y los leucocitos atravesaban la pared capilar y se concentraban en el lugar
irritado.

PROTAGONISTAS DE LA RESPUESTA CIRCULATORIA

A. Tejido conjuntivo y su microcirculacin

La microcirculacin est conformada por arteriolas, capilares, capilares venosos y vnulas.
Son especialmente importantes los esfnteres pre-capilares en la inflamacin, ya que estos
se abren durante la vasodilatacin.

B. Elementos figurados de la sangre:
Polimorfofonucleares
i. Neutrfilos : fagocitosis
ii. Eosinfilos :regulacin
iii. Basfilos : liberan mediadores qumicos de la inflamacin (MQI)

Monocitos :originan macrfagos inflamatorios
Linfocitos : respuestas inmunes adaptativas
Plaquetas : coagulacin y MQI



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C. Mediadores qumicos de la inflamacin:
Origen plasmtico: Sistema de la coagulacin, del complemento, de las
cininas y sistema fibrinoltico.
Origen tisular: Preformados o bien sintetizados durante el proceso
inflamatorio

En la inflamacin ocurren dos procesos simultneamente, una reaccin del vaso
propiamente tal y una reaccin de las clulas que estn dentro y alrededor del vaso.
Los cambios en la microcirculacin fueron estudiados por primera vez por Lewis (en
1926) dando golpes en la piel con el borde de una regla. Describi una Triple respuesta
conformada por:
1. Lnea Roja (flush): a los 3-15 seg por dilatacin capilar
2. Halo de eritema (flare): a los 15-30 seg por dilatacin arteriolar (reflejo axn y
MQI)
3. Ppula (wheal): a los 5 minutos zona de edema por presencia de exudado.

Cambios en la microcirculacin

1. Vasodilatacin arteriolar: mediada por MQI, principalmente Histamina. Se
producen las siguientes consecuencias:
Aumento local de flujo sanguneo (hiperemia)
Aumento del nmero de leucocitos en el rea afectada
Disminucin de la velocidad sangunea
Marginacin de los leucocitos
Aumento de la presin hidrosttica intravascular
Apertura de esfnteres precapilares (capilares que estaban cerrados
ahora se abren).

2. Aumento de la permeabilidad vascular: sus consecuencias son :
Salida de plasma al intersticio y
Aumento de la presin onctica extravascular
Salida de clulas fagocticas al extravascular.
Activacin de MQI
Aporte de fibrina (localizacin del proceso inflamatorio y migracin).
25



Y con estos dos
grandes eventos se logra que
los fagocitos salgan del vaso,
se activen, fagociten y
eliminen al agente injuriante.
El resultado de todo eso es la
formacin del exudado. En
la imagen de la derecha
aparece el ejemplo del
pulmn con neumona (inflamacin), que se ve hipermico, con una importante cantidad
de clulas inflamatorias en un exudado purulento que ocupa los alveolos.

Patogenia de la inflamacin

La inflamacin est constituida por una serie de eventos consecutivos, los cuales se
detallarn a continuacin.

1. Activacin de MQI y secrecin de MQI:

Al haber dao tisular, se liberan mediadores preformados de origen tisular, que estaban
contenidos en vesculas dentro de la clula (por ejemplo, clulas cebadas). Al aumentar la
permeabilidad vascular se inicia activacin de MQI de origen plasmtico. Y al activarse las
clulas participantes, inician la sntesis de mediadores durante el proceso inflamatorio.

Los MQI son fundamentales ya que son los que hacen que la inflamacin ocurra.

2. Activacin de clulas inflamatorias

Ocurre por muchos mecanismos que van a variar segn la causa de la inflamacin. Por
ejemplo, una inflamacin por presencia de microorganismos que son recepcionados por
receptores tipo Toll que activan al linfocito y permiten que pueda matar al agente agresor.

Un leucocito activado es aquel que:

Expresa molculas de adhesin celular y sus receptores
Activa su metabolismo y adquiere mayor movilidad
Secreta citoquinas que modulan el proceso
Expresa receptores para quimioquinas


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Adhesin celular

Para activar al linfocito un elemento fundamental es la adhesin celular. Cuando el flujo
sanguneo se enlentece el linfocito se acerque al endotelio. Adems de eso, recibe el
estmulo de MQI para expresar protenas de adhesin que normalmente no est expresando.
En el endotelio tambin se expresan molcula de adhesin. Entonces, el linfocito rueda, se
adhiere y sale gracias al aumento de la permeabilidad.


Se ha determinado que las protenas que participan principalmente en cada etapa del
proceso son: Selectinas (rodamiento), Quimoquinas (activacin) e Integrinas (detencin y
transmigracin).













27





Tambin se ha estudiado que los fagocitos interactan en la inflamacin a travs
de citoquinas y otros mensajes y determinan la secuencia de salida desde el vaso. Es decir,
la salida de las clulas de los vasos es un proceso finamente regulado y no puramente
mecnico. Adems de la interaccin entre fagocitos, tambin depende del agente injuriante
porque segn eso vara la expresin de las molculas involucradas.

Migracin de clulas inflamatorias: diapdesis

La clula fagoctica mientras va viajando por la sangre est siendo arrastrada, no es ella
la que se mueve. En cambio, para llevar a cabo la migracin desde intra a extravascular, se
le exige que ella se mueva y para eso debe cambiar la expresin de molculas de adhesin.
Adems, interacta con el colgeno a travs de dichas molcula de adhesin celular, que
estn unidas a integrinas que a su vez se unen al citoesqueleto, permitindole el
movimiento.
Existe una enfermedad en la que existe una deficiencia de adhesin de leucocitos
(LAD I, II y III), es un trastorno gentico en el que no se expresan algunas molculas de
adhesin celular se producen cuadros infecciosos a repeticin y puede ocurrir muerte a
temprana edad.

Quimiotaxis

Cuando la clula sale del vaso se dirige directamente hacia el sitio donde se ubica la
noxa, siguiendo una trayectoria unidireccional. Esto se llama quimiotaxis.
Este proceso se produce por la atraccin del
fagocito hacia la zona de mayor concentracin
de quimoquinas. Ocurre a travs de la unin del
quimioatractante (verde) a su receptor (azul), lo
cual polariza su expresin (inhibe su expresion
en otras zonas de la celula (lineas azules) y
modifica el citoesqueleto permitiendo el
movimiento unidireccional.

Los factores quimiotcticos pueden ser exgenos o endgenos:

a. Exgenos: productos bacterianos, especialmente el aminocido n-formil
metionina.
b. Endgenos: C5a del sistema complemento, Leucotrieno B4, Citoquinas de la
familia de las Quimioquinas o chemokines (*ver lista en el PPT)

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Los receptores de factores quimiotcticos pueden ser constitutivos (es decir, estn
expresndose todo el tiempo), que son los responsables del trfico de la clula, le indican
donde parar y donde salirse, por lo tanto, son necesarios siempre para llevar a cabo los
procesos fisiolgicos. La otra opcin es que sean receptores inducibles, que aparecen solo
durante procesos inflamatorios, y son los que dan cuenta de la atraccin fatal que sienten
las clulas por la noxa cuando salen del vaso.
La quimioquina se une a su receptor y a travs de una serie de molculas le transmiten
el estmulo a las integrinas, las que a su vez estn unidas al citoesqueleto, lo que hace que
la clula se movilice.
La presencia de las
diferentes quimioquinas
determina la secuencia de
clulas que se encuentran
durante la inflamacin y
adems la cantidad relativa de
clulas presentes en el torrente
sanguneo. Los ms numerosos
son los PMN neutrfilos y les
siguen los monocitos.


Reconocimiento de partculas a fagocitar: Opsonizacin

Existen dos mecanismos de reconocimiento:
I. A travs de opsoninas
II. PAMPs.

Las opsoninas pueden ser: Inmunoglobulinas, C3b y protenas de fase aguda. Las
opsoninas recubren a la bacteria y el fagocito reconoce a la opsonina mediante un receptor
de membrana (no a la bacteria), al contactar receptor y opsonina se facilita la ingestin de
la bacteria: se invagina la membrana, se forma un fagosoma que se una al lisosoma, y se
inicia la accin bactericida del fagocito.
Los PAMPs son patrones moleculares asociados a patgenos, molculas que las
bacterias compartes y que son indispensables para ellas. Los fagocitos tienen receptores
para PAMPs (PRR) y tambin para los DAMPs, que son marcadores de dao o estrs
celular.
Los PRR ms frecuentes e importantes son los TLRs (toll-like-receptor).

Muerte de microorganismos o eliminacin de detritus celular: Fagocitosis
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Este proceso consiste en la incorporacin del microorganismo, formacin de un
fagosoma, luego de un fagolisosoma y finalmente degradacin y eliminacin de aquello
que no sirve.

En sntesis:


ESTRATEGIAS EN LA DEFENSA FRENTE A AGENTES INJURIANTES


Una estrategia es matar y la otra es aislar. El uso de una u otra estrategia depende la
posibilidad de poder o no matar (que es la mejor opcin).
Si la fagocitosis es exitosa mata patgenos y elimina restos celulares. Si la
fagocitosis fracasa, fundamentalmente porque el microorganismo ofrece resistencia, se
asla el patgeno formando granulomas (crcel de alta seguridad) que estn formados
por: clulas gigantes, que en su interior contienen al microorganismo, y por clulas
epitelioideas que rodean a las primeras para impedir que el patgeno se escape; todo lo
anterior se rodea por un anillo fibroso.
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Cmo mata el fagocito? Su accin bactericida est dada por la generacin de
radicales libres en el fagosoma. Cuando el receptor se una a la opsonina, o al
PAMPs/DAMPs, se activa una oxidasa que genera un in superxido, luego la SOD
produce H
2
O
2
que se transforma a OH- , por accin de una mieloperoxidasa a HOCl y
por accin de la catalasa a H
2
O Y O
2
.
En el exudado inflamatorio, cuando los fagocitos ejercen su funcin bactericida
muchos de ellos mueren, liberando sus enzimas lisosmicas al medio extracelular el
cual es digerido por proteasas y colagenasas. Se constituye as el exudado purulento
(pus) formado por PMNn muertos, bacterias, enzimas y tejido.
Si este exudado purulento se encapsula se llama absceso, si est libre se llama
flegmn y si est en una cavidad se denomina empiema.

Componentes centrales de un granuloma

El granuloma fue estudiado por primera vez por Robert Koch, quin descubri el
bacilo causante de la tuberculosis.
Los componentes ms importantes del granuloma son:

Las clulas gigantes surgen
a raz de la fusin de macrfagos
que no son capaces de matar y
digerir al microrganismo el cual
permanece all en forma latente.

Las clulas epitelioideas
tienen una funcin secretora (no es
fagocitica). Provienen de clulas
dendrticas plasmocitoides y son por
lo tanto parte de la inmunidad innata.

En la formacin del granuloma intervienen adems metalopeptidasas, linfocitos T y
B, y macrfagos.
Puede ser que el microorganismo gane la batalla causando la muerte de la clula y
escapando de la barrera que se le haba puesto, pudiendo ir a colonizar otros tejidos.
Esto puede suceder, por ejemplo, en la tuberculosis.

En sntesis, el exudado se forma por:

Cambios en el calibre y permeabilidad de los vasos.

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Movilizacin de clulas sanguneas al intersticio.
Fluidificacin de la matriz extracelular.
Obstruccin de vasos linfticos.

Y las funciones del exudado son:

Delimitar el proceso inflamatorio a travs de la formacin de una red de fibrina
Estimular la respuesta inmune adaptativa al transportar microorganismos y toxinas a
los linfonodos.
Eliminar agentes nocivos a travs de microfagia y macrofagia
Diluir toxinas
Aportar oxgeno y anticuerpos
Remover metabolitos txicos

Clasificacin histopatolgica de la inflamacin

Esta clasificacin corresponde ms a la materia de anatoma patolgica pero cabe
sealar ciertos aspectos, distinguiendo el componente lquido del celular del exudado.

A. Inflamacin exudativa: predominan el componente lquido y los PMN
neutrfilos. Puede ser serosa, purulenta, fibrinosa, hemorrgica, mucosa o
pseudomembranosa.

Ejemplos:
Inflamacin Exudativa Serosa: ampolla en la piel o secrecin nasal en el
resfro comn.
Inflamacin Exudativa fibrinosa: depsito de fibrina en el pericardio
Inflamacin Exudativa purulenta: absceso bacteriano subcutneo con
colecciones de pus.

B. Inflamacin productiva: presenta poco componente lquido y predominan los
macrfagos y linfocitos. Puede ser granulomatosa o no granulomatosa; esta ltima
a su vez puede ser difusa o perivascular.






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Tipos de Inflamacin de acuerdo a su evolucin clnica


Una inflamacin aguda puede evolucionar hacia cinco posibles situaciones:
a. Resolucin
b. Reparacin
c. Organizacin (Por ejemplo: absceso)
d. Inflamacin crnica
e. Diseminacin


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CLASE 3: REGULACIN DE LA RESPUESTA
INFLAMATRIA




Profesora: I ns Pepper B.
Por: Daniela Toro N.



La respuesta inflamatoria surge en los siguientes contextos:

11. Cuando es necesario restaurar la homeostasis luego de una alteracin reversible
de origen externo al organismo, que puede ser de naturaleza infecciosa o bien
asptica.
12. Cuando es necesario restaurar la homeostasis luego de una alteracin de origen
endgeno que puede ser de naturaleza metablica, por hipoxia, por accin de
radicales libres, por depsito de sustancias entre otras. En este caso existen tres
ejemplos bien distintos: (1) ateromatosis (depsito de lpidos en la pared de los
vasos sanguneos), cuya patogenia est estrechamente relacionada con la
inflamacin y las citoquinas, (2) clculos en la vescula biliar y (3) acumulacin de
sales de urato en las articulaciones.
13. Cuando la respuesta inmune frente a antgenos exgenos o propios provoca dao
tisular a travs de mecanismos de dao inmunolgico tipos I, II, III y IV en
hipersensibilidad y enfermedades autoinmunitarias respectivamente. En este
caso la inflamacin no es una respuesta si no que es el agente causante del dao.

Repaso de los contenidos anteriores

Principales eventos de la inflamacin:

Cambios en la microcirculacin: aumento en la permeabilidad y el calibre de los
vasos permitiendo la salida de clulas hacia el extravascular.
Cambios en las clulas sanguneas y del tejido conjuntivo. Por ejemplo: expresin
de molculas de adhesin.
Los dos cambios anteriores son responsables de la formacin del exudado.
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Cabe sealar que la principal diferencia entre exudado y trasudado radica en la
presencia de clulas, que s estn en el primero pero no en el segundo. Estas clulas que
acuden al sitio de la inflamacin varan segn las quimoquinas que se estn expresando,
pudiendo atraer PMN neutrfilos, macrfagos, linfocitos, etctera.

Inflamacin frente a la presencia de un microorganismo:

Entrega coordinada de los componentes de la sangre (leucocitos y plasma) al sitio de la
infeccin en la siguiente secuencia (respuesta estereotipada):

Estimulacin de receptores tipo Toll y tipo NOD en clulas cebadas y macrfagos.
Activacin y liberacin de mediadores incluyendo aminas vasoactivas,
quimioquinas, citoquinas, eicosanoides (PGs y LTs) y productos de cascadas
proteolticas.
Cambios en el calibre y permeabilidad de arteriolas, capilares y vnulas.
Extravasacin de leucocitos y plasma al intersticio.
Migracin direccionada, reconocimiento y fagocitosis de los microorganismos.
Muerte y eliminacin de los microorganismos y tejido daado.
Si el proceso es exitoso, procede la reparacin, si el microorganismo persiste, la
inflamacin ser crnica.

Regulacin de la inflamacin

Regular es ajustar el funcionamiento de un sistema a determinados fines. La
respuesta debe ser proporcional al estmulo que la provoc y debe tener una
duracin adecuada a la persistencia del agente injuriante y del dao tisular. Es decir,
debe ser coherente con el estmulo, estar presente mientras dura la injuria y luego
desaparecer permitiendo la reparacin.

Lo anterior se logra mediante dos mecanismos:

Interacciones moleculares de las clulas participantes entre s o con molculas
solubles que interactan con receptores situados en la membrana, en el citoplasma o
en el ncleo.
Formacin de complejos circuitos reguladores.

Para estudiar la regulacin de la inflamacin es til, entonces, considerarla como un
proceso comunicacional. Algunos autores han descrito cuatro participantes en este
proceso:

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2. Inductores: endgenos o exgenos.
3. Sensores: gran variabilidad de su especificidad (puede ser exclusivo para
determinado inductor o reconocer a varios). Al ser estimulados, inducen la
produccin y liberacin de mediadores en la clula a la que pertenecen, debido a lo
cual tambin pueden ser consideradas como efectoras.
4. Mediadores: son un segundo mensaje, liberados por el estmulo recibido.
5. Efector: es quien lleva a cabo la accin final (modifica su citoesqueleto, libera algo,
se desplaza, exprese receptores, etctera).

Por ejemplo, la clula endotelial (efector) sufre cambios en las molculas que expresa
(integrinas) y cambios en su citoesqueleto (cambia su longitud), permitiendo el paso de
clulas entre ellas. Los hepatocitos sintetizan protenas de fase aguda. Cada uno de los
efectores responder de una manera caracterstica a los mediadores.

Inductores

Se conocen dos tipos de inductores:

1. Exgenos:

a. Microbianos: PAMPs, factores de virulencia.
b. No microbianos: Alrgenos, irritantes, cuerpos extraos, compuestos
txicos.

Como ya se mencion, la inflamacin puede ser sptica o asptica, dependiendo de si hay o
no microbios presentes.
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2. Endgenos:
a. Derivados de clulas
b. Derivados de tejidos
c. Derivados de plasma
d. Derivados de MEC

Estos inductores tienen la capacidad de estimular a una clula para que realice una
determinada accin. Dicha accin es generalmente secretar mediadores
determinados.

Sensores

Los sensores se pueden dividir en dos grupos:

2. PRR que reconocen PAMPs (patrones moleculares asociados a patgenos).
TLRs : Toll like receptors de transmembrana / endosomas.
NLRs : NOD like receptors en citoplasma
RLRs : RIG-I like receptors en citoplasma
CLRs: C-type lectin receptors de transmembrana
AIM-2 LRs: absence in melanoma 2 like receptors en citoplasma.

3. PRR que reconocen DAMPs (patrones moleculares asociados a dao celular o
peligro (danger).
NLRs: NOD like receptors en citoplasma ej: NLRP3
TLRs: Algunos Toll like receptors
RAGE: receptor para productos avanzados glicosilacin final.

Debe tenerse en cuenta que existe un cierto grado de especificidad entre sensores e
inductores (no comparable a la especificidad de otros sistemas de reconocimiento).
Algunos de estos sensores (NLR) pueden formar estructuras ms complejas
denominadas inflamasomas, cuyas caractersticas se detallan ms adelante.
Cmo actan los sensores? Utilizando el factor nuclear kappa B (NF-B) para
inducir la expresin de los genes que dan cuenta de los cambios en el comportamiento
celular requeridos durante la inflamacin. Cuando el inductor contacta con el sensor, este
ltimo activa un quinasa que fosforila una subunidad inhibidora de NF-B, dejndolo libre
y permitiendo su ingreso al ncleo, all promueve la transcripcin y el mRNA producir un
pptido que ser el mediador, o bien dar la instruccin de fabricar y secretar dicho
mediador.


- Seales liberadas de clulas daadas o muertas
(DAMPs)
- Cristales endgenos (especialmente los cristales
de urato monosdico).
- MEC

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Los receptores tipo TOLL que reconocen microrganismos y DAMPs se encuentran
ubicados en dos sitios: en la superficie celular mirando hacia el exterior, o en el interior de
la clula en unas estructuras llamadas endosomas, que sirven para captar molculas
bacterianas que logran ingresar a la clula. En ambos casos estn conectados con el sistema
de activacin de NF-B. Algunos ejemplos:

- TLR-4 reconoce lipopolisacridos.
- TLR-2 reconoce lipoprotenas.
- TLR-5 -1 y 6 reconocen flagelina.

Existe otra
alternativa, que es bastante
peculiar, y consiste en la
formacin de un complejo
multimolecular llamado
inflamasoma, que estn
formados por un grupo de
complejos proteicos
construidos alrededor de
varias protenas y que
incluyen a varios
receptores (NLRP3, NLRC4, AIM2 y NLRP&). El inflamasoma reconoce un rango de
diversas seales microbianas, de estrs y dao, lo que resulta en una directa activacin de
la caspasa 1 que subsecuentemente induce secrecin de citoquinas proinflamatorias
potentes tales como IL-1 (una de las citoquina proinflamatoria ms potentes) e IL-18 y
una forma de muerte celular denominada piroptosis.
En otras palabras, el inflamasoma es un tnel enzimtico en el cual la
prointerleuquina-1 es convertida a interleuquina-1.
El inflamasoma es muy similar al apoptosoma o al proteosima, ya que la idea es la
misma. Se forma un complejo proteico con actividad enzimtica, capaz de degradar en
sitios especficos las protenas que pasan por l (en el inflamasoma se degrada y se activa a
la protena).
Los inflamasomas se relacionan con la inmunidad adaptativa tanto celular como
humoral. Esto se debe a la secrecin de las citoquinas mencionadas que tienen una accin
muy potente.
Para aplicar lo anterior a la vida real, se puede utilizar el ejemplo de una infeccin
respiratoria por virus influenza. Este virus es captado por macrfagos y clulas dendrticas
a travs de los sensores tipo Toll y NOD (especficamente NLRP3 en este caso), luego se
lleva la seal al ncleo y se desencadena la activacin de la caspasa 1, que promueve el
cambio de prointerleuquina-1 y prointerleuquina-18 a IL-1 e IL-18 respectivamente.
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Estas citoquinas viajarn al pulmn a reforzar la respuesta inflamatoria.
Tambin se produce el reclutamiento de PMNn y monocitos los que secretan ms
citoquinas, fagocitan a los virus y a las clulas infectadas por virus y permiten restaurar la
funcin pulmonar. El mismo virus activa adems al TLR y RLR obtenindose la induccin
de INF tipo 1. Y se activa adems la produccin de radicales libres derivados del oxgeno.
Este mecanismo descrito da cuenta de cmo se inicia el proceso inflamatorio, no
de como ocurre si no de cmo se desencadena.
Esta es una de las maneras ms eficientes que existen para generar una inflamacin
cuando ha ingresado un patgeno al sistema. Esta secuencia se reproduce en cualquier
sistema donde ocurra la lesin, y tambin mismo ocurrir cuando cuando la clula sea
daada o muera por otra causa distinta de la accin de un microorganismo (por ejemplo,
NLRP3 en accin en inflamacin asptica por presencia de clulas necrticas).
Cabe mencionar que ciertos estmulos estriles como DAMPs, restos celulares y
citoquinas liberadas por clulas necrticas activan la inflamacin a travs de diversas vas
no excluyentes (TLR, RAGR, IL1-R).
Por ltimo, existen seales producidas por tejidos sometidos a estrs, tejidos
daados o con alteraciones funcionales, las cuales activan diferentes sensores. Algunos
ejemplos de esto son:
ATP, K+, cido rico Inflamasoma (NALP3)
Protenas que ligan Ca 2+ Receptor tipo toll (TLR-4)
Factor XII de Hageman Mediadores de origen plasmtico

Mediadores
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Existen mediadores que estn almacenados en las clulas, listos para ser liberados
cuando sea necesario, y otros que se sintetizan en el momento en que ocurre la interaccin
del sensor con el inductor.
Es importante conocer estos mediadores qumicos de la inflamacin ya que toda la
accin antiinflamatoria de los frmacos se relaciona con estos factores.
Las funciones de los mediadores qumicos que son liberados por la accin de las
citoquinas que se han estudiado son: aumento de la permeabilidad vascular,
vasoconstriccin/vasodilatacin (dependiendo de los mediadores que estn actuando en ese
momento), contraccin del msculo liso, aumento adhesin en clulas endoteliales y
degranulacin de clulas cebadas.
Las acciones ejercidas por estos mediadores son redundante y pleiotrpicas, es decir,
hay muchos mediadores que realizan una misma funcin y una misma funcin es realizada
por diversos mediadores.
El origen de los mediadores qumicos puede ser celular o plasmtico:

III. Mediadores celulares
Preformados: histamina, serotonina, enzimas lisosomales.
Recin sintetizados: prostaglandinas, leucotrienos, citoquinas, NO.

IV. Mediadores plasmticos
Activacin Factor XII (Hageman): sistema de quininas (bradiquinina),
sistema de la coagulacin.
Activacin complemento: C
3a
, C
5a
, C
3b
, C
5b-9



Principales efectos de los Mediadores qumicos de la inflamacin

a. Aumento de las permeabilidad vascular responsable del tumor (hinchazn)
b. Quimiotaxis
c. Dolor
d. Opsonizacin
e. Vasodilatacin responsable del rubor y el calor (signos cardinales de la
inflamacin).
f. Adhesin celular
g. Contraccin del msculo liso
h. Activacin celular
i. Dao tisular
j. Manifestaciones sistmicas

El objetivo de todos estos pasos es el mismo: sacar a las clulas de los vasos y llevarlas
hacia donde est el microorganismo para poder eliminarlo.
40



Entre los mediadores celulares preformados, los ms importantes estn contenidos en
las clulas cebadas, que contienen la histamina. Estas clulas, tienen un citoplasma lleno
de grnulos muy basfilos que a veces incluso tapan al ncleo (ver imagen a la derecha).
En cada uno de estos grnulos existen MQI preformados, pero adems en el citoplasma se
sintetizan otros mediadores durante el proceso inflamatorio.

Los inductores que pueden actuar sobre la clula cebada son
tres:
(1) algunos factores del complemento C5a y C3a,
llamadas genricamente anafilotoxinas, (2) los alrgenos que
actan sobre IgE, la cual est anclada a receptores que tiene
esta clula, y (3) citoquinas derivadas de linfocitos T.
La clula cebada est ubicada alrededor de los vasos y
ante cualquier cambio que ocurra (temperatura, pH, presencia
de inductores, ecttera) mueve sus grnulos a la superficie y
libera su contenido. Debido a lo anterior, corresponde a uno de
los iniciadores ms importantes de la respuesta inflamatoria. De hecho, si se realiza un
experimento sobre un animal al que se le estimula la respuesta inflamatoria en presencia de
antihistamnicos, se observar que la inflamacin demora en aparecer (*el antihistamnico
no impide que se libere la histamina, si no que la bloquea antes de que acte sobre el tejido
blanco).
El primer estmulo es generalmente la histamina. La que provoca la primera
vasodilatacin, el primer aumento en la permeabilidad, etctera. Por otra parte, se sintetizan
mediadores en el citoplasma que corresponden a mediadores lipdicos (leucotrienos,
prostaglandinas, etctera) citoquinas, quimioquinas, factores angiognicos y factores de
crecimiento.
Efectos de los mediadores qumicos liberados por la clula cebada:
1. Reclutamiento y activacin de monocitos y macrfagos.
2. Migracin y activacin de clulas dendrticas.
3. Reclutamiento y activacin de linfocitos T.

4. Reclutamiento y activacin de neutrfilos, basfilos y eosinfilos.
5. Fagocitosis y/o actividad antimicrobiana (activacin de la enzima oxidasa).
6. Efectos en clulas epiteliales, protenas tight junction.
7. Degradacin de mediadores endgenos txicos
8. Degradacin de los componentes del veneno de serpiente.

Los mediadores de origen tisular pueden ser sintetizados y liberados durante el
proceso inflamatorio. Los ms importantes de este grupo son: metabolitos derivados del
cido araquidnico (que proviene de fosfolpidos de membrana) y las citoquinas.

41



A. El cido araquidnico, por accin de una lipooxigenasa, da origen a los
leucotrienos y por accin de las ciclooxigenasas COX1 y 2 produce prostaglandinas.

Los blancos de accin de frmacos son principalmente las enzimas fosfolipasas
(esteroides) y las ciclooxigenasas (aspirina, indometacina, etctera).
Hay muchos subtipos de leucotrienos y prostaglandinas, los cuales realizan distintas
funciones interactuando entre s, pudiendo potenciarse o antagonizarse (dependiendo de su
estructura qumica y de la concentracin). Entonces, estos mediadores son muy buenos
reguladores porque por s mismos pueden controlar sus acciones (por ejemplo,
prostaglandina que contrae el msculo versus prostaglandina que relaja al msculo).

Los leucotrienos causan, entre otros los siguientes efectos:

- Vasoconstriccin/ Vasodilatacin
- Broncoespasmo
- Aumento de la permeabilidad

Algunas de las acciones de las prostaglandinas son:

- PGl
2
= vasodilatacin, inhibicin agregacin plaquetaria.
- PGE
2
= vasodilatacin, aumento del edema.
- TXA
2
= vasoconstriccin, promueve la agregacin plaquetaria.

Estos ejemplos son una muestra clara de la accin antagnica o agonista que pueden tener
estos mediadores entre s.

B. Las citoquinas son protenas solubles producidas por muy diversos tipos
celulares. Constituyen mensajes para las clulas que participan en el proceso inflamatorio,
en la inmunidad innata y adaptativa, en el desarrollo de tejidos y muchas otras funciones
42



orgnicas. Presentan redundancia y pleiotropismo y actan estimulando receptores
especficos para ellas.

Algunas de las citoquinas ms importantes en la inflamacin son:
IL-1
IL-12
IL-18
TNF-
IFN-

Cada tipo celular involucrado en el proceso inflamatorio produce un cierto grupo de
citoquinas. Estos mediadores permiten la comunicacin intercelular (cross-talk),
activando o inhibiendo acciones.
El mecanismo de accin de estas citoquinas es a travs de receptores que son
relativamente promiscuos (un receptor para varias citoquinas), los cuales al ser estimulados
fosforilan una serie de protenas que envan seales al ncleo, se estimula as la
transcripcin de la secuencia requerida para que ocurra la accin de la clula efectora.
Existe una secuencia en la secrecin de citoquinas y esto puede verse en modelos
experimentales donde se inocula, por ejemplo, lipopolisacridos (LPS) que acta sobre
macrfagos y estos liberan:

1. TNF
2. IL-1
3. IL-12

Las citoquinas liberadas primero
estn relacionadas con los hechos
tempranos de la inflamacin y las
liberadas ms tarde, obviamente se
relacionan con las manifestaciones
posteriores.



43



Propiedas de las citoquinas

Pleiotropismo: una misma
citoquina tiene varias funciones.

Redundancia: varias citoquinas
hacen la misma accin.

Sinergia: las citoquinas pueden
apoyarse mutuamente potenciando
sus efectos.

Antagonismo: las citoquinas
pueden tener funciones que se
contraponen.
Estas propiedades les permiten a
las citoquinas ser los mensajeros
universales en nuestro sistema.

Las citoquinas tambin pueden agruparse en familias, por ejemplo:

f. Familia IL-1, un ejemplo de citoquinas pleiotropicas. Sus efectos son:

Clulas dendrticas: produccin de citoquinas,
Macrfago: produccin de citoquinas y promueve fagocitosis, induce
expresin de MHC y molculas coestimuladoras.
Neutrfilo: Prolonga la sobrevida, permite la adhesin, provoca estado
oxidativo y estimula la liberacin de proteasas.

As sucede tambin con el resto de las familias de citoquinas, cuyos efectos se
expresan en diferentes clulas.
Es importante reiterar que cada una de las citoquinas tiene mltiples funciones. Para
ejemplificar se puede tomar el caso de las dos citoquinas pro-inflamatorias ms
importantes: IL-1 y TNF. Tan slo con estas dos molculas se producen manifestaciones
muy diversas, ellas son:

1. Reacciones de fase aguda
Fiebre
Sueo
Apetito
44



Protenas de fase aguda
Efectos hemodinmicos (shock)
Neutrofilia

2. Efectos endoteliales
Adherencia de leucocitos
Sntesis de PGl
Actividad procoagulante
Actividad anticoagulante
IL-1, IL-6, IL-8, PDGF

3. Efectos en fibroblastos
Proliferacin
Sntesis de colgeno
Colagenasa
Proteasa
Sntesis de PGE

4. Efectos leucocito

Secrecin de citoquinas (IL-1 e IL-6)

Adems de estos circuitos comunicacionales entre las clulas que se han descrito en
trminos generales, existen otros circuitos de conversacin interna, ms especficos. Un
ejemplo de esto lo constituye la relacin entre entre un macrfago que puede activar un
linfocito y este ltimo secretar IFN-, citoquina que podr activar a su vez a un macrfago
inactivo. De esta forma, las clulas se estimulan mutuamente para llevar a cabo el proceso
inflamatorio; lo inverso ocurrir cuando el estmulo que est provocando la inflamacin
comienza a disminuir.

Trmino del proceso inflamatorio

Ya se ha descrito bastante sobre el inicio y el desarrollo del proceso inflamatorio,
sin embargo, tambin es importante estudiar cmo se termina. Por lejos lo ms importante
para que se finalice la inflamacin es la ausencia del estmulo que la provoc. Por lo tanto,
en la medida en que los neutrfilos y macrfagos son capaces de eliminar al agente
injuriante y al tejido daado, van a comenzar a haber cada vez menos mediadores
proinflamatorios y comenzarn a predominar las acciones de las citoquinas inhibitorias.


45



Macrfagos

Estas clulas tienen un rol muy importante en la inflamacin debido a las
propiedades que las caracterizan: poder bactericida en el caso de inflamacin sptica, y
ser clulas basureras que se
encargan de remover todo el
detritus celular y restos
bacterianos que quedan en el sitio
de la lesin para permitir la
reparacin.

Tambin son responsables
de dao tisular y necrosis. Cuando
la activacin de los macrfagos
por citoquinas sobrepasa un
umbral ideal, puede ocurrir dao
en los tejidos por accin de
proteasas, metabolitos del
oxgeno, etctera y se puede
observar tambin fibrosis. Por
ejemplo, fibrosis pulmonar es una
consecuencia de la accin de estas
clulas principalmente.


Mediadores qumicos de la inflamacin de origen plasmtico


Son cuatro sistemas de molculas que van viajando
por el plasma, que se activan en cascada y estn
interrelacionados. Cuando un factor se activa se rompe y
presenta un sitio activo que es capaz de romper a la
siguiente molcula de la cascada que presentar un sitio
activo, y as sucesivamente.

Todos los sistemas estn gatillados a raz de la activacin del factor XII de la
coagulacin (Hageman). Cuando este factor sale del vaso sanguneo lo primero que
contacta es el colgeno, con lo cual se rompe y se activa. El factor XII activado da inicio a
la cascada de la coagulacin y a la cascada de las cininas (que se relaciona con el sistema
fibrinoltico) que posteriormente activa la cascada del complemento.

46



Sistema del complemento

De este sistema los componentes importantes para la inflamacin son: C3a, C5a,
C3b, C5b. Estos son los fragmentos que se destacan porque:

C3a + C5a actan a nivel de un receptor que est en la clula cebada y la
inducen a liberar histamina y sintetizar los dems mediadores. Adems reclutan y
activan leucocitos.
C3b principal opsonina en la primera respuesta a microbios.
C5b participa en el complejo de ataque de membrana.

El sistema del complemento puede activarse por tres vas distintas, por lo tanto,
prcticamente frente a cualquier escenario va a haber una va que se ponga en marcha.

a. Va alterna
b. Va directa
c. Va de las Lectinas

En una fase tarda, se forma el complejo de ataque de membrana que consiste en la
formacin de un poro en la membrana del microorganismo o la clula daada y permite el
ingreso de sodio y agua haciendo que esa clula se reviente y muera.
Por otra parte, otro mediador plasmtico es el xido ntrico, causa relajacin del
msculo liso vascular y provoca vasodilatacin, adems disminuye la adhesin de
leucocitos y plaquetas.

Efectores

Los efectores pueden ser mucho pero para la respuesta inflamatoria los ms importantes
son los tres que se describen a continuacin:

1. Polimorfonucleares neutrfilos (PMNn):
Expresa molculas de adhesin celular
Migra unidireccionalmente (QTX)
Reconoce lo que debe fagocitar
Fagocita y mata a microorganismos

2. Macrfago:
Se diferencia a partir de monocitos
Reconoce inductores y secreta mediadores
Fagocita y mata o bien forma parte de granulomas
47



Presenta antgenos al sistema inmune adaptativo

3. Endotelio:
Permite la salida de plasma y clulas hacia al intersticio.
Expresa molculas de adhesin celular.
Regula secretando citoquinas.
Migra para construir nuevos vasos.

Cuando estas clulas reciben el mensaje entregado por las citoquinas pueden
exacerbar la respuesta inflamatoria o comenzar a declinarla, dependiendo de la orden que se
haya recibido.

No olvidar que la fagocitosis es el elemento central de la inflamacin.




Anexos

Resumen de los principales Mediadores Qumicos de la Inflamacin




48



Resumen de los principales efectos de los Mediadores qumicos de la
inflamacin

Efectores y sus principales mediadores



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CLASE 4: FISIOPATOLOGA DEL DOLOR

Profesora: I ns Pepper B.
Por: Daniela Toro N.
INTRODUCCION

El dolor forma parte de la fisiologa y es mucho ms interesante estudiarlo desde esa
perspectiva que quedarse slo con la idea de su componente fisiopatolgico. Por ejemplo,
las personas que no sienten dolor (dolor fsico) tienen muchos problemas ya que es una
condicin incompatible con la vida.

Hitos

14. Primeras evidencias escritas: egipcios recurran al opio.
15. Medicina China: acupuntura (actualmente muy validada en la medicina occidental).
16. 1803: se aisl la morfina, la cual es an la droga preferencial para mitigar el dolor,
a pesar de sus efectos adversos. No hay actualmente otro frmaco sinttico o natural
que tenga mayor potencia analgsica que la morfina.
17. Perfeccionamiento de recursos farmacolgicos.
18. Reconocimiento de la estrecha relacin entre el estado de conciencia y la percepcin
dolorosa.

Consecuencias del dolor
Cardiovascular: aumento trabajo cardaco
Pulmonar: hipoxia, atelectasias, neumonia
Gastrointestinal: nusea y vmitos, leo
Renal: oliguria, retencin urinaria
Extremidades: dolor muscular, trombosis venosa profunda
Endocrino: aumenta catabolismo y consumo de O2
SNC: ansiedad, temor, fatiga
Inmunolgico: discapacidad






50



Concepto de dolor

En el ao 1994, la IASP (Asociacin internacional para el estudio del dolor) defini el
dolor como: experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesin
tisular existente o potencial

Lo interesante de esta definicin son tres aspectos:

El dolor es una experiencia vital y no slo una sensacin, por lo tanto va ms all de
lo psquico.
No es necesaria la lesin tisular. Es necesario valorar la experiencia individual del
dolor, ya que el dao potencial causar dolor en varias ocasiones dependiendo del
sujeto.
Reaccin impulsiva de escapar. De hecho en experimentos con animales se ha
medido la tendencia a retirar, por ejemplo, la pata de una placa caliente.

Dolor fisiolgico: funcin esencial en todo ser vivo. Como se dijo antes, el dolor es
parte de la fisiologa y no slo de los eventos patolgicos. Por lo tanto, dada esta
importancia, el dolor hay que:
Detectarlo,
Localizarlo
Identificar los procesos patolgicos que producen el dao tisular, buscando tambin
su reparacin y recuperacin.

El circuito que se pone en marcha cuando se siente dolor no solo tiene como objetivo
detectar, localizar e identificar, tambin persigue la reparacin del tejido afectado.

Dolor crnico: no cumple una funcin biolgica en todo ser vivo. Lo anterior no quiere
decir que no tenga funcin alguna, quizs an sta no ha sido descubierta.

Definiciones bsicas

Estimulo nociceptivo: aquellos estmulos que daan tejidos normales (Sir Charles
Scott Sherrington (1857-1952)).
Nociceptor: receptor especialmente sensible a estmulos nociceptivos, o a estmulos
que lo seran si se prolongaran en el tiempo. Si el nociceptor se expone por un
tiempo extremadamente breve al estmulo no ser suficiente para sentir dolor, es
decir, se requiere de un perodo mnimo de interaccin.
51



Hiperestesia: sensibilidad aumentada a la estimulacin, excluyendo los sentidos
especiales.
Hiperalgesia: respuesta anormalmente aumentada frente a un estmulo doloroso.
Alodinia: dolor debido a un estmulo que habitualmente no produce dolor. Por
ejemplo: ponerse una camisa normalmente no causa dolor, sin embargo, en cuadros
virales en que hay cierto estado alodnico esto podra llegar a ser doloroso.

Nociceptores y fibras aferentes primarias

Las fibras aferentes primarias son neuronas pseudounipolares con el cuerpo celular en
el ganglio de la raz dorsal o ganglio trigeminal.

6. Mecanonociceptores: piel y mucosas, estmulos mecnicos y trmicos. Fibras A,
tracto neospinotalmico.
7. Nociceptores polimodales: todos los tejidos, estmulos mecnicos, trmicos y
qumicos. Fibras C, tracto paleoespinotalmico.

Los nociceptores polimodales perciben una mayor gama de estmulos pero sus fibras
son ms lentas que las fibras A de los mecanonociceptores.
Dentro de los nervios perifricos, las fibras ms rpidas son las de clase A, y su
subtipo ms lento corresponde al A (los otros subtipos que son ms rpidos estn
involucrados en la propiocepcin y en la funcin motora. Las fibras C son las ms lentas de
las tres clases.

Dolor y Mdula Espinal

El conocimiento sobre cmo se produce la transmisin del dolor es muy importante,
puesto que para el tratamiento de ste se deben conocer los puntos de las vas en los que se
puede intervenir. Las neuronas que proyectan sobre la lmina I reciben la informacin de
las fibras A y C. Las neuronas en la lmina II reciben la informacin de las fibras C y la
conducen a otras lminas. Las neuronas que proyectan sobre la lmina V (neuronas WDR,
wide-dynamic range: amplia respuesta dinmica) reciben informacin de A, C y A.
La hiptesis ms aceptada sobre cmo se transmite el estmulo que lleg a la mdula
espinal al cerebro es la siguiente: el dolor se sealiza por las neuronas de la lmina I y V en
conjunto; si la clula de la lmina I no est activada la informacin para la lmina V acerca
del tipo y la localizacin del dolor es que ste es inocuo, en otras palabras, cuando no se
tiene la activacin simultnea de estas dos lminas, el SNC interpreta que el estmulo
recibido es inocuo. En cambio, cuando se activa la lmina V y al mismo tiempo la lmina I,
el estmulo se interpreta como dolor.
52



Las neuronas de la lmina V (WDR) reciben la informacin de las fibras ms lentas,
que son mecanorreceptores de bajo umbral. Estas fibras son un gatillo o un seguro que
tiene el organismo, ya que cada vez que uno camina, se pone zapatos, se viste, etctera, se
est estimulando esta va pero como no se activa la lmina I estas situaciones son
consideradas inocuas, no dolorosas.
Si se pierde el control sobre la lmina I no habr prcticamente estmulos que no
sean dolorosos.
Por lo tanto, las clulas de la lmina V dan detalles acerca del estmulo y las
clulas de la lmina I determinan si es doloroso o no.
Las fibras A y C liberan glutamato y pptidos en sinapsis de las neuronas del
ganglio de la raz dorsal. Hay co-liberacin de sustancia P (SP) junto con glutamato que
aumenta y prolonga la accin glutamatrgica. La accin glutamatrgica est confinada a
neuronas vecinas, sustancia P puede difundir y afectar otras poblaciones neuronales
(ausencia de recaptacin).
En un examen de actividad neuronal (imagen a la derecha) realizado con glucosa
marcada, se observa la distribucin del flujo sanguneo en el cerebro y ste se interpreta
como la actividad neuronal de cada
zona. Sin embargo, esta relacin puede
ser cuestionada ya que no en todos los
casos hay una relacin directa: mayor
flujo (o mayor consumo de glucosa),
ms actividad neuronal. Por ejemplo,
hay momentos en el que hay un alto
flujo a determinada regin pero sta
presenta una baja actividad elctrica
neuronal.
Ahora, en cuanto a lo que muestra este examen, se observa la respuesta de la corteza
primaria somatosensorial frente a un estmulo de 35C, 46C, 48C y 50C. Las zonas
activadas van variando en funcin del cambio de temperatura, por ejemplo: la corteza
cingulada anterior aumenta notoriamente su actividad si se compara el registro a los 35C y
luego a los 50C.
En conclusin, este Test Fucional permite relacionar los estmulos dolorosos
(temperatura, por ejemplo) con la actividad neuronal, permitiendo elaborar la hiptesis de
que aquellas zonas del cerebro que registraron actividad son relevantes para la
interpretacin de este estmulo doloroso.
Cabe sealar que si se realizara un estudio poblacional de la respuesta al dolor, este
test de la actividad neuronal debera variar, porque las diferencias culturales afectaran la
percepcin del estmulo doloroso.



53



Panormica del sistema y niveles de intervencin

Como ya se seal, el
dolor es una experiencia y, como
tal, requiere de la participacin
del cerebro. Entonces, aqu se
ubica el primer nivel de
intervencin.
Si hipotticamente se le
diera anestesia general a un
paciente pero slo actuando sobre
su cerebro, y se dejaran
funcionando todos los otros
sistemas (nociceptores, sistema
autnomo, etctera), al momento
de realizarle una incisin ese paciente se movera (inconscientemente), tendra una
bradicardia muy grave, sin embargo, en la gran mayora de los casos no sentira dolor.
Entonces, tericamente, el dolor podra ser tratado tan slo con apagar la corteza cerebral.
Como lo anterior no es viable, aqu es donde aparece la morfina como la gran
alternativa, ya que acta a nivel de la mdula espinal dorsal.
La tercera alternativa es intervenir el nivel de los nociceptores perifricos, mediante
anestsicos locales, capsaicina, opioides o AINES. Los primeros son muy poco prcticos ya
que son una reproduccin de la anestesia general a nivel perifrico (desde cierto punto de
vista) y no es muy conveniente dejar a un paciente con regiones anestesiadas.


Componentes pre y post-sinpticos

En trminos muy generales, la neurona presinptica tiene que liberar
neurotransmisores (NT) excitatorios que actan sobre la neurona postsinptica y producen
la conduccin del estmulo.
En la neurona presinptica se producen transitorios de calcio, que estn
directamente relacionados con la exocitosis. Cuando aumenta el calcio intracelular
Si se deja la mdula intacta aparecern las respuestas del SNA (como bradicardia), ya
que la transmisin a ese nivel funcionar normalmente. Pero si se dan frmacos que inhiben la
llegada de la informacin al cerebro, por accin en la mdula misma o en los nociceptores, no
habr estmulo para desencadenar la respuesta neurovegetativa.
54



(porque ingresa a la neurona a travs de canales y/o porque se libera desde reservorios
intracelulares), se da la seala para liberar las vesculas que contienen al neurotransmisor.
Entonces, una manera de inhibir la transmisin del impulso nervioso es evitando los
transitorios de calcio que producen la exocitosis: inhibiendo canales de Ca
+2
(CCDV). Al
haber menos calcio, se libera menos NT y el estmulo doloroso es menos potente. Sin
embargo, dichos canales estn presentes en muchas clulas (por ejemplo corazn y msculo
esqueltico), por lo tanto, este mecanismo no es muy recomendable.
Otra alternativa es el uso de opioides, sobre los cuales existen varias hiptesis de su
mecanismo de accin y a continuacin se explicar la ms aceptada. Se debe tener en
cuenta que el mejor modelo para estudiarlos es la morfina.
Los opioides tienen varios receptores, pero en el caso del dolor el ms importante es
el Mu (), los que se ubican en la neurona presinptica. Cuando se transmite el estmulo
doloroso y la informacin llega al cerebro, bajan seales inhibitorias que estimulan a las
interneuronas a liberar NT inhibitorios que actan sobre los receptores e
hiperpolarizan a la neurona presinptica.
El clsico NT inhibitorio es GABA, que promueve el ingreso de cloruro a la clula
para hiperpolarizarla.
Cuando se administra un opioide, ste acta en los tres niveles descritos
anteriormente: nociceptor, mdula espinal y cerebro. Por lo tanto, lo que ocurre finalmente
es que hay una disminucin significativa de la liberacin de NTs excitatorios, hay una
respuesta cerebral disminuida y se inhibe a las vas descendentes inhibitorias que actan en
la neurona presinptica; esto explicara por qu la morfina causa estadios de euforia (por
desinhibicin de la neurona presinptica).
Otro mecanismo por el cual se puede modular la transmisin del dolor, corresponde
a la inhibicin de la recaptacin. Este fenmeno ocurre de forma fisiolgica en numerosas
situaciones, por ejemplo, cuando se siente miedo o cuando se quiere salir arrancando; en
ambos casos, se inhibe la recaptacin de norepinefrina (NE) de manera que sta aumenta su
concentracin en el espacio sinptico y es ms probable que pueda interactuar con un
receptor. La NE se une tanto a receptores presinpticos como postsinpticos, con lo que
disminuye notoriamente la transmisin del dolor.
Al igual que con la NE existen otros neurotransmisores que al no ser recapturados
pueden unirse a las neuronas que comunican el estmulo doloroso e inhibir la propagacin
de ste.

Dolor agudo, transduccin y sensibilizacin

En el ganglio de la raz dorsal la neurona presinptica (fibra C, por ejemplo) se
despolariza y libera NT excitatorios, siendo el ms importante el Glutamato, el cual tiene
receptores AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato) en la neurona postsinptica. Ambos
55



receptores son canales y dependiendo de cuales se activan principalmente se tienen dos
alternativas:

3. Mayor activacin de AMPA: este canal deja pasar Na
+
y produce una
despolarizacin rpida dolor agudo. Si al mismo tiempo se libera sustancia P, lo
que ocurre es que la despolarizacin no es tan rpida y el dolor no es agudo como
tal.
4. Mayor activacin NMDA: este canal (que es bloqueado por Mg
+2
) cuando se activa
permite el ingreso de Ca
+2
y produce una despolarizacin no mediada por sodio
desensibilizacin central, que si persiste en el tiempo es la base de la hiperalgesia
y de la alodinia.

Por lo tanto, la neurona postsinptica del ganglio a travs de estos dos receptores es
capaz de modular ambas respuestas: la del dolor agudo y la del flujo de calcio que tiene
variadas consecuencias que se detallan ms adelante.
Dada la relacin del Mg
+2
con el receptor NMDA, ste ha sido utilizado como terapia
en patologas como la hiperalgesia (si el paciente tiene hiperalgesia quiere decir que est
ingresando calcio a sus neuronas postsinpticas).


Hiptesis de Compuerta de Control (1965)

Las interneuronas activadas por las fibras A
actan como una compuerta, controlando
primariamente la transmisin del estmulo doloroso
conducido por las fibras C a centros superiores. Lo
que sucede es que:

4. Si se activa solamente la fibra C, se logran
una potente activacin de la neurona postsinptica.

5. Si se activa la fibra C y simultneamente
se activa la fibra A, esta ltima activa a la
interneurona que ejerce su efecto inhibitorio sobre
la neurona postsinptica. Se produce as una dbil
transmisin del estmulo doloroso.

Ejemplos: sobar la piel cerca del sitio de injuria provoca sensacin de mejora del dolor,
estimulacin elctrica transcutnea (TENS) y acupuntura.
56



Una mirada ms moderna de esta situacin est dada por la relacin con la
activacin de las lminas I y V de la mdula espinal.

Teora del dolor referido

La segunda neurona (generalmente WDR) puede sinaptar con ms de una neurona
perifrica (por ejemplo: piel y vscera). Una segunda posibilidad, menos probable, es la
inervacin por una misma fibra primaria de ms de un territorio.

Activacin nociceptiva

Luego de haberse revisado lo que ocurre a nivel molecular con la transmisin del
estmulo doloroso, puede decirse que existe una respuesta fisiolgica habitual de los
nociceptores, la cual consiste en la activacin del complejo canal inico-receptor como
transductor nociceptivo, generando corrientes despolarizantes en respuesta al estmulo.

Plasticidad dependiente de activacin: Auto-sensibilizacin

Este concepto se refiere al aumento progresivo en la respuesta del sistema al
estmulo repetido. Expresado de otra forma, si une estmulo se repite a frecuencias
crecientes, cuando se mida la respuesta que se produce finalmente ser mayor que al inicio.
Esto no sucede si el estmulo se produce a intervalos mayores.
La explicacin de este fenmeno de autosensibilizacin se encuentra en los
mecanismos de sensibilizacin central temprana (windup):
Windup plasticidad homosinptica actividad dependiente caracterizada por un
aumento progresivo de la tasa de descarga de las neuronas del ganglio de la raz dorsal
durante un tren repetitivo de estimulacin de baja frecuencia de fibras C o estimulacin de
nociceptores.
Durante la estimulacin, el glutamato + la sustancia P + el pptido relacionado al
gen de la calcitonina (CGRP) generan potenciales sinpticos lentos que duran varios cientos
de ms. El fenmeno de windup resulta de la sumatoria de estos potenciales sinpticos
lentos. Esta situacin conduce a una despolarizacin sostenida que remueve el bloqueo por
Mg
2+
dependiente de potencial de los receptores de NMDA, permitiendo la entrada de
Ca
2+
. El aumento de la actividad glutamatrgica incrementa progresivamente la respuesta
de descarga a cada estmulo individual, cuyo
correlato conductual es la percepcin de dolor
cada vez ms acentuado aun cuando la
intensidad del estmulo no vara.
En la imagen de la derecha se aprecia
un primer estmulo que no es suficiente para
57



desencadenar el potencial de accin. Pero cuando se aplica el segundo estimulo antes de
que la neurona se haya repolarizado completamente, si se alcanza el umbral y la neurona
descarga un potencial de accin (transmite el impulso doloroso). Poco a poco comienza a
aumentar el tren de descarga de la neurona postsinptica, es decir, la respuesta al mismo
estmulo del principio es ahora mayor.

Esta sensibilizacin temprana
est relacionada con el dolor agudo, por
lo tanto, con receptores AMPA
mayoritariamente.
En el caso del dolor crnico hay
una sensibilizacin tarda. Estn
presentes tambin los canales AMPA y
NMDA, los mismos NTs pero se aaden
fundamentalmente factores
extracelulares que desencadenan la
expresin de genes de expresin
temprana.


Modulacin del sistema

Cambios reversibles en la excitabilidad de estructuras perifricas y centrales
mediada por modificaciones post-transduccionales de receptores y canales inicos,
activadas por cascadas de seales intracelulares.

Modificacin del sistema

Alteraciones irreversibles, a largo plazo en la expresin de neurotransmisores,
canales inicos, receptores o en la estructura, conectividad o sobrevida neuronal.
Ejemplo de esto es una sensibilizacin temprana sostenida que somete a un estrs a
la clula y la obliga a modificarse.

Dolor clnico patolgico

Este tipo de dolor hace referencia a aquel que no se produce por situacin
establecida, y se debe principalmente a sensibilizacin perifrica y central. Se caracteriza
por alodinia e hiperalgesia y est mediado por fenmenos de modulacin y modificacin
(este ltimo principalmente).
Por ejemplo, el paciente con dolor crnico en el cual no se identifica una injuria
como tal y cuyos sntomas responden a los fenmenos de hiperalgesia y/o alodinia.
58



Tipologa del dolor


Dolor neuroptico

Se produce por lesiones o alteraciones crnicas de las vas somatosensoriales
perifricas o centrales.
3. Lesin de fibras nerviosas (neuropata diabtica, herpes zoster)
4. Lesin del SNC: haz espinotalmico o tlamo.

Elementos de plasticidad neuronal en el dolor patolgico

1. Expresin de genes: regulacin positiva (upregulation) de la protena del canal de
sodio especfico de neuronas y VR1.
2. Cambio (switch) fenotpico: SP, CGRP y factores neurotrficos derivados del SNC
de fibras grandes mielnicas de tipo A y expresin del receptor a-adrenrgico en
axones.
3. Conexiones sinpticas alteradas en el asta dorsal (sprouting)
4. Muerte celular de interneuronas en el asta dorsal debido a xcitotoxicidad
(toxicidad debida a estimulacin aumentada y prolongada por NTs excitatorios).
Cuando el dolor agudo se transforma a dolor crnico (que es mucho ms complejo) sufre al
menos un par de estos procesos de plasticidad.

Curso temporal de eventos post-estimulacin

Dependiendo de la duracin del estmulo doloroso van a ir activndose los distintos
participantes.
59



Canal de Na
+
ganglio raz dorsal, Nav1.7

Este canal de sodio, al igual que el resto, posee seis dominios transmembrana. Se
caracteriza por ser blanco de mltiples mutaciones. En la imagen (abajo a la izquierda) los
puntos de colores sealan mutaciones descritas de este canal.


La mutacin W897X (en la imagen arriba a la derecha, letras verdes) causa una
canalopata congnita asociada a la indiferencia al dolor. Fue descrita por primera vez
hace algunos aos en una familia al norte de Pakistn. Uno de los nios de la familia fue
quien llam la atencin puesto que haba sufrido toda clase de accidentes y no era capaz de
sentir dolor; finalmente falleci alrededor de los 15 aos.
En esta mutacin, como se puede ver en los grficos, no se registra corriente de
sodio a travs del canal y por lo tanto no se transmite el dolor.

Canales TRP y Dolor

Por litmo, otros canales interesantes de estudiar son los TRP (Transient Receptor
Potential). stos han sido estudiados por aos y se ha demostrado su relacin con el dolor.
En el ao 1997 se clon el primer TRP (TRPV1) y se identific como el canal
receptor de la capsacina (aj). Adems, este canal es parte esencial de los receptores
polimodales.
En el ao 2005 el primer antagonista de TRPV1 entra en fase 2, de manera que la
bsqueda de frmacos que modulen la accin de este canal tiene ya varios aos.


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CLASE 5: RESPUESTA DE FASE AGUDA




Efectos sistmicos de la Inflamacin Respuesta de Fase Aguda (RFA) FIEBRE

RFA: Conjunto de manifestaciones, clnicas como de laboratorio, que resultan de
los efectos sistmicos de la inflamacin.
Fiebre: Una de las principales manifestaciones de la RFA. Corresponde a una
elevacin de la temperatura corporal, debida a modificaciones del funcionamiento
del Centro Termorregulador (CTR) determinando una elevacin de nivel del set
point.

Alteraciones de la temperatura corporal

Hipotermia: disminucin de la T.
Hipertermia: aumento de la T (set point normal).
Fiebre: aumento de la T, pero por un mecanismo diferente al de la hipertermia (set point
alterado).

Las alteraciones de la T tienen que ver con alteraciones de los mecanismos de
termorregulacin, como a nivel del centro termorregulador. La hipertermia y la hipotermia
se deben a que los mecanismos de produccin o de prdida de calor estn modificados y
nos estn respondiendo a lo que el centro termorregulador seala como normal.
La T corporal es una variable fisiolgica que necesita mantenerse dentro de un
cierto rango de normalidad. Es importante que tengamos una T relativamente estndar
por el metabolismo, ya que sabemos que las enzimas son muy sensibles a los cambios de
T y que funcionan en un ptimo, as como tambin condiciones de pH. El rango de
normalidad lo seala el centro termorregulador. Se logra mantener la T en lo normal
gracias a los mecanismos de termognesis y termolisis, los que deben estar en equilibrio
de modo que lo que es produccin sea equivalente a lo que es prdida de calor, entonces
cualquier desbalance que se produzca en cualquiera de estos dos sentidos determinar un
cambio en la T.




61



Mecanismos de produccin de calor (termognesis)

Procesos metablicos bsicos como la Na
+
-K
+
-ATPasa que est tan ampliamente
distribuida en nuestro organismo, al estar degradando ATP est generando calor.
Ingestin de alimentos, que al ser sometidos a los procesos de digestin y
absorcin muchas veces estn implicando tambin generacin de calor.
Actividad muscular, en la que se est produciendo tambin la degradacin de ATP
para que se produzca la unin entre la actina y la miosina, producindose la
contraccin y generando calor. Todos hemos tenido la experiencia de sentir calor al
hacer actividad fsica.

Mecanismos de prdida de calor (termlisis)

Radiacin, conveccin y conduccin. (70% de la prdida a 21C)
1. La radiacin es la prdida de calor a travs de ondas electromagnticas.
2. La conveccin tiene que ver con la transmisin de calor hacia el aire. Por
ejemplo cuando usamos un ventilador o nos echamos aire con una revista,
estamos renovando el aire que est en contacto con nuestra piel, al que le
estamos transmitiendo calor.
3. La conduccin es la transmisin de calor por contacto directo.
Vaporizacin del sudor (27% a 21C), bastante importante en ciertas condiciones
como el verano en el que la T ambiente est ms elevada.
Respiracin (2% a 21C), el aire que entra a nuestro organismo est a T ambiente
que va a ser variable dependiendo de la estacin del ao, recordar en invierno que
uno se calienta las manos con el aire que uno bota ya que est ms caliente que
cuando entr.
Miccin y defecacin (1% a 21C), es la eliminacin de desechos de nuestro
organismo y que salen con un contenido calrico que es equivalente al que tenemos
en el centro de nuestro organismo.

Si analizamos cunto es el aporte a la prdida de calor que hacen cada uno de estos
mecanismos con una T ambiente de 21, que es relativamente cmoda, no hay una
sensacin ni de calor ni de fro, la principal forma de prdida es la radiacin (la principal),
conveccin y conduccin, despus les sigue la vaporizacin y las otras son bastante
menores. Ahora, si la T ambiente es de 33-34 como nos toc en este verano, la prdida
por vaporacin del sudor aumenta significativamente.


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Control normal de la temperatura

El centro termorregulador tiene fijado un set point, que es un valor de referencia que
para efectos prcticos lo dejaremos en 37C.

- Si la T corporal aumenta sobre el set point, se activan mecanismos de termolisis y
se produce una disminucin de la termognesis, que se manifiesta desde el punto de vista
clnico en que la persona tiene una vasodilatacin cutnea (piel ruborizada), sudoracin y
puede tener una conducta de apata e inercia, con pocas ganas de hacer actividad fsica,
entonces es un mecanismo con el que se disminuye la produccin de calor, al tender al
reposo.

- Si la T corporal disminuye bajo el set point, se produce lo contrario, una
disminucin de la termolisis y una activacin de la termognesis, que se manifiesta con
una vasoconstriccin cutnea (palidez) ya que al haber menos flujo, se evita que se pierda
calor desde la sangre hacia la piel, tambin disminuye la sudoracin y aumenta la
actividad muscular que puede manifestarse inicialmente como un aumento del tono
muscular, pero si la T est cayendo en forma importante se producen contracciones
involuntarias como los tiritones (ejemplo: piscina con agua fra o mar), que a veces son
bastante intensos y cuesta controlar voluntariamente.

La T corporal es diferente segn el territorio que estamos evaluando, eso hay que
tenerlo en cuenta, sin duda la que mejor refleja la T central corporal es la del recto. Para
una adecuada medicin, hay que considerar el tiempo de medicin, que depende tambin
del instrumento que estamos utilizando y las ventajas y desventajas de la zona en que
estamos midiendo:
recto: es la que mejor refleja la T central corporal, pero es bastante incmoda tanto
para el paciente como para el sujeto que est poniendo el termmetro. Adems el
termmetro queda altamente contaminado y por otro lado, por ejemplo en un nio
que puede ponerse a llorar, moverse mucho, si se est usando un termmetro de
vidrio existe alto riesgo que se pueda romper o que se dae el recto durante la
medicin.
axila: es la ms utilizada desde el punto de vista prctico. El termmetro debe estar
en estrecho contacto con la axila, hay que tener en cuenta a los ancianos en los que a
veces realmente hay un hueco axilar y que cuesta que quede realmente pegado el
termmetro. Adems la axila debe estar totalmente seca y no debe existir contacto
con la ropa.
boca: tambin ha sido bastante utilizada. Hay que tener cuidado en pacientes con
congestin nasal que respiran por la boca y se produce un flujo de aire que puede
falsear el valor. Adems el termmetro puede pasar a ser un vehculo de transmisin
de enfermedades.

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Tipos de termmetro:

mercurio: es el ms utilizado es el de mercurio, pero tiene el inconveniente que se
puede quebrar, que al estar bajando el mercurio el termmetro termina en el suelo.
Este no es un tema menor, de hecho en algunos pases se ha dejado de utilizar este
tipo de termmetro por el riesgo de intoxicacin que existe con el mercurio, sobre
todo en nios que les gusta jugar con el mercurio, formar pelotitas ms o ms chicas
y se lo pueden incluso comer. Para la medicin de la T rectal, es aconsejable el uso
de un termmetro especial, que tiene la punta ms corta y ms gruesa, para evitar
estos riesgos de que se pueda quebrar o que pudiese perforar, pero en la prctica no
se utilizan estos termmetros especiales.
digitales: algunos que se ponen en el canal auditivo. Hay que tener cuidado con las
bateras que estn cargadas si no se falsea el valor.

La T central corporal que vemos
reflejada en la T rectal, tiende a mantenerse
estable a pesar de cambios significativos en
la T ambiental, gracias a los mecanismos
de termognesis y termolisis. En el grfico
se observa un delta de T ambiental de casi
10 y la T rectal est prcticamente sin
variacin. Podemos ver que hay ciertos
territorios que s hacen evidente esta
disminucin significativa de la T, siendo
especialmente marcado a nivel de las
extremidades, sobre todo en pies (acordarse
de que tenemos las manos y pies muy helados en invierno cuando hace mucho fro). Esto es
por la gran vasoconstriccin que nos permite guardar calor y evitar su prdida.
Otro concepto que tenemos que tener presente es la variacin circadiana de la T, que
est presente incluso en los pacientes que tienen fiebre. La T ms baja se obtiene
alrededor de las 6 de la maana y la T ms alta, a las 6-7 de la tarde. De 37 axilar hacia
arriba, debemos sospechar de un cuadro
febril, que va a evolucionar hacia fiebre. Pero
hay que tener cuidado, porque si esa T la
encontramos a las 6-7 de la maana, es algo
anormal y lo ms probable es que en las horas
siguientes ese paciente va a estar por sobre los
37,5-38. En cambio, hay personas que se
sienten un poco mal llegando a la casa, se
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toman la T, encuentran que tienen 37,3-37,4 y dicen: tengo fiebre; pero en realidad esto
puede ser parte de la variacin circadiana, puede estar llegando a su casa despus de hacer
ejercicio, caminar apurado.
Otra variacin fisiolgica es la de la
mujer en relacin a su ciclo menstrual. Se
observa en el dibujo un ciclo de 28 das, la
fase pre-ovulatoria y est representada la
variacin circadiana de la T. Si la mujer se
tomara la T rectal, como primera cosa en la
maana, lograra pesquisar un alza de
medio grado en relacin a la ovulacin y
que se tiende a mantener en los das posteriores. Esto tiene que ver con la progesterona,
que de alguna manera estara afectando el centro termorregulador. Cuando se reinicia el
ciclo con la llegada de la menstruacin, la T vuelve a bajar. Este es un indicador indirecto
de la ovulacin de la mujer, si bien hoy en da existen mtodos ms sofisticados, pero nos
puede ayudar segn los recursos que tengamos a detectar si una mujer est teniendo ciclos
ovulatorios o no.

T en diferentes zonas del cuerpo

La medicin de la temperatura corporal vara segn la zona en que se mida. En las
personas de mayor edad, el termmetro puede quedar inestable o con poco contacto por la
prdida de masa, o bien verse afectada por contacto con ropa o con humedad.
Boca: 36,5 a 36,8C
Axila e Ingle: 36,3-36,7C
Recto: 37,0-37,2C
Con la prdida de temperatura ambiental, se ven afectadas mayormente las
temperaturas de las extremidades, ms de los pies que de las manos, no siguiendo una
relacin lineal.

HIPOTERMIA

Es la disminucin de la T, va a haber una disminucin de la termognesis y un
aumento de la termolisis. Esto nos puede llevar a una condicin en que la T corporal puede
estar bajo los 35 o menos, que va a ir produciendo progresivamente un apagamiento
metablico, por lo que mencionbamos de las enzimas, que puede poner en serio riesgo la
vida.


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Causas de hipotermia:

5. Edades extremas: tanto los ancianos como los recin nacidos son pacientes expuestos a
hacer hipotermia. Los ancianos tienen todo su organismo envejecido, por lo que la
respuesta de generacin de calor es menor y las prdidas de calor tienden a estar
aumentadas. En las manos de los ancianos los vasos estn ms hacia la superficie, hay
disminucin del tejido subcutneo por lo que se acorta la distancia entre la sangre y el
ambiente, y por lo tanto la probabilidad de perder calor por la piel est aumentada.
6. El recin nacido tiene una inmadurez tanto del centro termorregulador como de los
mecanismos de gnesis y prdida de calor, lo que lo hace ser muy dependiente de la T
ambiental. Durantes las primeras horas de ser recin nacido tampoco se alimenta muy
bien. Tiene menos masa muscular, se mueve menos que un adulto y tiene ms
superficie de contacto con el ambiente por la posicin y forma corporal, por lo que,
proporcionalmente, genera menos y pierde ms calor.
7. Exposicin al fro: accidental; laboral, gente que trabaja en frigorficos pueden quedar
encerrados y ser rescatados cuando ya estn sufriendo una hipotermia; deportes a bajas
T, en la nieve, alpinistas o escaladores que se pierden; por falta de abrigo;
Recomendaciones: ponerse en la posicin fetal como una forma de disminuir la
superficie que puede perder calor hacia el agua helada y si el accidente ha ocurrido con
ms gente, agruparse y abrazarse.
8. Drogas: etanol, que puede actuar como vasodilatador (por el menor control
vasomotor) produciendo un aumento de la prdida de calor, adems tiene un efecto
depresor del SNC que puede hacer que la persona se quede dormida y empiece a sufrir
el fro ambiental; barbitricos; bloqueo neuromuscular, dependiendo del frmaco
que se trate, puede afectar la actividad muscular llevando a una menor generacin de
calor y por lo tanto, el sistema de termognesis no puede responder a las necesidades
del centro termorregulador.
9. Endocrina: hipotiroidismo, donde al disminuir las hormonas tiroideas se produce una
disminucin del metabolismo. El centro regulador est normal, la capacidad de generar
calor se ve disminuida.
10. Alteraciones neurolgicas: dao a la mdula espinal, ya que controla en parte el tono
muscular, que genera calor, y tambin el control vasomotor, que regula la contencin o
prdida de ste.
11. Otras: desnutricin, shock, quemaduras extensas, en que se pierde la piel y el
importante rol que ella cumple en la regulacin de la T, inmovilizacin, esto es
importante en pacientes que estn anestesiados y que se encuentren en un pabelln en el
que las condiciones no sean las adecuadas, puede generar una hipotermia.



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HIPERTERMIA

Es el aumento de la T, por sobre lo que el centro termorregulador indica. Va a
haber una disminucin de la termolisis y un aumento de la termognesis.

Causas de hipertermia:

1. Ejercicio: deportistas que corren una maratn. Si se toma la T antes y despus de
la carrera se encuentra una diferencia de hasta 2C. Se debe mantener regulado a pesar del
ejercicio porque se empiezan a desnaturar protenas, que puede llevar a
descompensaciones.
2. Golpe trmico: tiene que ver con un fenmeno de insolacin, ambiente con
mucho sol, se aumenta la prdida de calor por vasodilatacin pero a la vez permite que
absorbemos ms calor del ambiente.
3. Hipertermia maligna: es una emergencia mdica, puede ocurrir con anestesia,
especialmente alotanos. Algunos pacientes por este anestsico presentan un aumento del
tono muscular muy importante que los lleva a generar calor en forma excesiva. Se produce
por una liberacin exagerada de calcio desde el retculo sarcoplasmtico, que lleva a una
contraccin descontrolada, lo que genera gran cantidad de calor. Se han descrito varias
alteraciones de los canales de calcio que all se encuentran por este anestsico. Se han
llegado incluso a suspender cirugas para bajar la T corporal por medios particularmente
fsicos.
4. Sndrome maligno neurolptico: tiene que ver con alteraciones nerviosas que
llevan a una desregulacin de la prdida de calor. Puede estar asociado al uso de algunos
medicamentos como agonistas de dopamina o al uso de algunos psicoestimulantes. El
efecto de estos ltimos se asemeja a lo que ocurre con drogas como cocana o anfetaminas,
que tambin producen una hiperexcitabilidad del sistema nervioso que lleva a un exceso de
la produccin de calor y a una vasoconstriccin perifrica que limita la termlisis.
5. Hormonal: el ejemplo tpico es la tirotoxicosis, aumento de las hormonas
tirodeas, que se relaciona con un aumento en la actividad metablica basal. El paciente
mismo refiere calor.
6. Miscelneas: Deshidratacin, que es frecuente de observar, se debe a que la
prdida de calor por vaporacin del sudor est limitada al haber menos agua en el cuerpo,
se observa tanto en nios, lactantes menores como en ancianos o en adultos con alguna
patologa digestiva por ejemplo. Exceso de abrigo, importante en pediatra (recordar a los
nios con pasamontaas y que se le ven los puros ojos. Drogas, como cocana o
anfetaminas. Sequedad Cutnea, los ancianos tambin son sensibles a la hipertermia,
tienen una piel ms seca con menos posibilidades de sudar. Generalmente las olas de calor
afectan principalmente a los ancianos.
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FIEBRE

La fiebre es un signo clnico de mucha importancia ya que nos indica que algo no
est bien en nuestro organismo. Es uno de los ms frecuentes motivos de consulta junto con
dolor. La temperatura corporal puede aumentar entre uno a cuatro grados, mejora la
capacidad bactericida de los leucocitos y reduce la replicacin de muchos
microorganismos. La fiebre tiene un rol fisiolgico y puede ser producido por diversos
agentes como parsitos, virus, bacterias, clulas tumorales, etc. La inflamacin
generalmente comienza como un fenmeno local, pero dependiendo de la causa puede
llegar a haber una respuesta sistmica moderada o llegar a casos extremos en que exista una
inflamacin sistmica, que es bastante grave. La inflamacin es una respuesta inespecfica
de defensa del organismo y que puede producir dao.

Causas de inflamacin:

1. Infecciosas: son las ms frecuentes, puede ser por toxinas, bacterias, virus,
hongos o parsitos.
2. Tumores: cncer puede producir fiebre
3. Inmunolgicas: por ejemplo algunas enfermedades autoinmunes que producen
una fiebre prolongada y de causa no muy clara.
4. Enzimas: que pueden producir inflamacin. Recordar enzimas digestivas como
las pancreticas, producen importante digestin de molculas, si eso ocurre localmente en
el pncreas o en otro tejido, va a haber destruccin de tejido. Una forma en que el
organismo elimina esto, es a travs del proceso de inflamacin y la fagocitosis.
5. Anoxia: es la falta de oxgeno, que lleva a necrosis desencadenando una
inflamacin. Es lo que ocurre por ejemplo en el infarto.
6. Tromboembolismo: se forma un cogulo que va a embolizar, a obstruir un
territorio vascular. Eso tambin genera un proceso inflamatorio.
7. Traumas: lesiones, dao tisular.
8. Irradiacin: lo ms evidente es cuando nos exponemos al sol, decimos que nos
quemamos la piel, se produce un dao a la piel.
9. Calor o fro: quemaduras directas por fuego se generan lesiones en la piel, as
como tambin el fro extremo si se congela una extremidad lleva a muerte de tejido y a
inflamacin.

Inflamacin y Citoquinas

Si tenemos en el organismo algn elemento patognico como los LPS se produce la
liberacin de factores de inflamacin como los TNF, I L-1, I L-6, IL-8 y otros mediadores
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como NO y Factor activador de plaquetas. Cuando la liberacin es local y en
concentraciones reducidas, no se presentar un cuadro febril sino que se tiene un foco
local y se es capaz de eliminar el agente patgeno. Para que se llegue a originar la fiebre
tiene que haber un fenmeno inflamatorio tal que los mediadores se liberen hacia la
sangre, y por va sangunea van a determinar finalmente que en el cerebro se produzca una
modificacin del centro termorregulador que es lo que va a determinar la fiebre, y
adems en el hgado se va a producir una modificacin en la capacidad de sntesis de
protenas que lleva a la creacin de los reactantes de fase aguda.
Si el fenmeno inflamatorio es mucho ms grave, como en cuadro sptico con
bacteremia, se produce una gran descarga de los mediadores que determinan vasodilatacin
que pueden llegar a un estado de shock.










RESPUESTA DE FASE AGUDA (RFA)

En la respuesta de fase aguda vamos a tener:
1. fiebre
2. sntesis heptica de protenas
3. protelisis del msculo esqueltico
4. anorexia
5. leucocitosis
6. cambios en el patrn sueo-vigilia
7. incrementos de las ondas lentas del sueo
8. hipotensin arterial

Esta respuesta de fase aguda obedece a cambios endocrinos-metablicos, sistema
nervioso autnomo.
Dentro de los cambios metablicos y endocrinos se encuentra la secrecin de protenas
de fase aguda. El ejemplo ms caracterstico es la protena C reactiva (PCR). Tambin
hay un aumento en la produccin de hormonas como glucocorticoides, factor liberador de
corticotropina, GH, glucagn, catecolaminas, arginina-vasopresina. Hay una respuesta de
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stress por parte del organismo. Se presenta tambin un aumento de la gluconeognesis que
se sustenta en gran parte por aminocidos de origen muscular: la protelisis que ocurre a
nivel del msculo se hace apreciable en pacientes con fiebre por largo tiempo presentando
una disminucin de la masa muscular.
El hgado est respondiendo a las necesidades metablicas que normalmente tiene pero
tambin respondiendo a las molculas de la inflamacin en las que la IL-6 es el principal
responsable en modificar el patrn de secrecin de protenas hepticas.

Caractersticas de RFA Heptica

Estimulacin coordinada de las Protenas de FA
Activacin de los sistemas de Coagulacin, complemento, kininas, fibrinoltico
Aumento de Protenas Opsonizantes (Potencian inmunidad natural)
Aumento de antiproteasas (proteccin contra Injuria Celular)
Contribucin a la reparacin tisular
Cambios en concentracin de Fe, Zn y Cu
Transferencia de aminocidos desde el msculo hacia el hgado (activada por
Glucocorticoides)

Principales cambios de Protenas

Dentro de las protenas de fase aguda encontramos protenas del complemento, de la
coagulacin, inhibidores de
proteasas, protenas de
transporte y las miscelneas
(PCR).
El tiempo de respuesta
y la magnitud del aumento es
variable segn las protenas.
Nos permiten evaluar si el
proceso est activo o no. La C
reactiva acta en 6-10 horas.


- PCR: disco pentagonal, tiene la caracterstica de unirse a microorganismos (y a
cromatina) actuando como elemento opsonizante y tiene la capacidad de fijar complemento.
Aumenta varias veces por sobre su valor basal en inflamacin.


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El trabajo que realiza el hgado en producir estas protenas de RFA lo hace a
expensas de otras generando una disminucin en la sntesis de pre-albminas, albminas,
transferrina, apolipoproteinas.

Aumento del recuento de Leucocitosis

Es frecuente, sobre todo en
procesos infecciosos. En primer lugar se
debe a la liberacin de linfocitos del
pool post-mittico medular activado por
IL-1 y TNF. Tambin hay aumento de
PMN neutrfilos inmaduros que son los
llamados baciliformes que se traduce en una desviacin izquierda. El recuento total de
leucocitos normal es 4000 a 10000, puede aumentar a 15.000 o 20.000; si la infeccin se
prolonga se va a producir la leucopoyesis influenciado por los mismos factores de la
inflamacin. Ocasionalmente se puede presentar una reaccin leucomioide con una
elevacin hasta 40.000-100.000, que puede ser indicador de una leucemia, pero tambin
puede ser una respuesta muy intensa a un estmulo nocivo muy fuerte.

Cambios del SN Autnomo y Conductuales

Cambios del SNA se traducen en aumento de la F. cardiaca y respiratoria,
redistribucin de flujo sanguneo con vasoconstriccin perifrica, disminucin de la
sudoracin que contribuyen a la mantencin del calor.
Los cambios conductuales asociados son anorexia, somnolencia, adinamia, astenia,
calofros, temblor, bsqueda de fuentes de calor, malestar.

Inicio de la RFA

La RFA se inicia con la presencia de agentes pirgenos (LPS) pues son capaces de
desencadenar la fiebre activando a leucocitos que producen citoquinas que son pirgenas
(IL-1 y 6, TNF, IFN). Modifican el centro termorregulador (checkpoint), en la hipertermia
los mecanismos del organismo no se adecan a lo que el centro termorregulador marca
como normal y en la fiebre se produce un cambio en el checkpoint aumentando el punto de
temperatura normal.
Se ha planteado que hay zonas del cerebro sin BHE por lo que los mediadores
lleguen con cierta facilidad al centro termorregulador, o bien mecanismos especficos de
transportes en la BHE. Tambin puede haber seales que llegan hacia el cerebro a travs
del nervio vago. Lo ms probable es que estas citoquinas activen clulas endoteliales de
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vasos sanguneos cerebrales, estimulando la liberacin de mediadores, tales como
prostaglandinas.
Las citoquinas tienen la capacidad de activar vasos sanguneos cerebrales
produciendo la liberacin de prostaglandinas, a nivel del CTR (centro termorregulador)
en el hipotlamo pueden llegar aferencias de tipo nerviosa o localmente en una estructura
vascular OVLT organo vascular de la lamina terminal que es una estructura vascular
en la vecindad del hipotlamo, las citoquinas estn produciendo la liberacin de
prostaglandinas. Principalmente se produce la E2 que difunde a las neuronas del CTR y
modifica los niveles de AMPc (en las neuronas del hipotlamo), que determinan una
modificacin en el patrn de la escala que tienen.


Respuesta febril a pirgeno exgeno

Frente a un agente pirgeno, la temperatura inicialmente se va a mantener estable,
luego de este periodo de latencia en donde ocurre la activacin linfocitaria y la
produccin de mediadores de la inflamacin, se produce el aumento de la temperatura
corporal que se acompaa de vasoconstriccin, pilo ereccin, aumento del tono muscular.
Despus de que la temperatura llega al nuevo checkpoint, el cuerpo vuelve a estar en
normalidad, finalmente, cuando baja el checkpoint, tras terminar el efecto del pirgeno,
el paciente siente calor y se presenta vasodilatacin, disminucin del tono muscular y
sudoracin. Las curvas de fiebre se producen dependiendo del patgeno involucrado.



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Respuesta febril ante el pirgeno



Algunas curvas febriles

Los tipos distintos de fiebre dependen del tipo de citoquinas pirgenas involucradas.
ltimamente se han descrito criognicos endgenos: AVP, NO, alpha melanocito
estimulante, Citocromo P450. Estas sustancias entran a regular para que la temperatura no
se eleve de manera desmesurada luego de presentarse reacciones a pirgenos.

Control de la RFA

IL1 estimula el eje h-h con liberacin de CFR y ACTH, que libera
glucocorticoides, los cuales inhiben sntesis de citoquinas. La IL 1 y la TNF estimulan la
produccin de IL 6, la cual estimula la ACTH. A nivel local IL-4 e IL-10 inhiben la
sntesis de IL-6 y TNF.
La fiebre puede ser beneficiosa: potenciar la respuesta inmune. Pero hay ciertas
condiciones donde puede ser riesgosa: si la temperatura aumenta demasiado puede llegar a
producirse convulsiones febriles lo que representa una condicin de gravedad que se
expone a muerte neuronal; en el caso de un paciente con patologas, por ejemplo una
patologa cardiovascular, puede ser causa de descompensacin por taquicardia. Hay que
fijarse en los niveles de temperatura y las condiciones individuales del paciente. La idea es
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que no hay que inhibir la fiebre en todos los casos. Nos sirve de orientacin en la evolucin
del paciente y sus reacciones a antibiticos.
Los ancianos y recin nacidos, al tener una capacidad termorreguladora disminuida,
pueden estar cursando un cuadro infeccioso no evidente, cosa que debe ser considerada en
clnica.

Aspectos de fiebre a considerar

- Estn el balance hdrico
- Anorexia
- Balance nitrogenado
- Enfermedad causal
- Condicin previa
- Tiempo de evolucin
- Importancia de la fiebre como signo clnico.

Antipirticos

Los ms conocidos son loas AINEs. Los antipirticos inhiben a ciclooxigenasa,
inhiben la produccin de prostaglandinas, por lo que no atacan a la causa de la fiebre. A
pesar de que a veces es bueno controlar el signo en s, se debe estudiar con mayor cuidado
ciertos cuadros febriles, ya que es probable que los antipirticos simplemente atrasen o
enmascaren un problema que necesite cuidado.


74



CLASE 6: BASES MOLECULARES DE LA
TRANSFORMACIN MALIGNA I



Neoplasia: Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no est
coordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma manera en exceso tras
cesar el estmulo que suscit el cambio.
La palabra neoplasia significa nuevo crecimiento, constituyen una poblacin
genticamente heterognea dentro de un individuo genticamente homogneo y se
caracterizan entonces por modificaciones gentica y/o epigenticas que favorecen su
expansin, invasin del tejido sano y de destruir clulas sanas.
El trmino tumor no es un trmino muy apropiado para referirse a neoplasias, ya
que es un concepto ms especfico. No toda neoplasia contempla la formacin de un tumor,
como es el caso de la leucemia.


BENIGNAS MALIGNAS
Diferenciacin Bien conservadas Tendiente a anaplasia
Velocidad de crecimiento Lento Inicialmente lento y despus
rpido
Comportamiento local Empuja tejido adyacente Invade y destruye tejido
adyacente
Metstasis Ausente Frecuente
Pronstico Bueno, no hay recidivas. Malo

Neoplasias Benignas

Son tumores localizados con cpsula fibrosa de crecimiento potencialmente
limitado, forma regula y clulas bien diferenciadas. No invade tejido adyacente no
metastatiza a distancia. Slo causan dao por compresin (efecto masa) y por lo general no
recurren despus de la extirpacin quirrgica. Ejemplos: adenomas, fibromas,
hemangiomas, lipomas.
El dao que pueden generar se asocia a:
Presin sobre conductos, vasos sanguneos u rganos causando obstruccin,
isquemia y atrofia respectivamente.
Presentando actividad funcional (ejemplo adenomas hipofisiarios).
Presentando ulceracin, hemorragias e infecciones especialmente cuando estn en
mucosas o piel.
75



Sufriendo malignizacin (se ve en pocos casos, como los plipos intestinales).

Neoplasias Malignas

Es un tejido nuevo que surge a raz de la transformacin de una clula normal en
maligna, ahora, este tejido nuevo se caracteriza porque crece en forma autnoma
invadiendo tejidos cercanos y distantes. Esto es lo que distingue claramente una neoplasia
maligna de una neoplasia benigna. Estos cambios son de carcter gentico, se pierde la
autorregulacin que limita el ciclo mittico de ella.
Se clasifica carcinomas y sarcomas segn origen epitelial o no epitelial
respectivamente. En general podemos deducir origen de neoplasia de acuerdo a la historia
clnica, factores de riesgo, etc. Desde el punto de vista microscpico hay ocasiones en que
no se logra distinguir el origen.

Caractersticas generales de las neoplasias malignas

Es un fenmeno ms antiguo que el ser humano: Se han encontrado fsiles muy
antiguos que muestran signos de neoplasias. Hay pocos animales que son inmunes a
la formacin de ellas.
Puede surgir en cualquier tejido de cualquier metazoo: Cualquier organismo
pluricelular, incluyendo los vegetales, puede desarrollar un cncer o una neoplasia.
Es de origen monoclonal: Se han hecho estudios de diversas protenas que
demuestran con mucha claridad que las clulas de una determinada neoplasia tienen
su origen en una sola clula que se transforma.
Las clulas son diferentes a las clulas normales y son diferentes entre s: La
poblacin de clulas neoplsicas malignas es heterognea en cuanto a su genotipo y
a su fenotipo, de manera que podramos decir que un cncer es la presencia de una
poblacin de clulas heterogneas y genticamente distintas a las clulas
genticamente homogneas que nosotros tenemos en nuestro organismo. El material
gentico en nuestras clulas es exactamente el mismo, aunque esas clulas tengan
un fenotipo distinto, lo cual se debe a una expresin gentica diferente; en una
poblacin de clulas malignas existe heterogeneidad en cuando a los genes que estas
clulas tienen y tambin en cuanto al fenotipo.
Sus consecuencias son diversas segn el origen de la neoplasia
La dinmica de su crecimiento es variable: En las neoplasias benignas el
crecimiento suele ser lento y sostenido, en las neoplasias malignas se distinguen
bsicamente etapas en el crecimiento que las vamos a ver ms adelante que son la
etapa de crecimiento lineal lento y una etapa de crecimiento exponencial rpido.
Al crecer esta neoplasia se expande, destruye, infiltra e invade tejido.
76



Tiene la potencialidad de generar colonias en rganos distantes: Esta es una
caracterstica distintiva absoluta entre neoplasia benigna o maligna. Las metstasis
van a ser el tema de la tercera clase de neoplasias.
Algunas manifestaciones clnicas se relacionan con el rgano afectado, otras son
comunes a todos los procesos cancergenos.
Carecen de sentido biolgico, y de utilidad para el funcionamiento del
organismo: no tiene ningn sentido en cuanto a contribuir a un buen
funcionamiento del organismo, no solo eso sino que adems destruyen el organismo
que lo porta.
Constituyen la segunda causa de muerte en la mayora del os pases.
En muchos casos es evitable.

Ejemplo del Melanoma: El melanoma pasa por diversos estadios desde 0 a IV. EN estadio
0 se ve como un conjunto de clulas transformadas localizadas que no sobrepasan la
epidermis. Luego avanza a un cncer franco que puede o no ulcerar (IB) y que luego
invade dermis cada vez ms (IIA-IIC). Luego invade ganglios linfticos (III) y termina con
metstasis a distancia (IV). Desde que invaden membrana basal pueden dar metstasis.

Dinmica del crecimiento del cncer

La neoplasia maligna tiene una curva tipo en que destacan dos periodos: el primero
de crecimiento lento o fase latente que dura aos y luego una fase de crecimiento rpido o
exponencial cuyo punto de inflexin es la vascularizacin del tumor.
Periodo de crecimiento lineal (fase
avascular), largo que dura 10-12 aos, partimos
de una clula que sufri un cambio gentico hasta
adquirir grupo de clulas, crecimiento lento en el
cual pequeo grupo de clulas carece de estroma
hasta alcanzar tamao de 1mg (10
6
clulas),
empieza a aparecer hipoxia, libera factor
inducido por hipoxia que a su vez genera factor
de crecimiento de endotelio vascular, en este
momento comienza a generar vasos sanguneos a
su alrededor que lo van a irrigar y este cambio de
llegada de nutrientes y oxgeno ser el punto
inflexin para crecimiento exponencial (fase
vascular) en el cual en muy poco tiempo
aumenta de 1mg a 1 gr (10
9
) y de 1gr a 1 kg
(10
12
) y en un periodo de 3-5 aos neoplasia
77



puede llegar a tener una masa potencialmente
letal.
La neoplasia se puede detectar
clnicamente al tener 1gr de tejido, es visible
en radiografa, endoscopia y otros. Periodo
anterior estamos en presencia de una
enfermedad que no logramos detectar, salvo
en algunos casos en que existen mtodos de
diagnstico precoz.
El cncer surge en una clula epitelial
que es una clula tronca. Surge una pequea
neoplasia que tiene un miligramo de peso y
que se denomina carcinoma in situ, se
denomina as porque no ha sobrepasado an
la membrana basal, en el caso de tratarse de
un cncer derivado de epitelio.
Cuando tiene un miligramo de tejido se produce la angiognesis donde se eliminan
factores angiognicos tumorales (TAF) y se estimula adems la produccin de factor de
crecimiento de endotelio vascular y se produce el nacimiento de pequeos vasos que van a
irrigar esta neoplasia y que van a determinar su rpido crecimiento.
Cuando hay vasos que estn irrigando esta neoplasia, es la poca en la cual las
clulas de esta neoplasia pueden pasar el vaso sanguneo, atravesarlo, meterse en la
corriente sangunea y viajar hacia otro lugar.

Transformacin a nivel celular

Transformacin a clula neoplsica maligna que implica la alteracin o mutacin
de un gen en una clula que va a adquiriendo posteriormente otras alteraciones genticas.
En la segunda fase hay progresin donde proliferan estas clulas que se hacen
genticamente cada vez ms inestables. La transformacin de una clula (mutacin de un
gen y posterior mutacin de otros que le dan ventajas proliferativas) que se expande
clonalmente formando multitud de clulas tumorales que van acumulando mutaciones y
que son distintas al clon inicial y entre ellas y por ende con caractersticas diferentes. Al
llegar a 1 gramo (10
9
o un milln de clulas tumorales) se genera la masa ms pequea
clnicamente detectable. En este momento, cuando recin logramos percibir la presencia de
esta neoplasia, ya se han generado metstasis microscpicas. La clula ya tiene la
posibilidad de meterse en la sangre y viajar al hgado, al pulmn, al cerebro o a cualquier
otro rgano, y aqu se quedan establecidas hasta que encuentran las condiciones favorables
para crecer y constituir una metstasis microscpica. Se estima que un billn de clulas
78



(10
12
) que representan una masa aproximadamente de 1kg es la mxima expansin
compatible con la vida. En esos momento es un paciente prcticamente terminal y sin
posibilidades mayores de curacin.

A raz de estas mitosis sucesivas que dan cuenta de la autonoma proliferativa, se
producen variantes de clulas cancerosas, representadas en distintos colores en la imagen,
que tienen un fenotipo y un genotipo diferente porque han sufrido un dao gentico
diferente y esto es muy importante, porque cada uno de estas clulas, de estas variantes
celulares que constituyen esta neoplasia tiene propiedades distintas. Por lo que en un
tratamiento con quimioterapia o radioterapia, se va atacar varias clulas neoplsicas de
fenotipos distintos, que a su vez selecciona fenotipos resistentes.
Dentro de esta masa cancerosa vamos a tener, por ejemplo, clulas que no son
antignicas (las clulas cancerosas normalmente tienen neo antgenos y por lo tanto pueden
evocar una respuesta inmune adaptativa), clulas que invaden, clulas que metastizan,
clulas que requieren poco factor de crecimiento, que requieren mucho factor de
crecimiento, clulas que estn en reposo proliferativo, clulas que estn en activa
proliferacin, etc. El comportamiento celular va a ser distinto en estos distintos clones
celulares.
79



En una poblacin neoplsica maligna encontramos clulas que estn proliferando,
clulas que estn en reposo proliferativo, clulas que mueren y clulas que adquieren un
pequeo grado de diferenciacin. Por lo que no hay que abordar los canceres como
poblaciones homogneas que se comportan como un todo, sino como mltiples
poblaciones que tienen mltiples manera de comportarse. En esta poblacin, si aplicamos
una droga citosttica que slo mata clulas cuando pasan por el periodo S, todas las clulas
que no estn en este periodo, que no estn proliferando, no van a ser atacadas por esa droga
por lo tanto estas clulas van a sobrevivir y pueden eventualmente, entrar al pool
proliferativo.

Alteraciones de clulas cancerosas

Citoesqueleto: Adquisicin de mayor movilidad celular. La mayora de las clulas
son estticas, no se mueven de su tejido de origen.
Expresin de molculas de adhesin celular, variable, en el caso de clulas en
carcinoma in situ clulas estn unidas las unas con las otras pero al evolucionar y
convertirse en cncer microinvasor y pasan la membrana basal, clulas cambian su
patrn de expresin de molculas de adhesin celular, dejan de expresan molculas
de adhesin intracelular y empiezan a expresar molculas de adhesin que las unen
a otro tipo de clulas (endotelio), pierden adhesin con vecinas y ganan movilidad
gracias a molculas de adhesin que las pueden transportar.
Expresin de antgenos de membrana: Expresa antgenos diferentes a las clulas
normales. Esto las hace susceptibles a ser atacadas y eliminadas por el sistema
immune
Distribucin de cromatina
Fosforilacin de protenas
Cargas de superficie
Secrecin de citoquinas
Expresin gnica
Concentracin de nucletidos cclicos
Movilidad

Todos estos cambios en anlisis histoqumico o citolgico de clulas cancerosa tienen
relacin con su comportamiento invasivo.



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Tejidos cancerosos

Varan en cuanto al grado de diferenciacin de sus clulas, puede ir desde canceres
con situacin de diferenciacin parecidas a tejidos de origen hasta llegar a
neoplasias menos diferenciadas.
Pueden presentar anaplasia (heterogeneidad en morfologa celular, las clulas han
perdido la morfologa que tenan cuando estaban en tejido normal), polimorfismo,
mitosis atpicas y monstruosidades celulares.
La heterotipia estructural refleja la heterogeneidad gentica que los caracteriza.
Suelen exhibir zonas de necrosis al no existir suficiente estroma que les aporte
nutricin y oxgeno.
Sus lmites son imprecisos y se trata de un tejido generalmente muy friable,
presencia de poca cohesin, no tiene estructura que le permita mantenerse fijo. En
cirugas estos tejidos fcilmente se desmenuzan por tener poco tejido conectivo.
Relacin entre el grado de diferenciacin del cncer y el tiempo que ha transcurrido
desde que inici; vale decir, mientras ms larga ha sido la evolucin de esta
neoplasia, mas anaplasica va estar. Las clulas de una neoplasia que son anaplasicas
generalmente no vuelven hacia la diferenciacin, aunque a veces si puede ocurrir.

Anaplasia

Significa literalmente vuelta atrs (desde un estado de diferenciacin). La
anaplasia es un sello que distingue a las neoplasias malignas, vale decir si a un paciente le
dicen que tiene un cncer de mama muy anaplasico, el pronstico es mucho peor que si le
dicen que tiene un cncer de mama medianamente diferenciado. Mientras ms anaplasico
es, quiere decir que ha transcurrido ms tiempo, que las lesiones genticas son ms graves y
que por lo tanto el fenotipo ya no tiene ninguna relacin con el fenotipo inicial que tena
esa clula en el tejido sano.
Las evidencias apuntan a que el cncer surge a partir de una clula troncal, que en
algunos casos logra un cierto grado de diferenciacin y en otros se desarrolla manteniendo
el fenotipo no diferenciado. Es decir, una clula que est en un grado de diferenciacin en
un tejido en renovacin permanente, esta clula muere y se pierde, por lo tanto la
posibilidad de que genere un cncer es mucho menor que si el evento parte de una clula
troncal que va a originar otra clula troncal y una clula que se diferencia.
Se piensa actualmente es que el cncer surge del cambio gentico que surge en una
clula troncal, que en algunos casos logra diferenciarse un poco y en otros casos queda
totalmente indiferenciada y constituye una clula anaplasica. Tenemos canceres que dan
cuenta de que las clulas pueden originar neoplasia maligna en cualquier etapa de su
diferenciacin, pero lo ms probable es que surjan de clulas indiferenciadas.
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Dao de neoplasia benignas

Ejerciendo presin sobre conductos, vasos sanguneos u rganos. Esto se traduce en
obstruccin, isquemia y atrofia respectivamente
Presentando actividad funcional
Presentando ulceracin, hemorragias e infecciones especialmente cuando estn
ubicadas en superficies corporales (piel, mucosas).
Sufriendo malignizacin. Son pocas la neoplasias benignas que pueden sufrir
malignizacin (plipos intestinales)

Dao de neoplasias malignas

Crecimiento expansivo: hinchazn y aumento del tamao del rgano afectado.
Crecimiento destructivo: prdida de la continuidad conduciendo a fracturas de
huesos y perforacin de los tractos respiratorio, alimentario y genitourinario
Crecimiento infiltrativo: fijacin de rganos normalmente mviles a la palpacin
Dan cuenta de diferentes manipulaciones gnicas de las neoplasias malignas.
Necrosis: efectos locales tales como ulceraciones que no cicatrizan y producen
hemorragias (cncer gstrico)
Reemplazo del parnquima del rgano afectado: insuficiencia funcional
Crecimiento obstructivo: disminucin u obstruccin del lumen de conductos
El mecanismo ms importante de dao de las neoplasias es la metstasis, etas
clulas son reproducciones del tumor primario que las origin pero son
seleccionadas segn condiciones genotpicas particulares.
Manifestaciones generales en pacientes con cncer

Prdida de peso inexplicable que puede llegar a caquexia por efecto del tumor, del
tratamiento y/o de factores emocionales.
Alopecia (por efecto del tratamiento)
Alteraciones cutneas
Anemia
Fiebre
Inmunodepresin

Sndrome paraneoplsico

Manifestaciones del cncer en sitios que no estn directamente afectados por la
enfermedad maligna ni por su metstasis.
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Hipercalcemia
Alteracin en funciones neurolgicas
Sndrome de Cushing ectpico (hormona adrenocorticotrpica (ACTH) sintetizada
por las clulas tumorales).
Hipoglucemia (Secrecin ectpica de insulina)
Trombosis
Miastenia grave
Prevencin
1. Aprender a respetar y cuidar el propio organismo y el de los dems.
2. Educar respecto al auto cuidado y estilo de vida saludable.
3. Conocer los factores de riesgo para cncer y evitarlos.

Seales de Alarma del Cncer
Cambio en una verruga o lunar Ronquera o tos persistente
Autopalpacin de ndulos Disfagia o indigestin persistente
Herida que no cicatriza Cambios persistentes en hbito
urinario/defecatorio
Hemorragia interna Prdida de peso sin causa aparente

Diagnstico Precoz
- Conocer las seales de alarma y consultar ante cualquier sospecha
- Papanicolaou y mamografa
- Endoscopia en poblaciones de alto riesgo (ejemplo Japn que implement esto para
prevenir cncer gstrico)

Atencin primaria Laboratorio e imgenes
1. Anamnesis dirigida
2. Solicitud de exmenes persistentes
para descartar o confirmar presencia
de cncer
- Rayos X
- TAC o TC
- Resonancia Magntica
- Ultrasonido (Eco)
- Exmenes de sangre (hemograma y
marcadores tumorales como el
antgenos como el prosttico <PSA>
o el de ovario <CA-125>)
- Presencia de genes de alto riesgo
- Endoscopa
- Biopsia (tinciones tradicionales,
inmunohistoqumica e IF)

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Clasificacin TNM

TUMOR PRIMARIO
T0 Sin evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1,T2,T3,T4 Tamao o extensin local dl tumor primario
TX Tumor primario no evaluable
LINFONODOS REGIONALES
NO Linfonodos sin compromiso neoplsico
N1.N2,N3 Nmero o extensin de linfonodos positivo
NX Linfonodos no evaluables
METSTASIS A DISTANCIA
M0 Sin metstasis a distancia
M1 Presencia de metstasis

Grados de neoplasias malignas
I Bien diferenciado
II Moderadamente diferenciado
IIIPobremente diferenciado
IVAnaplsico

Tratamiento
Puede ser:
- Quirrgico
- Quimioterapia
- Radioterapia
- Biolgicos (citoquinas, capacitacin de clulas inmunes)
Deben considerarse tambin los factores psicolgicos que afectan esta enfermedad, por lo
que el equipo oncolgico adems onclogo clnico, radiolgico, quimioterapeuta, cirujano,
enfermera, TM y psiclogos. Adems kinesilogos, fonoaudilogos y terapeutas
ocupacionales participan en la rehabilitacin.







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CLASE 7: BASES MOLECULARES DE LA
TRANSFORMACIN MALIGNA II

Introduccin

En el ecosistema de un organismo pluricelular no se aplica el concepto de seleccin
natural, no hay competencia, solo hay colaboracin y esto tiene mucha importancia puesto
que da cuenta de que cada clula ocupa un lugar fsico de acuerdo a las necesidades del
funcionamiento del organismo en su totalidad. Para que este comportamiento ocurra las
clulas se comunican y reciben mensajes de otras clulas, de la membrana basal, que
determinan exactamente el lugar que ocupan, el momento en que deben diferenciarse, el
momento en que deben ejercer su funcin, el momento en que debe iniciarse la muerte
celular programada y el momento en que deben morir, y todo ello est absolutamente
coordinado. Las clulas se comportan de una manera solidaria una con otra, no hay
competencia por un lugar fsico, no hay competencia por un determinado trabajo.
Ya en las neoplasias malignas eso no ocurre, es decir, las clulas malignas ocupan
un lugar que no les corresponde, se multiplican cuando no les corresponde, no se
diferencian y no mueren. Transgreden todo este orden que existe en un tejido adulto.
Entonces, los componentes del comportamiento social de las clulas normales son la
proliferacin, la diferenciacin y la muerte, el comportamiento social de las clulas
cancerosas son la autonoma proliferativa y esto quiere decir bsicamente que las clulas
cancerosas desobedecen o no reciben adecuadamente las seales que le indican cuando
proliferar, cuando diferenciarse y cuando morir. La autonoma proliferativa significa en el
fondo, desobediencia a las seales o bien, la existencia de seales autocrinas que provocan
estos cambios en las clulas cancerosas y el segundo comportamiento social de las clulas
es la invasin del tejido cercano y del tejido distal (enzimas proteolticas, cambio en
molculas de adhesin, mayor movilidad, etc).
El cncer surge como consecuencia del dao subletal al DNA, en un proceso
denominado Carcinognesis.
El cncer es un fenmeno probabilstico. Deben haber mutaciones en tres tipos de
genes; Los oncogenes, de proliferacin y muerte celular, genes encargados de la integridad
del genoma, y genes encargados de la mantencin del estroma o medio ambiental del
tumor.

Cncer desde muchos puntos de vista diferentes

Desde un punto de vista clnico, el cncer es un enorme grupo de enfermedades,
cien o ms, que vara en cuanto a edad de inicio, velocidad de crecimiento, estado
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de diferenciacin celular, detectabildad diagnstica, invasividad, potencial
metasttico, respuesta a tratamiento, y pronstico.
Desde un punto de vista gentico, el cncer es producto de alteraciones al DNA
tales como mutaciones puntuales, traslocaciones, amplificaciones, deleciones,
prdida de heterocigocidad o por mecanismos de transcripcin o traduccin gnicas
anmalos. Varias alteraciones genticas posible que se dan en conjunto en los
distintos tipos de cncer.
Desde el punto de vista evolutivo, los canceres evolucionan por reiterativos
procesos de expansin clonal, diversificacin gentica y seleccin clonal dentro de
ecosistemas tisulares. Seleccin de clones celulares cancerosos q tienen un
comportamiento tal que les permite sobrevivir en un individuo que de alguna
manera los rechaza la menos en su inicio.
Desde un punto de vista de la biologa celular y molecular, el cncer es un nmero
relativamente pequeo de enfermedades causadas por defectos moleculares
similares entre si y que en comn son resultado de algunos tipos de alteraciones
comunes de los genes celulares, estos determinados gens celulares no son siempre
compartidos por todos los tipos de canceres, sino que son un grupo acotado de
posibilidades que se dan en distintas combinaciones en los distintos tipos de
canceres. Todas estas alteraciones comunes a los genes celulares que son
compartidos por los fenmenos cancerosos se manifiestan fundamentalmente en
problemas de comunicacin entre clulas y en cada clula, cncer es una
enfermedad de la comunicacin celular.
Desde un punto de vista del comportamiento social (comunicacin) de las clulas
el cncer es una alteracin de la proliferacin, diferenciacin, senescencia y muerte
celular, esos son los fenmenos del comportamiento social e la clula que estn
alterados.
No todos los cnceres de un rgano tienen las mismas alteraciones.


Seis propiedades principales le confieren a las clulas capacidad de crecimiento
canceroso:

1. Desobedecen las seales externas e internas que regulan la proliferacin celular:
las clulas despus de multiplicarse, de sufrir la mitosis, reciben seales que las llevan
hacia la diferenciacin y la muerte o que las mantienen en un estado indiferenciado o que
las mantienen ciclando permanentemente. Esas seales no son obedecidas por las clulas
cancerosas.
2. Evitan el suicidio por apoptosis: cuando una clula normal recibe un dao que
pone en juego su DNA pone en funcionamiento su programa de muerte celular y muere
(antes de lo programado). En el caso de las clulas cancerosas este mecanismo no est
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vigente, de manera que la clula aunque sufra un dao en su DNA no muere y permanece
proyectando este cambio a sus clulas hijas.
3. Sortean las limitaciones a la proliferacin, escapando a la senescencia replicativa
y evitando la diferenciacin: las clulas tienen en su genoma determinado el tiempo de vida
que tiene cada tipo celular de manera que una vez cumplido un cierto nmero de ciclos
proliferativos, las clulas dejan de proliferar, envejecen y mueren. Estos programas no
estn vigentes en las clulas cancerosas.
4. No reparan adecuadamente el DNA daado por lo que presentan inestabilidad
gentica.
5. Escapan de sus tejidos de origen (invaden).
6. Sobreviven en sitios lejanos a su origen (metastatizan)
Estas propiedades les permiten a las clulas cancerosas multiplicarse permanentemente, no
diferenciarse e invadir los tejidos cercanos.

Origen del Cncer

El cncer surge como consecuencia del dao subletal al DNA, en un proceso
llamado carcinognesis, el dao en el DNA que subyace al crecimiento canceroso puede ser
de varios tipos, puede ser una mutacin puntual, puede ser una amplificacin gnica (un
gen que est expresado en una copia se expresa en 200 copias), puede ser una translocacin
(un pedazo de cromosoma se ubica en otro cromosoma) o puede ser la insercin de un gen
viral.
El cncer se produce por mutaciones sucesivas y aditivas. Vale decir, una clula
determinada sufre una mutacin inicial a la cual se le agrega una segunda mutacin, una
tercera, una cuarta y una quinta hasta llegar a ser una clula con un comportamiento
sumamente agresivo y autnomo.
La transformacin maligna no es de una vez sino que significa que debe recibir
muchas mutaciones sucesivas que se van sumando, esto tiene que ver mucho con la
epidemiologia del cncer, porque no podemos atribuir a un solo factor la presencia de un
cncer, ya que se requiere que hayan varios agentes genotxicos sucesivos que estn
actuando sobre esa clula.
Las mutaciones pueden ser por varias causas distintas, por eso el cncer es una
enfermedad que es multietiolgica y cada cncer tiene sus etiologas posibles.

Accin de agentes presentes en el medio ambiente: por ejemplo el humo del
cigarrillo es un agente comprobadamente carcinognico, produce transformacin
maligna in vitro, en animales experimentales, aunque como se tratan de mutaciones
al azar, una persona puede haber fumado 30 aos y nunca tener cncer, porque para
que tenga un cncer tiene que ocurrir una serie de mutaciones que son sucesivas y
aditivas y estas mutaciones son al azar, para que el cncer ocurra tiene que haber
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ocurrido determinadas mutaciones no cualquier mutacin. El virus del papiloma
humano es uno de los agentes exgenos ms relevantes.
Herencia de condiciones predisponentes: por ejemplo xeroderma pigmentosa. Es
una enfermedad en la cual los individuos tienen problemas para reparar el DNA.
Cuando se exponen al sol estas personas desarrollan cncer, cuando una persona
normal se expone al sol tienen enzimas que reparan el DNA que se alter, si una
persona no tiene estas enzimas no repara su DNA, por lo cual la probabilidad de
desarrollas cncer es mayor.
Presencia de genes de susceptibilidad (agregacin familiar): Hay personas que
heredan genes que hacen ms probable el desarrollo de un determinado tipo de
cncer. Por ejemplo, en el cncer de mama existen varios genes que si la persona los
hereda alterados va a tener una mayor probabilidad de desarrollar ese cncer.
Herencia de un gen alterado: Existen algunos pocos ejemplos de cncer donde la
primera mutacin se hereda, el nio nace con la primera mutacin sufre una
segunda y una tercera durante su etapa embrionaria o de recin nacido y
posteriormente desarrolla el cncer un ejemplo es el retinoblastoma, un cncer que
afecta la retina.
En la gnesis del cncer participan factores intrnsecos, genticos, y epigenticos,
factores provenientes del medio ambiente y muy importante el azar. Para que se produzca
la transformacin maligna los genes alterados son determinados genes, no es cualquier gen.
Etiologa del Cncer

Enfoque epidemiolgico

Ejemplo 1
El cncer de mama tiene distinta incidencia en el mundo, siendo en Amrica del Norte,
Europa y Australia las zonas ms frecuentes, mientras que el frica subsahariana, India,
oriente medio y China tiene bajas tasas. (Segn muestra la imagen).
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Ejemplo 2
En Japn (al igual que en Chile hay alta incidencia de cncer gstrico, siendo alta la
mortalidad en nuestro pas pero no en el asitico por la deteccin temprana, el sistema de
salud y tratamiento que dispone Japn). Para determinar la existencia de factores
etiolgicos y genticos se hicieron estudios de inmigrantes y emigrantes. Del estudio, se
puede deducir que en los japoneses hay tanto factores genticos como ambientales, debido
a que los hijos de japoneses nacidos y criados en USA tenan ms probabilidad de
desarrollar cncer que quienes no tenan esta herencia, pero tenan menos probabilidad de
desarrollar cncer que los japoneses que viven en Japn. Tambin se pueden hacer estudios
de mellizos y otras tcnicas genticas que comprueban la existencia de determinantes
genticos del cncer.

Factores epidemiolgicos

Factores genticos.
Hbitos.
Alimentacin.
Clima.
Condiciones laborales.
Contaminacin.
Otros.

Cuando se estudia el origen del cncer, es necesario dividir la etiologa en:
1. Etiologa de origen gentico.
2. Etiologa de origen ambiental: factores etiolgicos que estn en el medio ambiente y
que aumentan la probabilidad de contraer cncer. En algunas ocasiones son
modificables, en otras no. Importante para la prevencin.

Relacin genes medio ambiente

Los estudios han mostrado que:
Carcingenos son modificados por productos de genes que los metabolizan
Carcingenos alteran la expresin de genes que los metabolizan
Exposicin al medio ambiente, puede producir mutaciones en genes relacionados
con cncer (gatekeeper y caretaker genes). Esto altera las vas regulatorias que
mantienen la estabilidad gentica y el comportamiento social de las clulas.
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Adems, hay factores ambientales e individuales complicando el anlisis del cncer.

Existe un proceso extenso que explica la evolucin de la normalidad al cncer siendo
mayoritariamente subclnico.
Qumicos, radiacin y virus pueden activar o afectar al DNA celular (activar el
carcingeno) pero tambin podra no suceder. Que pase o no es principalmente un proceso
azaroso, no podemos predecir que la presencia del carcingeno lleva a un cncer, lo que s
se puede asegurar es que al aumentar la exposicin al carcingeno, aumenta la probabilidad
de desarrollo de cncer. Ejemplo 98% de los cnceres pulmonares han sido fumadores pero
de los fumadores solo algunos harn cncer. En conclusin, la aparicin de cncer:
Es un proceso de larga duracin
Involucra muchos cambios genticos
Cada etapa. Tiene un elemento probabilstico importante
Carcinognesis


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Iniciacin Promocin Conversin maligna Progresin

Para que se genere una neoplasia maligna se deben coordinar que
1) El carcingeno sea activado y genere
una modificacin en el DNA de una
clula. Notar que la mayora de los
carcingenos son desactivados y
posteriormente eliminados sin causar
dao.
2) Se debe generar una clula iniciada, es
decir que el carcingeno active un
protooncogen, inactive un gen supresor
de tumores o de estabilidad gentica; y
que este cambio no sea reparado por los
mecanismos celulares.
3) La clula iniciada debe sufrir expansin
clonal, proceso que por lo general slo
sucede si es una clula troncal con
capacidad proliferativa. En la expansin
clonal se seleccionan los clones con
mayor ventaja y se genera una lesin
preneoplsica.
4) Si a alguno o varios de los clones
iniciados se le agregan modificaciones
genticas, las clulas podran generar
fenotipos malignos que pueden
evolucionar a tumores.
En resumen de carcinognesis
1. Cambio gentico: Iniciacin de una clula normal en neoplsica.
2. Expansin clonal selectiva: Lesin preneoplsica (necesita ser una clula troncal,
cuya proliferacin se activa).
Defectos en la diferenciacin terminal.
Defectos en el control del crecimiento.
Resistencia a la citotoxicidad.
Defectos en la muerte celular programada.
3. Cambio gentico: Tumor maligno.
4. Cambio gentico: Cncer clnico.
5. Cambio gentico: Metstasis.


91



En todo el proceso hay:
Activacin de protooncogenes.
Inactivacin de los genes supresores de tumores.
Inactivacin de los genes de estabilidad genmica.


Agentes cancergenos

1. Qumicos: Compuestos aromticos, lineales, naturales, artificiales, agentes
alquilantes, en alimentos, nitrosos, colorantes, hidrocarburos policclicos (combustin del
petrleo y otras sustancias orgnicas, que se encuentran en el medio ambiente y el humo del
cigarrillo), etc. Los agentes de accin directa no requieren conversin metablica para
hacerse cancergenos. En cambio, los agentes de accin indirecta son sustancias qumicas
que requieren conversin metablica a un carcingeno final antes de hacerse activos
(hidrocarburos policclicos y benzopireno).
La estructura qumica que tienen es muy diversa, pero todos ellos una vez que estn
dentro de la clula pueden ser activados. Esto ocurre porque cuando la clula los recibe
trata de deshacerse de ellos, y en el intento de destoxificar origina generalmente
compuestos electroflicos a partir de estos carcingenos qumicos. Estos compuestos
electroflicos son los que formaran un aducto con el DNA (En qumica, un aducto es un
producto AB formado por la unin directa de
dos molculas A y B, sin que se produzcan cambios
estructurales en A y en B).
Ej.: El Benzopireno se une al DNA en una
ribosa (mutacin puntual) y ese gen afectado por el
carcingeno qumico puede desregularse y
sintetizar mucho o nada de una protena, sintetizar
mal la protena o trabajar normalmente. Si ese gen
tiene que ver con la proliferacin celular puede
conducir a una neoplasia maligna, ya que si se
genera una sobreproduccin de una protena que es
un factor de crecimiento habr una iniciacin. En el
caso de que se afecte la sntesis del factor de
reparacin del DNA, ese DNA no reparado va a ser
copiado, duplicado y le transmitir esa mutacin a
las clulas hijas. Entonces estas alteraciones
producidas por los carcingenos qumicos pueden conducir a distintas expresiones del gen.



92



Durante la metabolizacin del carcingeno (que busca su
excrecin), el pre-carcingeno no activo se convierte en un
electroflico (sustancia con afinidad para unir electrones), de ah se
producen aductos con el DNA, rompimientos cromosmicos y
daos en genes que tienen que ver con el ciclo celular, con la
reparacin del DNA, con la diferenciacin, con la apoptosis. Estos
son los mecanismos genotxicos.
Adems los compuestos qumicos tienen mecanismos no genotxicos, tales
como inflamacin, inmunosupresin, generacin de especies reactivas del oxgeno,
activacin de receptores, etc. los que llevan a la alteracin en las transducciones de
seales que hacen que el dao gentico se perpete y transmita a clulas hijas.
.

Carcinognesis qumica:
- La iniciacin resulta de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente de un agente
cancergeno (iniciador). Sin embargo, la iniciacin sola no es suficiente para la
formacin de un tumor.
- La iniciacin causa un dao permanente del ADN (mutaciones). Por ello es rpida e
irreversible y tiene memoria.
- Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas, pero son no oncgenos
por s mismo. Es decir, en contraste con los efectos de los iniciadores, los cambios
celulares resultantes de la aplicacin de los promotores no afectan directamente al ADN
y son reversibles.
93





La potencia cancergena de una sustancia qumica est determinada no slo por la
reactividad inherente de su derivado electroflico, sino tambin por el equilibrio entre la
activacin metablica y las reacciones de inactivacin.
La clula estar iniciada siempre y cuando los genes alterados tengan que ver con su
comportamiento social o con su comportamiento proliferativo.

- Iniciacin y promocin
Las alteraciones del ADN no reparadas son los primeros pasos esenciales en el
proceso de iniciacin. Para que el cambio sea heredable, la plantilla de ADN daado
deber replicarse. Por tanto, para que se produzca iniciacin, las clulas alteradas
deben sufrir al menos un ciclo de proliferacin para que el cambio en el ADN se
haga fijo.
La carcinogenicidad de algunos iniciadores aumenta por la administracin posterior
de promotores que no son oncgenos por s mismos. Conducen a la proliferacin y
expansin clonal de las clulas iniciadas.


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Ejemplo de carcinognesis qumica

La combustin del tabaco origina un tipo de humo que contiene ms de 4.000
sustancias qumicas. De ellas, ms de 50 son carcingenas. De manera especfica el IARC
(International Agency for Research on Cancer, OMS) ha identificado 69 agentes
carcingenos en el humo del tabaco, de ellos:
11 son carcingenos para los humanos.
7 son probablemente carcingenos para los humanos.
49 son carcingenos para los animales (no est comprobado para los humanos).

2. Fsicos:
Radiacin ultravioleta (sol):
Carcinoma de clulas escamosas,
carcinoma de clulas basales y,
posiblemente, melanoma de piel. El
grado de proteccin depende de la
cantidad de melanina en la piel. Se
atribuye a la formacin de dmeros de
pirimidina en el ADN.
Estudio en camioneros de EEUU y Australia muestra una incidencia significativa de cncer
de piel en el brazo expuesto al sol versus el brazo no expuesto.
Radiaciones ionizantes: Leucemia mieloide aguda y crnica > Ca. De tiroides
(jvenes)> Ca. Mama, pulmones, glndulas salivales > Ca. Hueso, piel y ap.
digestivo.
o Partculas .
o Partculas .
o Rayos .
o Rayos X.
Los carcingenos fsicos se relacionan
principalmente con cncer de piel y
leucemias.



6. Biolgicos

Distintos agentes biolgicos se han vinculado a ciertas neoplasias:
DNA virus cncer hepatocelular (HBV, HCV); linfoma de Burkitt (EBV), cncer
cervicouterino (HPV)
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RNA virus linfoma de las clulas T y leucemia (HTLV)
Bacterias linfomas y carcinomas gstricos (helicobacter pylori)
Ejemplo 1
Los virus oncognicos RNA poseen oncogenes que generan productos similares a
los de protooncogenes humanos, descontrolando el crecimiento y ciclo celular.

Ejemplo 2
EL HPV-16 (DNA virus oncognico) al integrarse al genoma celular se rompe el
genoma viral en E1/E2. E2 normalmente inhibe la expresin de E6 y E7, por lo que esta
ruptura las desinhibe. Ambas degradan p53, bloqueando la apoptosis, adems E7 inhibe a
p21, protena que inhibe la proliferacin, y adems E7 se une a Rb eliminando otra barrera
de proliferacin. Estos 3 cambios conducen a desregulacin del ciclo celular y
malignizacin.

Las hormonas son carcingenas en modelos animales, pero en el hombre slo se acepta que
son promotores de la transformacin maligna



Factores que intervienen en la Carcinognesis

En la carcinognesis intervienen diversos factores.

Experimento de Bittner
Comprob que existe un factor en la leche de una cepa de rata que promueve el
desarrollo de cncer de mama en sus cras. Esto al dejar que la cepa C3H que hace cncer
de mama amamante a las cras de la cepa C57BI (que no desarrolla cncer de mama) y
notar que estas cras en edad adulta desarrollaban ms cncer de mama. A la inversa, las
cras de C3H amamantadas por C57BI no desarrollaban cncer como su madre.
En la misma cepa de ratones que los estrgenos eran un importante factor en el
desarrollo de cncer, ya que hembras C3H que se le extrajeron los ovarios o que fueron
tratadas con testosterona, pero s los machos C3H castrados que se les dio estrgeno.
En resumen, con estos experimentos ms otros se concluy que: 1) existe un factor gentico
(cepa), 2) uno hormonal (estrgeno) y tambin 3) uno viral (MMTV) involucrados en el
desarrollo del cncer.

En conclusin, en el cncer:
Se produce mediante cambios genticos subletales que afectan a clulas troncales y
del parnquima del rgano y cambios en las interacciones entre stas y el estroma.
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Estos cambios subletales se producen por carcingenos exgenos, endgenos o por
mutaciones espontneas.
Los genes blancos de alteracin son aquellos involucrados en la regulacin del
comportamiento social de las clulas en los tejidos.
El cncer se origina de la expansin clonal de una
clula que se transforma
En su desarrollo intervienen factores genticos, el azar y
factores ambientales.
Su desarrollo es un proceso de mltiples etapas.
Cada cncer tiene diversa participacin de estos
factores; por ejemplo Retinoblastoma es
predominantemente gentico, mientras que cncer de
pulmn y el de piel tiene componente ambiental
preponderante. En piel la coloracin da variedad;
mientras que entre ambos extremos se ubican cncer de
colon, el cncer de mama y el resto.
Genes involucrados en la transformacin maligna

Las mutaciones necesarias para la transformacin maligna estn asociadas a la historia
natural del cncer:
1. Iniciacin de la transformacin de una clula normal
2. Proliferacin de las clulas transformadas formando una colonia (cncer in situ)
3. Invasin local del tejido
4. Metstasis a distancia
A la fecha se conocen 384 genes estn involucrados en algn tipo de cncer (2% de todos
los genes).

Investigacin de genes relacionados con el cncer

El estudio de la oncognesis por virus RNA inici una era de grandes
descubrimientos que permitieron postular las hiptesis actualmente vigentes las que han
aclarado en forma muy importante el problema de la oncognesis a nivel molecular.
97



Los virus RNA oncognicos o
retrovirus tienen en su genoma un gen
que codifica para la enzima transcriptasa
reversa la que es capaz de copiar el RNA
viral a una hebra de DNA
complementaria. Genes presentes en esta
hebra de DNA viral que se inserta en el
ncleo celular, codifican las protenas
responsables de la transformacin
maligna. Los genes responsables de la
transformacin maligna se denominaron
oncogenes.
Se secuenci los oncogenes virales (v-onc), y se busc su presencia en clulas
cancerosas en cultivo, en aquellas de cnceres primarios y en clulas normales de diversas
especies. Se observ con gran sorpresa, que en todas ellas existen secuencias casi idnticas
a los v-onc. Se concluy entonces que el genoma normal de la mayora de las especies,
desde levaduras y hongos hasta el hombre, presentan secuencias muy similares a las de
oncogenes virales. Ms an, se descubri que cnceres de origen no viral contienen
oncogenes capaces que malignizar clulas normales al ser incorporados a ellas. Estas
secuencias homlogas o similares a oncogenes virales que estn presentes en clulas
normales se denominaron proto-oncogenes debido a su potencialidad transformante.
Cuando estos proto-oncogenes se alteran cualitativa o cuantitativamente originando
transformacin maligna se denominan oncogenes celulares o c-onc.
En otras palabras, el proto-oncogn es el gen que genera
una protena que regula el ciclo celular estimulando la
proliferacin o inhibiendo los mecanismos que lo impiden, y
puede ser un receptor, un traductor de seales, un factor de
transcripcin u otra molcula involucrada en las vas de
comunicacin. Si este mismo gen se desregula, produciendo una
proliferacin desenfrenada, se convierte en un oncogn.
Por qu nosotros tenemos genes que tienen que ver con
el cncer en el genoma? Porque estos proto-oncogenes
normalmente regulan la proliferacin celular y se encuentra en
todas las clulas. Por qu un virus tendra que tener un gen
igual al de una clula husped? Porque el virus se rob un proto-
oncogn al infectar una clula normal, pero hubo un error de
transcripcin y ese pedazo de gen se convirti en el oncogn
viral.



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Genes supresores de tumores

Los genes supresores son genes que codifican productos que impulsan o envan a las
clulas hacia la diferenciacin, lo cual implica que no siguen proliferando. Se clasifican en
tres tipos, aunque algunos, como la p53, pueden estar dentro de ms de un grupo a la vez
(p53 es de mantenimiento y guardin al mismo tiempo).

p53
Protena que chequea el estado del DNA, si es normal se avanza en el ciclo celular,
en caso contrario si el dao es leve, aumenta p53 y p21 y se estimula la reparacin y se
estanca el ciclo en G1, y si el dao es grande, p53 aumenta mucho e induce a apoptosis.
Cuando muta, ante dao del DNA no se detiene en G1, no se repara el DNA y la clula no
muere permitiendo la acumulacin de mutaciones que lleve finalmente a cncer. De hecho,
en la mayora de los cnceres, p53 se encuentra mutada.

Los genes alterados en el cncer pertenecen a cuatro categoras:
Protooncogenes cuyos productos estimulan a la clula a proliferar
Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula se diferencie.
Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula se repare
Genes supresores que detienen el ciclo que la clula muera (apoptosis)
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Carcingenos qumicos y fsicos pueden actuar sobre gen que codifica p53, la p53
cuando hay un dao moderado al DNA se detiene en G1, se repara el DNA y clula vuelve
a normalidad, di hay dao intenso hace que la clula muera, por lo tanto una clula con
DNA daado no prolifera. Si esta mutada habr dao en el DNA, no se detendr en G1, no
se repara, no muere, acumula mutaciones y vienen la carcinognesis. La p53 es una d las
protenas que esta alterada en la mayor parte de los distintos tipos de cncer.
Resumen: los genes alterados pueden ser:
1. Protooncogenes cuyos productos estimulan a la clula a proliferar.
2. Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula se diferencie.
3. Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula se repare.
4. Genes supresores que detienen el ciclo que la clula muera (apoptosis).

Dinmica de las poblaciones celulares normales y alteradas

La divisin, diferenciacin y muerte de una clula en un tejido est principalmente
controlada por seales de su entorno prximo. Lo normal que ocurra es que la clula troncal
se divida y genere una troncal y adems otra que prolifera. Las que proliferan se diferencian
y las que diferencian se mueren, o en algunos casos se vuelven a proliferar. Si esto funciona
bien el tejido se mantiene constante, y todo esto depende de cmo se comporten las clulas
en cuanto al ciclo proliferativo (con su etapa G1, S, G2, M).
La regulacin depende de los genes que regulan cada uno de estos pasos, vale decir,
genes que permiten pasar el punto de inflexin de G1 a S, S a G2, G2 a M, etc. y los genes
que tienen que ver con la salida de la clula a la diferenciacin, la salida de la clula hacia
la muerte o el ingreso de la clula hacia el ciclo. Es decir, estas decisiones de pasos
celulares son tomadas por productos gnicos que son codificados por los genes supresores
y proto-oncogenes.
Recapitulando, los proto-oncogenes son genes que estimulan la proliferacin celular
(hacen que la clula este continuamente ciclando) y los genes supresores son genes que
codifican productos que llevan a la clula a la diferenciacin, a la muerte o a la
reparacin del DNA (se llaman supresores porque si los integramos a un cultivo de clulas
transformadas, revierte el fenotipo transformado, lo suprime, por lo que los nombres se
deben a situaciones experimentales). De este modo las alteraciones en el cncer tendrn que
ver con la sntesis de protenas, con factores solubles, receptores de membrana y con el
reloj control interno del ciclo fundamentalmente.
Por lo tanto en el cncer tenemos que estamos obligando a la clula a ciclar
permanentemente porque tenemos un exceso de factores de crecimiento, de receptores
para el factor de crecimiento, de molculas transductoras de seales o de transcripcin de
genes.
Es as que al alterarse proto-oncogenes habr una sobreexpresin, y si ocurre en genes
supresores stos no se expresarn o se expresarn mal. Por lo tanto no dejarn que la clula
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salga del ciclo, no dejarn que se diferencie y finalmente no dejarn que muera. Adems,
no dejarn que se repare.
Es importante tambin recordar que las alteraciones genticas se deben a:
1. Mutacin puntual,
2. Amplificacin gnica
3. Translocacin cromosmica
4. Insercin de genoma viral.
Existen en el ciclo proliferativo 2 puntos de restriccin (de G1 a S y de G2 a M), por
lo tanto son los de mayor regulacin y es aqu en donde los productos que tienen que ver
con el cncer actan.
Hay seales externas, factores de crecimiento, etc. que estimularn a los genes MYC y
RAS (proto-oncogenes). Ellos hacen que la ciclina se una y genere un complejo y as siga
el proceso de sealizacin normalmente. En el caso de que estuviesen alterados, stos se
sobreexpresan y as el proceso ocurrir con mayor frecuencia y no se podr detener. Los
genes supresores frenan este proceso para que la clula no entre a otro ciclo de nuevo.
Entonces las seales relacionadas con el comportamiento proliferativo estn codificadas por
proto-oncogenes, genes reparadores del DNA, genes supresores y genes que regulan la
apoptosis.
Los oncogenes tienen que ver con
factores de crecimiento (como el
factor derivado de plaquetas y
fibroblstico) y los proto-oncogenes
regulan la aparicin de receptores para
estos factores de crecimiento, se
relacionan con las protenas que
transducen la seal (RAS) y tienen
que ver con la transcripcin de genes
que llevan a la clula a seguir
proliferando (MYC).
Entre los genes supresores tenemos el NF1, que si no est no se inhibir la continuacin
del ciclo, tambin est el APC que es un producto que inhibe a un regulador de la
transcripcin, el P53 que es un regulador que verifica si la clula esta lista para morir o
para reparacin, los RB que son inhibidores del ciclo proliferativo y otros que reparan el
DNA.

Concluyendo, los genes supresores actan en la oncognesis por su FALTA, y los
proto-oncogenes porque ESTAN DEMASIADO PRESENTES. As las clulas
cancerosas son desobedientes y autnomas, porque seguirn lo que les dice su genoma y
no lo que les dice su medio externo o la regulacin que recibe (seales en general).
101




Ejemplos de alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores

1) Receptores con actividad constitutiva, como receptor de PDGF se activa formando
un dmero. El oncogn Te/PDGFR codifica una protena de fusin que se dimeriza
en ausencia de PDGF quedando en on, por lo tanto, la clula tiene autonoma
proliferativa, el receptor es independiente de la seal.
2) Protooncogen Ras o Raf, protena transductora de seales de receptores tirosina-
quinasa, que tambin tiene un oncogn con actividad constitutiva.
3) Oncogenes que generan factores de crecimiento
4) Protena G y los receptores acoplados a ella son tambin como protooncogenes. Por
ejemplo, el receptor para tirotropina (Gs) y subunidad Gs.
5) Oncogn fos y jun, cuyos productos se dimerizan formando AP-1, que activa la
transcripcin de genes inducibles por factores de crecimiento.
6) Protenas relacionadas con seales de sobrevida: GF, GFR, PI-3kinasa, Akt; va que
regula Bcl2 que inhibe salida de citocromo c desde mitocondria y con ella la
apoptosis. Todas las protenas mencionadas son protooncogenes.
7) Genes supresores de tumores como p53, Rb o p16. P53 induce apoptosis ante dao
celular, Rb detiene el ciclo en punto de restriccin G1/S, y p16 inhibe complejo
Cdk4/ciclina D (complejo que fosforila Rb inactivndolo y con ello promoviendo el
paso a S). Una mutacin en p53, Rb o p16 lleva a la no detencin del ciclo celular.

Telomerasa otro mecanismo presente en la transformacin maligna

La vida de la clula est determinada por la prdida de extremos telomricos, que
cuando se agotan causan muerte celular. Este es un proceso normal. Clulas cancerosas
tiene telomerasas que mantienen los telmeros impidiendo que la clula envejezca y muera.
Entonces en el cncer:
Aqu se muestra didcticamente que con excesiva
expresin de Protooncogenes o nula expresin de
genes supresores habr cncer. En el caso de que
slo haya genes supresores la clula no proliferar
y es por esto que debe haber un equilibrio entre
ambos genes.
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Autosuficiencia en seales de proliferacin (H-Ras)
Insensibilidad a las seales de salida del ciclo celular hacia la diferenciacin (Rb)
Invasin de tejidos y metstasis (inactivacin E-cadherina)

Oncogenesis
Mecanismo Accion Ejemplo
Estimulacion
de la
Proliferacin

Sobre-expresion de receptors de factores de
crecimiento (tal como el EGF factor de
crecimiento epidrmico haciendo a las clulas
ms sensibles a estimulos de proliferacin
c-erb-B2
Aumento en la transduccin de seales
Por un oncogen que carece de la actividad
GTPasa que limita la induccin por GTP de
kinasas citoplasmticas que estimulan el paso
de las clulas por el ciclo
ras
Sobre expression de un gen que codifica para
un factor de crecimiento autocrino (PDGF)
c-sis
Falta de regulacin genica normal por
traslocacin de un gen a un lugar donde no es
adecuadamente inhibido
c-abl
Unin de un producto de oncogen al ncleo
que tiene actividad trascripcional de genes
que promuevan el ingreso celular al ciclo
proliferativo
Binding of oncogene product to the
c-myc
Perdida de
funcin de genes
supresores

Prdida de inhibicin del crecimiento BRCA-1
Prdida de regulacin de la adhesin celular
con prdida del control del crecimiento a
travs de interacciones celulares
APC
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Prdida de la regulacin del ciclo cellular a
traves del secuestro de factores
transcripcionales
Rb
Prdida de la regulacin de la activacin del
ciclo celular a travs de una falta de inhibicin
de la proliferacin que permite la reparacion
del DNA
cell proliferation that allows DNA repair
p53
Limitacion de
Apoptosis
La sobreexpresion de este gen activado por
translocacin, impide la apoptosis
bcl-2

Oncogen Neoplasias asociadas
c-erb-B2 Carcinoma de mama y ovario
ras Muchos carcinomas y leucemia
c-sis Glioma
c-abl Leucemia mielgena crnica y leucemia linfoctica aguda
c-myc Linfoma
BRCA-1 Carcinoma de mama y ovario
APC Adenocarcinoma de colon
NF-1 Neurofibroma y neurofibrosarcoma
Rb
Retinoblastoma, osteosarcoma, carcinoma pulmonar de clulas
pequeas
p53 Many carcinomas
bcl-2 Chronic lymphocytic leukemia, lymphomas


104



CLASE 8: METSTASIS


La metstasis es la colonizacin de rganos distantes con clulas cancerosas y
generalmente coincide con un pronstico clnico malo.

I. SECUENCIA DE EVENTOS PARA LLEGAR A LA METSTASIS:
1. Epitelio normal
2. Formacin de displasia (desorden celular)
3. Formacin de cncer in situ
4. Cncer rompe la membrana basal e invade tejido conjuntivo que subyace al epitelio
5. Invade un vaso
6. Viaja por el vaso
7. Llega a un lugar fijo
8. Sale del vaso
9. Forma nueva colonia
Para que se lleve a cabo la
metstasis, las clulas deben
adquirir movilidad, librarse de
las adhesiones entre ellas y
poder romper la MEC para
penetrar en los vasos del
estroma. Una vez en los vasos
deben expresar molculas de
adhesin que les permita
adherirse a las paredes y
mecanismos que le permitan
salir del vaso y adherirse al
tejido para poder generar la
metstasis. Todo esto es un proceso complicado, y de ah que la mayora de las clulas
tumorales que se desprenden del tejido, muy pocas pueden llegar efectivamente a
invadir.
Se estima que la formacin de un tumor de 1cc tarda unos 12 aos, pero slo 31
meses la formacin de metstasis primarias, las que en cosas de un mes puede alcanzar
grandes proporciones y hacer metstasis secundarias. Esto se debe a que se seleccionan
clulas cada vez ms invasivas.



105



Modelos que describen la formacin de la metstasis:

1. Modelo de diseminacin temprana: Se plantea que desde muy temprano, la
neoplasia (cuando tiene entre 1 y 4 mm.) siembra clulas con distinto potencial
agresivo a travs de la sangre hacia distintos rganos, y esas metstasis pequeas
permanecen como tal hasta que en un plazo de muchos aos comienzan a crecer.
2. Modelo de progresin paralela: Plantea que varias ondas de clulas neoplsicas
diseminadas antes del diagnstico progresan en paralelo con diferentes velocidades
en diferentes rganos. Entonces una vez que las clulas estn instaladas en distintos
rganos, hay algunas que crecen ms rpido que otras.








Vas de diseminacin

a. Extensin o siembra directa a cavidades o superficies corporales. Ej: cavidades
peritoneal, pleural, subaracnodea, articular. Algunas neoplasias malignas que suelen
diseminarse por esta va son el carcinoma de ovario (al peritoneo) y carcinoma pulmonar (a
la pleura).
El Melanoma maligno es un cncer muy frecuente en Chile, suele aparecer en la planta
de los pies, piernas, brazos, y es una especie de lunar pequeo. A pesar de ser una neoplasia
muy pequea es uno de los ms agresivos porque la metstasis ocurre tempranamente,
rpidamente y de forma mltiple. Primero el melanoma primario viaja por va linftica hasta
llegar al ganglio linftico regional, de ah pasa al pulmn, del pulmn pasa al cerebro, al
hgado, del hgado pasa al ovario.
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b. Trasplante o transporte mecnico de fragmentos tumorales mediante
instrumentos o manos durante el acto quirrgico. Es poco frecuente. Puede tambin
ocurrir en el canal dejado por una aguja de aspiracin de biopsia o en suturas.
c. Va linftica. Es la ms comn en la diseminacin inicial de carcinomas, siendo
tambin utilizada por algunos sarcomas. Las clulas neoplsicas llegan a travs de los
vasos linfticos a los ganglios linfticos regionales estableciendo colonias a partir de
las cuales pueden invadir otros ganglios o pasar a la circulacin sangunea y de all a
otros rganos, especialmente a aquellos muy irrigados como pulmn e hgado.
d. Va sangunea. Es la va de diseminacin ms frecuente de los sarcomas.

Mecanismos Involucrados en la Metstasis

Existe un ecosistema celular complejo, compuesto por:

- Clulas cancerosas (de origen epitelial o mesenquimtico)
- Clulas estromales (fibroblastos, clulas cebadas, macrfagos, clulas adventiciales,
histiocitos, clulas endoteliales)
- Clulas inflamatorias y de reparacin
- MEC, membrana basal
- Molculas (factores de crecimiento, hormonas, citoquinas, proteasas)

En este ecosistema, las clulas neoplsicas desarrollan Movilidad, proliferacin y
sobrevida gracias a las mutaciones en sus genes y las protenas que estos producen que
activan vas de sealizacin que les dan estas propiedades. Incluso se activan molculas
embrionarias que les permiten migrar.
Motilidad Proliferacin Sobrevida
Remodelacin de la
MEC y citoesqueleto,
polimerizacin de actina
y contraccin miosina,
protrusin de
invadpodos,
adhesin y desadhesin
Transcripcin gnica y
bypass o evasin de
checkpoints del ciclo
celular.
Supresin o evasin de
la apoptosis y anoikis.

Las clulas cancerosas mueren por hipoxia generando DAMPS que generan
inflamacin, esto podra ayudar al crecimiento y metstasis por efecto de citoquinas.

Se ha postulado recientemente que la respuesta inflamatoria ante la presencia de un
cncer podra ayudar al crecimiento canceroso, en el sentido en que muchas clulas del
sistema inmunolgico que tienen que ver con la inflamacin a travs de la liberacin de
107



radicales libres y fundamentalmente de citoquinas pueden activar la proliferacin de clulas
cancerosas.
La inflamacin tambin es un proceso que puede facilitar la llegada de vasos
sanguneos al tumor (Angiognesis).

Angiognesis

Es otro factor fundamental en el desarrollo de las metstasis. Se inicia con HIF que
acta sobre clulas cancerosas activado por hipoxia, induciendo factores de crecimiento que
llevan a formar vasos sanguneos como angiopoyetina, IL-8, VEGF o FGF-. Tambin
existen factores antiangiognicos como trombostatina, angiostatina o endostatina, pero son
los primeros los que dominan.
La actividad de estas molculas est siendo intensamente estudiada ya que se supone
podra aportar conocimientos para desarrollar terapias basadas en impedir que las
neoplasias se vascularicen y metastaticen.




Molculas de adhesin celular

1. Se desprenden las uniones intercelulares (las clulas se desprenden con mayor
facilidad). Se pierden las cadherinas que unen a las clulas entre s.
108



2. Aparecen molculas secretadas por las clulas cancerosas que son las lamininas
que le permiten a la clula desplazarse. Aumentan las integrinas que fijarn a la
clula a la membrana basal y le permitirn movilizarse tambin.
3. Adems aparecen los receptores de Fibronectina y de Laminina. Esto hace que
las clulas cancerosas sean ms mviles que las normales.
4. Simultneamente comienza a fabricar Colagenasa tipo IV que rompe la
membrana basal y le permite salir del epitelio y dirigirse caminando hacia el
vaso sanguneo.
5. Junto con esta liberacin de colagenasas las clulas cancerosas generan
proteasas de distinto tipo que van a romper el colgeno del tejido conjuntivo y
as abrirse camino para llegar al vaso sanguneo.

En la movilizacin de las clulas cancerosas desde la colonia primaria hacia el vaso,
en el ingreso de ellas al vaso sanguneo y en la realidad desde este hacia el nuevo rgano en
que se radicarn, son de fundamental importancia las proteasas. Estas que son secretadas
normalmente por las clulas endoteliales durante la neoformacin de vasos, son tambin
elaboradas y secretadas por clulas cancerosas. Existe una intensa investigacin en torno a
este tema que su inhibicin sera una posible medida teraputica para evitar la diseminacin
del cncer. Entra las ms estudiadas se cuentan las metaloproteasas de la matriz extracelular
(MMPs). Los miembros de esta familia de molculas pueden degradar los diversos
componentes de la matriz extracelular, el colgeno, la membrana basal, los
mucopolisacridos etc.

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Viaje va Hematgena

Una vez dentro del vaso, las clulas viajan
solas por la sangre o linfa o bien circulan en
grumos formando mbolos. Esta segunda opcin
les da mayores probabilidades de llegar a rganos
distantes. De no ser as, pueden ser eliminadas por
el sistema inmune especialmente las clulas NK. Se
ha calculado que una de cada 10000 clulas que
entran a un vaso llega a constituir una metstasis,
de manera que la sola presencia de clulas
cancerosas en un frotis sanguneo de un paciente no
significa que necesariamente haya desarrollado una
colonia secundaria. Las clulas neoplsicas en
grumos se disfrazan gracias al activador de
plaquetas y activador de fibrina que sintetiza y que
genera una red de fibrina que cubre a estas clulas y
la vuelve irreconocibles para el sistema inmune.
Finalmente, en los sitios donde se expresa
alta adhesin celular que sea compatible con las
molculas de las clulas metastsicas y gracias a su
batera de enzimas hidrolticas, puede salir del vaso
sanguneo y penetrar en los rganos.




Algunos sitios preferenciales de metstasis se sealan en la siguiente tabla:
Sitio del Cncer primario Sitios ms frecuentes de metstasis
Mama femenina Ganglios linfticos axilares, mama
contralateral, pleura, higado, hueso
cerebro
Colon Ganglios linfticos regionales, higado,
pulmn, vejiga urinaria
Rin Pulmn, hgado y hueso
Prstata Huesos de la columna vertebral y pelvis,
Ganglios linfticos regionales
Estmago Ganglios linfticos regionales, higado,
pulmn y hueso