UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

CATEDRA DE HEMATOLOGIA

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA (TMO)

SEMINARIO N2 Dr. Walter Diaz Silva
GASCO ARTEAGA LESLIE GONZALES YOVERA JHEAN GUEVARA COTRINA CRISTIAN HERRERA CERCADO LUIS HUAMAN SEMINARIO YASMINA LOZANO BURGA YENNY

MS GOLAC CIRO

INDICE
1. INTRODUCCION 2. TIPOS DE TRASPLANTE Y ORIGEN DE LAS CLULAS PRECURSORAS
2.1 MEDULA SEA 2.2 CLULAS PROGENITORAS DE LA SANGRE PERIFRICA 2.3 CLULAS DEL CORDN UMBILICAL

3. INDICADORES GENERALES 4. SELECCIN DEL DONANTE CONSERVACIN DEL INJERTO 5. FASES DEL TRASPLANTE
5.1 ACONDICIONAMIENTO 5.2 PRENDIMIENTO: FASE INICIAL Y SEGUNDA FASE

OBTENCIN

6. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

6.1 TOXICIDAD DEBIDO AL ACONDICIONAMIENTO 6.2 ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPTICA 6.3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS 6.4 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED: AGUDA Y CRNICA 6.5 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA LEUCEMIA

TMO.

Trasplante De Medula sea

1. INTRODUCCION
Aunque trasplante de mdula sea fue el nombre que se dio originalmente a la obtencin y trasplante de hemocitoblastos, la demostracin reciente de que los citoblastos pueden obtenerse de sangre perifrica y del cordn umbilical ha llevado a dar a este mtodo el nombre genrico de trasplante de clulas hematopoyticas. Para la recuperacin de la actividad hematopoytica e inmunolgica se administran clulas hematopoyticas pluripotenciales de un donante compatible (Alognico) o del propio paciente (Autlogo) previamente extradas. Habitualmente, el procedimiento se lleva a cabo con alguno de los dos objetivos siguientes: 1) sustituir un sistema linfohematopoytico enfermo pero benigno por uno de un donante sano, o bien 2) tratar un cncer con dosis de terapia mielosupresora mucho mayores de lo que sera posible de otra manera. El trasplante de mdula sea se lleva a cabo cada vez con mayor frecuencia gracias a su eficacia demostrada en enfermedades concretas y por la creciente disponibilidad de donantes.

TMO.

2.

TIPOS DE TRASPLANTE Y ORIGEN DE LAS CLULAS PRECURSORAS

La procedencia de las SHC (Stem Cel hematopoyticas ) infundidas separa tres grandes tipos de TMO.En el trasplante de medula sea autlogo las SHC se obtienen del propio paciente. En el TMO singnico, el donante es un gemelo univitelino del receptor. En ambos casos, el injerto es genticamente idntico al receptor. En cambio en el TMO alognico, donante y receptor son individuos genticamente distintos. Las diferencias antignicas entre las clulas infundidas y los tejidos del receptor explican la aparicin de un conflicto inmunolgico doble: por una parte, el sistema inmune del receptor tiende a reconocer como ajenas y destruir las SCH infundidas, provocando un fracaso de prendimiento. A su vez, las clulas inmunes procedentes del donante tienden a rechazar los tejidos del receptor desencadenando la llamada enfermedad injerto contra husped (EICH).El xito de un TMO alognico supone el establecimiento de un quimerismo estable, es decir, la coexistencia de clulas vivas de distinto origen gentico en un mismo individuo.

2.1 MEDULA SEA

La medula sea es extrada en quirfano, bajo anestesia general, pinchando y aspirando la sangre medular generalmente de las crestas iliacas posteriores y ocasionalmente tambin del esternn. Aproximadamente se extraen 1000 cc de medula sea ( un mximo de 20 cc/kg del donante). Son necesarias al menos 2 x 10 8 clulas/ kg de peso del receptor para que se produzca el injerto. La medula se mezcla con heparina, se filtra en quirfano y se transfunde inmediatamente al enfermo. En caso de incompatibilidad de grupo sanguneo (ABO) entre donante y receptor ser necesario someter a la medula a algn tipo de procesamiento como puede ser retirar los glbulos rojos, en caso de que en el paciente se detecten altos ttulos de anti A o anti B puede estar indicada la realizacin de plasmafresis en el paciente.

2.2 CLULAS PROGENITORAS DE LA SANGRE PERIFRICA

Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre perifrica, pero en concentraciones muy bajas. Tras la administracin de diversos factores de crecimiento hematopoyticos, como factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos macrfagos (GM-CSF) y tambin durante la fase de recuperacin tras una quimioterapia intensiva, la concentracin de clulas madre hematopoyticas aumenta considerablemente en la sangre (se miden segn el nmero de unidades formadoras de colonias o mediante la expresin del antgeno CD34). Este hecho permite recoger un nmero suficiente de clulas madre para el trasplante a partir de la sangre perifrica. Habitualmente, los donantes se tratan durante cuatro o cinco

TMO.

das con un factor de crecimiento hematopoytico, tras lo cual se recogen las clulas madre en una o dos sesiones de afresis de 4h. En el contexto autlogo, el trasplante >2.5 106 clulas CD34/kg de peso, que es un nmero que se recoge fcilmente en la mayor parte de las circunstancias, da lugar a un injerto rpido y sostenido en la totalidad de los casos. Comparadas con la mdula autloga, las clulas madre de sangre perifrica permiten una recuperacin hematopoytica ms rpida, de manera que los granulocitos alcanzan hasta 500/l hacia el da 12 y las plaquetas llegan hasta 20 000/l hacia el da 14. Aunque esta recuperacin acelerada reduce la morbilidad del trasplante, en ninguno de los estudios efectuados se ha demostrado una supervivencia ms prolongada. Las dudas que se plantearon sobre el uso de clulas madre de sangre perifrica en el trasplante alognico se debieron a que los productos de las clulas madre de sangre perifrica contienen un nmero de clulas T exponencialmente mayor que el contenido en las recogidas medulares tpicas; en modelos animales, la frecuencia de GVHD es directamente proporcional al nmero de clulas T trasplantadas. Sin embargo, en estudios clnicos se ha demostrado que la utilizacin de las clulas madres de sangre perifrica, movilizadas mediante factor de crecimiento y procedentes de personas con HLA idnticos y con una relacin familiar con el receptor permite un injerto ms rpido sin un aumento de la incidencia de GVHD aguda. La GVHD crnica puede presentar una mayor incidencia cuando se utilizan las clulas madre de la sangre perifrica, pero en los estudios clnicos efectuados hasta el momento este efecto ha quedado ms que contrarrestado por las disminuciones de las tasas de recidiva y de la mortalidad independiente de la recidiva; adems, al utilizar las clulas madre de la sangre perifrica se ha obtenido una mayor supervivencia global.

2.3 CLULAS DEL CORDN UMBILICAL

Dada la biologa inmadura nica de las clulas madre del cordn umbilical, estos trasplantes se asocian a menos EICH, de forma que la exigencia de compatibilidad HLA es menos estricta. Sin embargo, las clulas madre de la sangre de cordn deben tener una compatibilidad parcial con el receptor adems de entre ellas si se administra ms de una unidad. El pequeo volumen de clulas madre en la sangre de cordn suele determinar que estos trasplantes no sean adecuados para los receptores adultos. La sangre del cordn umbilical contiene una elevada concentracin de clulas progenitoras hematopoyticas, lo que permite su uso como fuente de clulas madre para el trasplante. El trasplante de sangre del cordn procedente de personas relacionadas familiarmente con el donante se ha estudiado en situaciones en las que la inmediata necesidad del trasplante impide la espera de aproximadamente nueve meses que suele ser necesaria para que el recin nacido tenga una maduracin suficiente que le permita donar tejido medular. En estos contextos, el uso de sangre del cordn umbilical da lugar a un injerto ms lento del que se consigue con la mdula, pero con una incidencia baja de GVHD lo que quiz refleja el escaso nmero de clulas T en la sangre del cordn umbilical. Ms recientemente, se han organizado bancos para recoger

TMO.

y almacenar sangre del cordn para su posible trasplante a personas sin relacin familiar con el donante, a partir de un material que de otra manera hubiera sido desechado. En un anlisis de los 562 primeros trasplantes efectuados con clulas madre de sangre de cordn umbilical a personas sin relacin familiar con los donantes, realizado en el New York Blood Center, se observ supervivencia del injerto en aproximadamente 85% de los pacientes, aunque con una velocidad menor que la observada con la mdula. Cerca de 23% de los pacientes present GVHD grave. El riesgo de fracaso del injerto estuvo en relacin con la cantidad de clulas transfundidas por kilogramo de peso corporal, lo que limita la aplicacin de un transplante nico de sangre del cordn para el tratamiento de adolescentes mayores, el bajo contenido celular en la mayor parte de las muestras de sangre de cordn umbilical ha limitado este abordaje como fuente de clulas madre para los pacientes adultos. Los estudios subsiguientes sugieren que el uso de trasplantes dobles de sangre del cordn disminuye el riesgo de fracaso del injerto y la mortalidad temprana, aunque al final slo se acepta uno de los trasplantes.

3. INDICADORES GENERALES
Se debe plantear la realizacin de un TPH (trasplante de progenitores hematopoyticos) en tres situaciones fundamentales: Cuando el paciente tiene una enfermedad de la medula sea que es curable mediante la sustitucin de esta por otra sana, por ejemplo, la aplasia medular En las enfermedades malignas, como linfoma y mieloma, en las que la toxicidad medular es un factor limitante para un tratamiento intensivo Cuando el paciente tiene una enfermedad de difcil erradicacin con la quimiorradioterapia convencional y puede ser curable con la inmunoterapia intrnseca del TPH alognico. Dado que el TPH implica la sustitucin de todas las lneas celulares hematopoyticas, debe plantearse la prctica de un TPH en las enfermedades referidas a continuacin: Neoplasias hematolgicas Leucemia aguda mieloblstica y linfoblstica, leucemia mieloide crnica y otros sndromes mieloproliferativos, linfomas, leucemia linftica crnica y otras enfermedades linfoproliferativas crnicas, mieloma mltiple y sndromes mielodisplsicos. Insuficiencia medular Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxstica nocturna. Inmunodeficiencias Entre ellas cabe incluir el sndrome de Wiskott-Aldrich, la inmunodeficiencia combinada grave y el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, entre otros. Hemopatas congnitas TMO.

Talasemia, sndrome de WiskottAldrich y anemia de Fanconi, entre otras. Otras enfermedades congnitas que afectan la mdula sea Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosomicos. Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplsico intensivo Se incluyen la mayora de los tumores slidos para cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia o radioterapia mortales por su efecto mielodepresor si no se administra un rescate hematopoytico. Enfermedades autoinmunes En el momento actual se est analizando la utilidad del TPH en el tratamiento de la esclerosis mltiple, la esclerosis sistmica, la enfermedad de Crohn, el LES y la AR, entre otras.

4. SELECCIN DEL DONANTE CONSERVACIN DEL INJERTO

SELECCIN DEL DONANTE

OBTENCIN

El trasplante de medula sea es el nico tipo de trasplante en el que el material trasplantado posee competencia inmunolgica para rechazar al receptor, fenmeno llamado reaccin del injerto contra el husped; por lo que se requiere entre donante y receptor identidad absoluta para los antgenos HLA. Conocido el extraordinario polimorfismo del Sistema HLA, la probabilidad de encontrar dos individuos no relacionados con antgenos idnticos es muy baja. Por este motivo, se recurre en primera instancia a los hermanos del paciente. Los genes de un haplotipo HLA (HLA-A, B, Cw, DR, DQ y DP que se hereda del padre o de la madre) se transmiten en bloque, por lo que el que dos hermanos sean o no HLA idnticos es una cuestin de probabilidades (poseen un 25% de probabilidades de compartir los dos haplotipos y por tanto de ser HLA idnticos, 50% de compartir un haplotipo y ser HLA haploidnticos y 25% de no compartir ningn haplotipo).

TMO.

Cuando no existe un hermano HLA idntico, es necesario recurrir a la poblacin en general; para ello, existe un registro internacional de donantes tipados para clase I y clase II. Tambin es posible realizar una bsqueda familiar ampliada (tos y primos). De forma prctica, la estrategia utilizada es la siguiente: primero se realiza el tipaje gentico de HLA-A, B y DRB1 de baja resolucin del paciente, sus hermanos y sus padres. Se considerar que un hermano es HLA idntico, y por tanto un donante ideal aquel que comparte estos locus. Si no es posible el estudio familiar o un progenitor es homocigoto, se completa el estudio a HLA-A, B, Cw y DRB1 de alta resolucin. Se considera un donante familiar aceptable el que comparte 7/8 especificidades. Si no tenemos un donante en estas condiciones es necesario su bsqueda en el registro internacional. Se requieren al menos 7/8 compatibilidades a nivel de HLA-A, B, Cw y DRB1 a nivel de alta resolucin (donante aceptable). Si hubiera ms de 1 donante con las 8 compatibilidades (donante ideal) se ampla el tiraje a DRB3, 4 5, DQB1 e incluso DPB1. En el caso de bsqueda de unidades de cordn umbilical (SCU) tan slo se tipa HLA-A y B de baja resolucin y DRB1 de alta. Un donante ideal comparte 6/6 compatibilidades aunque se aceptan hasta 4/6. Si alguno de los haplotipos familiares es frecuente (ms del 1%), se realiza simultneamente o tras fracasar la bsqueda en el registro internacional una bsqueda familiar ampliada. Se elige inicialmente la rama de la familia con el haplotipo menos frecuente ya que la probabilidad de encontrarse ste entre los familiares es mayor, y siempre ser ms posible hallar al azar el otro que es ms frecuente en la poblacin general. Por ltimo se est tratando de crear las bases que permitan a los padres tener un hijo HLA idntico a un hermano que necesita un trasplante de Mdula sea. Tcnicamente es posible, pero su principal obstculo es solucionar los problemas legales y ticos que suscita una eleccin de este tipo.

OBTENCIN DEL INJERTO Y CONSERVACIN DEL INJERTO *De mdula sea

Se somete al donante o al paciente en el caso de un autotrasplante a anestesia general o raqudea. En el quirfano, en condiciones estriles, se practican entre 100 y 200 punciones aspirativas en las crestas iliacas. En el adulto normal se obtienen de esta forma 800-1200 ml de sangre medular con un contenido de 10-20 109 clulas nucleadas totales (entre 1,5 y 3,5 108/kg clulas nucleadas y 3 106/kg clulas CD34+). A medida que se extrae la medula se deposita en un medio heparinizado para, al final, pasarla a travs de filtros de 500 y 200 mm de luz. De esta forma, los grumos medulares se convierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas seas. En el TPH alognico esta sangre medular se transfunde minutos despus por va i.v. y, despus de su trnsito por diversos rganos (pulmones, bazo, entre otros), anida en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad hematopoytica; la cantidad de clulas CD34+ que

TMO.

se infunde es de aproximadamente 3 106/kg y los resultados clnicos del trasplante son mejores si se infunde una cantidad superior. Si se trata de un autotrasplante, la sangre medular se criopreserva hasta el momento de la transfusin. La donacin de medula sea no entraa un gran riesgo para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pulmonar, accidentes anestsicos) se han descrito en menos del 3% de las extracciones medulares. La gran capacidad de regeneracin de la medula sea permite incluso donaciones repetidas sin ningn peligro para la hematopoyesis normal. *De sangre perifrica Para conseguir una adecuada movilizacin de los precursores hematopoyticos de la medula sea a la sangre perifrica hay que administrar al donante G-CSF. En el caso de un paciente al que se va a efectuar un autotrasplante, la movilizacin se puede realizar con G-CSF solo o en combinacin con quimioterapia, ya que la medula sea en fase de regeneracin libera una gran cantidad de clulas CD34+ a la sangre perifrica. En el momento actual se ensayan otros frmacos que tambin tienen la capacidad de movilizar los precursores hematopoyticos de la medula sea a la sangre perifrica. La obtencin de precursores hematopoyticos de la sangre perifrica se realiza mediante puncin de las venas antecubitales de los antebrazos. De esta forma, no es preciso efectuar al donante una anestesia general y se le evitan el dolor y las molestias propias de la aspiracin medular. La sangre del donante circula por un separador celular que, por centrifugacin, la separa en sus diferentes componentes celulares. As, se depositan en una bolsa las clulas mononucleadas, que incluyen las clulas CD34+, y se devuelve al donante el plasma, los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares. En total, en un procedimiento de afresis circulan entre 10 y 20 L de sangre. La cantidad de clulas CD34+ que se obtiene mediante una o varias citaferesis de sangre perifrica suele ser el doble de la obtenida con la aspiracin de la medula sea. La cantidad de clulas CD34+ que se infunde en el TPH alognico de progenitores obtenidos de sangre perifrica es de aproximadamente 6 106/kg y los resultados clnicos del trasplante no son mejores si se infunde una cantidad superior. En el TPH autognico, la cantidad de clulas CD34+ recogida puede ser muy escasa, sobre todo si el paciente ha recibido previamente una gran cantidad de frmacos mielotxicos. Aunque no se conoce con precisin cual es la cantidad mnima de clulas CD34+ para efectuar con xito un TPH autognico, se considera que hay que infundir al menos 1 106/ kg. La infusin de ms de 2 106/kg de clulas CD34+ prcticamente asegura que el implante hematopoytico ser adecuado, y este ser muy rpido si la cifra es superior a 4 106/kg. *De sangre de cordn umbilical En la sangre del cordn umbilical y placentaria se encuentran PH que tienen un gran potencial hematopoytico. En los ltimos aos se ha comenzado a emplear esta fuente de progenitores para trasplante alognico en nios y en adultos. Las ventajas de usar unidades de sangre de cordn umbilical para trasplante alognico, con respecto al empleo de la medula sea o de la sangre perifrica, son, entre otras, la facilidad de obtencin de PH sin riesgo para el donante, la facilidad de su almacenamiento durante ms de 10 aos en nitrgeno lquido, la menor restriccin en la compatibilidad en el sistema HLA y la disponibilidad inmediata para su uso en trasplantes no emparentados. Por otra parte, las

TMO.

dos desventajas ms importantes son el escaso nmero de PH en una unidad de cordn umbilical, que limita el nmero de adultos que se puede beneficiar de este tipo de trasplante, y la imposibilidad de obtener de nuevo PH en los casos de fallo de implante.

5. FASES DEL TRASPLANTE:

5.1 ACONDICIONAMIENTO:
Cmo ya se ha dicho, el rgimen de acondicionamiento utilizado en el trasplante alognico tiene dos misiones fundamentales: a.- Erradicacin de la enfermedad maligna residual (leucemia) o de una poblacin celular anormal. Por ejemplo talasemia. b.- Supresin del sistema inmune del husped permitiendo el injerto de las clulas del donante. Se han utilizado distintos regmenes sin poder todava asegurar la superioridad de uno sobre otro. En la aplasia medular en la que el fin del rgimen de acondicionamiento es nicamente inmunosuprimir al husped para evitar el rechazo, se utiliza generalmente ciclofosfamida sola (200mg/kg de peso) o asociada a bajas dosis de RTCT o radioterapia ganglionar total. ltimamente es frecuente la utilizacin de globulina antimicoctica (ATG) asociada a la ciclofosfamida. En los pacientes con leucemias agudas y leucemia mieloide crnica, el rgimen estndar ha sido durante aos la ciclofosfamida (200mg/kg) + RTCT. En la actualidad, sin embargo, se utiliza tambin con frecuencia la ciclofosfamida asociada a Busulfan (16 mg /kg).

5.2 PRENDIMIENTO:
Tanto las SCH en condiciones fisiolgicas como las clulas que anidan en la mdula sea del receptor y reconstruyen la hemopoyesis despus de un TMO constituyen un espectro continuo de precursores hemopoyticos inmaduros cuya tasa proliferativa aumenta al tiempo que reducen sus opciones diferenciativas y disminuyen su potencial autorrenovador y su capacidad para reconstruir la hemopoyesis a largo plazo. En roedores, la reconstitucin hemopoytica inmediata post-TMO resulta de la actividad de numerosas SCH, pertenecientes a una poblacin celular de tasa proliferativa relativamente elevada. Unos meses ms tarde, esta poblacin es reemplazada por otras SCH, en nmero reducido y proporcional al nmero de clulas trasplantadas. La actividad de esta segunda poblacin de SCH es mucho ms estable y puede prolongarse durante toda la vida del animal.

Fase Inicial
TMO. Durante las 2 a 6 semanas necesarias para la reconstitucin hemopoytica, el paciente permanece severamente pancitopnico y profundamente inmunosuprimido. La ruptura de barreras defensivas (catter intravascular permanente. Lesiones orales e intestinales

secundarias al tratamiento de acondicionamiento) contribuye a un estado defensivo muy precario, en el que son frecuentes las infecciones bacterianas (Staphylococcus epdermidis, bacilos entricos gramnegativos) y micoticas (Candida, Aspergillus). En sujetos seropositivos es muy frecuente la reactivacin de Herpes simplex. La trombopenia puede conducir a hemorragias pulmonares o cerebrales mortales. El paciente soporta adems la toxicidad extramedular inmediata del tratamiento mieloablativo.

TOXICIDAD INMUNOHEMATOPOYETICA

ACONDICIONAMIENTO
INFUSION DE MEDULA OSEA

TOXICIDAD EXTRAMEDULAR

PERIODO DE PANCITOPENIA
Infeccin Por Neutropenia

CISTITIS HEMORRAGICA (Ciclofosfamida) CARDIOMEGALIA, CONVULSIONES (Bisulfato), NEFROPATIA (antimicrobianos, ciclosporina), HIPERTENSIN (ciclosporina) HEPATOPATIA (ciclosporina, metrotexato), ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA

Reactivacin Vrica

GRAMPOSITIVOS GRAMNEGATIVOS CANDIDA, ASPERGILLUS, HERPES SIMPLE, HEMORRAGIAS CUTANEA, HEPATICA, INTESTINAL, PERDIDA DE PRENDIMIENTO, INFECCION: BACTERIANA Y HONGOS, P. CARINNI, CMV, EBV, ADENOVIRUS NEUMONITIS INTERSTISIAL
LOCALIZADA O EXTENSA, TROMBOPENIA, INFECCIONES, HERPES ZOSTER, BACT. GRAMPOSITIVAS

PRENDIMIENTO

EICH AGUDA
Neumonitis

Intersticial

EICH CRONICA
Injerto contra leucemia

RECAIDA

TMO.

El paciente debe permanecer hospitalizado en condiciones de aislamiento inverso. Recibe medicacin antibacteriana y antifngica por va oral (comnmente cotrimoxazol o una quinolona, ms nistatina). Los individuos seropositivos para Herpes simplex son tratados con aciclovir. En receptores de mdula alognica debe prevenirse la EICH con metotrexato y ciclosporina. La aparicin de fiebre obliga a una rpida y cuidadosa investigacin clnica y bacteriolgica y al empleo temprano de antibioterapia emprica de amplio espectro (usualmente, una penicilina activa frente a Pseudotnonas o una cefalosporina de tercera generacin, asociadas a un aminoglucsido). La persistencia de la fiebre en ausencia de un agente bacteriano identificado obliga frecuentemente al

empleo emprico de anfotericina B. El soporte hematerpico es esencial en esta fase del TMO. Deben emplearse concentrados de hemates para impedir que el hematocrito baje de 25% y concentrados de plaquetas para intentar mantener un mnimo de 20 x 109 plaquetas/l. Los pacientes politransfundidos pueden ser refractarios a concentrados de plaquetas de donantes no seleccionados. Una medida sencilla capaz de reducir la incidencia de aloinmunizaciones es la desleucotizacin de hemoderivados en pacientes candidatos a TMO. Los concentrados celulares deben ser radiados antes de su infusin para evitar la trasfusin de linfocitos viables.

Fracaso de prendimiento
La frecuencia de esta complicacin depende del grado de disparidad antignica entre donante y receptor, de la intensidad del tratamiento de preparacin y de la cantidad de clulas medulares infundidas. Es ms frecuente en los TMO por apiasia medular y cuando la infusin medular ha sido depurada de clulas T. El tratamiento de un fracaso de prendimiento es difcil. Si existen datos indicativos de prendimiento medular puede intentarse un tratamiento con factores estimulantes hemopoyticos (GM-CSF) y una segunda infusin de clulas hemopoyticas del donante. Si no hay ninguna evidencia de hemopoyesis derivada del donante, esta segunda infusin debe ir precedida de nuevo por un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor.

Segunda fase:
En los primeros tres a seis meses despus del TMO el paciente permanece profundamente inmunosuprimido. El deterioro afecta principalmente a las clulas T inductoras (helper), pero la respuesta humoral a antgenos tambin est deteriorada en la mayora de los casos. El proceso de reconstitucin inmune tarda de uno a dos aos en completarse en receptores sanos de injertos no manipulados. Este plazo es mayor en el TMO alognico deplecionado de clulas T y en casos con EICH. Es, en cambio, ms corto en receptores de injertos singenicos y autologos. El deterioro defensivo en los primeros meses post-TMO provoca una elevada incidencia de infecciones vricas y por Pneumocysth carinii. El agente infeccioso ms importante en esta fase del TMO es sin duda el citomegalovirus (CMV), que se reactiva en un 70% a 80% de los pacientes seropositivos antes del TMO, determina sntomas en un 40% y contribuye decisivamente a la muerte en un 15% a 20% de los casos. Produce un amplio espectro de cuadros clnicos que incluye sndrome febril autolimitado, gastroenteritis, hepatitis, prdida tarda del injerto y neumonitis. La infeccin por CMV puede prevenirse en pacientes seronegativos, evitando transfundir productos hemticos procedentes de sujetos seropositivos. Informes preliminares sugieren que una quimioprofilaxis con ganciclovir es efectiva en pacientes seropisitivos. La neumonitis intersticial es un cuadro clinicoradiolgico de elevada mortalidad, ms frecuente en TMO alogenico, acondicionado con radioterapia, y/o asociado a EICH aguda. La mayora de los casos se deben a CMV. Con menos frecuencia se detectan Pneumocystis

TMO.

ccrinii o adenovirus, y en una tercera parte de los casos no se identifica ningn agente infeccioso asociado. La infeccin por P. carinii se previene sistemticamente en pacientes trasplantados administrando cotrimoxazol durante tres a seis meses. La neumonitis por CMV se trata actualmente con ganciclovir y globulina anti-CMV. A pesar de algunos informes favorables, la mortalidad sigue siendo muy elevada, al menos en pacientes que requieren ventilacin mecnica. Junto a la neumonitis intersticial y frecuentemente asociada a ella, la enfermedad injerto contra husped es la complicacin ms importante en la segunda fase del TMO. Aparece habitualmente entre los 20 y los 60 das siguientes a la infusin medular, como una combinacin de dermatitis, hepatitis, enteritis, deterioro general y acentuacin, del defecto inmune. Una escala de severidad clnica basada en la gravedad de la afeccin cutnea, el grado de hiperbilirrubinemia y la cuanta de la diarrea, permite clasificar la enfermedad desde el punto de vista pronstico. La patogenia de la EICH slo se conoce parcialmente. No hay duda de que los linfocitos T maduros del donante que contaminan la infusin medular participan en la iniciacin de esta reaccin inmune. Diversas subpoblaciones celulares intervienen en su ejecucin (fig. 5). Cuadros clnicos similares a la EICH aguda leve y moderada se han descrito en trasplantes medulares humanos singnicos y autlogos. En su patogenia intervienen fenmenos autorreactivos. El empleo combinado de metotrexato y ciclosporina A en los primeros tres a seis meses despus del TMO reduce la frecuencia de la EICH a un 20% a 35% de los pacientes sometidos a TMO alognico compatible. En pacientes con leucemia aguda mieloblstica, sta medida se acompaa de un aumento de recadas. Como hemos sealado, la eliminacin de clulas T de la infusin medular es muy efectiva para reducir la frecuencia y severidad de la EICH, pero incrementa la tasa de fracasos de prendimiento y la de recidivas leucmicas. La EICH establecida se trata habitualmente con prednisona. Resultados similares pueden obtenerse empleando globulina antitimocito (GAT) o ciclosporina A Los, casos resistentes a prednisona tienen muy mal pronstico.

6. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

6.1 TOXICIDAD DEBIDO AL ACONDICIONAMIENTO
Los efectos secundarios agudos incluyen: nuseas, vmitos, diarrea, alopecia y mucositis que puede ser severa, requiriendo nutricin parenteral y analgesia con mrficos. Otra complicacin aguda es la cistitis hemorrgica asociada a las altas dosis de ciclofosfamida; la hidratacin intensa (3l/m2) y el uso profilctico de mesna previene su aparicion. Son tambin complicaciones agudas, aunque raras, la cardiomiopata por ciclofosfamida y el fracaso renal agudo. El busulfn puede producir convulsiones, que se previenen con el uso profilctico de difenilhidantona.

6.2 ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPTICA :

Es una complicacin aguda del trasplante con una incidencia global entre 20-25%, aunque algunas series publican un 40%. La enfermedad venooclusiva heptica (EVO) TMO.

est causada por la obstruccin de los sinusoides debido al dao en la zona 3 del lobulillo heptico con dao endotelial, trombosis sinusoidal, necrosis de los hepatocitos circulante y fibrosis, siendo el resultado final una inversin del fluido del espacio intravascular al extravascular, resultando en una triada caracterstica: INCREMENTO DE PESO (aparece en el 90% de los casos), generalmente entre los das +6 y +8 posTAMO, HEPATOMEGALIA DOLOROSA (50%-75%de los casos, das +10 a +15, e ICTERICIA (90% de los casos) que suele aparecer tambin en el mismo momento. Adems suele haber ascitis (50%-80%) y trombopenia refractaria. Generalmente, el primer signo aparece entre el da -3 a +10, aunque se han descrito casos despus del da +30 posTAMO. Los factores predisponentes son muchos: acondicionamiento con busulfn + ciclofosfamida, RTCT(>13Gy), aumento de transaminasas antes del trasplante, disparidad HLA o trasplantes no emparentados, utilizacin de vancomicina, Aciclovir o anfotericina B antes del trasplante. En cuanto al pronstico, el 75% de los pacientes se recuperarn mediante control estricto hidroelectroltico. El 25% presentarn fallo hepatorrenal siendo la mortalidad elevada. El uso profilctico de bajas dosis de heparina o la terapia con activador tisular de plasmingeno (TPA) parecen ser de utilidad en la EVO.

6.3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS

La suceptibilidad a infecciones ha sido uno de los mayores problemas en el manejo de los pacientes sometidos a trasplante alognico y as, la mayora de las muertes secundarias al trasplante se han atribuido a las infecciones, a la EICH o a ambas. La vulnerabilidad del husped a las infecciones vara dependiendo del periodo postrasplante, pudindose hablar de unos agentes infecciosos deferentes en cada momento.

Periodo Precoz: Es el que sigue a la infusin de la mdula, en el que la causa de las

infecciones es, por una parte la granulopenia por lo que aparecern infecciones

TMO.

bacterianas y fngicas y por otra, el dao a la mucosa por el rgimen de acondicionamiento lo que favorecer la reactivacin de infecciones por virus herpes tipo I, que ocurre aproximadamente en el 70% de los pacientes seropositivos. Las bacterias gramnegativas y grampositivas pueden causar, entre otras, sepsis, neumona, orofaringitis, infecciones perianales y perirrectales, sinusitis e infecciones cutneas. Las medidas preventivas de las infecciones durante este perodo deben encaminarse a la eliminacin de los grmenes endgenos y a evitar la adquisicin de grmenes exgenos. Las ms importantes son el lavado de manos, la higiene oral, las dietas con bajo contenido bacteriano y la descontaminacin intestinal selectiva (con preservacin de la flora anaerobia), mediante la administracin de antibiticos por va oral (habitualmente una quinolona), a la que suele asociarse un antifngico, habitualmente fluconazol, si bien los nuevos azoles permiten ampliar la profilaxis a los hongos filamentosos. En pacientes seropositivos para el VHS, el empleo profilctico de aciclovir ha reducido notablemente las reactivaciones de este agente. Las complicaciones infecciosas observadas en este perodo son prcticamente idnticas en el TPH autognico y alognico. Sin embargo, en el primero dichas complicaciones dejan de existir casi por completo una vez superada la neutropenia.

Periodo intermedio: A pesar de alcanzar un nmero apropiado de granulocitos, el

paciente durante unos meses, y dependiendo de los carios factores, pasarn por un periodo de deficiencia inmune celular que se agravar si el paciente ha desarrollado EICH. Esto condicionar a la aparicin de infecciones por citomegalovirus, en esta fase, y para los pacientes portadores se catteres centrales, sern frecuentes las infecciones por grmenes de la piel, generalmente grampositivos.

Periodo tardo: La inmunidad se ir recuperando gradualmente, aunque ser ms

lenta si el paciente presenta EICH crnica. Esta fase, Se caracteriza por infecciones secundarias a bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), Aspergillus, Pneumocystis jiroveci y virus de la varicela zster, sobre todo si el paciente est en tratamiento inmunosupresor. Por ello se recomienda la inmunizacin activa con vacunas de todos los pacientes a partir de los 6-12 meses del TPH. En general, la inmunidad se haba recuperado al final del primer ao postrasplante.

TMO.

6.4 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED: AGUDA Y CRNICA

El fenmeno inmunolgico denominado enfermedad injerto contra husped fue primero descrito en ratones a los que se les haba infundido clulas alognicas de mdula o bazo tras irradiacin corporal total: los ratones se recuperaban de la aplasia pero fallecan de una enfermedad secundaria, un sndrome que consista en inmunodeficiencia primaria, diarrea, prdida de peso, cambios en la piel y anomalas en la funcin heptica: a este sndrome se le llam posteriormente EICH. Estas primeras observaciones llevaron a Billingham en 1966 a establecer los requisitos necesarios para que la EICH se desarrollara: El injerto debe contener clulas inmunolgicas competentes

TMO.

El husped debe expresar antgenos tisulares no expresados por el donante El husped debe ser incapaz de desarrollar una respuesta eficaz para eliminar las clulas trasplantadas

Los estudios posteriores han aumentado nuestro conocimiento sobre los mecanismos que desencadenan la EICH y as, sabemos que las clulas inmunocompetentes responsables de desencadenar la misma son linfocitos T y que el nmero de stos se correlaciona con su severidad. Los Ags del sistema HLA son estmulos potentes para la activacin T alognica y las diferencias entre donante y receptor representan el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de la EICH, pero otros antgenos distintos de los de histocompatibilidad pueden tambin ser reconocidos como extraos. De hecho, stos parecen ser los responsables de inducir EICH en trasplantes HLA idnticos. Por ltimo, hoy son bien conocidas las relaciones similares a las aparecidas en la EICH en trasplantes con donante genticamente idnticos o incluso con la infusin de mdula autloga. En stos casos, el segundo postulado de Billingham no existe y uno de los mecanismos responsables de la EICH sera el reconocimiento inapropiado de Ags propios, es decir, un mecanismo de base autoinmune. Por ltimo, comentar que la infusin de clulas T a sujetos inmunocompetentes, se sigue en la mayora de las situaciones de la destruccin de las mismas por el sistema inmune del husped y as, como ya hemos dicho, es necesaria la inmunosupresin en el receptor para que aparezca la EICH; ste es el hecho constante en el trasplante. Tambin habr inmunosupresin en pacientes con neoplasias, como Enfermedad de hodgkin, que desarrollan EICH postrasfusional.

*ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED AGUDA

A pesar del uso de inmunosupresin como profilaxis de la EICH aguda (EICHa), sta contina siendo una de las complicaciones ms importantes del trasplante alognico. Aproximadamente el 30%-50% de los pacientes desarrollan EICHa y en un 20% de los mismos la mortalidad estar relacionada con ella. El comienzo oscila entre los das+10 y +77 postrasplante. La EICHa es un sndrome que afecta a piel, hgado y tubo digestivo y que tiene unas caractersticas patolgicas como son la presencia de cuerpos eosinfilos en piel, dao de los conductos biliares en hgado y degeneracin de las criptas en tubo digestivo. Estos hallazgos , sin embargo, difciles de distinguir en las fases precoces postrasplante de los efectos de la quimioradioterapia utilizada como rgimen de acondicionamiento. La primera manifestacin suele ser en la piel con prurito, eritema o rash maculopapuloso, con afectacin de palmas y plantas, retroauricular y que a menudo progresa a eritrodermia generalizada. Las manifestaciones en hgado y tubo digestivo suelen aparecer ms tarde. En el tubo digestivo, los sntomas y signos son nuseas vmitos y diarrea, pudiendo llegar a leo paraltico. La alteracin heptica incluye aumento de la bilirrubina, fosfatasa alcalina y transaminasas. Al contrario de lo que sucede en la EVO, es raro que aparezaca aumento de

TMO.

peso, ascitis o hepatomegalia dolorosa. Cuando la EICHa es moderada no requiere tratamiento, pero si es grave ste debe iniciarse cuanto antes. Los sistemas de estadiaje utilizados se basan en datos clnicos y el grado de extensin va a tener un impacto definitivo en el pronstico a largo plazo; y as mientras que la EICHa localizada (grados I, II) se asocia con escasa morbilidad, en el grado IV la mortalidad se acerca al 100%. FISIOPATOLOGA DE LA EICHA No se conoce por completo. Intervienen varias poblaciones celulares y varios factores solubles. El proceso se puede dividir en dos partes: Va aferente, en la que los Ags del husped estimulan las clulas T del donante, las cuales segregan citocinas que estimulan ms clulas y se aumenta la expresin por las mismas de los Ags HLA, dichas clulas atacarn por s mismas o a travs de clulas efectoras los tejidos diana del husped (va eferente). ESTADIAJE DE LA EICH AGUDA Estado + ++ +++ ++++ PIEL Rash <25% superficial corporal Rash 25%-50% Eritrodermia generalizada Descamacin y bullas HGADO Bilirrubina 2-3 mg/dL. GOT (150- 750 /L) Bilirrubina 3-6. Bilirrubina 6-15. Bilirrubinas >15 INTESTINO Diarrea 500-1000 ml/ da. 1000-1500 ml >1500 >2000 ml Dolor e leo.

GRADO 0 I II III IV

PIEL 0 +a++ +a+++ ++a+++ ++a++++

Grados de EICH aguda ESTADO HGADO INTESTINO 0 0 + +a+++ ++a++++ 0 0 + ++a+++ ++a++++

ALTERACIN FUNCIONAL 0 -Fiebre +/- fiebre ++ o +/- fiebre +++

Factores de riesgo Est claro que la mnima probabilidad de desarrollar EICHa se dar en sujetos HLA genticamente idnticos, y la mxima entre sujetos no emparentados o con alto grado de disparidad gentica; para el primer grupo, la incidencia de desarrollar EICHa grados II-IV ser inferior a 10%-30% mientras que para los ltimos ser 80%-90%. Hay que destacar, sin embargo, que la no identidad HLA no se refleja en un aumento de incidencia de EICHa si la direccin de incompatibilidad es de injerto a husped solamente, es decir si el donante posee un Ag HLA ausente en el enfermo. Otros factores de riesgo fundamentales es la ausencia de profilaxis, utilizar la mdula de una donante mujer alosensibilizada por embarazos para un varn. Profilaxis de la EICHa

TMO.

La ciclosporina A (CSP) empleada desde el da previo a la reinfusin de la mdula sea es el frmaco ms utilizado como profilaxis de la EICHa, asocindose a la misma methotrexate o prednisona. El procedimiento ms eficaz es, sin embargo, la deplecin de las clulas T de la mdula del donante in vitro generalmente llevada a cabo con anticuerpos monoclonales (Ac Mo). A pesar de su eficacia, se asocia a problemas como aumento de la incidencia de fallo de injerto y aumento de la tasa de recaidas, especialmente en la leucemia mieloide crnica. Este fenmeno parece estar en relacin con la eliminacin de clulas alognicas T efectoras del donante con una disminucin en el efecto injerto contra leucemia (EICL).

Tratamiento de la EICHa La EICHa grado I no requiere tratamiento: cuando la enfermedad es ms severa, el ms utilizado son los esteroides (metilprednisolona 2 mg/kg/da). En un 25% de los pacientes habr una respuesta completa y hasta en un 50% habr mejora del cuadro. Para pacientes que no responden, la mortalidad aumenta significativamente: en estos casos se utilizarn distintas estrategias: globulina antitimoctica (ATG) Ac Mo in vivo contra clulas T o contra el receptor de la IL-2, 8- methoxypsoraleno y rayos UVA.

*ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED CRNICA

La EICHc aparece aproximadamente en el 50% de los pacientes sometidos a trasplante HLA idntico, siendo fatal en aproximadamente un 5%. Es un sndrome multiorganico, sistmico que recuerda a las colagenopatias. El fenmeno que inicia la EICHc es el ataque de las clulas T del donante ya implantadas, contra las clulas del receptor que difieren en Ags de histocompatibilidad mayores o menores. La cauda de muerte en estos pacientes suelen ser las infecciones debidas a mltiples anomalas que sufre su sistema inmune. Adems de padecer una inmunodeficiencia humoral y celular, estos pacientes tienen tambin clulas T circulantes alorreactivas y autorreactivas, las cuales contribuyen a la patogenia de la enfermedad. Los rganos ms afectados por orden de frecuencia son: piel, boca, hgado, ojos e intestino delgado, puede afectarse tambin pulmn, msculos, tendones, serosa, vagina y medula sea. Afectacin cutnea Se caracteriza por hiper o hipopigmentacion, eritema parcheado y ppulas violceas o eritematosas a menudo cubiertas por estras blancas que recuerdan al liquen plano. Posteriormente puede aparecer fibrosis cutnea y subcutnea que provoca endurecimiento y engrosamiento de la piel. Clnicamente estas alteraciones recuerdan a la esclerodermia. TMO. Afectacin oral La primera alteracin suele ser la aparicin en mucosa de estras blanquecinas que recuerdan al liquen plano, es frecuente encontrar ulceracin que llevan a disfagia. La

destruccin de las glndulas salivales provoca xerostoma y esta es a veces la nica manifestacin de la EICHc. Esta sequedad, sin embargo puede ser debida a la RTCT por lo que deber realizarse la biopsia de labio para confirmar la EICHc. Afectacin en ojos Disminuye la formacin de lagrimas debido a una queratoconjuntivitis seca por lo que se debe monitorizar al paciente con la prueba de Schirmer y aplicar lagrimas artificiales y utilizar gafas para evitar el dao corneal por las partculas de polvo. Los cambios en al boca y en los ojos recuerdan a un Sd. De Sjogren. Al igual que sucede en la boca, la sequedad de ojos puede ser debida a una RTCT. Afectacin heptica Se manifiesta por una ictericia obstructiva que puede permanecer estable, no requiriendo tratamiento, o progresar a cirrosis con varices esofgicas y fallo heptico. Afectacin intestinal Incluye diarrea y dolor abdominal pudiendo progresar a malabsorcion y fibrosis submucosa. Otras: Incluyen Bronquiolitis obliterante, estenosis vaginal, polimiositis, miastenia gravis, etc. En el sistema hematopoyetico la afectacin ms comn es la eosinofilia y con menos frecuencia la trombocitopenia, la cual es asociada a mal pronstico. Complicaciones Las infecciones son mucho ms frecuentes en pacientes que desarrollan EICHc , debida a la inmunodeficiencia severa que padecen. Las bacterias responsables con grampositivas encapsuladas, tambin infecciones por varicela zoster. Tambin la neumonitis intersticial por CMV Pneumocystis carinii ocurren con ms frecuencia que en aquellos pacientes que no desarrollan EICHc, y para su diagnostico con frecuencia hay que recurrir a la biopsia pulmonar abierta. Los pacientes deben hacer profilaxis de P. carinii con cotrimoxazol 2v/semana durante todo el tiempo que dure la inmunosupresin. Algunos equipos hacen profilaxis sistemticamente con penicilina. Factores de riesgo Progresiva: EICHa De novo: Edad superior a 20 aos, adicin de clulas T al donante y donante mujer aloinmunizada por embarazos previos. Tratamiento Uno de los regmenes ms empleados en la actualidad es la combinacin de ciclosporina (6mg/kg/12hr) alternando con prednisona 1mg/kg/48hr. Otras alternativas son la talidomida o la utilizacin de rayos UVA con psoraleno en pacientes con EICH cutnea extensa refractaria.

TMO.

En cuanto al pronostico la, mortalidad aumenta cuando al afeccin es extensa, cuando se presenta como progresin de una EICHa no resuelta y cuando se asocia a trombocitopenia

6.5 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA LEUCEMIA

Durante el curso del trasplante de rganos que contienen clulas linfoides, especialmente de los trasplantes de sangre y mdula sea, se ha descrito el efecto injerto contra leucemia, el cual se define como el efecto benfico antitumoral mediado por las clulas T, durante el curso de reacciones de injerto contra hospedero. Ha sido atribuido a la presencia de clulas inmunes maduras, particularmente clulas T, en el tejido donado. La disminucin de las clulas maduras se relaciona con menores tasas de curacin por recidiva tumoral asociada a la disminucin del efecto injerto contra tumor y a mayores fallas de la toma del injerto. El efecto injerto contra leucemia ha sido observado especialmente en pacientes con leucemia mieloide crnica, al igual que en pacientes con otro tipo de malignidades como leucemias linfoides, linfoma y tumores de rganos slidos. El efecto injerto contra leucemia mieloide presenta diferentes mecanismos citotxicos, entre los que se incluyen la citotoxicidad por clulas CD4+ y CD8+ por medio de mecanismos de perforinas y Fas-L, los cuales promueven la apoptosis de las clulas tumorales. El efecto de injerto contra leucemia mieloide, a diferencia de la EicH, no es mediado por la va de TNF-a. Las clulas T son las dominantes de la respuesta de injerto contra leucemia; adicionalmente, se han implicado a las clulas NK, cuya accin tumoricida se incrementa por las citoquinas liberadas por las clulas T CD4+. Los mecanismos celulares exactos que diferencian la enfermedad injerto contra hospedero y el efecto injerto contra leucemia no estn completamente esclarecidos. Entre las diferencias encontradas se ha reportado una alta actividad del TNF-a en la EicH y no en el efecto injerto contra leucemia; se discute si esta citoquina tiene actividad citoltica directa o es un mediador de la respuesta inflamatoria. Recientemente se ha descrito el efecto injerto contra clulas plasmticas, por el cual se presenta una disminucin gradual de las isohemaglutininas antidonante despus de los transplantes alognicos de clulas tallo hematopoyticas con disparidad en grupos sanguneos ABO. Este efecto destruye gradualmente las clulas plasmticas productoras de IgG e IgM responsables del incremento de las necesidades de transfusiones.

TMO.

BIBLIOGRAFIA

Farreras, Rozman. Medicina Interna.17 edicin. Editorial Elsevier.Espaa, Barcelona. 2012. Pag 1680-1682 Transplante de Medula sea en Humanos- J. Baro Calle, C. Richard Espiga-Servicio de Hematologia hospital Universitario Marquez de Valdecilla- FMH-Santander. Revista Medicine 7 Edicin noviembre 1996. M.Alvarez Mon soto

TMO.