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Artemisa en lnea

Med Int Mex 2006; 22:411-21

Artculo de revisin Fisiopatologa de la colestasis

Carlos Garca Garca* Para Lourdes Bueno Cano a dos aos de su partida. RESUMEN
Una de las funciones vitales del hgado en el organismo humano consiste en la formacin y secrecin de bilis. Uno de sus constituyentes ms importantes son las sales biliares que participan en la absorcin de grasas de los alimentos y en la eliminacin del colesterol. Estas sustancias se regulan al mantener una concentracin constante, por medio de la integracin del eje enteroheptico. Uno de sus aspectos ms complejos lo constituye el descubrimiento de los transportadores que participan en la regulacin estricta de esta funcin. La identificacin de estas protenas de membrana aument en forma impresionante los ltimos diez aos. Fue posible definir su estructura al conocer muchos aspectos de su funcin. Adems, se definieron varios de sus sustratos que se movilizan a travs de las membranas celulares y se describieron varias mutaciones genticas que alteran las estructuras o funciones de las mismas, que originan enfermedades bien definidas. Muchos de estos aspectos se mencionan en esta revisin. Palabras clave: colestasis, colangiopatas, endobiticos, enteroheptico, genticas, sales biliares, transportador, xenobiticos.

ABSTRACT
The present review analyzes one of the most vital functions of our organism, carried out by the liver consisting of the formation and secretion of bile; which is mainly composed of bile salts that participate in the fat absorption of the diet and also in the excretion of mostly cholesterol. These substances are strictly regulated by keeping a constant pool through the integration of the enterohepatic axis. Further more, one of the most complex aspects is constituted by the discovery of a substantial amount of transporters, which participate in the strict regulation of this function. The recognition of the membrane proteins has impressively developed in the past ten years, and in regards to this matter it has been possible to define its structure, acknowledging many aspects of its functions, and also several of its substrates that move through cell membranes have been defined; in addition various genetic mutations have been described, resulting in their own structural or functional alterations, originating well defined diseases. Many of the aspects above are mentioned in the present review. Key words: cholestasis, cholangiopathy, endobiotics, enterohepatic, genetic, bile salts, transporters, xenobiotics.

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l hgado se localiza en un sitio estratgico, circunstancia que le permite estar en contacto con buena parte de las sustancias endgenas y exgenas, estas ltimas llegan a l a travs de la circulacin portal; incluso, hay sustancias que a su paso por este rgano se depuran y no salen a la circulacin general, como: la insulina o las sales biliares que se depuran entre 70 y 80%. Como muchas funciones de nuestro organismo, la formacin de bilis se considera un proceso vital porque permite, entre
Jefe de Medicina Interna, Hospital General de Toluca Lic. Adolfo Lpez Mateos, Toluca, Estado de Mxico.

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Correspondencia: Dr. Carlos Garca Garca. Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Toluca Lic. Adolfo Lpez Mateos. Paseo Tollocan s/n, colonia Panzacola, CP 50180, Toluca, Mxico. Tel: (01-72) 2219-5371. Recibido: septiembre, 2005. Aceptado: febrero, 2006. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

otras cosas, metabolizar y transformar en productos ms solubles a las sustancias que se eliminarn. Las sales biliares participan, tambin, en la solubilidad de los lpidos que ayudan con la absorcin de los mismos en el intestino delgado, tanto de los que se eliminan con la bilis, como de los que se ingieren con los alimentos. La bilis es un lquido isotnico que contiene bsicamente: agua (82%), sales biliares (12%), fosfolpidos (4%), colesterol (1%) y pequeas cantidades de otras sustancias, como: bilirrubina, inmunoglobulina A, metabolitos de hormonas, electrlitos, prodrogas y sus metabolitos. La secrecin basal diaria de bilis es de aproximadamente 500 a 600 mL. La bilis es decisiva para la digestin y absorcin de grasas; como va importante de eliminacin de toxinas, carcingenos, drogas y sus metabolitos (xenobiticos). Tambin es la ruta principal de excrecin de compuestos endgenos y de sus productos metablicos (endobiticos), como: colesterol, bilirrubina

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y hormonas. Los hepatocitos secretan bilis dentro de diminutos canales que se distribuyen como una red minscula de tbulos o canalculos entre las clulas hepticas adyacentes. Esta bilis canalicular contribuye con 70% de la produccin diaria en adultos y se modifica por la secrecin y absorcin conforme pasa a travs de los conductos biliares que contribuyen con el otro 30% de la secrecin biliar. La secrecin biliar se concentra an ms en la vescula biliar (hasta 10 veces), antes de llegar al intestino. La secrecin biliar es un proceso osmtico que se determina por la secrecin activa de solutos orgnicos dentro de los canalculos, seguido por la salida pasiva de agua, electrlitos y otras sustancias (como la glucosa) a travs de las uniones intercelulares. Los principales solutos de la bilis son: las sales biliares, los fosfolpidos y el colesterol; ellos forman micelas en los conductos biliares. En esta revisin se mencionarn algunos de los conocimientos ms recientes en relacin con los cidos biliares, as como los mecanismos moleculares que participan en la captacin y eliminacin de compuestos endgenos y exgenos a travs del hepatocito y se sealan, adems, algunos trastornos relacionados con estos procesos. El conocimiento de aspectos moleculares, como en otras reas de nuestro organismo, aument en forma impresionante durante los ltimos 10 aos e hizo ms compleja la comprensin del funcionamiento de mayor nmero de transportadores identificados, lo que permite el conocimiento ms profundo y exacto de la fisiopatologa de los trastornos de la secrecin biliar.
CIDOS BILIARES

Los cidos biliares son el producto final hidrosoluble del metabolismo del colesterol; inducen la secrecin de otros lpidos que ayudan a mantener la solubilidad del propio colesterol en las vas biliares; dentro del intestino sirven para formar micelas que permiten la solubilidad de las grasas de la dieta para promover su absorcin, incluidas las vitaminas liposolubles. Debido a que las sales biliares son txicas, su sntesis, transporte y catabolismo se deben regular en forma estricta.La sntesis de cidos biliares primarios (cido clico y quenodesoxiclico), a partir del colesterol,

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implica al menos 14 diferentes enzimas que participan en dos vas de sntesis: la va neutral o clsica y la va alterna o cida. La primera va interviene en 80 a 90% de la sntesis de los cidos biliares. Sobresale la participacin de tres enzimas: colesterol 7 alfa hidroxilasa, esterol 12 alfa hidroxilasa y esterol 27 hidroxilasa; mediante la va alterna se forma el cido quenodesoxiclico. Aqu, la 7 alfa hidroxilasa precede de la formacin de diferentes oxiesteroles que metabolizan las enzimas CYP7 B1 y CYP39 A1. En condiciones fisiolgicas 70% de los cidos biliares en el humano estn compuestos por cido clico y otro 30% por cido quenodesoxiclico y otros cidos biliares secundarios que producen las enzimas bacterianas al pasar por el intestino; del cido clico se deriva el cido desoxiclico y del quenodesoxiclico el cido litoclico. El cido litoclico se conjuga con glicina o taurina y puede sulfatarse en carbono 3. Estos productos divalentes no se reabsorben en forma eficiente y nunca constituyen ms del 5% del acervo de sales biliares en forma normal; el cido ursodeoxiclico se encuentra en mnimas concentraciones y se considera un ismero del cido quenodesoxiclico. Una vez que se sintetizan, estos cidos se conjugan con glicina y taurina, lo que mejora su solubilidad. Estos cidos biliares en conjugacin se encuentran como sales aninicas con el pH fisiolgico y, por ende, se llaman sales biliares. Existen diversos tipos de trastornos en el metabolismo de las sales biliares, tanto en la sntesis como en la conjugacin de los mismos; tambin puede haber defectos en los transportadores de los hepatocitos, en los enterocitos e incluso en los tbulos renales; o bien, podra incrementarse su degradacin bacteriana en el intestino. La secrecin de sales biliares es nica en cuanto a los cidos biliares porque existe una circulacin enteroheptica o concentracin de cidos biliares de alrededor de 2 a 4 g en el adulto. Debido a que esta cantidad recircula varias veces (entre 6 y 10 veces durante el da) puede provocar una excrecin diaria de cidos biliares de 20 a 40 g durante 24 h; a pesar de este alto grado de conservacin se pierden entre 0.3 a 0.6 g de cidos biliares en las heces que deben sintetizarse una vez ms. Muchos sistemas de transporte heptico no se expresan sino hasta despus del nacimiento; por ello el producto debe eliminar

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algunos constituyentes biliares para protegerse de varias sustancias txicas por va de la placenta y el hgado de su madre. Por sus propiedades detergentes los cidos biliares en concentraciones elevadas son citotxicos, sobre todo cuando no se conjugan. Incluso en casos de obstruccin biliar estas sustancias pueden condicionar necrosis o inducir apoptosis inapropiada de los hepatocitos, ello incrementa la concentracin plasmtica de cidos biliares en la obstruccin completa entre 10 y 20 veces de la cifra normal. A diferencia de los pacientes con colecistectoma, la concentracin de cidos biliares se almacena en el leon terminal durante el ayuno, y en el posprandio se movilizan activamente para ser llevados al hgado. Las alteraciones en la biosntesis de cidos biliares son muy raras y slo en ocasiones se describen algunos de estos casos. Hay, por ejemplo, defectos en la biosntesis de la cadena lateral que provocan xantomatosis cerebrotendinosa, que se debe al bloqueo de la 27-hidroxiclosterol, en donde se producen alcoholes biliares (C-24 y C-25 OH) y se forma un derivado del colesterol (colestano) que se deposita en varios tejidos; esto condiciona las alteraciones propias de esta enfermedad. A continuacin se revisarn algunos transportadores con amplia participacin en la formacin de bilis que se encontraron en el hepatocito y los colangiocitos.
TRANSPORTADORES HEPATOSINUSOIDALES

sea por difusin en el citoplasma acuoso o, bien, fijas a enzimas citoplasmticas o incluso en vesculas, dependiendo de su hidrofobicidad. La identificacin de los sistemas de transporte que participan en la formacin de bilis progres rpidamente en los ltimos diez aos; uno de los conceptos nuevos es la identificacin y caracterizacin de familias completas de estos sistemas; incluso, con varios miembros que tienen homologa en su estructura y una considerable similitud para la especificidad de sus sustratos. La identificacin de estos transportadores no slo permite un conocimiento de la fisiologa ms completo, sino tambin ayuda a entender varias formas de colestasis, hereditarias o adquiridas. Enseguida se analizan estos transportadores que se encontraron en el hgado, en el ileon terminal y en las clulas del tbulo contorneado proximal renal; sitios que participan en la circulacin enteroheptica y hepatorrenal de las sales biliares.

Los hepatocitos son clulas epiteliales polarizadas con dos distintos dominios: el basolateral o sinusoidal y el dominio apical o canalicular. La bilis se forma por la secrecin activa de compuestos osmticamente Este documento es elaborado por Medigraphic activos dentro del espacio canalicular, a ello sigue el movimiento pasivo del agua a travs de los canales del mismo (acuaforinas) y a travs de las uniones intercelulares. Los compuestos osmticamente activos incluyen: sales biliares, glutation y sus conjugaciones; productos mezclados con cido glucornido y algunos aniones orgnicos, como el bicarbonato y el cloro. La porcin basolateral del hepatocito est en contacto directo con la sangre portal por medio de sinusoides fenestrados y el espacio de Disse. Muchas sustancias, despus de captarse, llegan al polo canalicular, ya

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Figura 1. Transportadores basocelulares. Na+-K+ATPasa: sodiopotasio-ATPasa; NTCP: sodio taurocolato cotransporte; OATP: polipptido transportador de uniones orgnicos; OCT: transportador de cationes orgnicos; OAT: transportador de aniones orgnicos; MRP: protena resistente a multidrogas.

Transportadores en la membrana basolateral o sinusoidal (figura 1)

Este es elaborado por Medigraphic Estosdocumento transportadores son decisivos para la formacin de bilis, porque 95% de las sales biliares que se excretan en la bilis se reabsorben por el intestino (circulacin enteroheptica). Este proceso es muy

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eficiente con un primer paso de extraccin de sales biliares conjugadas en el rango del 75 al 90%. Las sales biliares no conjugadas son cidos dbiles sin carga elctrica en lo que respecta al pH fisiolgico en el plasma; por tanto, pueden atravesar la membrana celular por difusin pasiva. El transporte de sales biliares conjugadas ocurre, contra un gradiente de concentracin de 5 a 10 veces entre la sangre portal y el citosol del hepatocito; se regula por mecanismos dependientes o independientes del sodio. Los ligandos deben disociarse de la albmina al hacer contacto con la membrana sinusoidal. En condiciones fisiolgicas las sales biliares se remueven, principalmente por los hepatocitos de la zona acinar 1 (periportal.) Los hepatocitos de la zona acinar 3 slo se reclutan con cargas mayores de sales biliares, como en el posprandio o en casos de colestasis. a) Transporte dependiente de sodio. Contribuye con ms del 80% de la captacin de sales biliares conjugadas, pero con menos del 50% de las no conjugadas. El principal es el Na+ taurocolato cotransporte polipptido (NTCP por sus siglas en ingls), protena de 349a.a. que slo se manifiesta en el hgado. Se relaciona estructuralmente con el transportador de sales biliares intestinal (IBAT ABST) que tambin se encuentra en los colangiocitos y en el rin. Los sustratos de Na + taurocolato cotransporte polipptido se limitan a las sales biliares y a ciertos esteroides sulfatados. b)Transpor te independiente de sodio. OATP (polipptido transportador de aniones orgnicos). La familia de estos transportadores incluye a nueve diferentes miembros que se expresan en cantidades variables en el hgado. Son ms los sustratos que se captan por estos transportadores que con el anterior, incluyen: sales biliares conjugadas y no conjugadas, bromosulfoftalena, bilirrubina, glucsidos cardiacos y otros esteroides naturales; pptidos lineales y cclicos (mico toxinas), algunos cationes orgnicos y varias drogas. En el hombre, los tres polipptidos transportadores de aniones orgnicos que ms se estudian son A, C y 8, pero el que participa de manera ms relevante con la captacin de sales biliares es el tipo C. El polipptido transportador de aniones orgnicos-A consta de 670aa, su expresin heptica es muy baja y su contribucin global a la captacin de sales biliares es de poca cuan-

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ta. El polipptido transportador de aniones orgnicos C, que se conoce tambin como transportador corto de hgado (LST-1 por sus siglas en ingles) o polipptido transportador de aniones orgnicos 2 (OATP-2), consiste en 691aa y slo se expresa en los hepatocitos. Esta protena transporta taurocolato, bilirrubina, esteroides conjugados, eicosanoides, hormonas tiroideas y varios pptidos ms; estradiol 17 D-glucornido, prostaglandina (PGE2), tromboxano 2, sulfidoleucotrina (LCT4) y pravastatina. El polipptido transportador de aniones orgnicos 8 (OATP 8) se asemeja estructuralmente casi en 80% con el tipo C y se identifica como el sistema que capta la colecistocinina (CCK). c) Otro grupo de transportadores de la porcin sinusoidal del hepatocito, que participan en la salida de sustancias de nueva cuenta a la circulacin venosa, lo constituye la familia de las protenas resistentes a multidrogas (MRP) que se encuentran en poca cantidad pero pueden incrementarse en los trastornos colestsicos. En humanos esta subfamilia comprende seis protenas resistentes a multidrogas de las que al menos cuatro se encontraron en el hgado (1,2,3 y 6). Este grupo de transportadores se activan por ATP y forman parte de la gran familia de transportadores del tipo ABC (ATP binding cassette), con una participacin fisiolgica fundamental en nuestro organismo. Los transportadores de aniones y de cationes orgnicos se consideran ajenos a la familia de polipptidos transportadores de aniones orgnicos. El transportador de aniones orgnicos-1 es el nico miembro de esta familia que se manifiesta en el hgado humano; as como el transportador de cationes orgnicos que adems de estar presente en el hgado se puede expresar en el rin, en el intestino delgado y en el colon. Sin embargo, el papel exacto para la captacin de constituyentes biliares permanece para establecerse.
TRANSPORTADORES HEPATOCANALICULARES

El transporte en esta membrana se considera el paso lmite para la formacin de bilis y de muchas sustancias endgenas y exgenas de nuestro organismo. En esta membrana los transportadores pertenecen tambin a la familia ABC. La secrecin canalicular de sales biliares la regula un transportador que se conoce como gen hermano de la glicoprotena P que

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pertenece a la familia de transportadores resistentes a multidrogas (MDR). Los siguientes transportadores se localizan en el polo apical o canalicular de los hepatocitos (figura 2). A continuacin se sealan algunas de sus propiedades:

Figura 2. Transportadores hepatocanaliculares. MDR: glicoprotena P resistente a multidrogas; BSEP: bomba exportadora de sales biliares; ABC G5/8: ATP binding cassette; FIC1: ATPasa tipoP, BCRP: protena resistente a cncer de mama.

a) BSEP. La bomba que exporta sales biliares depende completamente de ATP para su funcin y se expresa exclusivamente en el hgado; se localiza en las microvellosidades y en las vesculas subcanaliculares. Es una protena de 1321 aa y peso molecular de160 kD. La secrecin de sales biliares se lleva a trmino contra un elevado gradiente osmtico y electroqumico (5 M a nivel intracelular vs 1000 M extracelular). b) mdr-2 (abc Cs). La glicoprotena P resistente a multidrogas representa a la familia de transportadores dependientes de ATP que participan en la excrecin de numerosos compuestos orgnicos endgenos y exgenos. La glicoprotena P resistente a multidrogas-3 funciona como una flipasa de fosfolpidos, una protena de 170 kD (el principal fosfolpido que se elimina hacia la bilis es la fosfatidilcolina). En tanto, no se ha visto que la glicoprotena P resistente a multidrogas-1 tenga algn papel en la formacin de bilis; sin embargo, su amplia especificidad de sustratos y su gran expresin en varios tejidos (cerebro, hgado, intestino y riones) la convierten en uno de los principales determinantes para la absorcin y distribucin

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de drogas, as como de los efectos teraputicos y txicos potenciales de las mismas. c) La glicoprotena P resistente a multidrogas-2 (ABC Cs). Es el nico miembro de esta familia que reconoce un amplio espectro de aniones orgnicos, que incluyen: el diglucornido de bilirrubina, conjugados con glutatin, leucotrieno C4 y sales biliares conjugadas en forma divalente; as como varias drogas (agentes quimioteraputicos, uricosricos y a varios antibiticos). Este transportador se considera la principal fuerza de manejo del flujo de bilis independiente de sales biliares a travs de la secrecin de glutatin reducido. d) ABCG5/G8. Recientemente se demostr que la expresin heptica de transportadores pertenecientes a la familia de ABC, se constituye por la mitad de tamao habitual. Un transportador de la familia ABC consta de 12 dominios transmembrana y dos sitios intracelulares de fijacin de ATP. Los transportadores ABC G5/G8 constan slo de seis dominios transmembrana y un sitio de fijacin de ATP. As mismo, se demostr que se implican en la excrecin biliar de esteroles de plantas y del colesterol. Normalmente la absorcin intestinal de sitoesteroles y otros esteroles se desplaza por la absorcin de colesterol, y los pocos esteroles que se absorben son rpidamente depurados por su excrecin biliar. Sin embargo, las mutaciones de estas protenas de transporte se relacionan con la sitoesterolemia; en sta se incrementa la absorcin intestinal de esteroles y disminuye la excrecin biliar de estas sustancias y del colesterol, ello provoca hipercolesterolemia y aterosclerosis prematura. La bilis representa la va principal para la eliminacin de colesterol de nuestro organismo. La fuente del colesterol biliar parece derivarse de las lipoprotenas de alta densidad (HDL); estas partculas se fijan al receptor recolector clase B1 (SR-B1 scavenger receptor). La identificacin de una mutacin del transportador ABC1 como base patognica del defecto en la salida del colesterol de los macrfagos hacia las HDL, en la enfermedad de Tangier, aumenta la posibilidad de que este mismo receptor se involucre en la secrecin de colesterol en el hgado. e) Otros transportadores: BCRP (ABC G2), la protena resistente a cncer de mama: confiere un papel principal al proporcionar un fenotipo resistente a

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varias drogas, tales como mitoxantrona, topotecam, doxorubicina y daunorubicina. Un porcentaje mayor de la expresin de esta protena se observa en la mama y la placenta, pero tambin se localiz en el hgado, donde parece que participa en la eliminacin de drogas que se conjugan con sulfato. ATPasa tipo-P el gen FICI (ATP8B1: ATPasa, clase I, tipo 8B, miembro 1 [Homo sapiens]) se identific primero como la mutacin del gen comn para formas especficas de colestasis intraheptica familiar progresiva, se localiz en colangiocitos, en la membrana apical de hepatocitos y en los entericitos. Hallazgos recientes lo implican en la circulacin enteroheptica de sales biliares y en la eliminacin de sustratos hidrofbicos. Los hepatocitos tambin manifiestan el exportador Cl -\HCO 3, un intercambiador de aniones (AE-2), con un papel muy importante en la secrecin de bicarbonato y en la induccin de coleresis. Existe un transportador de cobre ATP tipo 7B que se altera en pacientes con enfermedad de Wilson y da resultado positivo de cobre, acumulacin del mismo e incremento en su toxicidad por dao oxidativo.
TRANSPORTADORES DE LOS COLANGIOSITOS

incremento en ste ltimo estimula la actividad del intercambiador apical Cl - \ HCO - 3; con ello el cloro luminal se intercambia por bicarbonato intracelular y condiciona el aumento en su secrecin para dar una mayor alcalinizacin y el incremento en la fluidez de la bilis. La membrana del colangiocito expresa, tambin, acuaforinas (figura 3).

Figura 3. Transportadores en los colangiocitos. CFTR: regulador transmembrana de la fibrosis qustica; AE2: exportador de aniones.

RECEPTORES NUCLEARES Y REGULACIN DE TRANSPORTADORES

Los colangiocitos representan tan slo 3.5% de la poblacin celular total de las clulas en el hgado; sin embargo, pueden contribuir al 40% de la produccin diaria de bilis, sobre todo por incrementar el contenido de agua de la misma. Estas clulas manifiestan el transportador intercambiador de aniones (AE-2) o Cl - \ HCO 3 y tambin al regulador de la conductibilidad de la transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR), que representa un canal de cloro que se activa por la secretina que, a su vez, activa la adenilciclasa y la formacin de adenosn monofosfato cclico (AMPc), ello finalmente activa a este transportador. El regulador de la conductibilidad de la transmembrana de la fibrosis qustica media la secrecin de cloro dentro del rbol biliar; este proceso se acopla ntimamente con la salida de bicarbonato hacia la luz canalicular conforme el cloro sale de la clula. La membrana del colangiocito se despolariza y ello facilita nuevamente la entrada de bicarbonato por medio del cotransporte sodio-bicarbonato; el

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La sntesis de cidos biliares y de muchos de los transportadores celulares la regulan, en forma estricta, dos mecanismos de retroalimentacin positiva o negativa, de acuerdo con los requerimientos de nuestro organismo. Existe, adems, un buen nmero de receptores nucleares que participan en la regulacin de estos complejos mecanismos en la fisiologa celular (cuadro 1). Estos receptores nucleares se unen al receptor hurfano citoplasmtico (que se conoce como receptor X retinoico [RXR]) y forman un heterodmero que despus se fija a elementos de respuesta en el ADN nuclear y acta como factor de trascripcin gentica
Cuadro 1. Receptores nucleares FXR: Farmesoid XR PXR: Preganano XR VDR: Vitamina DR LXR: Liver XR CAR: Receptor constitutivo de androstano Otros FNH: Factor nuclear hepatocitito SHP: protena corta de hgado

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para regular la sntesis de enzimas o, bien, para aumentar la formacin de protenas transportadoras por la misma clula. El receptor FXR se expresa intensamente en el hgado, donde puede activarse por varios de los cidos biliares e incrementar, en respuesta, la copia para la formacin de la enzima colesterol 7 alfa hidroxilasa, as como la de otras enzimas que participan en la sntesis de cidos biliares. Tambin pueden inducir la manifestacin de la bomba exportadora de sales biliares y del gen transportador de fosfolpidos biliares (MDR-3); se sabe, adems, que en situaciones con incremento sustancial en la cantidad de sales biliares tambin puede expresar transportadores alternativos para la secrecin de estas sales biliares en la membrana basocelular, como seran las protenas multirresistentes a drogas MRP-3 y MRP-4. Ello permitira la salida de sales biliares a la circulacin general, sobre todo en casos de obstruccin biliar. El receptor farnesoid X (FXR) se expresa en el sistema enteroheptico (riones y glndulas adrenales) y en fechas recientes se defini como el receptor para cidos biliares, sus genes blancos regulan la secrecin de cidos biliares y fosfolpidos hacia la bilis (bomba exportadora de sales biliares y protenas resistentes a miltidrogas 2 y 3); ello permite tambin la absorcin intestinal de cidos biliares (ABST) y la captacin heptica de colesterol a partir de las HDL (protena transportadora de fosfolpidos). Un hallazgo reciente sugiere que un receptor agonista del receptor farnesoid X podra ser til en el tratamiento de la litiasis vesicular. (figura 4).

Colestasis

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Figura 4. Receptores nucleares y regulacin de transportadores. AB: cidos biliares; FC: fosfatidilcolina; RXR: receptor X retinoico; FXR: farnesoid X receptor.

Un grupo muy heterogneo de padecimientos genticos o adquiridos se describieron al manifestarse la colestasis, que ocurre cuando se impide la secrecin normal de la bilis; es decir, cuando sta es incapaz de llegar al intestino. Lo anterior conduce a datos clnicos caractersticos, como el prurito y la ictericia, as como al incremento en la sangre de enzimas colestticas: fosfatasa alcalina, gama glutamil transpeptidasa y 5 nucleotidasa, as como al grado variable de aumento en la bilirrubina, las sales biliares y el colesterol. El nombre deriva del griego y quiere decir: cole = bilis y estasis = permanecer. Este amplio grupo de trastornos pueden tenerse a cualquier edad con un comportamiento progresivo; incluso, pueden llevar a dao heptico terminal o, bien, pueden manifestarse como brotes recurrentes de actividad clnica con duracin variable. Existen tambin trastornos genticos en el desarrollo de los conductos biliares, como: atresia de las vas biliares, sndrome de Alagille, y enfermedad heptica fibropoliqustica, entre algunos ejemplos. A continuacin se sealarn algunas formas de estos padecimientos. Las colangiopatas representan una indicacin frecuente para trasplante de hgado, con una variacin del 10 al 20% en los adultos, y hasta 80% de las indicaciones para trasplante en la poblacin peditrica. Defectos genticos de transportadores de sales biliares (gen FICI, bomba exportadora de sales biliares, transportadores de fosfolpidos biliares MDR-3 y protenas resistentes a multidrogas MRP-2): las mutaciones en los genes que codifican a estos transportadores resultan en colestasis que puede ser progresiva; se conoce como colestasis intraheptica familiar progresiva (PFIC por sus siglas en ingls). Aunque son enfermedades autosmicas recesivas muy raras, aportan informacin importante acerca del papel que estos transportadores juegan en la formacin normal de la bilis, as como de la patognesis de la colestasis. (figura 5). 1. FICI. La mutacin en homocigotos del gen FICI resulta en colestasis intraheptica progresiva familiar (PFIC-1), y provoca un defecto en el transportador ATPasa tipo P. Esta enfermedad fue descrita en una familia amish y se conoce como enfermedad de Byler; tambin se identific que las mutaciones cercanas a la

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Figura 5. Representacin esquemtica de algunos trastornos colestsicos. PFIC: colestasis intraheptica familiar progresiva; BRIC: colestasis intraheptica recurrente benigna.23

misma regin cromosmica se relacionan con formas ms benignas, como la colestasis intraheptica recurrente benigna (BRIC-1) que se encuentra, sobre todo, en pases escandinavos. La colestasis intraheptica progresiva familiar es una enfermedad infantil progresiva que se caracteriza por: ictericia, prurito agudo e incremento en la concentracin de sales biliares, con concentraciones normales de gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y colesterol; tambin, ausencia de proliferacin de conductos biliares en los cortes histolgicos que pueden tener manifestaciones extrahepticas, como: diarrea, sndrome de mala absorcin intestinal o pancreatitis. 2. BSEP. Las mutaciones en la bomba exportadora de sales biliares son la causa de la colestasis intraheptica progresiva familiar, PFIC-2. Al describir 30 mutaciones en el gen que expresa este transportador, los pacientes fenotpicamente se parecen a los que padecen la enfermedad de Byler, pero sin ser de ascendencia amish, sino que se encuentran en Arabia y algunos pases europeos. Se muestra en forma semejante a la anterior, desde el punto de vista clnico, bioqumico e histolgico, slo que puede ser ms grave e incluso con insuficiencia heptica en edades ms tempranas. El impedimento en la excrecin de sales biliares da como resultado la acumulacin intracelular y el dao hepatocanalicular con apoptosis o necrosis celular. 3. MDR-3. Los pacientes con colestasis intraheptica progresiva familiar, PFIC-3, tienen mutaciones en el transportador de fosfolpidos biliares (MDR3), que

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se considera una bomba exportadora de fosfolpidos. Este transportador funciona como una flipasa que elimina, bsicamente, fosfatidilcolina de la superficie interna a la externa de la membrana canalicular. A diferencia de las dos anteriores, este trastorno incrementa la gammaglutamiltranspeptidasa, e histolgicamente en la proliferacin de conductos biliares, as como el infiltrado inflamatorio en los estadios iniciales de la enfermedad que progresa a cirrosis biliar en etapas terminales. Dado que los fosfolpidos forman micelas junto con las sales biliares (para proteger al epitelio biliar de los efectos txicos de las sales biliares libres), al no contar con este efecto protector las clulas se daan con facilidad. La incidencia de clculos en la vescula es mayor en estos pacientes. 4. MRP-2. Las mutaciones en las protenas resistentes a multidrogas (MRP-2) son el origen del sndrome de Dubin-Johnson que condiciona el incremento en la bilirrubina directa en la sangre. Tambin pueden existir alteraciones en la excrecin de gran variedad de aniones orgnicos, como sales biliares divalentes, leucotrienos, bromosulftalena, verde de indocianina y agentes para colecistografa oral, ampicilina, ceftriaxona y metales pesados. 5. Fibrosis qustica. Se encontraron aproximadamente 750 mutaciones en el regulador de la conductibilidad de la transmembrana de la fibrosis qustica, que en el hgado se expresan slo en el epitelio canalicular. Conforme la esperanza de vida de estos pacientes se increment (que en la actualidad excede a los 30 aos), la afectacin del hgado fue causa frecuente de morbilidad y mortalidad de los mismos. El dao heptico se debe al defecto en la secrecin de bilis ductular que da como resultado la formacin de tapones de bilis. El regulador de la conductibilidad de la transmembrana de la fibrosis qustica funciona como canal de cloro, ello induce a la activacin del exportador aninico Cl- \ HCO- 3 que al final incrementa la concentracin de bicarbonato dentro de la luz canalicular; por lo tanto, la alteracin de su funcin condiciona la colestasis.
DEFECTOS ADQUIRIDOS POR TRANSPORTADORES HEPTICOS

En varias situaciones clnicas pudo demostrarse que hay alteraciones que se adquirieron en la funcin de

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transportadores celulares, que pueden manifestarse por colestasis. El epitelio biliar puede daarse en una amplia variedad de trastornos fisiopatolgicos, como: enfermedades inmunitarias (CSP) o por agentes infecciosos (citomegalovirus, colangitis bacteriana o en infecciones por Criptosporidium); tambin, en eventos isqumicos (postrasplante, estenosis de arteria heptica o rechazo crnico del hgado trasplantado), txicos (drogas o endobiticos) o por obstruccin extraheptica al flujo de bilis (clculos o tumores). (Cuadro 2)
Cuadro 2. Causas de colestasis crnica adquirida Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Ductopenia idioptica del adulto

Origen conocido Inducida por drogas Infecciones: virus, bacterias Dao por isquemia Colestasis intraheptica recurrente benigna Rechazo de trasplante de hgado En relacin con enfermedades sistmicas Sarcoidosis, fibrosis qustica, linfoma Enfermedad injerto contra husped

Colestasis crnica adquirida

Colestasis inducida por endotoxinas. La formacin de bilis dependiente, o no dependiente, de sales biliares encuentra impedimentos en esta forma de colestasis. Esto se debe a la liberacin de citocinas proinflamatorias secundarias a la administracin de lipopolisacridos bacterianos. La colestasis se produce por cambios en la expresin de transportadores hepticos, as como por la funcin alterada de los mismos. La interlucina1, la interlucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa y el interfern gamma pueden bloquear directamente al exportador aninico Cl - \ HCO - 3; el xido ntrico puede inhibir a la adenilciclasa y a la formacin de adenosn monofosfato cclico que, a la vez, impide la secrecin de bicarbonato. Colestasis inducida por estrgenos. El etinilestradiol puede condicionar, en algunas personas, hasta 47% de la disminucin en la expresin de la bomba exportadora de sales biliares, despus de cinco das de su administracin. Se demostr que la inhibicin de esta bomba exportadora se debe al metabolito del mismo,

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el estradiol 17 D glucornido, que puede inhibir a este transportador dentro del citoplasmtico (cis) y dentro de los canalculos (trans). Se puede especular que un polimorfismo gentico (an no identificado) del gen que expresa a la bomba exportadora de sales biliares debe conferir un riesgo individual para el desarrollo de colestasis inducida por esta sustancia en algunos pacientes. Colestasis por metabolitos de sales biliares. El cido litoclico es un cido biliar secundario que se forma por la 7 dihidroxilacin bacteriana, a partir del cido quenodesoxiclico que normalmente se encuentra en mnimas cantidades; sin embargo, en algunas situaciones se relaciona con colestasis, incluso uno de sus metabolitos (el cido taurolitoclico) daa la membrana canalicular al incrementar su rigidez e induce a la prdida de las micro vellocidades, ello impide la movilizacin transcelular de vesculas. La eliminacin biliar de aniones orgnicos se impide por la disminucin en la expresin de protenas resistentes a multidrogas MRP-2. Los defectos primarios en la sntesis de cidos biliares se producen por enzimopatas definidas que resultan en la produccin de metabolitos de cido biliar atpicos y potencialmente txicos; incluso impiden el flujo biliar normal y pueden condicionar colestasis. Una de las causas ms frecuentes de colestasis son los problemas de las vas biliares extrahepticas. Esta forma obstructiva se relaciona con cambios adaptativos en la expresin de protenas transportadoras, como: en el caso de las ratas, la ligadura del conducto biliar altera la estructura y la polaridad de la superficie funcional de las clulas; ello da como resultado la acumulacin de vesculas pericanaliculares que contienen protenas en el polo apical o canalicular. Existe acumulacin de sales biliares y con ello disminucin en la expresin proteica del transportador sinusoidal y de protenas resitentes a multidrogas MRP-2; aunque esta ltima continu expresndose en el rin al tratar de contribuir a la eliminacin de sales biliares en los tbulos renales. Un estudio reciente identific a la colestasis inflamatoria como una de las causas ms frecuentes de ictericia en pacientes hospitalizados, slo la supera la obstruccin biliar. El denominador comn de este tipo es la inhibicin de la expresin de

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transportadores y de la funcin de los mismos que inducen las citocinas proinflamatorias, por ejemplo: la reaccin de idiosincrasia a medicamentos, la hepatitis alcohlica (en donde 60% de los pacientes pueden tener colestasis), la sepsis o las infecciones bacterianas extrahepticas, la nutricin parenteral total o, incluso, la variante colesttica de hepatitis viral. En la cirrosis biliar primaria la expresin y la funcin del intercambiador aninico Cl- HCO- 3 se reduce en los colangiocitos de los pacientes con estadios iniciales de la enfermedad; con ello disminuye el flujo biliar y resulta en colestasis. En etapas tardas de la enfermedad disminuye la expresin proteica del transportador sinusoidal y el polipptido transportador de aniones orgnicos-2, pero se incrementan las protenas resistentes a multidrogas-3 y genes transportadores de fosfolpidos biliares, sobre todo en la regin basolateral de la clula.
CONCLUSIONES

La produccin de bilis es un proceso fisiolgico complejo que se dilucid paso a paso, casi por completo, con los nuevos conocimientos que proporcionaron diversos estudios de biologa molecular. Este proceso vital incluye la comprensin del metabolismo de los cidos biliares y su participacin en la regulacin del metabolismo de los lpidos (tanto en su absorcin como en su excrecin). Igualmente se determin la integracin del contenido enteroheptico de sales biliares y el descubrimiento de una gran cantidad de transportadores sumamente especficos que contribuyen a la regulacin exacta de la produccin de bilis, de manera que participa en la absorcin de estas sustancias en el leon terminal y en la captacin de las mismas por los hepatocitos y, finalmente, en su excrecin de nueva cuenta a los canaliculos biliares. Con la identificacin de muchos de estos transportadores, de los que se conoce plenamente su estructura molecular, tambin se conoce ahora su forma de activacin y, en algunos casos, su especificidad de sustratos que permiten eliminar una gran cantidad de sustancias endgenas y exgenas. Otro avance significativo es la comprensin de la fisiopatologa de muchas enfermedades que implican

al hgado y a sus sistemas de excrecin, en donde se identifican alteraciones estructurales que se transmiten genticamente y que se hacen evidentes, por ausencia de estas protenas o por la disminucin en la funcin de las mismas. Este grupo de trastornos es evidente desde el punto de vista clnico a diversas edades y situaciones. La gravedad de estos trastornos vara desde insuficiencia heptica terminal, incluso en los primeros aos de la vida (como es el caso de la colestasis intraheptica familiar progresiva), hasta un trastorno relativamente benigno y sin implicaciones en la esperanza de vida, como en el sndrome de Dubin-Johnson. El descubrimiento de estos transportadores explica, casi por completo, las vas de excrecin que utiliza el hgado para desechar toxinas o varias sustancias que podran ser perjudiciales para nuestro organismo; a partir de la identificacin de los transportadores del grupo ABC se entendi mejor la compleja farmacocintica de muchos medicamentos que se utilizan en la prctica clnica; este grupo de transportadores puede influir desde la absorcin, la distribucin e incluso la llegada de las drogas a sitios especficos (como atravesar la barrera hematoenceflica para tener mejores resultados en el sistema nervioso central) hasta en el hgado, para la mayor o menor degradacin por enzimas especficas; esto explicara muchas de las diferencias individuales en la reaccin a drogas especficas.

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Toma de decisiones en la prctica mdica 624 pg. 12.5 17.5 cm. Pasta suave. McGraw Hill, 2005. ISBN 84-486-0248-X AUTOR: DEZ JARILLA, J. L. Profesor Titular de Medicina, Universidad de Oviedo, Hospital Central de Asturias. La decisin diagnstica es uno de los elementos de la clnica que requiere de toda la capacidad y conocimiento mdico; es el momento crucial y por ello, requiere de todas las herramientas y elementos para poder realizar un diagnstico acertado. Sin embargo, durante la consulta o en el hospital es difcil tener informacin expedita y de calidad que oriente la decisin diagnstica porque el tiempo de atencin es poco. Es as que cubriendo esta necesidad surge Toma de decisiones en la prctica mdica, un manual dirigido a los internistas, mdicos de atencin primaria y residentes en formacin que buscan una orientacin rpida, simplificada y permanentemente actualizada para la toma de decisiones diagnsticas y teraputicas en los problemas de salud ms comunes. Integra de forma unitaria un texto sencillo de desarrollo clnico y en etapas, que sirve como aclaracin a un algoritmo final que se puede revisar rpidamente con el conocimiento cubierto. Contiene cerca de 100 temas con los problemas de salud ms habituales en la clnica diaria, escritos por especialistas de cada una de las materias que aborda, as como una clave de enlace a una web en donde se facilitarn durante un ao actualizaciones de los temas y bibliografa. Un libro con grandes ventajas que le permitir realizar la clnica de una forma rpida y actualizada acorde a los nuevos tiempos.

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