TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A INTESTINOS

Horacio Mario Mungua MVZ Asesor Tcnico Laboratorios NORVET Torren-CoahuilaMxico Universidad Autnoma Metropolitana RESUMEN La tolerancia inmunolgica oral es una caracterstica prominente del sistema inmune gastrointestinal. La tolerancia es resultado de la supresin en la respuesta inmune, tanto la mediada por clulas como por factores humorales, a los antgenos luminales ingeridos y a la flora microbiana. Se especula que esta respuesta es debida a la supresin de las clulas T, generada esta por medio del tejido linfoide asociado a intestinos. La tolerancia oral es necesaria para prevenir tanto el dao a la mucosa como el dao sistmico, esto como resultado de la respuesta inflamatoria contina a antgenos benignos persistentes. Adems de en ganglios linfticos y bazo, los linfocitos se encuentran en diversos tejidos, bien diseminados o bien en forma de agregados. Algunos de estos grupos estn anatmicamente organizados y poseen propiedades singulares. Situados bajo la mucosa de los tractos respiratorio, gastrointestinal y urinario, existen agregados de linfocitos y clulas accesorias que asemejan a los ganglios linfticos, en cuanto a su estructura y funcin. FUNDAMENTO Los rganos del tracto gastrointestinal estn adaptados especficamente para ingerir, almacenar, digerir y absorber alimentos. Todo el tracto gastrointestinal y sus glndulas asociadas, desde el esfago hasta el intestino grueso, as como el cerebro, los dientes y la boca estn implicados en las respuestas a la comida, y el tracto deber ser capaz de reconocer y responder al alimento de diversas formas. Las respuestas fisiolgicas requeridas por los rganos del tracto gastrointestinal durante la digestin y asimilacin de la comida son, motilidad, secrecin, aumento del flujo sanguneo, reconocimiento inmunitario y crecimiento. El intestino esta rutinariamente expuesto a una gran cantidad de antgenos extraos, muchos de los cuales estn asociados con el consumo diettico o con la flora bacteriana comensal. El sistema natural de defensa protege al organismo de estos antgenos de la siguiente forma: las contracciones peristlticas previenen el estancamiento del contenido intestinal y aseguran que los antgenos extraos dainos sean rpidamente eliminados por el sistema inmune; las secreciones gstricas e intestinales

pueden destruir las bacterias y virus ingeridos; una capa mucosa que contiene glucoprotenas protege fsicamente al epitelio celular del dao; la flora residente normal protege contra el establecimiento de patgenos especficos. Adems de la masa de tejido linfoide perifrico encapsulado en los ganglios linfticos y en el bazo, el cuerpo contiene una cantidad igualmente grande de tejido linfoide no encapsulado que se localiza en las paredes del tracto gastrointestinal, respiratorio y urinario. Este tejido se conoce con el nombre de tejido linfoide asociado a mucosa (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue MALT) y toma la forma de infiltrado difuso o de ndulos ms aislados. Este proporciona proteccin inmunolgica frente a la posible invasin de patgenos a travs de las superficies de absorcin vulnerables expuestas. Alrededor del 25% de la masa mucosa intestinal compromete tejido linfoide, representando este el mayor rgano inmunolgico en el cuerpo, en el cual se producen una cantidad mayor de inmunoglobulinas que en cualquier otro sitio del organismo. El tejido linfoide asociado a intestinos (Gut-Associated Lymphoid Tissue GALT) en humanos incluye: las amgdalas palatinas, linguales y farngeas (adenoides); los ndulos de la mucosa del esfago; las placas de Peyer del intestino delgado; las agregaciones linfoides del intestino grueso; un gran nmero de linfocitos y clulas plasmticas dispersas por toda la lmina propia de los intestinos delgado y grueso. FUNCIN INMUNE INTESTINAL La barrera mucosa intestinal representa la interfase clave entre los constituyentes dietticos y el sistema inmune. Es sorprendente el hecho del que una enorme carga antignica presentada por la dieta, normalmente no provoque una respuesta inmune de consecuencias deletreas dentro y ms all del tracto gastrointestinal. Esto es debido a la naturaleza de la barrera mucosa intestinal y a las propiedades especiales del GALT, el cual promueve la tolerancia hacia los antgenos dietticos inofensivos. Una adaptacin importante del tubo digestivo es el desarrollo de una barrera mucosa, la cual previene la captacin masiva de antgenos alimentarios. El funcionamiento eficiente de la barrera mucosa excluye la mayor parte de los antgenos ingeridos, y en consecuencia, minimiza la exposicin de los antgenos al GALT. El concepto de una barrera mucosa intestinal incluye: digestin efectiva; capa mucosa; clulas epiteliales intactas y funcionales; e inmunoglobulinas A (IgA). La barrera mucosa intestinal acta protegiendo contra los efectos potencialmente dainos de los constituyentes intraluminales, mientras que asimismo permite la absorcin de los nutrimentos dietticos. Este es un trabajo complicado, el cual implica la deteccin y eliminacin de oportunistas indeseables tales como bacterias patgenas, virus y parsitos; mientras que por otra parte previene la respuesta potencialmente daina a macromolculas antignicas

persistentes, pero relativamente inofensivas, derivadas particularmente del alimento ingerido y de la flora bacteriana residente. El mayor componente de la barrera mucosa intestinal compromete a la capa de clulas epiteliales, impermeabilizadas estas por medio de las uniones apretadas y por el revestimiento mucoso protector. La digestin completa de las protenas de los alimentos origina aminocidos y pequeos pptidos libres, los cuales probablemente sean malos antgenos. Sin embargo, una protena alimentara digerida de manera incompleta tiene la posibilidad de despertar una respuesta alrgica, esto por medio de protenas antignicas residuales y polipptidos. El grosor y composicin de la capa mucosa que recubre la superficie intestinal, contribuye a la defensa en contra de la fijacin y penetracin de antgenos. El moco contiene molculas de carbohidratos que pueden actuar como inhibidores de receptores e interferir, en consecuencia, con la fijacin de antgenos a la superficie de las microvellosidades intestinales. No obstante a que el intestino ha sido tradicionalmente considerado como un rgano de digestin y absorcin de nutrimentos, este efecta una funcin inmunolgica indispensable. Los antgenos alimentarios absorbidos son presentados al GALT, en forma tal, que se presenta una potente respuesta supresora de mediacin celular contra dichos antgenos. Esta respuesta supresora es la base de la tolerancia oral. Por lo contrario, puede existir una respuesta alrgica s el antgeno encuentra una rama supresora GALT defectuosa o escapa hacia la circulacin sistmica. Es importante el concepto de exclusin inmunitaria de antgenos alimentarios, ya que el tejido linfoide sistmico no responde con una supresin inmunitaria activa (tolerancia), sino con inmunorreactividad activa, la cual puede conducir a signos clnicos de alergia. Al igual que en la piel, los epitelios mucosos representan barreras entre los ambientes internos y externos, y por lo tanto, constituyen una importante primera lnea de defensa. Las respuestas inmunitarias frente a antgenos orales difieren en algunos aspectos fundamentales de las que se producen frente a los antgenos que se encuentran en otras localizaciones. Las dos diferencias ms significativas son; la gran cantidad de IgA que se produce en tejidos mucosos y la tendencia de la inmunizacin oral con protenas a inducir tolerancia de las clulas T en lugar de su activacin. Dichas observaciones han establecido de manera convincente la importancia fisiolgica y la singularidad funcional del GALT. En la mucosa del tracto gastrointestinal se encuentran un gran nmero de linfocitos en tres regiones principales: dispersos en la lamina propia, en las placas de Peyer y en el interior de la capa epitelial. En cada localizacin las clulas muestran distintas caractersticas fenotpicas y funcionales. La mayor parte del componente efector del GALT consiste en clulas T, las cuales se

encuentran por debajo y entre las clulas epiteliales. El conjunto de estos linfocitos intraepiteliales (intraepithelial lymphocytes IEL) pueden constituir hasta el 27% de la poblacin de las clulas epiteliales y el 40% del conjunto de las clulas T perifricas. Su cantidad y localizacin sugieren que tienen una funcin clave en la defensa del aparato gastrointestinal. Los linfocitos IEL difieren de las clulas T sanguneas, en cuanto a sus marcadores de superficie. La sugerencia de que los IEL pueden ser un nuevo linaje de clulas T, se confirma por la observacin de que estos pueden en encontrarse en ratones que se sometieron a timectoma neonatal. Por tanto, es probable se originen de clulas que no maduran en el timo. Los IEL se caracterizan por su falta de respuesta proliferativa ante los antgenos convencionales. Sin embargo, la va de su receptor antignico esta intacta y pueden poseer actividad citotxica y secretar citocinas. Es probable que regulen las respuestas de IgA en las clulas B, quiz secreten citocinas, algunas tiene actividad NK y otras son clulas T citotxicas que pueden atacar parsitos dentro de la luz intestinal. Una propiedad nica de los IEL es que pueden reconocer a los antgenos en forma directa, sin procesamiento previo, y son capaces de responder con la secrecin de citocinas, como el IFN- . A su vez, el interfern puede estimular a los macrfagos y clulas epiteliales cercanas para que secreten xido ntrico. Es probable que esta sustancia tenga una funcin protectora en la mucosa intestinal. Las placas de Peyer son folculos linfoides organizados en la mucosa del intestino delgado. Al igual que los folculos linfoides del bazo y de los ganglios linfticos, las regiones centrales de los folculos son reas ricas en clulas B, los cuales con frecuencia contienen un nmero pequeo de clulas T CD4+, principalmente en las regiones interfoliculares. Algunas de las clulas epiteliales que revisten las placas de Peyer son las clulas M (de membrana) especializadas. Las clulas M poseen las siguientes caractersticas; carecen de microvellosidades, realizan pinocitosis activa y transportan macromolculas desde el lumen intestinal hasta los tejidos subepiteliales. Se cree que las clulas M desempean un importante papel en el transporte de antgenos hasta las placas de Peyer. No obstante las clulas M no actan como clulas presentadoras de antgenos. El GALT esta poblado por clulas que han migrado desde la sangre. La unin del linfocito al endotelio en los intestinos, y la migracin celular hasta los tejidos mucosos, implica la participacin de una integrina poco frecuente, la cual expresa una cadena denominada 4 (o cadena E) en asociacin con la cadena 7. La IgA representa la principal clase de anticuerpo que puede ser secretada de forma activa y eficaz a travs del epitelio intestinal, por consiguiente, tiene un papel crucial en la defensa frente a patgenos intestinales, as como en la transferencia pasiva de inmunidad de madres a hijos por medio del calostro. En medicina humana, se estima que una persona adulta normal de 70 kg secreta diariamente aproximadamente 3 gr. de IgA, lo cual representa del 60 al 70 % de la produccin total de anticuerpos. No obstante que el sistema inmunitario de las mucosas es el lugar de mayor produccin de IgA,

y la fuente de IgA secretora (anticuerpos capaces de atravesar las membranas mucosas, impidiendo de esta forma la penetracin de los microorganismos infecciosos), otros tejidos linfoides y la mdula sea, pueden asimismo producir este isotipo, dando lugar a la IgA srica. Asimismo el componente secretor es responsable de la secrecin de IgA en bilis, leche, esputo y saliva. A pesar que se ha estudiado con mayor nfasis su capacidad de transporte de IgA, el componente secretor es capaz de transportar, asimismo, IgM a las secreciones intestinales. La IgA en combinacin con factores mecnicos, sirve para excluir material antignico a partir de la mucosa. Los antgenos que penetran el epitelio mucoso inician una respuesta inmune. Posteriormente al procesamiento del antgeno, el sistema inmune sufre una expansin regulada para producir los clones responsables de: la inmunidad mediada por clulas, la inmunidad humoral, la inmunidad de memoria y la inmuno-regulacin. La respuesta inmune resulta en sensibilidad (eliminacin) o tolerancia a los antgenos. La inmunidad mediada por clulas involucra a la citotxicidad y la sntesis de compuestos biolgicamente activos llamados citocinas. Los linfocitos localizados intraepitelialmente y en la mucosa poseen citotoxicidad potencial. La citotoxicidad puede ser clasificada en: clulas asesinas naturales, celulo-mediada antgeno dependiente y tipos mitogeno-inducidos. Asimismo, los macrfagos pueden ser citotoxicos. Las linfocinas son producidas por los linfocitos T y los macrfagos, posterior a la estimulacin por antgenos u otras clulas inflamatorias. Las linfocinas incluyen a las interlucinas, leucotrienos e interferones, las cuales promueven funciones celulares tales como: activacin de macrfagos, proliferacin y maduracin de las clulas T, produccin de IgA y actividad citotoxica. Despus de la penetracin de los antgenos en la barrera mucosa, las inmunoglobulinas noIgA son involucradas en la respuesta inmune humoral. Las IgM, IgG e IgE pueden participar en la defensa del husped por medio de la participacin en los procesos de opsonizacin, fijacin de complemento y promocin de una respuesta inflamatoria, propiedades todas ausentes en IgA. La IgE es tambin importante en la mediacin de la hipersensibilidad inmediata. Cuando los antgenos son ligados a las molculas IgE enclavadas en las clulas cebadas, ocurre desgranulacin de las clulas cebadas, liberando mediadores inflamatorios (p.e. histamina, serotonina, leucotrienos). La liberacin de mediadores inflamatorios puede ser importante en la expulsin de los parsitos. CONCLUSION La importancia fisiolgica de la tolerancia oral, puede residir en que sea un medio de evitar las respuestas inmunitarias, frente a los antgenos alimentarios y las bacterias comensales que residen en la luz intestinal. La

anergia y la supresin no son mecanismos mutuamente excluyentes, y ambos pueden contribuir a la tolerancia oral. Cualquiera que sea su mecanismo preciso, el fenmeno de la tolerancia oral tiene una importancia prctica evidente. Constituye un tratamiento potencial de las enfermedades autoinmunitarias en las que se conoce el autoantgeno, as como de otras situaciones clnicas, en las que sera deseable inhibir las respuestas inmunitarias especficas frente a antgenos proteicos definidos.