Artculo

Investigacin de los circuitos de atencin visual en la esquizofrenia mediante resonancia magntica funcional bajo un paradigma de rareza
Raquel E. Gur, M.D., Ph.D. Bruce I. Turetsky, M.D. James Loughead, Ph.D. Wendy Snyder, B.S. Christian Kohler, M.D. Mark Elliott, Ph.D. Ramapriyan Pratiwadi, B.S.E. J. Daniel Ragland, Ph.D. Warren B. Bilker, Ph.D. Steven J. Siegel, M.D., Ph.D. Stephen J. Kanes, M.D., Ph.D. Steven E. Arnold, M.D. Ruben C. Gur, Ph.D.
Objetivo: Los pacientes con esquizofrenia tienen problemas para dirigir la atencin. El mantenimiento de la atencin requiere que los recursos cerebrales se centren en un objetivo seleccionado (tarea descendente) haciendo caso omiso de las distracciones irrelevantes (interferencia ascendente). No est claro si los pacientes no tienen suficiente capacidad para concentrarse o sufren una interferencia excesiva de las distracciones. El paradigma de rareza incorpora dianas infrecuentes y factores de distraccin en el tren de estmulos, y los dficit de la esquizofrenia se han relacionado con reducciones de las respuestas a ambos elementos. La actividad cerebral que subyace a la atencin anmala puede examinarse mediante resonancia magntica funcional con provocacin endgena. Mtodo: Se present una tarea visual de rareza a 22 pacientes con esquizofrenia y a 28 individuos de comparacin. Se generaron mapas de probabilidad estadstica que reflejaban los cambios dependientes de los niveles de oxigenacin sangunea para dianas infrecuentes y factores de distraccin nuevos frente a estmulos estndar frecuentes. La activacin se relacion con la ejecucin y con los sntomas. Am J Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10:345-352 Resultados: La activacin especfica frente a las dianas y los factores de distraccin se asoci con una ejecucin ms rpida. Para las dianas, los pacientes presentaron una reduccin de la activacin en las circunvoluciones temporal superior y frontal, la circunvolucin cingular, el tlamo y los ncleos basales, y un aumento de la activacin en la nsula derecha, la circunvolucin frontal media, la circunvolucin cingular posterior y el lbulo parietal inferior izquierdo. Para los factores de distraccin, los pacientes presentaron menor activacin en las regiones occipitales y el lbulo parietal inferior izquierdo, pero la activacin fue mayor en las circunvoluciones parietooccipital, frontal medial derecha y frontal inferior izquierda. La activacin anmala se relacion con los sntomas positivos y negativos. Conclusiones: En la esquizofrenia, la activacin anmala en respuesta a las exigencias de atencin refleja tanto una insuficiente incorporacin de los sistemas cerebrales necesarios para la deteccin de dianas como la dedicacin de excesivos recursos al procesamiento de factores de distraccin irrelevantes. Los pacientes con esquizofrenia parecen no ser capaces de centrarse en las dianas ni de pasar por alto los factores de distraccin. Am J Psychiatry 2007; 164:442-449

anto en la esquizofrenia como en la alteracin de la conducta orientada a objetivos se han demostrado dficit en la atencin y la memoria de trabajo (1, 2). Los pacientes tienen dificultades para mantener la atencin en las conversaciones, seguir planificaciones, concentrarse en el trabajo y las actividades cotidianas y alcanzar sus objetivos personales y profesionales. Estos dficit podran ser el reflejo de problemas en su capacidad para concentrarse en el objeto de atencin o de su vulnerabilidad a los efectos perturbadores de distracciones irrelevantes, o de ambos elementos. Estos dominios pueden simularse aplicando el paradigma de rareza, compuesto por pruebas que exigen al individuo que responda a acontecimientos infrecuentes especificados previamente (dianas) a la vez que se interfiere este proceso con factores de distraccin nuevos que atraen su atencin. Los estudios de potenciales provocados endgenos han identificado sistemas cerebrales independientes para la activacin ante dianas relacionada con tareas (procesamiento descendente) y para la inhibicin de respuestas a acontecimientos de distraccin irrelevantes (procesamiento descendente). Los estudios de potenciales provocados endgenos en la esquizofrenia han descrito respuestas P300 atenuadas tanto ante dianas auditivas y visuales (P3b) como ante factores de distraccin nuevos (P3a) (3, 4). En la modalidad auditiva, estas anomalas se han vinculados con
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una deficiencia de la funcin de la circunvolucin temporal superior (5). Mediante resonancia magntica funcional (RMf) se consigue una delineacin ms precisa de la distribucin espacial de la activacin que mediante potenciales provocados endgenos. En personas sanas, los estudios mediante RMf con provocacin endgena han detectado cambios en las seales dependientes del nivel de oxgeno sanguneo (BOLD) ante dianas visuales, comparadas con otros estmulos , en una red que incluy el tlamo y la corteza frontal, limbicotemporal y parietooccipital (6, 7). Empleando un paradigma visual de rareza, caracterizamos dos sistemas distribuidos de respuesta a dianas y a factores de distraccin nuevos. La deteccin de dianas se asoci a la activacin de las regiones temporal superior, frontal y parietooccipital y a una respuesta localizada lmbica, talmica y de los ncleos basales. Los factores de distraccin activaron regiones posteriores, entre ellas, las cortezas temporooccipital y temporal medial (8). La bibliografa de la RMf sobre el procesamiento de los estmulos visuales en la esquizofrenia es escasa. Barch et al. (9) demostraron la existencia de una activacin normal de las regiones visuales, motoras, somatosensoriales y motoras suplementarias ante un tablero que despeda destellos que requeran una respuesta motora. Sin embargo, en situaciones ms

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complejas la activacin fue anmala. Ante estmulos visuales y auditivos simultneos, los pacientes presentaron una activacin parietal, talmica y prefrontal reducida, lo que indicaba la participacin de la va del procesamiento visual dorsal (10). Se investig la respuesta inhibidora P300 ante la falta de respuesta en una tarea que exiga una respuesta ante un estmulo frecuente y una inhibicin de esta ante un estmulo infrecuente (11). Los pacientes presentaron una reduccin de la activacin en las regiones involucradas en la regulacin de la inhibicin. Aunque estos estudios sugieren una respuesta sensoriomotora normal ante la estimulacin visual y dficit en el procesamiento visual complejo, no sabemos de ningn estudio de RMf que haya examinado directamente la integridad del sistema neural implicado en la deteccin visual de dianas, ni el efecto de factores de distraccin nuevos en la esquizofrenia. Aplicamos el paradigma visual de rareza mediante RMf con provocacin endgena para examinar las respuestas hemodinmicas regionales ante dianas y factores de distraccin nuevos. Planteamos la hiptesis de que, en la esquizofrenia, las anomalas de la actividad cerebral responsables de la reduccin de la respuesta de los potenciales provocados endgenos P3b y P3a se traduciran en activaciones hemodinmicas anmalas para las dianas y para los factores de distraccin, respectivamente. La reduccin de la amplitud de los potenciales provocados endgenos podra ser consecuencia de una atenuacin de la activacin en regiones que generan subcomponentes P300. Una posibilidad alternativa sera que se produjeran cambios en regiones que, de hecho, no generan P300, pero que ejercen una funcin de modulacin que puede bien facilitar la sincrona neuronal de los autnticos generadores, bien interferir en ella. Por lo tanto, en los pacientes, examinamos regiones en las que la activacin estaba anormalmente reducida o aumentada. Finalmente, las anomalas de la activacin se relacionaron con los resultados y los sntomas del paciente.

cin intraclase = 0,90. Los pacientes tenan un diagnstico de esquizofrenia establecido mediante un consenso basado en toda la informacin disponible, y no tenan antecedentes de otros trastornos o acontecimientos que afectaran a la funcin cerebral. La edad media de inicio de los sntomas psicticos en el contexto del deterioro funcional fue = 22,5 aos (DE = 6,4, intervalo = 16-37), con una duracin media de la enfermedad = 12,4 aos (DE = 7,5) y una duracin media de las hospitalizaciones = 2,5 (DE = 3,6, intervalo = 0-15). En el momento de realizar el estudio estos pacientes ambulatorios estables tenan sntomas leves. Las puntuaciones globales medias de la Escala de Evaluacin de Sntomas Negativos (SANS) (13) fueron de 1,4 (DE = 0,9, intervalo = 0-3,4) y las puntuaciones medias de la Escala de Evaluacin de Sntomas Positivos (SAPS) (14) fueron de 1,2 (DE = 0,8, intervalo = 0,0-3,0). Con excepcin de un paciente no medicado, todos reciban una dosis estable de antipsicticos (4, de primera generacin; 15, de segunda generacin, y 2, antipsicticos combinados). La dosis diaria media, en equivalentes de clorpromazina, fue de 295 (DE = 50, intervalo = 50-600) mg/da. Los individuos de comparacin fueron objeto de los mismos procedimientos de evaluacin (15). Ellos no tenan antecedentes de enfermedad psiquitrica mayor en familiares de primer grado.

Procedimientos de obtencin de imgenes: tareas

Se presentaron tres tipos de estmulo: estndar, dianas, y nuevos (figura 1). El estmulo frecuente estndar fue una configuracin circular de imgenes de tipo Gabor de color rojo brillante de pequeo tamao, proyectados contra un fondo texturizado de color gris con imgenes de tipo Gabor de color gris suave distribuidos aleatoriamente. El estmulo diana infrecuente, un crculo verde, slo se diferenciaba en el color. Los estmulos nuevos fueron imgenes fractales generadas por un programa comercial (ArtMatic v1.2.1, U&I Software, 1999; http:// www.uisoftware.com). En total se presentaron 200 estmulos: el 15 % dianas, el 15 % nuevos y el 70 % estndar, emparejados segn su luminosidad. Se proyectaron a continuacin de 10 estmulos de relleno (ocho estndar, dos diana) presentados antes de la obtencin de una imagen de RMf utilizable. Cada estmulo se present durante 1 segundo, con un intervalo entre estmulos de 1 segundo, durante el cual se mostr un fondo de ruido visual de color gris homogneo. Se registraron las respuestas y las latencias. La prueba dur 420 segundos. Los participantes se situaron en el escner en decbito supino. Se les proporcionaron tapones auditivos para amortiguar el ruido, y se asegur la inmovilidad de la cabeza con un dispositivo de gomaespuma montado en la bobina ceflica. Los estmulos se retroproyectaron en una pantalla reflejada en un espejo montado dentro de la bobina de la cabeza utilizando un monitor de cristal lquido controlado por ordenador. Se us la plataforma PowerLaboraty (16) instalada en un ordenador porttil para sincronizar la administracin de la prueba con la obtencin de las imgenes en el escner. Despus de la asignacin aleatoria de la mano de respuesta, cada participante recibi instrucciones de presionar un botn en un teclado de respuesta (FORP, Current Design, Philadelphia) ante la aparicin de dianas infrecuentes. No se pidi ninguna respuesta para los estmulos nuevos o estndar.

Mtodo
Participantes
El grupo de estudio incluy a 22 pacientes con esquizofrenia (13 varones) y a 28 individuos sanos de comparacin (16 varones), todos ellos voluntarios diestros consecutivos en el Schizophrenia Research Center. Para equilibrar sociodemogrficamente a los pacientes (edad: pacientes, media = 30,5 aos [DE = 9,1, intervalo = 18-48], individuos de comparacin, media = 31,6 aos [DE = 8,5, intervalo = 20-48], z de Wilcoxon = 0,615, p = 0,54, y educacin de los padres: pacientes, media = 13,2 aos [DE = 2,5, intervalo = 7-18], individuos de comparacin, media = 14,7 [DE = 3,1, intervalo = 9,20], z de Wilcoxon = 1,577, p = 0,12), los individuos de comparacin se seleccionaron entre 36 participantes sobre los que ya exista una publicacin (8) . Como esperbamos, los pacientes alcanzaron menores niveles educativos (media = 12,8 aos, DE = 2,3, intervalo = 9-18) que los individuos de comparacin (media = 15,5, DE = 2,7, intervalo = 10-20), z de Wilcoxon = 3,349, p = 0.0008. Tras una descripcin completa del estudio, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Los participantes fueron sometidos a procedimientos de evaluacin estandarizados, que incluyeron exmenes mdicos, neurolgicos, psiquitricos, neurocognitivos y pruebas de laboratorio. El examen psiquitrico de los pacientes comprendi una evaluacin clnica; una entrevista estructurada (12); los antecedentes obtenidos de la familia, los profesionales sanitarios y los registros mdicos, y las puntuaciones de las escalas de medida de sntomas administradas por investigadores adiestrados hasta alcanzar un criterio de fiabilidad segn la correla-

Obtencin de imgenes
Los datos se obtuvieron en un escner 4-T General Electric Signa (Milwaukee) empleando una cuadratura de la bobina de la cabeza. Las imgenes estructurales consistieron en un localizador sagital ponderado en T1, seguido por la obtencin ponderada en T1 de imgenes de todo el cerebro en el plano axial (campo de visin 24 cm, una matriz de 256 256, con un tamao de vxel de 0,9375 0,9375 4 mm). Se emple esta secuencia para la normalizacin espacial con respecto a un atlas estndar (17) y para el revestimiento anatmico de los datos funcionales. La obtencin de las imgenes funcionales se realiz axialmente empleando una secuencia eco-planar de gradiente de eco multicorte, un campo de visin de 24 cm (frecuencia) 15 cm (fase) y una matriz de adquisicin de 64 40 (22 cortes, 4 mm de grosor, una dis-

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GUR, TURETSKY, LOUGHEAD ET AL. FIGURA 1. Estmulos presentados (diana, estndar y fondo) a los pacientes con esquizofrenia y a los individuos de comparacin y ejemplo de un estmulo nuevo

Diana

Estndar

Nuevo

Fondo

tancia de 0 corte, TR = 2.000 mseg, TE = 21 msec). Los cortes se obtuvieron desde el cerebelo posterior hasta el lbulo frontal. Por abajo, esto se correspondi de manera precisa con la cara inferior de los lbulos temporales, y por arriba, con el rea motora manual en la corteza motora primaria. Est secuencia proporcion una resolucin nominal de vxels de 3,75 3,75 4 mm.

resumen de SANS y SAPS. Adems, slo examinamos las correlaciones que superaban p < 0,0001 y se extendan al menos a 10 vxels adyacentes.

Resultados
Ejecucin
La prueba result fcil para los pacientes (nmero de aciertos: media = 29,2, DE = 2,3, de 30) y los individuos de comparacin (media = 29,0, DE = 2,8) (t = 0,26, gl = 48, p = 0,80). Los tiempos de respuesta tambin fueron similares (pacientes: media = 540,2 mseg, DE = 126,8; individuos de comparacin: media = 497,7 mseg, DE = 62,4) (t = 1,38, gl = 48, p = 0,18), con una varianza mayor en los pacientes (F = 4,13, gl = 21, 27, p = 0,001).

Anlisis de las imgenes

Los datos de la RMf se procesaron y analizaron con la versin 5.1 de FEAT (fMRI Expert Analysis Tool) (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Las imgenes fueron corregidas por corte-tiempo y por desplazamiento con respecto a la imagen mediana con interpolacin trilineal con grados de libertad (18), sometidas a filtrado de paso alto (60 segundos), alisadas espacialmente (8 mm fMRI Expert Analysis Tool, isotrpica) y escaladas con normalizacin de la intensidad basada en medias. Se examinaron los parmetros de desplazamiento translacional resultantes para garantizar que no haba un desplazamiento excesivo (es decir, > 8 mm en cualquier plano). Se utiliz una herramienta de sustraccin cerebral para suprimir las reas no cerebrales (19). La imagen funcional mediana se corregistr con respecto al volumen estructural ponderado en T1 y luego se transform al espacio anatmico estndar (plantilla T1 de Montreal Neurological Institute) con la interpolacin trilineal (18, 20), y posteriormente se aplicaron los parmetros de transformacin a las imgenes estadsticas.

Estmulo diana
En los pacientes y en los individuos de comparacin se activ una red similar para las dianas (figura 2, arriba; tabla 1 del suplemento de resultados, disponible en http://ajp.psychiatryonline.org): circunvolucin temporal superior bilateral y regiones parietal, temporal medial, insular, cingular y frontal limitada. En los individuos de comparacin, tambin se produjo activacin en el tlamo, los ncleos basales y regiones occipitales. Los pacientes presentaron una activacin ms restringida (11 regiones activadas frente a 23 en los individuos de comparacin), limitada en mayor medida al hemisferio derecho (8 de 11), con respecto a con los individuos de comparacin (12 de 23) (tabla 1 del suplemento de resultados). Aunque la activacin se localiz en las mismas regiones corticales, los pacientes presentaron una menor activacin bilateral en la circunvolucin temporal superior; en las regiones de los ncleos basales, frontal superior izquierda, tlamo e nsula, y la circunvolucin cingular anterior y posterior derecha (figura 3, arriba; tabla 1 del suplemento de resultados, columna derecha, arriba). Los pacientes presentaron una activacin anormalmente aumentada en la nsula derecha, la circunvolucin frontal media y la circunvolucin cingular posterior (rea 31 de Brodmann) y el lbulo parietal inferior izquierdo (rea 40 de Brodmann).

Anlisis estadstico
Se realizaron anlisis estadsticos de series temporales a nivel individual empleando FILM (modelo lineal mejorado de FMRIB) con correccin de la autocorrelacin local (21). Los acontecimientos de la condicin se modelaron con una funcin de respuesta hemodinmica cannica y su derivada temporal. Despus del preprocesamiento, se complet el anlisis estadstico del cerebro completo de cada individuo en el espacio del propio individuo, y los mapas de contraste resultantes fueron normalizados espacialmente siguiendo el procedimiento que ya se ha detallado. Los anlisis de efectos aleatorios a nivel de grupo se realizaron con el Software Library de FMRIB. Los anlisis dentro de los grupos se llevaron a cabo comparando cerebros completos mediante pruebas de la t para una muestra. Para los anlisis entre grupos se emplearon mscaras de inclusin para limitar los contrastes a vxels con respuestas por encima del umbral para cada grupo. Los umbrales de significacin se basaron en la extensin espacial, y empleamos un umbral de altura mnima de z 2,33 y una agrupacin de p 0,05 A continuacin se localizaron las agrupaciones identificadas en regiones anatmicas con la base de datos de Talairach Daemon (20). Como los participantes realizaron pocos errores, se utiliz el tiempo de respuesta (en milisegundos) como medida de la ejecucin. Se aplicaron estos parmetros en un anlisis de correlacin a nivel de vxels para examinar la asociacin entre la activacin (porcentaje de cambio de la seal) y las diferencias individuales en la gravedad clnica. Para restringir el error de tipo I se limit la evaluacin a las puntuaciones

Estmulo nuevo
Ambos grupos activaron una red que inclua reas de asociacin visual y parietal, con una activacin ms restringida en la corteza frontal inferior derecha (figura 2, abajo; tabla 1

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ATENCIN VISUAL EN LA ESQUIZOFRENIA FIGURA 2. Regiones activadas frente a estmulos diana y nuevos en pacientes con esquizofrenia e individuos de comparacin, con reas de solapamientoa Diana D I

Nuevo

Individuos de comparacin (n = 28) Pacientes con esquizofrenia (n = 22) Solapamiento

14

26

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Se muestran las coordenadas de nivel z. Las imgenes siguen la convencin radiolgica (hemisferio izquierdo a la izquierda del lector).

del suplemento de resultados, abajo). El contraste entre los pacientes y los individuos de comparacin (figura 3, abajo; tabla 1 del suplemento de resultados, abajo, ltimas columnas) revel pocas regiones de actividad reducida en los pacientes pero varias reas de actividad anormalmente aumentada. Se observ una reduccin de la activacin bilateral en la cua, la circunvolucin occipital inferior izquierda y el lbulo parietal inferior. Se detect un aumento de la activacin en las regiones occipital medial izquierda (rea 18 de Brodmann), fusiforme, precua y frontal inferior (rea 10 de Brodmann) y en las regiones angular derecha (rea 39 de Brodmann), occipital superior, parietal superior (rea 7 de Brodmann) y frontal medial (rea 10 de Brodmann).

afectar a la respuesta a las dianas. De hecho, tanto en los pacientes como en los individuos de comparacin, las correlaciones entre la activacin a los estmulos nuevos y el tiempo de reaccin ante las dianas fueron bsicamente negativas. En los individuos de comparacin alcanzaron un mximo en la circunvolucin temporal superior bilateral y en el putamen, el tlamo y la precua izquierdos. En los pacientes, las correlaciones negativas alcanzaron su mximo en las circunvoluciones cingular anterior izquierda y occipital superior, pero tambin se observaron correlaciones positivas que alcanzaron su mximo en la circunvolucin temporal superior izquierda.

Asociacin con las medidas clnicas

La asociacin entre la activacin y las puntuaciones resumen de SANS y SAPS a nivel de vxels revelaron correlaciones tanto para los contrastes de dianas como para los de estmulos nuevos. Para las dianas, con la SANS se observaron correlaciones negativas, reflejo de sntomas de menor gravedad asociados con una activacin mayor, en las circunvoluciones temporal media y temporal superior derechas. Se constataron correlaciones positivas de la activacin frontal con las dianas, con la activacin mxima en las regiones frontal superior izquierda y frontoorbital medial derecha (tabla 2B del suplemento de resultados). Se observaron correlaciones negativas con la SAPS en la regin frontal superior izquierda y la circunvolucin cingular derecha, mientras que las correlaciones positivas slo se produjeron en la regin frontoorbital medial iz48

Asociacin con la ejecucin

Para las dianas slo las correlaciones negativas entre el tiempo de reaccin y el cambio de seal a nivel de vxel superaron el umbral, reflejando un tiempo de reaccin ms corto con un aumento de la activacin. En los individuos de comparacin, estas correlaciones alcanzaron su mximo en el tlamo, la circunvolucin cingular, las regiones frontal medial y parietal inferior y la precua. En los pacientes, las correlaciones estuvieron atenuadas pero tuvieron una topografa similar. La nica correlacin que super el umbral se localiz en el rea frontal medial derecha (tabla 2A del suplemento de resultados). Aunque no se pidi ejecucin alguna para los estmulos nuevos, las anomalas en su procesamiento podran

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GUR, TURETSKY, LOUGHEAD ET AL. FIGURA 3. Imgenes de contraste de pacientes con esquizofrenia e individuos de comparacin frente a estmulos diana y nuevosa Circunvolucin temporal superior Putamen Diana D I Circunvolucin frontal medial Circunvolucin frontal superior

nsula

Tlamo

Putamen

Individuos Pacientes con de comparacin esquizofrenia (n = 22) (n = 28)

z = 3,78 z = 2,38

z > 1,64

z > 1,64

12

44

Nuevo D

Fusiforme

Cua

Circunvolucin Circunvolucin frontal frontal Circunvolucin Lbulo parietal inferior occipital superior medial inferior

I
z = 2,80 z = 3,22

z > 1,64

z > 1,64

22

26

20

La mayor activacin en los pacientes est representada por la escala azul, mientras que la mayor activacin en los individuos de comparacin est representada por la escala roja. Las imgenes siguen la convencin radiolgica (hemisferio izquierdo a la izquierda del lector).

quierda. Para los estmulos nuevos, se produjeron correlaciones negativas con la SANS en la circunvolucin temporal superior y la nsula, mientras que las correlaciones positivas fueron mximas en la regin frontal superior izquierda. Las correlaciones entre la activacin para los estmulos nuevos y la SAPS fueron negativas para el caudado izquierdo, el putamen y la precua. Fueron positivas para la regin frontal media y la cua.

Comentario
Los pacientes con esquizofrenia y los participantes sanos presentaron una activacin cerebral regional robusta asociada temporalmente con la presentacin de las dianas. En concordancia con los estudios de RMf de atencin espacial (22, 23), ambos grupos incorporaron regiones temporales, parietales, cingulares y frontales. A pesar de tener una ejecucin equiparable, los pacientes slo activaron algunas de las regiones activadas por los individuos de comparacin. Tuvieron una activacin reducida en la circunvolucin temporal superior bilateral, el tlamo y los ganglios basales y regiones frontales superiores. Estas regiones son importantes en la integracin de las entradas sensoriales y la seleccin de respuesta (24) y se han relacionado con la esquizofrenia (5, 11). Dado que la tarea se facilit para equiparar el nivel de ejecucin de los pacientes y los individuos de comparacin, probablemente los diferentes patrones de activacin reflejan la utilizacin de es49

trategias alternativas. La incapacidad de activar los circuitos cerebrales utilizados por los individuos sanos sera esperable si esos circuitos fueran disfuncionales. Esta incapacidad para la activacin podra provocar dficit de ejecucin en las tareas que exigieran ms atencin. En unas pocas regiones, concretamente el lbulo parietal inferior izquierdo, la nsula derecha y la circunvolucin frontal medial, los pacientes presentaron un aumento de la activacin para las dianas frente a los individuos de comparacin. Los pacientes tambin activaron una regin cingular posterior derecha que los individuos de comparacin no activaron. Tanto los estudios de RMf (25, 26) como los de lesin focal (27) han vinculado el lbulo parietal inferior con la respuesta auditiva diana P300. Se ha informado de un aumento de la activacin del lbulo parietal inferior izquierdo y la circunvolucin frontal medial derecha en la esquizofrenia para la memoria de trabajo (28), dato que sugiere un sobreesfuerzo. La activacin de la nsula derecha se ha relacionado con la asuncin de riesgos durante las decisiones (29), mientras que la activacin de la circunvolucin cingular posterior se ha vinculado a la supresin de pensamientos y al control cognitivo (30). Los resultados sugieren que en la esquizofrenia el procesamiento de la atencin est afectado por el aumento de las exigencias de la memoria de trabajo para completar incluso las tareas ms sencillas, combinado con una mayor asuncin de riesgos en las decisiones y la mayor necesidad de suprimir los pensamientos competidores. En concordancia con los infor-

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mes publicados sobre los circuitos neurales involucrados en la respuesta a los estmulos visuales nuevos (6, 7, 31), un sistema cerebral situado ms posteriormente respondi a su presentacin. La activacin de las regiones occipitotemporales fue pronunciada, y en las regiones anteriores se observ activacin slo en la circunvolucin frontal inferior derecha. Al contrario que las dianas, ante las cuales los pacientes activaron menos regiones y de manera menos robusta, frente a los estmulos nuevos los pacientes activaron casi todas las regiones activadas por los individuos de comparacin y algunas otras reas ms. Adems, la mayora de las diferencias entre grupos indicaron una mayor activacin en los pacientes. En los pacientes, las regiones de activacin disminuida incluyeron la corteza visual y el lbulo parietal inferior izquierdo, que se sobreactivaron ante las dianas. La activacin bilateral disminuida en la cua sugiere una menor movilizacin de las reas de activacin visual, mientras que la activacin disminuida en el lbulo parietal inferior sugiere una menor asignacin de recursos de atencin. En los pacientes se observ un aumento de la actividad en las regiones occipitoparietales ante factores de distraccin nuevos, reflejo de un aumento de la activacin en la regin situada ms superiormente. La mayor activacin occipital en las regiones dorsales y en la circunvolucin fusiforme izquierda podra reflejar esfuerzos en el procesamiento visual de la disposicin espacial (32). Notablemente, los pacientes activaron dos regiones frontales, la circunvolucin frontal media derecha y el lbulo parietal inferior izquierdo, no activadas en los individuos de comparacin. Probablemente esto refleja un aumento de los esfuerzos de los pacientes por inhibir las respuestas ante los factores de distraccin en comparacin con los individuos normales, que haban inhibido la respuesta a dichos factores en etapas anteriores del procesamiento en el sistema visual posterior (11). Varias regiones se activaron tanto frente a las dianas como a los factores de distraccin: las circunvoluciones temporal superior derecha, occipital media derecha, frontal inferior izquierda y lingual. Es probable que estas reas medien la integracin visuoespacial y las exigencias de atencin frente a ambos estmulos. Cmo el lbulo parietal inferior se activa tanto frente a las dianas como a los factores de distraccin, en los pacientes la reduccin de la activacin frente a las distracciones, en el contexto de un aumento de la respuesta a las dianas del lbulo parietal inferior, podra reflejar una limitacin de los recursos que sirven a las necesidades en conflicto de la regulacin de las exigencias descendentes y la interferencia ascendente. Si se tienen en cuenta el patrn de activacin anormal y el fracaso de la activacin en la esquizofrenia, los dficit de atencin parece que se originan tanto a partir de una incorporacin insuficiente de las regiones necesarias para la conducta orientada a objetivos como de un sobreprocesamiento de acontecimientos irrelevantes. Las correlaciones entre la activacin regional y el tiempo de respuesta proporcionan una validacin adicional a la nocin de que la activacin medida por la seal BOLD refleja la intervencin de un sistema neural que facilita el procesamiento de la atencin. En los individuos de comparacin, las principales regiones activadas por el procesamiento de las dianas, es decir, la circunvolucin temporal superior bilateral, el lbulo parietal inferior izquierdo, el tlamo, la circunvolucin cingular y la regin frontal media derecha, tambin muestran una facilitacin de la respuesta con un aumento de la actividad. Estas correlaciones indican que la activacin de esta red

talamocortical facilita la respuesta ante las dianas en contextos de atencin. La atenuacin de estas correlaciones en los pacientes, a pesar de mostrar una ejecucin similar, sugiere la participacin de otros factores, que podran incluir los efectos de los medicamentos. Las correlaciones entre la respuesta hemodinmica ante los factores de distraccin y la eficiencia del procesamiento de las dianas sugiere la existencia de un vnculo. En los individuos de comparacin, la activacin ante los factores de distraccin, que pronosticaba un tiempo de respuesta ms breve ante las dianas, se produjo en regiones que tambin fueron activadas por las dianas. La nica excepcin fue la precua, que fue activada por los estmulos nuevos y pronosticaba una respuesta ms rpida ante las dianas. Esto indica la existencia de una red que distingue entre los acontecimientos principales que exigen una respuesta y los factores de distraccin, y respalda la participacin de la precua en el procesamiento de los estmulos visuales nuevos de relevancia descendente (33). En los pacientes, la activacin de la circunvolucin cingular anterior y de la regin occipital superior ante los factores de distraccin aceler la respuesta ante la diana, mientras que la activacin de la circunvolucin temporal superior izquierda enlenteci las respuestas. Esto respalda la implicacin de la circunvolucin temporal superior izquierda en la esquizofrenia (5). Las correlaciones entre las medidas de activacin y la gravedad de los sntomas tambin revelaron una especificidad regional. La mayor activacin de las regiones temporales derechas se asoci con sntomas negativos ms leves, mientras que la mayor activacin frontal bilateral se asoci con una mayor gravedad de los sntomas. Las correlaciones para las regiones temporales son compatibles con las diferencias de la activacin entre grupos. Como los pacientes tienen una activacin temporal disminuida, la normalizacin de la activacin pronostic sntomas de menor gravedad. Para las regiones frontales, la activacin se asoci con sntomas ms negativos, aunque los pacientes presentaron una sobreactivacin de la regin frontal media derecha y una infraactivacin de la regin frontal superior izquierda. Esto sugiere que los sntomas negativos se asocian con una mayor necesidad de incorporar regiones frontales para la deteccin de dianas. Para los factores de distraccin, las correlaciones de la SANS con la activacin temporal tambin fueron negativas, y con la activacin frontal fueron positivas. Para la SAPS, la activacin de las regiones frontales ante las dianas y los factores de distraccin se asoci con menos sntomas, al igual que la activacin de la circunvolucin cingular anterior ante las dianas y de los ncleos basales y la precua ante los factores de distraccin. As pues, la activacin frontal presagia perfiles de sntomas positivos menos graves y un aumento de los sntomas negativos. Quizs la incorporacin de regiones frontales en la deteccin de dianas indique dificultades de ejecucin asociadas con los sntomas negativos, mientras que la incorporacin de regiones frontales en respuesta a factores de distraccin tal vez ponga de manifiesto un procesamiento excesivo de informacin irrelevante, que media sntomas positivos. Aunque se requieren medidas electrofisiolgicas y de RMf paralelas para examinar directamente esas relaciones, nuestros resultados sugieren sustratos metablicos potenciales para la respuestas visual P300 y sus anomalas en la esquizofrenia. Probablemente, las respuestas visuales P3a y P3b tienen generadores diferenciados pero parcialmente solapados, y el lbulo parietal inferior, la circunvolucin temporal superior y las reas visuales de asociacin proporcionan un sistema
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que responde a la desviacin de los estmulos con independencia de que stos sean dianas o factores de distraccin nuevos. En los estudios electrofisiolgicos de la respuesta P300 auditiva y visual se han involucrado estas regiones. Del mismo modo, las regiones que se activan especficamente con las dianas y los estmulos nuevos se han relacionado con la generacin de P3b y P3a, respectivamente (26-28). Sin embargo, en la esquizofrenia, las respuestas P3a y P3b reducidas podran estar causadas por mecanismos diferentes. La respuesta P3b disminuida parece ser el resultado del fracaso de la incorporacin de regiones que la generan debido a una respuesta menos robusta ante la diana. En cambio, en la esquizofrenia, la reduccin de la magnitud de P3a podra tener relacin con la sobreactivacin de regiones que no intervienen en las personas sanas, que atenan su propagacin. Cabe destacar que el lbulo parietal inferior izquierdo, supuestamente relacionado en la generacin de P3a y de P3b, estaba sobreactivado para las dianas en los pacientes, pero infractivado para los factores de distraccin. El presente estudio tiene varias limitaciones. Los pacientes eran estables, estaban levemente sintomticos y reciban medicacin. Nuestros resultados positivos alientan una evaluacin ms sistemtica de tales factores, incluyendo estudios en animales para aclarar los efectos de los medicamentos sobre la respuesta ante las dianas y los estmulos nuevos. Nosotros empleamos una modalidad visual, ms susceptible de ser estudiada mediante RMf. La mayora de los estudios electrofisiolgicos han examinado la modalidad auditiva, que en la esquizofrenia podra tener anomalas ms amplias. La posibilidad de generalizacin de nuestros resultados a otras dianas visuales y estmulos nuevos tambin debe investigarse con mayor profundidad. Por ejemplo, para asegurar que los estmulos nuevos fueran captadores de la atencin, utilizamos estmulos complejos. Aunque equiparamos las dianas y los estmulos nuevos basndonos en su tamao y luminosidad, esta dimensin requiere una examinacin ms profunda manipulando la complejidad relativa de las dianas y los factores de distraccin. Por ejemplo, pueden usarse factores de distraccin familiares que tengan la misma complejidad que las dianas. A pesar de estas limitaciones, los resultados demuestran efectos robustos de la deteccin de dianas y el procesamiento de estmulos nuevos en pacientes e individuos de comparacin, pero con varias diferencias dignas de atencin. Nuestro estudio simula una situacin en la que se pide a un individuo que preste atencin a un acontecimiento infrecuente concreto mientras se lo distrae de manera intermitente con acontecimientos captadores de la atencin pero irrelevantes. Observamos que ante las dianas los pacientes presentaban una disminucin de la activacin en regiones clave, mientras que ante factores de distraccin nuevos sobreactivaban varias regiones. En general, la activacin apropiada de las redes que regulan el procesamiento de dianas y estmulos nuevos se asoci con una ejecucin ms rpida y, con los pacientes, con sntomas de menor gravedad. Estos resultados alientan la realizacin de un mayor esfuerzo para examinar el procesamiento atencional y preatencional en la esquizofrenia mediante RMf con provocacin endgena.
Recibido el 14 de febrero de 2006; revisiones recibidas el 19 de abril y el 19 de junio de 2006; aceptado el 20 de junio de 2006. Procedente de Departments of Psychiatry, Radiology, and Biostatistics, University of Pennsylvania School of Medicine. Financiado mediante las subvenciones MH-64045 y M01-RR-0040 del NIMH. Todos los autores declaran la ausencia de conflictos de inters.

Bibliografa
1. Braff DL: Information processing and attention dysfunctions in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19:233259 2. Lee J, Park S: Working memory impairments in schizophrenia: a meta-analysis. J Abnorm Psychol 2005; 114:599611 3. Mathalon DH, Ford JM, Pfefferbaum A: Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biol Psychiatry 2000; 47:434449 4. Turetsky BI, Colbath EA, Gur RE: P300 subcomponent abnormalities in schizophrenia, I: physiological evidence for gender and subtype specific differences in regional pathology. Biol Psychiatry 1998; 43:8496 5. McCarley RW, Salisbury DF, Hirayasu Y, Yurgelun-Todd DA, Tohen M, Zarate C, Kikinis R, Jolesz FA, Shenton ME: Association between smaller left posterior superior temporal gyrus volume on magnetic resonance imaging and smaller left temporal P300 amplitude in first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:321331 6. Clark VP, Fannon S, Lai S, Benson R, Bauer L: Responses to rare visual target and distractor stimuli using event-related fMRI. J Neurophysiol 2000; 83:31333139 7. Kirino E, Belger A, Goldman-Rakic P, McCarthy G: Prefrontal activation evoked by infrequent target and novel stimuli in a visual target detection task: an event-related functional magnetic resonance imaging study. J Neurosci 2000; 20:6612 6618 8. Gur RC, Turetsky BI, Loughead J, Waxman J, Snyder W, Ragland JD, Elliott MA, Bilker WB, Arnold SE, Gur RE: Hemodynamic responses in neural circuitries for detection of visual target and novelty: an event-related fMRI study. Hum Brain Mapp 2006 (Epub ahead of print) 9. Barch DM, Mathews JR, Buckner RL, Maccotta L, Csernansky JG, Snyder AZ: Hemodynamic responses in visual, motor, and somatosensory cortices in schizophrenia. Neuroimage 2003; 20: 18841893 10. Braus DF, Weber-Fahr W, Tost H, Ruf M, Henn FA: Sensory information processing in neuroleptic-naive first-episode schizophrenic patients: a functional magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:696701 11. Ford JM, Gray M, Whitfield SL, Turken AU, Glover G, Faustman WO, Mathalon DH: Acquiring and inhibiting prepotent responses in schizophrenia: event-related brain potentials and functional magnetic resonance imaging. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:119129 12. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW: Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Patient Edition (SCIDP), Version 2. New York, New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research, 1996 13. Andreasen NC: Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). Iowa City, University of Iowa, 1984 14. Andreasen NC: Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS). Iowa City, University of Iowa, 1984 15. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW: Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Non-Patient Edition (SCID-NP), Version 2.0. New York, New York State Psychiatric Institute, Biometics Research, 1996 16. Chute DL, Westall RF: PowerLaboratory. Devon, Pa, MacLaboratory, 1997 17. Talairach J, Tournoux P: Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain: 3-Dimensional Proportional System: An Approach to Cerebral Imaging. New York, Thieme Medical, 1988 18. Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S: Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. Neuroimage 2002; 17:825841 19. Smith SM: Fast robust automated brain extraction. Hum Brain Mapp 2002; 17:143155 20. Jenkinson M, Smith S: A global optimisation method for robust affine registration of brain images. Med Image Anal 2001; 5: 143156 21. Woolrich MW, Ripley BD, Brady M, Smith SM: Temporal auto-

51

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351

ATENCIN VISUAL EN LA ESQUIZOFRENIA

correlation in univariate linear modeling of fMRI data. Neuroimage 2001; 14:13701386 Mesulam MM, Nobre AC, Kim YH, Parrish TB, Gitelman DR: Heterogeneity of cingulate contributions to spatial attention. Neuroimage 2001; 13:10651072 Sturm W, Schmenk B, Fimm B, Specht K, Weis S, Thron A, Willmes K: Spatial attention: more than intrinsic alerting? Exp Brain Res 2005; 110 (Epub ahead of print) Egner T, Hirsch J: Where memory meets attention: neural substrates of negative priming. J Cogn Neurosci 2005; 17:17741184 Thermenos HW, Goldstein JM, Buka SL, Poldrack RA, Koch JK, Tsuang MT, Seidman LJ: The effect of working memory performance on functional MRI in schizophrenia. Schizophr Res 2005; 74:179194 Menon V, Ford JM, Lim KO, Glover GH, Pfefferbaum A: Combined event-related fMRI and EEG evidence for temporal-parietal cortex activation during target detection. Neuroreport 1997; 8:30293037 Kiehl KA, Laurens KR, Duty TL, Forster BB, Liddle PF: Neural sources involved in auditory target detection and novelty processing: an event-related fMRI study. Psychophysiol 2001; 38: 133142 Soltani M, Knight RT: Neural origins of the P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14:199224 Paulus MP, Rogalsky C, Simmons A, Feinstein JS, Stein MB: Increased activation in the right insula during risk-taking decision making is related to harm avoidance and neuroticism. Neuroimage 2003; 19:14391448 Wyland CL, Kelley WM, Macrae CN, Gordon HL, Heatherton TF: Neural correlates of thought suppression. Neuropsychologia 2003; 41:18631867 Laurens KR, Kiehl KA, Liddle PF: A supramodal limbic-paralimbic-neocortical network supports goal-directed stimulus processing. Hum Brain Mapp 2005; 24:3549 Eger E, Henson RN, Driver J, Dolan RJ: Bold repetition decreases in object-responsive ventral visual areas depend on spatial attention. J Neurophysiol 2004; 92:12411247 Cavanna AE, Trimble MR: The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates. Brain 2006 (Epub ahead of print)

22.

28. 29.

23.

24. 25.

30.

31.

26.

32.

33.

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