1

Gestin de Calidad Farmacutica

Teodoro S. Kaufman
AREA ANLISIS DE MEDICAMENTOS (FCByF) E
INSTITUTO DE QUMICA ROSARIO (IQUIR, CONICET-
UNR)
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO, ROSARIO
Orientada a Productos Herbarios.
Algunos Aspectos Destacables
Curso Internacional de Tecnologa Fitofarmacutica " Prof. N. Sharapin"
~ Rosario, 26/07 al 06/08 de 2010 ~
3
Especificaciones
Anlisis Farmacutico
Control de Calidad
Buenas Prcticas
Aseguramiento de Calidad (procesos)
Sistema de Calidad (organizacin)
Relaciones de Calidad
Sistema de Manejo
(Aseguramiento)
de la Calidad
Estructura, procedimientos, procesos y recursos
necesarios para implementar el manejo de la calidad.
4
Suma de todas las caractersticas (cuantificables=
variables; no cuantificables= atributos) de un producto,
sobre las que se puede ejercer control (adherencia a
especificaciones, Gilmore, 1974; Crosby, 1979).
Parte de la esencia de un objeto que comprende la
totalidad de sus atributos y propiedades que hacen a su
aptitud para el uso pretendido (Juran, 1974; GMP, 77).
Nunca es un accidente. Resulta de elevados estndares,
esfuerzos sinceros, direccin inteligente y habilidosa
ejecucin.
Qu es calidad? Conceptos de Calidad
5
Conceptos de Calidad
Seguridad
(no hace
dao)
Eficacia
(Respuesta
prevista)
Calidad
(bien hecho)
Gua de BPFyC de la CE (1992): El fabricante debe
manufacturar productos medicinales de modo tal que
asegure su aptitud para el uso.... no exponiendo al
paciente a riesgos debidos a su inadecuada seguridad,
calidad o eficacia.
Cuando la calidad se define como aptitud para el uso,
seguridad y eficacia son parte integral de la calidad.
Aptitud para el uso
6
No es ms responsabilidad de un departamento central
de calidad.
Requiere la participacin de toda la organizacin
(motivacin, educacin y calificacin).
Debe generarse mediante un proceso planificado y
guiado sistemticamente.
Calidad. Caractersticas Modernas
7
Es la poltica para obtener la calidad.
Definicin y modo de generacin, transmisin y
monitoreo de aspectos especficos de que hacen a la
calidad de los productos, dentro de una organizacin.
El cmo y el porqu.
Compromiso de la gerencia y el personal.
Manejo Total de la Calidad (TQM, Deming)
8
Manejo de la Calidad. Principios Bsicos
El fabricante debe asegurar que sus productos
cumplen con la reglamentacin general vigente y con
regulaciones especficas.
La alta gerencia de la organizacin debe liderar el
esfuerzo orientado a alcanzar los objetivos de calidad,
con el compromiso del personal y la participacin de
sus proveedores y distribuidores.
Para alcanzar los objetivos de calidad de manera
confiable, debe existir un sistema comprehensivo de
Aseguramiento de la Calidad, que incorpore las
BPFyC (y otras GXP segn las actividades).
9
Manejo de la Calidad. Principios Bsicos
El sistema de Aseguramiento de la Calidad debe estar
completamente documentado y su efectividad debe
ser monitoreada.
Todo el sistema bajo la rbita del Aseguramiento de la
Calidad debe estar dotado de Mano de obra (personal)
competente, Maquinarias (equipamiento,
instalaciones) apropiadas y Materiales adecuados y
suficientes (3M).
10
Aseguramiento de la Calidad. Principios Bsicos
Abarca (acciones en) todos los aspectos que
individual o colectivamente influyen sobre la calidad
de un producto.
Conjunto de actividades planificadas y organizadas
con el objeto de garantizar que los productos sean de
la calidad requerida.
Debe hacerse en el marco de las BPFyC; incorpora
otras reglamentaciones.
11
Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Bsicos
Productos diseados y desarrollados sobre bases
racionales y cientficas, teniendo en cuenta principios
de GXP.
Responsabilidades gerenciales y del personal se
encuentran claramente especificadas.
Operaciones de produccin y control claramente
definidas e indicadas, de acuerdo con BPFyC.
Provisin organizada de los materiales de partida y
empaque adecuados y uso idneo de los mismos.
12
Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Bsicos
Productos finales son procesados correctamente y
controlados antes de la liberacin.
Productos liberados por una persona autorizada
(luego de verificacin/revisin).
Productos almacenados, distribuidos y manipulados
adecuadamente (espacios, mtodos y medios aptos).
Mecanismo operativo de autoinspeccin peridica.
13
BPFyC. Principios Bsicos
Parte del Aseguramiento de la Calidad.
Garantiza la fabricacin consistente y controlada
acorde con estndares adecuados al uso pretendido.
Minimiza riesgos de contaminacin cruzada y mezcla
inadvertida (productos, rtulos, embalajes, etc.).
Asegura que materiales y productos son rastreables.
Construye (incrusta) calidad en el producto.
Produccin y control son funciones independientes.
Procesos no ambiguos, revisados sistemticamente.
Provisin de recursos e infraestructura adecuados.
14
Tipos de Preparaciones Herbarias
Fitomedicina (250)
Extracto Estandarizado (100)
Producto Liofilizado (40)
Extracto (25)
Tintura, Jugo (12)
Polvo seco (10)
Material Seco (5)
Material Fresco (1)
V
a
l
o
r

A
g
r
e
g
a
d
o
15
Requisitos
Reglamentarios
Expectativas
del Usuario
Importantes y reales
Deciden el destino
comercial del producto
Estndares altos en el
producto y el empaque
juegan un papel clave
Aseguramiento
Estandarizacin
Ensayo
Monitoreo

Calidad
Eficacia Vs. Seguridad
Experiencia
Tcnica
Problemtica de la Calidad.
Calidad Estandarizada
Aptitud de Uso
Aseguran estndares mnimos
Impuestos por autoridades
De cumplimiento obligatorio
Sanciones por no cumplir
16
Adulteracin:
con IFAs o
Sustancias
Qumicas
Productos de
Pobre Calidad
Toxicidad
Innata
Interacciones con
Medicamentos
Uso
Indebido
Dosis
Incorrecta
o Variable
Uso de Especies
Equivocadas
Concepto
Errneo:
Natural= Seguro
Confusin entre
Nombres Similares
~ Seguridad ~
Problemtica de la Calidad. Calidad
Estandarizada. Aspectos de Seguridad
Falsificacin
17
Falta de Datos
Estadsticos
que Demuestren
Efectividad
Interacciones con
Medicamentos
Informacin
Incompleta
Sobre Dosis
Conocimiento
Parcial del
Principio Activo
~ Efectividad ~
Poliformulados
(Multiherbarias)
Estabilidad
Problemtica de la Calidad. Calidad
Estandarizada. Aspectos de Efectividad
Reproducibilidad
entre Lotes
Uso Tradicional
no confiable
Como Indicador
18
Conocimiento Parcial
de Componentes
Eventualmente
Txicos
Conocimiento
Incompleto de la
Influencia del
Procesamiento
Bases
Incompletas
para
Establecer
Marcadores
Conocimiento
Parcial del/los
Principio Activo
Necesidad de Pruebas
Cuali-cuantitativas
fingerprinting
Caracterizar e
Identificar
Heterogeneidad
del Material
~ Calidad ~
(QMC)
Problemtica de la Calidad. Calidad
Estandarizada. Aspectos de Calidad (QMC)
19
Marcada
Dependencia de
Fuentes Nativas
Aspectos
Regulatorios
Adulteracin
y Sustitucin
Falta de
Certificacin de
Material a Granel
Falta de Datos de
Farmacovigilancia
Falta de Personal
Entrenado
Poca Inversin en
R&D de Productos
Poca Evaluacin
de Seguridad
Farmacopea
Incompleta
Falta de Ensayos
Masivos Controlados
Condicionamientos
para el Control
de Calidad
Problemtica de la Calidad. Estandarizacin y
Condicionamientos para el Control de Calidad
20
Material Vegetal
Naturaleza del Material
Tamao del Material
Origen del Material
Grado de Procesamiento
Humedad
Mtodo de Manufactura
Tipo
Tiempo
Caudal/Volumen
Temperatura
Presin
Solvente
Naturaleza
Concentracin
Polaridad
Equipamiento
Tamao del Lote
Presin Hidrosttica
Altura de Llenado
Extracto
Problemtica de la Calidad. Variables
Significativas en la Produccin de un Extracto
21
Material crudo genuino (autenticado); bien
almacenado.
Equipamiento que cumple BPFyC.
Frmulas estandarizadas.
Protocolos y procedimientos (tamizado, molienda,
mezcla, extraccin) normalizados.
Controles de calidad. Especificaciones pre-definidas.
Productos finales correctamente almacenados.
Correcto empaque y etiquetado (N lote, fecha de
manufactura y expiracin, ingredientes y su tenor).
Calidad Estandarizada. Requisitos Esenciales
22
Uniformidad de Lotes y Cumplimiento de BPFyC
Pre-requisitos (caso de extractos)
Calidad uniforme del material de partida.
Extraccin consistente (solvente, equipamiento, etc.).
Mtodos para asegurar uniformidad de lotes
Mezclar (sub)lotes con diferente composicin; control
interno de la composicin antes de mezclar.
Ajuste de extractos lquidos (concentracin o
dilucin).
Ajuste de extractos secos. Diluyentes inertes.
Estandarizacin
Ajustar componente/s de la preparacin a un dado tenor
23
Estandarizacin de Productos Fitofarmacuticos
Paradigma de las 3 Ps
Materia Prima
Vegetal
Farmacognstico
Taxonmico Biolgico
Morfolgico Anatmico
Bioqumico Biotecnolgico
Fisicoqumico
Cenizas
pH
Rotacin ptica
Densidad
Dureza
Desintegracin
Microanlisis
Fitoqumico
Extractivos
Perfil Qumico
Fingerprinting (CCD)
Marcadores
Bioactivos
Biolgicos
Qumicos
Ensayo/Valoracin
Metales Pesados
Pesticidas
Toxinas
Radioactivos
Fumigantes
Fungicidas
Patgenos
Anlisis de Residuos
24
Definicin: Sistema de gerenciamiento propio de una
organizacin, estructurado y documentado que, desde
el punto de vista de la calidad, describe las polticas,
objetivos, principios, organigrama, responsabilidades y
los planes de su implementacin, para asegurar la
calidad de sus procesos productivos, productos y
servicios.
Aspecto funcional: Determina la organizacin
interna.
Aspecto regulatorio: Provee la estructura para
cumplir con requisitos que marca la ley.
Aspecto comercial: Contribuye a la permanencia del
producto en el mercado (satisfaccin del cliente).
Sistema de Manejo de la Calidad (SMC, QMS)
25
Contenido,
formato y
organizacin
Sistema de Manejo de la Calidad para la
Manufactura de Productos Herbarios
Escrito
Quines
Haciendo
qu cosa
Cada empresa
organiza el suyo
Cmo
Para qu
Poltica de
la Calidad
Por qu
Dominio
Sistema de gerenciamiento propio de una organizacin,
estructurado y documentado que, desde el punto de vista
de la calidad, describe las polticas, objetivos y principios,
organigrama, responsabilidades y los planes de su
implementacin, para asegurar la calidad de sus procesos
productivos, productos y servicios.
C
o
n
t
e
n
i
d
o
O
r
g
a
n
i
z
a
c
i

n
26
Comprender, evaluar y mejorar el desempeo de la
organizacin. Gerenciar racionalmente su operatoria.
Facilitar la comunicacin interna. Promover la
participacin y el compartir informacin.
Optimizar los resultados de los procesos productivos
y el desempeo funcional de los productos.
Demostrar el logro de una calidad estandarizada.
Cumplir con las expectativas de los consumidores,
garantizando la permanencia en el mercado.
Objetivos Generales de un
Sistema de Manejo de la Calidad
27
Procesos claramente definidos y fundamentados.
Mantenimiento de registros de calidad.
Personal entrenado apropiadamente.
Productos aptos, de composicin y calidad deseadas.
Productos correctamente empaquetados y etiquetados.
Actividades cumplen con requisitos regulatorios.
Atencin a los reclamos de consumidores.
Objetivos - El SMC debe asegurar
28
Sistema de Manejo de la Calidad para
Manufactura de Productos Herbarios
Elementos de Diseo
29
Sistema de
Manejo de la
CALIDAD
Instalaciones
y Equipos
Unidad de
Calidad
Empaque
y
Etiquetado
Produccin
Sistema de Manejo de la Calidad para la
Manufactura de Productos Herbarios
S
i
s
t
e
m
a

d
e

C
a
l
i
d
a
d
Materiales
Controles
de
Laboratorio
6 Sub-sistemas
(FDA)
Inspeccin
Por Sistemas
30
Representante gerencial (gerente del sistema).
Organigrama funcional Responsabilidades.
Declaracin de poltica de la calidad.
Descripcin general del sistema y su implementacin.
Procedimientos de documentacin y control.
Procedimientos operacionales estandarizados.
Procedimientos de registro.
Procedimientos de revisin (auditora).
Estructura: Elementos Esenciales de un SMC
31
Conjunto de acciones relacionadas con todos los aspectos de la manufactura y
control que permiten cumplir con los requisitos de calidad del producto.
Estructura: Elementos Esenciales de un SMC
Directorio
Gerencias
Jefaturas
Operarios
Poltica de
la calidad
Informacin
y conocimiento
A
s
e
g
u
r
a
m
i
e
n
t
o
d
e

l
a

C
a
l
i
d
a
d
Nivel gerencial
Nivel Operacional
Organigrama - Estructura jerrquica (Trabajo de equipo)
32
Coordinador de Calidad.
Grupo de Calidad.
Grupos de Trabajo por Area/Disciplina.
Desarrollo de Polticas (enfoque de trabajo).
Mapeo de Procesos.
Anlisis de Faltantes.
Redaccin de Procedimientos Operativos.
Compilacin del Manual de la Calidad.
Entrenamiento del Personal.
Monitoreo.
Auditora (interna y externa).
Acreditacin.
Organizacin
Planificacin
Ejecucin
Verificacin
Plan de Implementacin de un SMC
33
Manual de la Calidad (Ley interna). Ventajas
Declaracin pblica de la poltica de la calidad.
Demostracin de transparencia de la organizacin en sus
diferentes responsabilidades y funciones.
Reconocimiento de debilidades, identificacin de sus
consecuencias y base para eliminarlas.
Informacin sobre calificaciones y responsabilidades del
personal. Definicin y asignacin indubitable de stas.
Reduccin del tiempo de acceso y procesamiento
(materiales, informacin, etc.).
Asistencia en ejecucin y verificacin de auditoras internas.
Retencin del know-how a pesar de cambios de personal.
34
Requiere documentacin exhaustiva (poca
burocracia).
Evidencia confiable del cumplimiento de BPFyC.
La buena documentacin es parte esencial del
aseguramiento de la calidad.
Previene errores de la comunicacin oral.
Permite rastrear la historia de un lote (operacin).
Permanente
Legible
Directa
Exacta
Completa
Veraz
Puntual
Clara
Consistente
C
a
r
a
c
t
e
r

s
t
i
c
a
s
Documentacin: La Herramienta de Trabajo
del Aseguramiento de la Calidad
35
Especificaciones y frmulas de manufactura y control.
Instrucciones, procedimientos y registros.
Recepcin de materiales de partida y empaque.
Materiales de almacenamiento y transporte.
Uso de equipos Calibracin y mantenimiento.
Validacin y calificacin (procesos, equipos).
Muestreo y ensayo.
Entrenamiento.
Documentacin: La Herramienta de Trabajo
del Aseguramiento de la Calidad
36
Instrucciones, procedimientos y registros.
Vestimenta, higiene y salud del personal.
Monitoreo y control ambiental.
Limpieza, sanidad y control de plagas.
Rotulacin y etiquetado de estado.
Autorizacin. Liberacin de lotes.
Auditora interna.
Quejas, reclamos y devoluciones.
Distribucin y control de documentacin.
Documentacin: La Herramienta de Trabajo
del Aseguramiento de la Calidad
37
Documento que contiene una descripcin de las
operaciones que se llevarn a cabo (quin, qu,
cundo, donde, con qu, cmo, etc.).
Escrito.
Controlado.
Autorizado.
Procedimientos Operacionales
Estandarizados (POEs, en ingls SOPs)
38
Estructura General

Logo de la
Empresa
NOMBRE DE LA EMPRESA
PROCEDIMIENTO OPERACIONAL ESTANDARIZADO
POE N aa
Rev. N zz
Ttulo:

Redactado por: Nombre Inicial Apellido

Nombre Bien Legible
Firma
dd/mm/aaaa
Fecha
Autorizado por: Nombre Inicial Apellido

Nombre Bien Legible
Firma
dd/mm/aaaa
Fecha
Fecha de entrada en vigencia
dd/mm/aaaa
Fecha de Revisin
dd/mm/aaaa
Pgina
1 de xx

1. Enfoque Indica el propsito del POE y que tema cubre.

2. Generalidades Datos e informacin general requerida.

3. tems especficos Descripcin de operaciones, responsabilidades, etc.

4. Historial Fechas de entrada en vigencia originales, Nmeros de versin
modificaciones, etc.
Procedimientos Operacionales
Estandarizados (POEs, en ingls SOPs)
39
Formato y sistema de numeracin.
Origen, revisin.
Autorizacin.
Mtodos de distribucin de nuevos documentos.
Designacin de copias controladas (dueo conocido).
Remocin de copias desactualizadas.
Revisin de POEs existentes y reimpresin.
Historial de revisin y archivado.
Control de documentos externos.
Control de POEs Procedimiento Escrito
40
Constancia de cada accin.
Completados clara y legiblemente.
Alteraciones deben permitir leer el original.
Permiten rastreo de actividades importantes.
Manejarlos sin que se daen o pierdan.
Fciles de hallar. Informacin fcil de recuperar.
Registros
41
Jerarqua en la Cadena de Documentacin
Niveles integrados
Red comprensiva y cohesiva
de documentacin
Sistema de referencias
cruzadas
Formularios
Resultados?
Polticas
Qu hacer?
Enfoque
En qu marco
tiene lugar?
Procedimientos
Cmo hacerlo?
Compras Produccin Personal C. Calidad Depsito
Manual
de la Calidad
Documentos de Apoyo e
I nstrucciones de Trabajo (POEs)
Lineamientos
de Calidad(BPFyC)
R e g i s t r o s
42
Monitoreo y Mejora Continua.
Enfoque Cientfico
Actuar s/Resultado Desarrollar Solucin
Controlar Solucin
Planificar Estrategia
Definir proceso y
mtrica de evaluacin
F Fijarse en un proceso para mejorar
O Organizar la tarea de mejora
C Comprender el proceso
U Ubicar la variabilidad del proceso
S Seleccionar estrategias de mejora
P Planificar
D Desarrollar
C Controlar
A Actuar
Problema Identificado Problema Resuelto
43
Procedimientos establecidos por escrito.
Para todos los procedimientos
relacionados con la calidad de las
operaciones que pueden afectar la calidad
de los productos.
Deben ser revisados peridicamente.
Debe garantizarse que son capaces de
proveer el grado de aseguramiento de
calidad necesario.
Capacidad de Revisin (Auditora)
44
Revisin del Sistema de Gerenciamiento
Manual de la calidad.
Datos de monitoreo y otras determinaciones.
Acciones preventivas y correctivas.
Cambios y control de cambios.
Informes de auditoras internas y externas.
Quejas de consumidores y otros recursos de feedback.
45
Deficiencias Habituales en el SMC
Distribucin del manejo de la calidad entre varias reas.
Ausencia de unidad de calidad independiente.
La unidad de calidad no funciona adecuadamente.
Falta de independencia de roles entre gerente de
produccin y controlador de calidad.
Producto inspeccionado y liberado por un supervisor
que porta el sello de la persona habilitada y no por la
propia persona habilitada (qualified person).
Controles de limpieza de rea, nmero de lote y fecha
de expiracin no se llevan a cabo por el responsable.
No se llevan registros de operaciones importantes.
Control de empaque fuera del sistema de calidad.
46
Falta de informacin crtica.
Nombre del responsable de las operaciones de
empaque.
Control de identidad de materias primas.
Controles en proceso.
Muestras de componentes impresos.
Nmero de componentes impresos (y nmeros de
referencia) emitidos, usados, destruidos y
devueltos al stock discordantes (falla de
reconciliacin).
Defectos Habituales del Registro del Lote
47
Process Analysis Technology (PAT). Aplicaciones al
diseo, anlisis y control. Mtodos analticos
continuos.
Quality by Design. Aplicacin de conceptos
cientficos a la construccin de calidad en el producto
por diseo del mismo y optimizacin de su proceso
de manufactura.
Design Space. Flexibilidad regulatoria basada en
actividades de manejo de riesgo y aplicacin de
conceptos cientficos.
cGMP of the 21st Century. Basado en sistemas de
evaluacin de riesgo. CAPA.
Nuevos Paradigmas
en la Gestin de la Calidad
48
Diseo del
Producto
Manufactura
Monitoreo
del Proceso
Verificacin
Continua
ICH Q8/Q8(R1) Desarrollo Farmacutico
Gua PAT
ICH Q9 Manejo de Riesgo de Calidad
Gua FDA sobre Sistemas de Calidad (9/06)/
ICH Q10 Sistemas de Calidad Farmacutica
Diseo
del
Proceso
Nuevos Desarrollos
49
Brinda un enfoque estructurado a la actividad.
Representa un plan de planta optimizado.
Mejora la productividad general.
Facilita localizar actividades ineficientes.
Provee el marco para implementar mejoras.
Permite reducir la duracin de los ciclos.
Presenta procesos y procedimientos estandarizados.
Permite desarrollar mapas de valor para los procesos.
Provee base para consistencia de manufactura (BPFyC).
Ensea disciplina al personal.
Provee estndares para medir su propia funcionalidad.
Conclusin. Beneficios de Implementar un
Sistema de Gestin de la Calidad