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cido flico y vitamina B12

Gregorio Varela Moreiras

Captulo 1.22.
cido flico y vitamina B12
1. Introduccin 2. cido flico 2.1. Estructura qumica 2.2. Propiedades fsico-qumicas 2.3. Digestin, absorcin, transporte y metabolismo 2.3.1. Digestin 2.3.2. Absorcin 2.3.3. Distribucin 2.3.4. Metabolismo 2.3.5. Eliminacin 2.4. Funciones bioqumicas y actividad biolgica 2.5. Folatos y salud 2.5.1. La carencia clsica: anemia megaloblstica 2.5.2. Las nuevas funciones 2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad 2.6.1. Ingestas recomendadas 2.6.2. Toxicidad 2.7. Fuentes alimentarias 2.7.1. Formas 2.7.2. Alimentos 2.7.3. Procesos culinarios 2.7.4. Biodisponibilidad 2.8. Valoracin del estado nutricional 2.8.1. Mtodos de evaluacin 2.8.2. Diagnstico de la carencia 3. Vitamina B12 3.1. Estructura qumica, propiedades fsico-qumicas y fuentes 3.1.1. Estructura qumica 3.1.2. Propiedades fsico-qumicas 3.1.3. Fuentes alimentarias 3.2. Digestin, absorcin, metabolismo y mecanismo de accin 3.2.1. Digestin 3.2.2. Absorcin

3.2.3. Metabolismo 3.2.4. Acciones 3.3. Valoracin del estado nutricional 3.4. Deficiencia, ingestas recomendadas y toxicidad 3.4.1. Deficiencia 3.4.2. Causas de deficiencia 3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad 4. Resumen 5. Bibliografa 6. Enlaces web

Objetivos
n Identificar la estructura qumica y las propiedades fsicas de ambas vitaminas. n Conocer los puntos crticos en la digestin, absorcin y metabolismo de ambas vitaminas. n Reconocer las funciones y mecanismos de accin, con especial relevancia de los compartidos por ambos nutrientes. n Identificar y evaluar la importancia de estas vitaminas en relacin con la salud: desde la anemia a la prevencin de los defectos del tubo neural o enfermedades cardiovasculares. n Conocer las principales fuentes alimentarias y las ingestas adecuadas en diferentes situaciones fisiolgicas. n Evaluar el riesgo de toxicidad agudo y crnico. n Conocer los biomarcadores ms adecuados para la valoracin del estado nutricional. n Identificar las principales causas de deficiencia de cido flico y vitamina B12.

1. Introduccin

l trmino cido flico se aplica en realidad a toda una familia de vitmeros con actividad biolgica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear indistintamente otros trminos como folato, folatos, y folacina. En algunos casos tambin se utiliza el trmino vitamina B9. El cido flico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (Laboratorios Lederle), a lo que sigui la identificacin y sntesis del cido pteroilmonoglutmico en 1945. Quince aos antes, Lucy Wills haba descrito un nuevo factor hematopoytico en la levadura, que tena capacidad para curar la anemia macroctica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denomin Factor Wills, encontrndose en el extracto de hgado, utilizado para la curacin de la anemia perniciosa. Tras diferentes intentos de identificar este factor, al que se asignaban diversos nombres (vitamina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quienes propusieron el trmino cido flico para un factor de crecimiento presente en las hojas de las espinacas. Las interacciones metablicas del cido flico con la vitamina B12, y su comn asociacin con la anemia megaloblstica, han constituido una parte muy importante de la historia de ambas vitaminas. De forma retrospectiva, se puede reconocer que la vitamina Bc era lo que hoy se denomina cido flico, y que quedaba en el aire un factor extrnseco que posteriormente se denominara vitamina B12. La primera mitad del siglo pasado se ocup de la identificacin y sntesis de las formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y de la anemia, mientras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigacin en relacin con la absorcin y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cncer, enfermedades cardiovasculares y defectos connatales.

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2.1. Estructura qumica
Todos los folatos tienen en comn la estructura del cido pteroilglutmico (PteGlu), molcula constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo de cido p-aminobenzoico que, a su vez, se une por un enlace amida a un residuo de cido glutmico (Figura 1). Los distintos folatos se diferencian en el anillo de pteridina, que puede presentar varias formas reducidas y varios tipos de sustituciones, y en Figura 1. Estructura qumica del cido pteroilglutmico. el residuo de p-aminobenzoglutamato, que puede presentar unidos por enlaces peptdicos un nmero variable de re2.2. Propiedades fsico-qumicas siduos de glutamato. El anillo de pteridina puede encontrarse parEl cido flico se presenta como un polvo criscialmente reducido en la posicin 7,8 (H2PteGlun talino de color amarillo anaranjado. Es poco soluo dihidrofolato, DHF) o completamente reducible en agua (0,5 g/l) pero fcilmente soluble en sodo en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGlun o teluciones cidas o bsicas dbiles. Es insoluble en trahidrofolato, THF). El tetrahidrofolato, a su vez, alcohol, acetona, ter y cloroformo. El cido flies capaz de aceptar unidades de un slo tomo co cristalizado es estable al calor y al aire; en solude carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 o cin neutra, por el contrario, es sensible a la luz, a ambas y pueden encontrarse en diferentes estala radiacin ultravioleta, a los cidos, a los lcalis, a dos de oxidacin: los oxidantes y a los reductores. Las formas redua) En las formas ms oxidadas, la sustitucidas (dihidrofolato y tetrahidrofolato) son inescin se puede producir en la posicin 5 (5-fortables en presencia de aire. mil-H4PteGlun), en la posicin 10 (10-formilH4PteGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun). b) En las formas intermedias, la sustitucin ocu2.3. Digestin, absorcin, pa ambas posiciones (5,10-metiln-H4PteGlun). transporte, metabolismo c) En las formas ms reducidas, la sustitucin y eliminacin ocupa la posicin 5 (5-metil-H4PteGlun). Asimismo, todos los folatos pueden presentar un 2.3.1. Digestin nmero variable de residuos de glutamato unidos a la estructura, siendo los ms frecuentes en el orgaLos folatos que se ingieren a travs de la dieta son nismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los derimayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Amvados reducidos de los poliglutamatos son los que bas formas se modifican, ya que la absorcin requiere constituyen las formas biolgicamente activas y las la prdida de residuos de glutamato, y por otra parposiciones N5 y N10 son los sitios activos de la mote la inestabilidad a la oxidacin del folato conduce a lcula de los folatos. la conversin en formas oxidadas. Debe recordarse En la Tabla 1 quedan reflejados los diferentambin que la transformacin en las formas activas tes derivados que constituyen la familia de los obligar a una nueva poliglutamacin y reduccin. folatos y las nomenclaturas ms frecuentemenLos folatos en la alimentacin se encuentran en te utilizadas. su mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos

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Tabla 1. LOS FOLATOS (ESQUEMA DE ESTRUCTURAS Y NOMENCLATURAS)


Nombre del compuesto cido pteroil-glutmico cido flico Dihidrofolato cido dihidroflico Tetrahidrofolato cido tetrahidroflico 5-formil-tetrahidrofolato* cido 5-formil-tetrahidroflico cido folnico 10-formil-tetrahidrofolato cido 10-formil-tetrahidroflico 5,10-metenil-tetrahidrofolato* cido 5,10-metenil-tetrahidroflico 5,10-metiln-tetrahidrofolato* cido 5,10-metiln-tetrahidroflico 5-metil-tetrahidrofolato* cido 5-metil-tetrahidroflico ...monoglutamato ...poliglutamato Caracterstica estructural No reducido Sin sustituciones -H en 5,6 -H en 5,6,7,8 -CHO en 5 Abreviaturas PteGlu H2PteGlun DHF H4PteGlun THF 5-formil-H4PteGlun 5-formil-THF 10-formil-H4PteGlun 10-formil-THF 5,10-metenil-H4PteGlun 5,10-metenil-THF 5,10-metiln-H4PteGlun 5,10-metiln-THF 5-metil-H4PteGlun 5-metil-THF ...PteGlu ...PteGlun

-CHO en 10 -CH= en 5,10 -CH2- en 5,10 -CH3 en 5 1 glutamato n glutamatos

* A pesar de la presencia de sustituyentes en el anillo de pteridina y, por tanto, de saturarse el doble enlace 5-6 con un solo hidrgeno, el prefijo indicando reduccin (tetrahidro) sigue mantenindose por convenio.

ligados a protenas. En el intestino, son liberados de las protenas alimentarias por accin de las proteasas digestivas. Posteriormente, los folilpoliglutamatos deben perder sus residuos glutmicos para poder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroilpoliglutamato hidrolasa presente en la membrana del borde en cepillo de las clulas intestinales es la enzima que cataliza la reaccin.

2.3.3. Distribucin
El 5-metil-THF difunde por la circulacin general a los tejidos, y los dems derivados monoglutmicos son metabolizados principalmente en el hgado. All, los monoglutamatos son reducidos y metilados formndose 5-metil-THF, el cual es cedido de nuevo a la circulacin con la que llegar a todos los tejidos. Las formas activas van a ser siempre las formas reducidas. Por ello, en el hgado y otros tejidos existe una enzima, la dihidrofolato reductasa, que cataliza la reduccin a dihidrofolato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). Adems, el hgado tambin almacena folatos en forma de poliglutamatos, principalmente como pentaglutamatos. Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son suficientes para cubrir las necesidades durante aproximadamente 4 meses (Figura 2). Debido al metabolismo heptico, la forma circulante mayoritaria es el 5-metil-THF. En la circulacin, el 5-metil-THF se encuentra unido a protenas, principalmente a albmina y a una protena de alta afinidad por los folatos, la llamada protena ligante de folatos. La tasa plasmtica de folatos es

2.3.2. Absorcin
Los monoglutamatos as formados ingresan en la clula intestinal mediante un mecanismo de transporte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de absorcin de eleccin es la difusin pasiva. En el borde en cepillo se ha descrito una protena de alta afinidad por los folatos, llamada protena ligante de folatos que podra estar involucrada en el transporte activo. Los folatos que ingresan en la clula intestinal son transferidos al plasma sin sufrir apenas ms transformaciones, a excepcin de una pequea parte que es reducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.

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de 10 a 30 nmol/l, mientras que en los eritrocitos se encuentra en una concentracin de 10 a 30 veces ms alta. Los folatos se distribuyen en el organismo a travs de la circulacin principalmente hacia tejidos de rpida divisin celular, como la mdula sea o la mucosa gastrointestinal, ya que estos tejidos necesitan el folato para la sntesis de DNA. En los tejidos de mamferos se encuentran principalmente como derivados poliglutamatos, encontrndose los pteroilmonoglutamatos nicamente en plasma y orina. La poliglutamilacin y la protena ligante de folatos son las responsables de la retencin de los folatos en los tejidos. El contenido total de folatos en el organismo se encuentra entre 5 y 10 mg, siendo los rganos ms ricos en folatos el hgado (2,7-15,6 g/g) y el cerebro. La tasa de folatos en lquido cefalorraqudeo es de 3 a 4 veces superior a la tasa plasmtica.
Figura 2. Absorcin y distribucin de los folatos en el organismo.

2.3.4. Metabolismo
En los tejidos perifricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la clula gracias a un sistema de transporte especfico. All, pierde su grupo metilo al cederlo a la homocistena en la sntesis de metionina, reaccin que es catalizada por la metionina sintasa, enzima que tambin requiere de la vitamina B12 para su actividad. El THF formado es el substrato preferente en las reacciones de poliglutamilacin, en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a aadir los residuos glutmicos, y los folatos quedan retenidos en el interior de la clula, ya que slo pueden abandonarla si se transforman de nuevo en derivados monoglutmicos. El mecanismo de poliglutamilacin implica que la mayora de los folatos celulares contienen cinco o seis residuos glutamato. Sin embargo, hay situaciones especiales, como la deficiencia diettica, el alcoholismo, o el tratamiento con metotrexato y otros frmacos antifolato, que se han asociado con una mayor elongacin de la cadena de restos de cido glutmico, aunque el mecanismo de este fenmeno no se conoce bien.

Los poliglutamatos son coenzimas de las pteroprotenas, enzimas implicadas en el metabolismo de las unidades monocarbonadas. El metabolismo especfico y la funcin fisiolgica de los diferentes derivados se describir en el siguiente apartado.

2.3.5. Eliminacin
Los folatos se eliminan del organismo a travs de las vas fecal y urinaria. En las heces aparecen folatos procedentes de la fraccin alimentaria no absorbida (aprox. un 20%), de la secrecin biliar y de la sntesis por las bacterias intestinales. Parte de los folatos secretados en la bilis son reabsorbidos de nuevo, establecindose un ciclo enteroheptico. Asimismo, los folatos sintetizados por las bacterias intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo en pequea proporcin al estado y equilibrio corporal de folatos. A travs de la orina se eliminan los folatos metabolizados como pteridinas y cido benzoilglutmico, compuestos que se forman tras la ruptura

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del enlace C9-N10 del cido flico. En el rin se produce tambin una importante reabsorcin tubular de los folatos filtrados. El rango de folatos eliminados por va urinaria oscila entre 1 y 10 g/da, en forma de metabolitos.

2.4. Funciones bioqumicas y actividad biolgica


En la clula, la funcin de los folatos reside principalmente en su capacidad para donar y captar unidades de carbono. El Figura 3. Metabolismo y funcin de los folatos en el organismo. THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una reaccin reversible catalizada por la enzima serina na en una reaccin catalizada por la metionina sinhidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-metitasa, enzima que adems requiere la presencia de ln-THF (ver Captulo 1.14, apartado 5.2, Figura 18) vitamina B12 como cofactor. Esta es una de las re(Figura 3). acciones principales del ciclo de la metilacin, en El 5,10-metiln-THF es el derivado ms inestael cual se sintetiza S-adenosil-metionina, molcuble y se disocia enseguida en formaldehdo y THF la que acta como donante de grupos metilo en pero participa en una serie de reacciones de gran un sinfn de reacciones de transmetilacin involuimportancia: cradas en el metabolismo celular (ver Captulo 1.14, a) Cede el grupo metileno y dos electrones del apartado 5.3, Figura 21). anillo de pteridina para la sntesis de monofosfato de Adems, es la nica reaccin en la que el 5-medesoxitimidina a partir de monofosfato de desoxiutil-THF puede perder su grupo metilo. Como se ha ridina, y participa por ello en la sntesis de timidilato indicado anteriormente, los folatos en la circulay DNA (ver Captulo 1.16). En esta reaccin, catalizacin se encuentran principalmente en la forma de da por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual de5-metil-THF. Para que puedan ser retenidos en la be reducirse para volver a entrar en el ciclo de dericlula es necesario que adquieran residuos glutavados activos. mato adicionales, pero el 5-metil-THF no es buen b) Puede oxidarse en una reaccin reversible substrato de la folilpoliglutamato sintasa. El 5-mecatalizada por la metilntetrahidrofolato deshitil-THF debe desmetilarse en la reaccin catalizada drogenasa y dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual por la metionina sintasa para convertirse en THF y a su vez puede transformarse en 10-formil-THF ser susceptible de poliglutamilacin, por lo que espor accin de la metiln-tetrahidrofolato ciclohita reaccin es tambin necesaria para la captacin drolasa. El 5,10-metenil-THF y el 10-formil-THF de los folatos circulantes. participan en la sntesis de purinas (ver Captulo Vale la pena aadir que el 5-10 metiln THF se 1.16). origina tambin en el metabolismo de la glicina (ver c) Puede reducirse en una reaccin irreversible Captulo 1.14, apartado 5.2). Por otra parte, la decatalizada por la metiln-tetrahidrofolato reductagradacin de la histidina proporciona tambin ciersa que genera 5-metil-THF. ta cantidad de este derivado a travs de la formaComo se ha mencionado anteriormente, el 5cin sucesiva de formiimino THF y metenil THF metil-THF es el derivado que cede su grupo metilo (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). En resumen, los foen la sntesis de metionina a partir de homocistelatos participan en el metabolismo de ciertos ami-

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nocidos, en la sntesis de S-adenosil-metionina, en la sntesis de purinas y pirimidinas y, especialmente, en la sntesis de timina, base especfica del DNA. Estas ltimas funciones explican adecuadamente el papel crucial de los folatos en la proliferacin celular y la relacin de su deficiencia con la aparicin de la anemia megaloblstica.

2.5. Folatos y salud


2.5.1. La carencia clsica: anemia megaloblstica
El cido flico es un nutriente esencial para la vida celular, por lo que su deficiencia da lugar al desarrollo de patologas. El trastorno ms frecuente que se produce como consecuencia de una deficiencia de cido flico es la anemia macroctica y megaloblstica, cuya sintomatologa clnica es muy parecida a la de la anemia inducida por deficiencia de vitamina B12. Si se instaura de forma crnica aparecen, adems de signos hematolgicos, signos generales y neuropsiquitricos. Entre los signos generales, cabe destacar la astenia y la anorexia, que van apareciendo de forma progresiva. Entre los signos neuropsiquitricos se observan trastornos del sueo y la memoria, irritabilidad y convulsiones. En algunos casos, tambin se pueden producir neuropata perifrica, sndrome cerebeloso, depresin y demencia. Cuando la deficiencia se produce de forma aguda, como en el caso de la administracin de frmacos antifolato (p. ej., metotrexato), se manifiesta a travs de sintomatologa digestiva, cutnea y hematolgica. En lo que atae al aparato digestivo se producen nuseas y diarrea. En cuanto a la sintomatologa cutnea, la deficiencia aguda produce ulceracin en las mucosas bucofarngeas y dermatitis de aspecto variable (herpetiforme, eczematosa, exfoliativa o de tipo acneico). Cuando los depsitos corporales de folatos son normales, la deficiencia tarda unos 4 meses en desarrollarse. Si hay deplecin inicial de los depsitos, la sintomatologa aparece a los 2 o 3 meses. Los sntomas y signos de la carencia revierten o mejoran con la administracin de cido flico, siempre que las lesiones, sobre todo las de tipo neurolgico, no sean ya irreversibles. Epidemiologa. La carencia de folatos se produce especialmente en ciertas poblaciones de ries-

go y en una serie de circunstancias especiales. Entre ellas cabe destacar: a) La mujer embarazada. La anemia por carencia de cido flico es muy frecuente en el tercer trimestre del embarazo. Se produce principalmente debido al incremento en los requerimientos nutricionales. Es frecuente tanto en pases en vas de desarrollo como en los ms industrializados. b) Las personas de edad avanzada. La carencia de folatos en las personas de edad avanzada suele manifestarse a travs de signos hematolgicos y suele asociarse a trastornos en el comportamiento y en la memoria, y demencia. En la mayor parte de los casos se produce por un aporte inadecuado a travs de la dieta. c) Los prematuros y los recin nacidos. La carencia en cido flico se produce cuando los recin nacidos no han podido acumular suficientes reservas de folatos durante la vida intrauterina, cuando son alimentados con leche pobre en cido flico, o porque la madre lactante es deficiente en cido flico. d) La patologa intestinal. Ciertas patologas, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad celaca, la colitis ulcerosa y la reseccin intestinal pueden dar lugar a una deficiencia en folatos debido a una alteracin de su absorcin. e) El alcoholismo crnico. La deficiencia en folatos es frecuente en los alcohlicos crnicos, sobre todo en los bebedores de vino y bebidas alcohlicas de alta graduacin, pero lo es menos entre los consumidores de cerveza, ya que sta contiene una cantidad relevante de cido flico. En los alcohlicos, la deficiencia se produce como consecuencia de varios mecanismos: la disminucin de la ingesta, la disminucin en la absorcin y la perturbacin del metabolismo de los folatos por efecto del alcohol, que secuestra folatos a nivel heptico. f) El cncer. Las enfermedades neoplsicas malignas suelen ir asociadas a carencia de folatos debido principalmente a una disminucin en la ingesta y a un aumento en los requerimientos por parte de los tejidos en rpido crecimiento. g) La carencia de vitamina B12. La carencia de esta otra vitamina tambin puede inducir deficiencia en folatos, ya que altera su metabolismo. La carencia de B12 inhibe el funcionamiento de la enzima metionina sintasa, lo que conduce a la acumulacin de los folatos como metil-THF en detrimento de otros derivados activos.

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Tabla 2. PRINCIPALES FRMACOS ANTIFOLATO


Actividad farmacolgica Antitumorales Antipaldicos Antibiticos Diurticos Antirreumticos Antiepilpticos Anticonceptivos orales Frmacos antifolatos Metotrexato Pirimetamina Trimetoprim Triamtereno Sulfasalacina Primidona, fenitona, fenobarbital, cido valproico Progestgenos y estrgenos

h) Las interacciones medicamentosas. Ciertos frmacos interfieren con la absorcin o con el metabolismo del cido flico, dando lugar a la anemia megaloblstica caracterstica de la carencia en folatos. En la Tabla 2 se resumen los frmacos antifolato de mayor relevancia. En algunos casos, la interaccin con el metabolismo del cido flico se produce como consecuencia del propio mecanismo de accin del frmaco, como es el caso para metotrexato, trimetoprim, pirimetamina y triamtereno, que son inhibidores de la dihidrofolato reductasa. En otros casos, el efecto antifolato es un efecto secundario y muchas veces de mecanismo desconocido. i) Los errores congnitos del metabolismo. Son anomalas genticas en el metabolismo de los folatos que conducen a patologas en general graves y de difcil tratamiento. Se han descrito principalmente en nios, en los que la sintomatologa importante es anemia megaloblstica y retraso mental grave. Entre los mismos, cabe destacar: El dficit congnito en la absorcin: se inhibe la absorcin de todos los folatos. Se manifiesta inicialmente por anemia megaloblstica y luego se agrava con retraso mental y convulsiones. El dficit de metionina sintasa: se produce por una anomala gentica en el metabolismo de la vitamina B12. El dficit en formimino-glutamato transferasa: produce de forma variable retraso mental, convulsiones y anemia megaloblstica. Su mecanismo es desconocido. El dficit en dihidrofolato reductasa: da lugar a anemia megaloblstica y signos neurolgicos. El dficit total es incompatible con la vida. El dficit en metiln-tetrahidrofolato reductasa: da lugar a manifestaciones neurolgicas graves,

retraso psicomotor y alteraciones del comportamiento. Adems, tambin se observan homocistinuria, hiperhomocisteinemia y deficiencia en metionina, ya que al inhibirse la formacin de 5-metil-THF no puede realizarse la sntesis de metionina a partir de la homocistena. El sndrome del cromosoma X frgil: da lugar a malformaciones y retraso mental. Su mecanismo etiolgico es todava desconocido, pero se sospecha pueda estar relacionado con la carencia de cido flico. La anemia megaloblstica suele tratarse con dosis de 10 a 20 mg/da de cido flico por va oral. La forma farmacolgica ms utilizada es el 5-formil-THF o cido folnico. Se presenta en formas de administracin oral y parenteral, normalmente bajo la forma de folinato clcico.

2.5.2. Las nuevas funciones


La anemia megaloblstica sigue siendo una patologa frecuente, especialmente en poblaciones de riesgo como embarazadas o alcohlicos, pero en la actualidad la deficiencia de cido flico parece tambin relacionarse con otro tipo de patologas, de manera que se han propuesto nuevas frmulas de terapia o prevencin basadas en el cido flico. a) La prevencin de los defectos del tubo neural (DTN). Los DTN son malformaciones connatales que afectan a la formacin del tubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia, meningocele, espina bfida), son especialmente graves y muchas veces incompatibles con la vida. La etiologa de estos DTN es multifactorial y en ella estn implicados factores tanto genticos como

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ambientales, entre los que el estatus nutricional en cido flico desempea un papel importante. Sin embargo, los estudios de intervencin, en los que se ha determinado el efecto de la suplementacin materna con cido flico durante la gestacin sobre la prevalencia de DTN en los hijos han sido los ms definitivos para establecer el papel preventivo del cido flico en las primeras etapas de la gestacin. El ms significativo fue el realizado por el Consejo de Investigaciones Mdicas del Reino Unido (United Kingdom Medical Research Council, MRC). Este organismo plane un ensayo doble ciego y aleatorizado para evaluar el papel de la suplementacin con cido flico en la prevencin de DTN. El estudio se realiz en 33 centros en 7 pases diferentes e involucr a un total de 1.817 mujeres de alto riesgo, es decir, que ya haban tenido una gestacin afectada por DTN, y que planeaban una nueva gestacin. Las mujeres fueron clasificadas aleatoriamente en cuatro grupos experimentales que recibieron respectivamente: cido flico, cido flico y suplemento polivitamnico sin cido flico, suplemento polivitamnico sin cido flico, o placebo. La dosis de cido flico empleada fue de 4 mg/da. Se completaron 1.195 gestaciones antes de que el ensayo se interrumpiera al considerarse que los resultados eran suficientemente concluyentes: entre las 593 mujeres que tomaron el suplemento de cido flico, slo se observaron 6 casos de DTN (1%), mientras que entre las 602 mujeres que no lo recibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir, la suplementacin con 4 mg diarios de cido flico en la etapa periconcepcional redujo el riesgo de repeticin de DTN en un 72%. El preparado polivitamnico sin cido flico no ejerci, sin embargo, ningn efecto protector. El estudio del MRC descrito anteriormente fue un ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la capacidad del cido flico para prevenir un embarazo afectado por DTN en una mujer que ya haba padecido uno ms embarazos afectados y que, por tanto, se consideraba de alto riesgo. En un ensayo realizado en Hungra, Czeizel y Duds evaluaron la capacidad del cido flico para prevenir la ocurrencia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado. El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en l se administr diariamente un suplemento multivitamnico con 0,8 mg de cido flico o un suplemento mineral. Ningn nio naci con DTN entre las

2.391 madres que recibieron el suplemento vitamnico con cido flico, y se detectaron 6 casos entre las 2.052 madres que recibieron el suplemento mineral. La suplementacin con 0,8 mg diarios de cido flico en la etapa periconcepcional redujo el riesgo de ocurrencia de DTN significativamente. El mecanismo protector de la suplementacin con folatos no est bien establecido. Es probable que existan problemas en la proliferacin celular que impidan el desarrollo embrionario correcto cuando hay una deficiencia vitamnica relativa y defectos genticos latentes en el metabolismo de los folatos. Se ha invocado tambin un efecto teratognico de la homocistena, aminocido que se aucmula en estas circunstancias y del que se ha demostrado su accin txica vascular, como se detalla en el apartado siguiente. b) La regulacin de la homocistena. La homocistena es un aminocido no proteinognico que se produce en el metabolismo de la metionina (ver Captulo 1.14, apartado 5.3, Figura 21). La concentracin elevada de homocistena en sangre se asocia con la enfermedad vascular, ya que este aminocido podra estar implicado en la oclusin vascular y en la trombognesis. El acmulo de homocistena se puede producir por dos vas diferentes: su conversin en metionina y su metabolizacin a cistena. En la primera de estas vas se necesita el concurso de los folatos y de la vitamina B12, como ya se ha considerado anteriormente. En la segunda va se necesita el concurso del piridoxal fosfato (Figura 4). La implicacin de los folatos en la metabolizacin de la homocistena explica el hecho de que la suplementacin con cido flico pueda ser efectiva en el tratamiento de la hiperhomocisteinemia y, por tanto, en la prevencin de las lesiones vasculares a distintos niveles. De hecho, cuando se relaciona la ingesta de cido flico con la concentracin plasmtica de homocistena se establece una correlacin negativa entre ambas, de manera que las concentraciones ms bajas de homocistena se mantienen cuando la ingesta de cido flico alcanza los 350-400 g/da. Asimismo, en estudios observacionales parece demostrarse tambin que la concentracin baja de folatos en suero se asocia a un mayor riesgo de infarto de miocardio y enfermedad coronaria. Es interesante aadir que existen datos recientes que relacionan la hiperhomocisteinemia con la enfermedad cerebrovascular, la demencia senil

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sarios, sin embargo, un mayor nmero de estudios para clarificar el papel del cido flico en la prevencin del cncer.

2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad


2.6.1. Ingestas recomendadas
Se trata de uno de los apartados ms dinmicos de este Captulo, ya que las nuevas funciones del folato Figura 4. Metabolismo de la homocistena. ATP: adenosn trifosfato; PLP: piridoxal fosfato; NADPH: nicotn-adenn dinucletido reducido. han supuesto en muchos pases la revisin de las ingestas recomendadas. As, teniendo en cuenta el concepto y, especficamente, la enfermedad de Alzheimer, lo de requerimiento mnimo diario como la cantidad que subraya el importante papel de los folatos en mnima de la vitamina obtenida de fuentes exgenas la prevencin de estas enfermedades. necesaria para mantener la normalidad, definida esUna causa posible de la hiperhomocisteinemia ta ltima como ausencia de cualquier manifestacin es la existencia de una variante termolbil de la de hipofuncin bioqumica, se estimara en aproximetiln-tetrahidrofolato reductasa. Recientemenmadamente 50 g o 113,3 nmol para la edad adulte, se ha identificado la presencia de una varianta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todos te de la enzima metiln-tetrahidrofolato reductasa los pases son intencionadamente mucho mayores, que presenta menor actividad y es ms termolpara as poder contar con un almacenamiento corbil, y que se produce por una mutacin gentica. La poral suficiente de la vitamina. presencia de la variante termolbil da lugar a una La Organizacin Mundial para la Agricultura y la serie de alteraciones en el metabolismo de los foAlimentacin (FAO) y la Organizacin Mundial de latos y ha sido implicada en la etiologa de la enferla Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestas medad cardiovascular y en la etiologa de las malrecomendadas para la poblacin adulta de 3,1 g formaciones connatales conocidas como defectos (2,3 nmol)/kg de peso corporal, que pueden expredel tubo neural (DTN). Los individuos que presensarse tambin como una ingesta diaria de 200 g, tan esta mutacin pueden tener un mayor requeripara un hombre de 65 kg, y de 170 g (128 nmol) miento de folatos (ver Captulo 1.31). para una mujer de 55 kg. Estas cantidades seran c) La prevencin del cncer. El estatus en suficientes para que la concentracin de la vitamifolatos puede participar en la modulacin de las na en los almacenes corporales lograra prevenir sitransformaciones neoplsicas, especialmente a nivel tuaciones deficitarias durante 3-4 meses de ingesta de ciertos tejidos epiteliales. La deficiencia en cicero de la vitamina. Con el fin de cubrir las mayodo flico parece acelerar el desarrollo tumoral, y la res necesidades durante el embarazo, la FAO y la suplementacin con cido flico podra prevenir el OMS recomiendan una suplementacin desde el avance del proceso, especialmente en el cncer de primer da de gestacin de 200-300 g/da, as coestmago y colon, o reducir el riesgo de carcinomo un suplemento adicional de cido flico durangnesis. Una posible explicacin del papel prevente la lactancia de 100 g/da. tivo de los folatos en esta situacin patolgica resiLas ingestas recomendadas establecidas en 1989 de en su capacidad metilante. La metilacin del p53, para la poblacin de los EE UU (Recommended un importantsimo antioncogn, lo hace ms estable Daily Allowances, o RDA) oscilaban entre los 25 g/ y puede reafirmar su papel anticanceroso. Es neceda para la infancia, los 35 g diarios para una edad

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

Tabla 3. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DE FOLATO (IOM 1998, EE UU)


Grupo Recin nacidos (ambos sexos) 0-5 meses 6-11 meses Nios y adolescentes 1-3 4-8 9-13 14-18 Adultos Embarazo Lactancia Ingesta adecuada (g de DFE/da) RDA (g de DFE/da)

65 80

150 200 300 400 400 600 500

tubo neural, as como la disminucin del riesgo cardiovascular inducido por la hiperhomocisteinemia. En 1998, el mencionado Food and Nutrition Board expres las ingestas dietticas de referencia para el folato como equivalentes dietticos de folato (Dietary Folate Equivalent, DFE), que tratan de expresar la mayor biodisponibilidad del cido flico sinttico utilizado para la fortificacin de alimentos, en comparacin con el folato presente de manera natural en los alimentos (Tabla 3).

2.6.2.Toxicidad

DFE: equivalentes dietticos de folato; IOM: Institute of Medicine; RDA: ingesta diaria recomendada.

entre los 6-12 meses de edad, as como las cantidades de 50, 75, y 100 g/da para edades de 1 a 3, 4 a 6, y 7 a 10 aos, respectivamente. Igualmente, se marcaron unas RDA de 150 g/da para varones y mujeres de 11 a 14 aos de edad, y de 200 g/ da para hombres adultos y 180 g/da para mujeres adultas. Finalmente, en 1989 se marcaron unas RDA en mujeres embarazadas de 400 g/da, de 280 g para los seis primeros meses de lactancia, y de 260 g para el segundo semestre. En general, estas RDA del ao 1989 supusieron una disminucin considerable respecto a las anteriores, las de 1980. Ms recientemente (1998), y tambin en los EE UU, el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine (IOM) (la Comisin sobre Alimentacin y Nutricin del Instituto de Medicina) ha establecido unas RDA muy superiores a las de 1989: aproximadamente el doble para recin nacidos, el triple para la infancia y adolescencia, y un incremento del doble tambin para las mujeres adultas no gestantes, y cantidades apreciablemente ms altas durante el embarazo y la lactancia. Esta nueva visin de las RDA tiene en cuenta por primera vez la funcin de la vitamina ms all de la deficiencia, y considera las nuevas funciones de una mayor necesidad de la vitamina para prevenir los defectos de

Un exceso de cido flico puede llegar a enmascarar la deficiencia de vitamina B12, al presentar ambas vitaminas como enfermedad carencial ms caracterstica la anemia, indistinguible la debida a la una de la causada por la otra, aunque en el caso de la anemia por falta de B12 el cuadro neuropsiquitrico puede asociarse al hematoolgico, lo que no ocurre en el caso del cido flico. Esto ltimo puede resultar especialmente grave en el caso de las personas de edad avanzada. Por su carcter hidrosoluble, las cantidades ingeridas en exceso tienden a ser eliminadas en orina y no a acumularse en los tejidos como ocurre en el caso de las vitaminas liposolubles. Por ello, no se han descrito efectos txicos de la vitamina cuando se ingiere a travs de la dieta. Cuando el cido flico se ingiere en forma de suplemento farmacolgico, las dosis administradas pueden ser mucho ms elevadas y, aunque dosis diarias de 15 mg en individuos sanos no producen toxicidad, pueden darse reacciones adversas en ciertas situaciones. Entre ellas cabe destacar: a) Efecto convulsivante. Dosis muy elevadas de cido flico (unas 100 veces las ingestas recomendadas) pueden interferir en la accin farmacolgica de frmacos anticonvulsivantes como fenobarbital, fenitona o primidona, precipitando crisis convulsivas en pacientes sometidos a este

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tipo de tratamiento. Este efecto es debido a que el cido flico y los frmacos antiepilpticos inhiben mutuamente su captacin por la membrana de las clulas intestinales, y quiz tambin por la membrana de las clulas cerebrales. El cido flico por s solo tambin podra tener un efecto convulsivante, segn se ha observado en animales de experimentacin sometidos a dosis masivas de cido flico (45-125 mg/da). Sin embargo, este efecto convulsivante no se ha demostrado en individuos humanos sanos con dosis de hasta 15 mg/da. b) Interaccin con el zinc. Los suplementos de cido flico en dosis no muy elevadas (350 g/da) pueden inhibir la absorcin del zinc, aunque los efectos y la magnitud de esta interaccin no han sido claramente definidos.

100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja, el meln o el pltano aportan tambin folatos, pero su contenido es menor (20-40 g/100 g PC), y los frutos secos tales como almendra o avellana, o el aguacate, presentan un contenido alto de folatos (96-110 g/100 g PC). Otra buena fuente de folatos son los cereales de desayuno fortificados (150200 g/100 g PC). La leche y los derivados lcteos contienen de 5 a 50 g/100 g PC, y las carnes y pescados son, en general, fuentes pobres de folatos a excepcin del hgado (182 g/100 g PC).

2.7.3. Procesos culinarios


Los folatos son sensibles a la luz, los cidos, los lcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carcter hidrosoluble tambin pueden perderse con el agua de coccin de los alimentos. Por ello, se estima que prcticamente el 50% del contenido inicial de folatos en los alimentos se pierde en los procesos culinarios. La elaboracin al vapor o la fritura conducen a prdidas del contenido inicial en folatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduras pierden casi el 70% de su contenido en folatos al hervirlas durante 8 minutos, en gran parte por disolucin en el agua de coccin.

2.7. Fuentes alimentarias


2.7.1. Formas
En los alimentos, los folatos se encuentran mayoritariamente como derivados poliglutmicos y pueden presentarse todas las formas segn el estado de oxidacin y las sustituciones sobre el anillo de pteridina. El trmino cido flico fue introducido por primera vez por Mitchell et al., en 1941, para describir un factor aislado de las hojas de espinaca, de las cuales tom el nombre. El propio nombre, del latn folivm, es indicativo de los alimentos ms ricos en esta vitamina: las hojas. El cido flico, entendido como cido pteroil-monoglutmico, est totalmente oxidado y es la forma sinttica que normalmente aparece en los suplementos, pero no de forma natural en cantidades significativas.

2.7.4. Biodisponibilidad
La estimacin de la eficacia con que se absorben los folatos y de su biodisponibilidad es todava incompleta. Slo los monoglutamatos se absorben directamente en el intestino, mientras que los poliglutamatos deben ser primero hidrolizados a monoglutamatos por accin de una enzima intestinal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto, se absorben alrededor del 90% de los monoglutamatos, y entre el 50% y el 90% de los poliglutamatos, aunque las cifras varan mucho segn el tipo de alimento y la metodologa de anlisis empleada. Estas diferencias entre alimentos se deben a la presencia de inhibidores de la hidrolasa u otros factores desconocidos. Las diferencias entre ensayos radican principalmente en la dificultad que entraa la determinacin de los folatos en alimentos y en la estimacin del verdadero folato endgeno que se elimina, ya que existe una sntesis bacteriana del mismo.

2.7.2. Alimentos
Las principales fuentes alimentarias de folatos son, por tanto, las verduras y hortalizas, entre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas [140 g/100 g de porcin comestible (PC)], los grelos y las nabizas (140 g/100 g PC), la remolacha (90 g/100 g PC) las coles y los guisantes (78 g/ 100 g PC). Asimismo, los garbanzos que, hay que recordar, son una leguminosa de amplio consumo en la dieta espaola y tambin en la mediterrnea, presentan un elevado contenido de folatos (180 g/

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

Tabla 4. PAUTAS PARA INTERPRETAR EL ESTATUS CORPORAL EN FOLATOS


Estatus Normal Marginal Deficiente Folatos en suero (g/l) >6 3-6 <3 Folatos en eritrocitos (g/l) > 160 140-160 < 140

Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad de folatos son el pltano, la lima, la pia, el hgado y las levaduras. Por el contrario, ejemplos de alimentos con baja disponibilidad de folatos son el zumo de naranja, la lechuga, la yema de huevo, la col, la semilla de soja y la simiente del trigo.

2.8.Valoracin del estado nutricional


2.8.1. Mtodos de evaluacin
La valoracin del estado nutricional en folatos puede realizarse de varias formas. Las medidas ms ampliamente utilizadas consisten en la determinacin de la concentracin de la vitamina en sangre y, en el caso de los folatos, tambin se pueden realizar pruebas funcionales indicativas del estado nutricional. A continuacin, se expondrn las determinaciones ms utilizadas: a) Concentracin de folato total en suero y eritrocitos. En sangre, se puede determinar el contenido de folato total en suero o en eritrocitos. La medida en suero es ms dependiente de la ingesta y, por tanto, refleja el efecto de la ingesta reciente, pero no es buen indicador del estatus corporal verdadero. La medida de los folatos eritrocitarios es ms estable y, por tanto, es la ms utilizada en el diagnstico de la carencia de folatos. Para interpretar los resultados del estatus en folatos se puede hacer uso de la Tabla 4: b) Concentracin de homocistena en suero. La medida de este aminocido es una de las pruebas funcionales que se emplean en la actualidad para determinar el estado corporal en folatos. Es indicativa de la disponibilidad de los folatos para participar en la reaccin catalizada por la metionina sintasa, una de las reacciones de meta-

bolizacin de la homocistena. Su poder diagnstico reside en que existe una correlacin negativa entre los folatos y la homocistena, de manera que cuando existe una deficiencia de cido flico, suele producirse un aumento en la concentracin srica de homocistena. c) Test de excrecin de cido formimino-glutmico (FIGLU). El FIGLU es producto del catabolismo de la histidina y es el compuesto sobre el que acta la formimino-glutamato transferasa, enzima dependiente del folato, para dar lugar a cido glutmico. El test se basa en la administracin de una dosis (15 g) de histidina por va oral. Si la excrecin de FIGLU en la orina de 8 horas es mayor que lo que se considera normal (18 mg) se puede sospechar una carencia en folatos. Se utiliz mucho en los aos 60 y 70 del siglo pasado para diagnosticar la deficiencia de cido flico, pero, hoy en da, su aplicacin es cada vez ms limitada. d) Test de la supresin con desoxiuridina. Es una herramienta muy utilizada en investigacin para identificar los estados deficitarios de folatos o vitamina B12. Consiste en evaluar, de forma indirecta, la capacidad de una preparacin de clulas de mdula sea para sintetizar DNA. Para ello, se mide si la adicin de desoxiuridina a la preparacin es capaz de inhibir la incorporacin de timina radiomarcada en la molcula de DNA.

2.8.2. Diagnstico de la carencia


Es necesario comenzar diciendo que la deficiencia en cido flico es difcil de interpretar y presenta numerosos factores generadores de confusin. De hecho, no se suele presentar una deficiencia en cido flico de forma aislada, sino que suele asociarse a deficiencias en la ingesta tambin de otros nutrientes, o a problemas de malabsorcin que afecten a varios componentes de la dieta. Adems,

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Figura 5. Deficiencia de cido flico (etapas y marcadores).

ninguno de los mtodos de evaluacin descritos anteriormente es perfecto por s solo para el diagnstico, bien porque no resulta suficientemente especfico o porque su sensibilidad no permite distinguir deficiencias subclnicas. Por ello, es necesario tener en cuenta toda la informacin clnica, morfolgica y bioqumica para llevar a cabo un diagnstico correcto acerca de la presencia o ausencia de una carencia en cido flico. A continuacin, se describen las distintas etapas que conducen al desarrollo de la anemia por deficiencia en cido flico y las modificaciones que sufren los marcadores ms empleados (Figura 5): Etapa 1. La primera etapa de la carencia en folato se caracteriza por una reduccin de la concentracin srica de la vitamina a valores por debajo de 3 g/l. Por el contrario, el contenido de folatos en eritrocitos se mantiene dentro del rango de valores normales. En todos los experimentos llevados a cabo en voluntarios humanos sometidos a deprivacin de folato, el descenso en el nivel srico de folato normalmente se produce en un plazo de 1 a 3 semanas, aunque tambin se ha visto en otros individuos que la deplecin se puede dar hasta en un plazo de dos meses. Sin embargo, la concentracin srica de folatos puede ser baja y sin embargo no existir ningn signo de deficiencia, o no llegar a inducirse la patologa. Por ello, no debe considerarse esta situacin como un estado real de deficien-

cia, tal como se hace en numerosas ocasiones, sino como un estado de balance negativo de folatos. Etapa 2. A medida que la deficiencia progresa, se van agotando las reservas corporales de folatos, lo que conduce a un descenso manifiesto en la concentracin de folatos en eritrocitos hasta valores por debajo de 160 g/l. En general, no se alteran todava los parmetros morfolgicos o bioqumicos, pero en algunos pacientes de alto riesgo, como los alcohlicos, puede manifestarse tambin una elevacin ligera de la concentracin srica de homocistena. Etapa 3. En esta etapa, la deficiencia de cido flico conduce a alteraciones en el metabolismo, y la eritropoyesis queda afectada. Esta situacin se detecta porque es insuficiente la sntesis de DNA y porque los granulocitos presentan hipersegmentacin nuclear. Adems, el test de supresin con desoxiuridina resulta anormal (aunque se normaliza mediante la adicin in vitro de folatos) y se eleva significativamente la concentracin srica de homocistena. Etapa 4. A medida que la deficiencia de folatos se mantiene en el tiempo, se desarrolla la anemia megaloblstica. Su primera manifestacin ser una reduccin del nmero de eritrocitos y un aumento en el volumen corpuscular medio, mientras que otros parmetros como el hematocrito o la concentracin de hemoglobina se mantendrn

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

en sus valores normales debido al aumento en el tamao celular. Posteriormente, quedarn afectados los tres parmetros mensurables propios de la anemia: hematocrito, concentracin de hemoglobina y nmero de eritrocitos. En este momento, son muchas veces detectables en sangre perifrica macroovalocitos y macrocitos, y la hipersegmentacin es mucho ms manifiesta. Al agravarse la anemia, aparecen nuevos signos o se acentan los ya existentes. Por ejemplo, la mdula sea se hace megaloblstica con una manifiesta hiperplasia eritroide. El nmero de plaquetas en ocasiones tambin puede descender y pueden aparecer neutropenia y trombocitopenia. Los sntomas caractersticos de la anemia, como debilidad, fatiga, dificultad en la concentracin, irritabilidad, cefaleas y palpitaciones, aparecen tambin en esta etapa.

metionina, y en la que se encuentra implicado tambin el ciclo de los folatos.

3.1. Estructura qumica, propiedades fsico-qumicas y fuentes


3.1.1. Estructura qumica
Las cobalaminas son corrinoides constituidos por cuatro anillos pirrlicos de forma muy similar a los de las porfirinas, con cobalto como ncleo central. Poseen diferentes sustituyentes, muchos de ellos de naturaleza amdica, y con el mencionado tomo de cobalto en el centro unido a los cuatro nitrgenos tetrapirrlicos. El sexto enlace puede realizarse con diversos ligandos, dando origen a diferentes formas de la cobalamina: a) Un in cianuro (ciano-cobalamina). b) Un grupo hidroxilo (hidroxi-cobalamina). c) Un grupo metilo (metil-cobalamina). d) Un resto 5desoxiadenosilo (desoxiadenosilcobalamina). Tanto la adenosil-cobalamina como la metil-cobalamina son las formas coenzimticas (Figura 6).

3.Vitamina B12
Fue Combe el primero en describir, en la dcada del 1820, una anemia letal que se describa como debida a algn trastorno de los rganos digestivos o de asimilacin. Durante aproximadamente un siglo, esta anemia siempre tena un carcter mortal, y de ah su denominacin de anemia perniciosa. Fueron Minot y Murphy, en 1926, quienes demostraron que la enfermedad se poda curar ingiriendo grandes cantidades de hgado, lo que les vali el Premio Nobel. Por otro lado, Castle y Townsend observaron que el mecanismo causal era una incapacidad para completar alguno de los pasos esenciales de la digestin gstrica. La bsqueda de un principio activo en el hgado culmin con el aislamiento de la vitamina B12 en 1948, que se llev a cabo por un grupo de investigacin de Merck en EE UU. Finalmente, en 1964 an se concedi otro Premio Nobel relacionado con la vitamina B12, concretamente a Hodgkin por su participacin en el descubrimiento de su estructura qumica mediante cristalografa por rayos X. El conocimiento de la funcin bioqumica de la vitamina se estableci en 1959, ao en que qued establecida su funcin como coenzima (adenosilcobalamina) de la metilmalonil-CoA mutasa, y en 1963 como cofactor (metil-cobalamina) de la metionina sintasa, que est implicada en la metilacin de la homocistena necesaria para la sntesis de

3.1.2. Propiedades fsico-qumicas


En solucin pura se destruye rpidamente por la luz y los rayos UV. Es poco estable en medios cidos, alcalinos, y en presencia de agentes reductores. Presenta un aspecto de polvo cristalino de color rojo, soluble en alcohol, poco soluble en agua e insoluble en ter y cloroformo.

3.1.3. Fuentes alimentarias


La vitamina B12 es producida nicamente por los microorganismos. Los vegetales no la necesitan y no la contienen, salvo raras excepciones (p. ej., la convivencia con microorganismos simbiticos). La fuente de vitamina B12 para los animales es, generalmente, la ingestin de microorganismos o la produccin por la microbiota intestinal. Por todo ello, las fuentes alimentarias de esta vitamina son los productos animales. Se relacionan, a continuacin, los ms destacados de los mismos:

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Figura 6. Estructura de la vitamina B12. CN: cianocobalamina; OH: hidroxicobalamina.

Muy buenas fuentes (50-100 g/100 g): hgado, rin y sesos. Buenas fuentes (5-50 g/100 g): yema de huevo, almejas, ostras, cangrejo, sardinas, salmn, hgado de pollo, etc. Fuentes de contenido bajo (0,2-5 g/100 g): carnes (vaca, cordero, cerdo, pollo); huevo entero, queso, leche de vaca, bacalao, merluza, lenguado, atn, etc. Los procesos industriales y culinarios afectan al contenido total de vitamina B12; as, al pasteurizar la leche durante 2-3 segundos se pierde aproximadamente el 7% del contenido de vitamina B12; si se la hierve durante 2-5 minutos las prdidas alcanza-

rn hasta el 30%, mientras que la esterilizacin lenta (13 min a 119-120 C) llega a provocar unas prdidas de hasta el 77%.

3.2. Digestin, absorcin, metabolismo y mecanismo de accin


3.2.1. Digestin
Las cobalaminas unidas a las protenas alimentarias necesitan ser liberadas gracias al cido clorhdrico gstrico y la pepsina, para unirse despus

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

a otras protenas (protenas R o haptocorrinas) procedentes de la saliva y el jugo gstrico. La vitamina B12 se libera de las protenas fijadoras por la accin de las proteasas pancreticas, y se une al llamado factor intrnseco (FI), procedente principalmente de las clulas parietales gstricas.

3.2.2. Absorcin
Para que la vitamina B12 se pueda absorber, es necesario que tres sectores del tracto digestivo estn anatmica y funcionalmente ntegros: estmago, pncreas e leon terminal. El estmago debe aportar la acidez y las enzimas necesarias para liberar la vitamina (factor extrnseco de Castle) de su fuerte unin a las protenas alimentarias, y posteriormente ligarla a una protena R de origen salivar y gstrico. Por otra parte, el factor intrnseco de Castle, una glicoprotena segregada por las clulas parietales gstricas, es esencial para que la vitamina se absorba en el leon. El pncreas, con la produccin de tripsina y bicarbonato, facilita su absorcin, que tiene lugar en el leon terminal. La entrada en la clula de la mucosa es un mecanismo saturable que hace que slo una cantidad determinada de la vitamina B12 de la dieta (1-2 mg/racin) se pueda aprovechar. A dosis grandes se produce una absorcin pasiva no saturable. A niveles fisiolgicos de ingesta, la absorcin puede llegar a suponer un 60% de la cantidad ingerida, y disminuye a menos del 10% con ingestas muy superiores.

con el receptor celular, y hace que se convierta en dos coenzimas, uno citoslico y otro mitocondrial. Una vez en el espacio intracelular, la cobalamina es sometida a la accin de las reductasas que originan las formas con cobalto II y cobalto I. Una vez obtenida la forma reducida (CBlr), puede seguir dos vas: en la mitocondria se origina la desoxiadenosil-cobalamina, que se une a la metilmalonil-CoA mutasa, mientras que en el citoplasma se forma la metil-cobalamina que acta con la metionina sintasa; ambas formas constituyen el 95% del total corporal. La cantidad de cobalamina almacenada en los tejidos del individuo adulto oscila entre 2 y 3 mg, y la mitad se encuentra en hgado. Hay circulacin enteroheptica con una ligera excrecin por las heces (aprox. 2 mg/da), no conocindose ningn mecanismo metablico degradativo. La excrecin se produce en tracto gastrointestinal, rin y piel. Si la cantidad de vitamina B12 circulante excede la capacidad de unin a las transcobalaminas, dicho exceso se excreta por va urinaria.

3.2.4. Acciones
Hay diferentes reacciones metablicas que requieren la intervencin de la vitamina B12 y, a veces, coparticipa en elllas el cido flico: Conversin de homocistena a metionina: interviene aqu el metil-tetrahidrofolato (CH3-THF4). Este ltimo compuesto cede el radical metilo a la cobalamina, y sta lo transfiere a la homocistena para formar metionina (ver apartado 1.5). Conversin de la L-metil-malonil-CoA en succinil-CoA: esta reaccin es catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa, que utiliza a nivel mitocondrial la 5-desoxiadenosil cobalamina. Se trata de una etapa metablica fundamental en el metabolismo de algunos aminocidos, como la valina y la isoleucina, entre otros (ver Captulo 1.14, apartado 5.6, Figura 27).

3.2.3. Metabolismo
Al penetrar el complejo vitamina B12-factor intrnseco, lo hace a travs de un receptor especfico situado en leon. Una vez disgregado este complejo, las cobalaminas pasan a plasma ligadas a protenas especficas, las transcobalaminas (TCI, TCII, y TCIII). La cobalamina que pasa a la sangre desde el enterocito aparece ligada a la TCII, y lo hace en menos proporcin ligada a la TCI. Esta ltima transporta la cobalamina metilada, mientras que la TCII es una globulina que transporta la vitamina hacia el hgado a travs del sistema porta y tambin a otros tejidos. Este complejo TCII-B12 interacta
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3.3.Valoracin del estado nutricional


Debido a que el desarrollo progresivo de la atrofia gstrica est determinado genticamen-

G. Varela Moreiras

Tabla 5.VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL DE LA VITAMINA B12


Mtodo Vitamina B12 srica (cobalaminas) TC-II ligada a la B12 ndices hematolgicos cido metilmalnico Prueba de supresin de la desoxiuridina Homocistena total Valores Deficiente: < 100 pmol/l Deficiente: < 15 pmol/l VCM > 100 Hb < 7,5 mg/dl Deficiencia: > 1mol/l (suero) En deficiencia, aumento Deficiencia: > 14 mol/l Observaciones Bien aceptado Refleja replecin tisular No especfico Mejor prueba funcional No disponible como prueba rutinaria No especfico

VCM: volumen corpuscular medio de los eritrocitos.

te, aparecer en algn momento entre los 50 y 90 aos de edad en la mayora de las personas con una disminucin de la capacidad para absorber la vitamina B12 de los alimentos; resultar, por tanto, necesario, a partir de los 50 aos de edad y cada cinco aos, medir la holo-transcobalamina II (holoTCII) en el suero. La razn es que la holo-TCII es la protena circulante que libera la vitamina B12 hacia las clulas que sintetizan DNA. Esta holo-TCII srica disminuye antes de que lo haga la vitamina B12 total, por lo que su determinacin va a permitir iniciar la administracin de B12 con el fin de evitar que el balance negativo inicial progrese hasta una situacin clnica peligrosa. Tambin se emplea bastante frecuentemente la prueba de Schilling, que mide la absorcin de vitamina B12 (pero no sus depsitos). Asimismo, la medicin de los niveles sricos totales de vitamina B12 es un indicador relativamente tardo de deficiencia. En definitiva, la persona que deje de ingerir vitamina B12 pasa por cuatro estadios diferentes de balance negativo: Deplecin srica (holo-TCII). Deplecin celular (descenso de la holo-haptocorrina y de la vitamina B12 en los hemates). Deficiencia bioqumica (disminucin de la velocidad de sntesis de DNA, as como elevacin de la homocistena y del cido metilmalnico sricos). Deficiencia clnica (anemia). La Tabla 5 resume los mtodos y los valores de los parmetros utilizados en la valoracin del estado nutricional de la vitamina B12.

3.4. Deficiencia, ingestas recomendadas y toxicidad


3.4.1. Deficiencia
La falta de vitamina B12 es la causa evidente de dos enfermedades, la anemia megaloblstica y la neuropata. Ms recientemente, se ha asociado a esta vitamina con el proceso de aterosclerosis y con malformaciones connatales como los defectos del tubo neural. Anemia macroctica. La deficiencia de vitamina B12 origina una anemia macroctica normocrmica que resulta indistinguible de la que caracteriza a la deficiencia en folatos. Al igual que en el caso de la deficiencia en folatos, la megaloblastosis o aumento del tamao celular se presenta tambin a nivel enterocitario. Neuropata. La deficiencia de vitamina B12 produce una neuropata con desmielinizacin discontinua, difusa y progresiva. Se caracteriza por parestesias en manos y pies, sensacin propioceptiva y vibratoria anormales con prdida del sentido postural, y ataxia espstica. Aunque no est perfectamente establecido, se considera que la lesin neurolgica podra deberse a una carencia de grupos metilo como consecuencia de la imposibilidad de sintetizar metionina y S-adenosil-metionina, o de eliminar la homocistena, txica para el encfalo. Cabe recordar que la homocistena se convierte en una neurotoxina y en una vasculotoxina cuando se elevan sus niveles. Aterosclerosis. Ya se ha comentado, al referirse al cido flico, que los niveles sanguneos

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

aumentados del aminocido homocistena constituyen un evidente factor de riesgo en el proceso aterosclertico. La elevacin del aminocido se puede deber a la deficiencia de cido flico, de vitamina B12, o de vitamina B6.

3.4.2. Causas de deficiencia


Entre las principales, estn las siguientes: a) Ingesta disminuida. Si la dieta contiene alimentos de origen animal el desarrollo de deficiencia es prcticamente imposible, y slo en el caso del vegetarianismo estricto se pueden producir problemas, despus de muchos aos de seguimiento de este tipo de dietas. Habitualmente, los vegetarianos estrictos suelen tomar suplementos vitamnicos con B12. Adems, no debe olvidarse que existe una importante circulacin enteroheptica, lo que asegura su reutilizacin, y una pequea biosntesis por la microbiota del colon. b) Alteraciones gstricas. En aquellas situaciones en que el fallo reside en una produccin disminuida de factor intrnseco (FI). Esto ocurre en la edad avanzada, o en situaciones caracterizadas por atrofia gstrica de origen gentico. La menor produccin de FI puede ocurrir en pacientes que hayan sufrido gastrectoma total, o tambin parcial cuando se acompaa de lcera gstrica. La ciruga derivativa gstrica para el tratamiento de la obesidad tambin supone un factor de riesgo. Por ltimo, la hipoclorhidria de la edad avanzada puede ser causa de deficiencia, al no liberarse la vitamina de las protenas alimentarias.

c) Alteraciones intestinales. Las que habitualmente se producen por una secrecin pancretica disminuida, con niveles menores de enzimas pancreticas y de bicarbonato, impidiendo la liberacin de la vitamina de las protenas de fijacin. La reseccin o dao ileal, donde estn localizados los receptores para el complejo B12-FI, puede conducir a la deficiencia vitamnica. Los sndromes de malabsorcin producen tambin deficiencia vitamnica, como es el caso del espre tropical y la enfermedad de Crohn. d) Errores congnitos. Hay diversos errores que conducen a la formacin de cobalaminas anormales, como es el caso de dos adenosil-cobalaminas anormales (Cbl A y B), y cobalaminas mutantes anormales de la metil-cobalamina y de la adenosil-cobalamina (Cbl1 C, Cbl D, y Cbl F), que conducen a trastornos metablicos como aciduria metil malnica, acidosis metablica, cetonemia, hiperamoniemia, hiperglicinemia, e hipoglucemia. e) Interacciones con frmacos y alcohol. La colchicina, la neomicina o el etanol tienen la posibilidad potencial de inducir deficiencia vitamnica.

3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad


Las necesidades de vitamina B12 se estiman en 2 g/da. Respecto a la toxicidad, la vitamina B12 no debe emplearse en cuadros mieloproliferativos, especialmente en el caso de leucemia. En cualquier caso, no se han descrito casos de toxicidad por sobredosificacin, hasta ingestas de 1.000 g.

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G. Varela Moreiras

4. Resumen
El presente Captulo se encuentra estructurado en dos partes diferenciadas, de acuerdo con las dos vitaminas hidrosolubles que son objeto del mismo. Sin embargo, debido a algunas acciones bioqumicas que comparten, as como a la patologa clsica -la anemia- que su deficiencia origina, en algunos apartados se hace referencia de manera indistinta a ambas. El Captulo, y tanto para el cido flico como la vitamina B12, se inicia con una Introduccin que pretende, desde la perspectiva histrica de su descubrimiento y sntesis, llegar a las nuevas funciones que potencialmente se les han atribuido. Contina con una breve descripcin de la estructura qumica y de los vitmeros correspondientes, haciendo especial mencin de las diferencias en la actividad biolgica de los mismos. Se hace, adems, un repaso de las principales fases de la digestin, y de los procesos de absorcin y metabolismo, as como de los factores que pueden interferir en los mismos. A continuacin, se recogen las ingestas recomendadas actualizadas y, asimismo, se destacan las principales fuentes alimentarias de las vitaminas, junto con los potenciales problemas de toxicidad que se pudieran derivar de un exceso de ingesta. Al apartado de la relacin entre las vitaminas y la salud se le presta especial atencin, indicando especialmente aquellas nuevas funciones para las que tienen un papel demostrado, como es el caso del cido flico y la prevencin de los defectos del tubo neural, o la regulacin del metabolismo de la homocistena, factor de riesgo emergente en los procesos vasculares. Igualmente, se tratan las principales causas por las que se puede producir una deficiencia vitamnica. En la ltima parte, se analizan y discuten los marcadores ms empleados para la valoracin nutricional de dichas vitaminas, las dificultades analticas y los problemas de interpretacin.

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Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

5. Bibliografa
Alonso Aperte E, Varela Moreiras G. Vitaminas hidrosolubles. En: Garca Arias MT, Garca Fernndez MC (eds.). Nutricin y Diettica para Enfermera. Ediciones de la Universidad de Len, 2003: 149-64. Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. cido flico y salud. En: Serie Informes de la Fundacin Espaola de la Nutricin (FEN), n. 10. Madrid, 1999. Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Concepto dinmico de la interaccin nutriente-frmaco. En: Mijn de la Torre A (ed.). Tratado de Nutricin clnica. Bases y fundamentos (I). Editorial Nutricia, 2000. Varela Moreiras G. Bioqumica en Nutricin: vitaminas. En: Mijn de la Torre A (ed.). Tcnicas y mtodos de investigacin en nutricin humana. Editorial Glosa, 2002. Varela Moreiras G, Mataix J. Vitaminas y proliferacin celular. cido flico y vitamina B12. En: Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. Ergon Ediciones, 2002: 160-73. Varela-Moreiras G. Vitaminas y Homocistena.En:Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E (eds.). Vitaminas y salud: de las enfermedades carenciales a las degenerativas. Fundacin BBVA, 2003. Varela Moreiras G. Folate deficiency: from the basic to clinic. En: Vaquero P, Carvajal A, Garca Arias T, Snchez-Muniz FJ (eds.). Bioavailability of Micronutrients and Minor Dietary Compounds. Metabolic and Technological Aspects. Research Signpost. Kerala, India, 2003: 69-81. Las anteriores referencias contienen aportaciones del autor del presente Captulo a la temtica de las vitaminas cido flico y B12. Centers for Disease Control. Use of folic acid for prevention of spina bifida and other neural tube defects-1983-91. MMWR 1991; 40: 513-6. Revisa el posible papel del cido flico en la prevencin de los defectos del tubo neural, a la luz de los conocimientos habidos en su momento, por los que la suplementacin vitamnica puede llegar a prevenir hasta el 70% de este tipo de malformaciones congnitas. Czeizel A, Duds I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-5. Artculo clave para entender que el cido flico puede tener un papel crtico, no ya en la recurrencia, sino en la ocurrencia de los defectos del tubo neural. Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Folate. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate,Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academic Press.Washington DC, 1998; 8: 196-305. Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Vitamin B12. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academic Press.Washington DC, 1998; 9: 306-56. Los anteriores textos corresponden a una serie de volmenes que han supuesto una autntica revolucin, en cuanto a la transformacin del concepto de ingesta recomendada o RDA (Recommended Dietary Allowances) en el de ingestas dietticas de referencia, IDR (Dietary Reference Intakes). Se evalan, de forma precisa, los diferentes factores que pueden afectar a las IDR, en las diferentes etapas de la vida. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-7. Este artculo supuso, en su momento, el apoyo ms importante para demostrar que dosis muy elevadas de suplementos con cido flico a mujeres de alto riesgo que planifican un embarazo pueden prevenir la recurrencia de nacimientos con defectos de tubo neural en un porcentaje importante de las mismas. Rojas Hidalgo E. Vitaminas: consideraciones bioqumicas, nutricionales y teraputicas. Universidad Nacional de Educacin a Distancia. Madrid, 1998. Magnfica obra de revisin de diferentes aspectos de las vitaminas, desde la nomenclatura, qumica, fuentes, absorcin y metabolismo, hasta la relacin clsica y nueva con la salud, as como aspectos de toxicidad.

6. Enlaces web
www.navigator.tufts.edu www.nutrition.org.uk www.sennutricion.org www.foodstudents.net www.euro.who.int/nutrition

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