CLULAS Y RGANOS DEL SISTEMA INMUNE

1. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Las clulas del sistema inmune que incluyen linfocitos, granulocitos y monocitos-macrfagos, se forman en la mdula sea a partir de clulas pluripotenciales, a travs de un proceso finamente regulado y en el que participan varias citocinas.

Hematopoyesis
En el feto la hematopoyesis ocurre en el hgado y en el bazo. En los ltimos meses de gestacin y a partir del nacimiento se suspende este proceso en esos rganos y se incrementa en la mdula sea. En el proceso de diferenciacin y maduracin de las diferentes lneas celulares, participan varios factores de maduracin y citocinas secretadas por clulas del estroma. Existen factores que actan sobre progenitores de multilinaje. Algunos de estos factores participan tambin en la maduracin de algunas lneas celulares en particular.
Factor/Citocinas GM-CSF G-CSF M-CSF IL-5 Eritropoyetina Trombopoyetina IL-7 Clulas que estimulan Granulocitos y Monocitos Neutrfilos Monocitos Eosinfilos Maduracin a eritrocitos Megacariocitos Pre- B y timocitos

Las clulas de las diferentes lneas hematopoyticas presentan receptores para los factores de maduracin antes nombrados. Durante la respuesta a una infeccin, o al ser activados, los linfocitos Th, macrfagos y otras clulas liberan citocinas especificas que favorecen el crecimiento y la diferenciacin terminal de las clulas hematopoyticas.
Clulas inmunolgicas Clulas dendrticas y macrfagos Linfocitos Th1 Linfocitos Th2 Linfocitos Th0 Citocinas que favorecen el crecimiento y diferenciacin de clulas hematopoyticas IL-6, GM-CSF. *IL-2, 3, GM-CSF. IL-3, *4, 5, 6, 10, GM-CSF. Todas las antes mencionadas.

*Promueven el crecimiento autocrino. Ver figura 9-1, Pg. 90.

A)

LINFOCITOS

DIFERENCIACIN Y MADURACIN DE LOS LINFOCITOS Los linfocitos se generan a partir de la CFU-L de la mdula sea. La lnea linfoide B madura en la propia mdula sea y la lnea linfoide T en el timo. Diferenciacin y maduracin de los Linfocitos B: El proceso de maduracin de los linfocitos B involucra dos etapas generales claves: Etapa antgeno-independiente (De Pro-B a Clula B virgen): Ocurre en la mdula sea. El Pro-B solo tiene marcadores de superficie, el Pre-B tiene cadenas pesadas. En la etapa siguiente de maduracin, linfocitos B inmaduros, ocurre la sntesis de las cadenas livianas ( o ) para dar lugar a la IgM que expresa en BCR. Posteriormente, los linfocitos B son capaces de coexpresar molculas de IgM y de IgD en la membrana celular, las cuales pueden actuar como receptores especficos para antgeno. En esta etapa los linfocitos adquieren competencia funcional y son denominados clulas B maduras (vrgenes). Los Linfocitos B maduros y vrgenes salen de la mdula sea y migran a los rganos linfoides secundarios. Etapa antgeno-dependiente (De Clula B virgen a Clula de memoria o plasmtica): Ocurre en los rganos linfoides secundarios. En las etapas siguientes de la diferenciacin de los linfocitos B participan como elementos centrales el antgeno (para antgenos T-independientes, antgenos no proteicos) y los Linfocitos Th (para antgenos T-dependientes). Los linfocitos B, que reconocen antgenos en su forma nativa (T-independientes), son activados y se diferencian en los rganos linfoides secundarios. Despus de su activacin inicial, ya transformados en clulas efectoras y/o de memoria deben dispersarse y viajar a aquellos sitios del organismo donde deben eliminar al antgeno invasor y actuar como vigilantes frente a futuras invasiones (respuesta inmune secundaria). Para una respuesta a antgenos T-dependientes se necesita la interaccin del CD40 del Linfocito B y el CD40L del Linfocito Th, CMH, ms a la accin de la citocinas. La respuesta humoral a antgenos T-dependientes comienza en las zonas T (corteza) de los rganos linfoides secundarios donde los linfocitos B toman contacto con los LTh, previamente activados por una CPA. (Ver figura 11-11; Pg.120). En esta etapa ocurre la expansin clonal (proliferacin y seleccin de Linfocitos B que expresan mayor poder de unin de antgenos) y la mutacin somtica de la regin variable de las molculas de anticuerpo. - Las respuestas colaboradoras de Th1 (IL-2, INF-) promueven la produccin de IgM e IgG, -Las de Th2 (IL-3,4,5,6) inducen la produccin de IgA, IgE e IgG. (Ver figura 10-4; Pg. 105). Los linfocitos B migran posteriormente a los folculos y all entran en contacto con las Clulas Dendrticas Foliculares, estas clulas no tienen molculas del CMH II, pero cuentan con una superficie celular adherente, que captura el antgeno para presentarlo a los linfocitos B. La interaccin entre Linfocito B y CDF tiene como resultado la produccin de citocinas que inducen en el linfocito B nuevos procesos de diferenciacin con cambios en la clase de inmunoglobulina y activa proliferacin. Como resultado de estos cambios se generan los centros germinativos, y es en estos centros germinativos que se genera la diferenciacin a Clulas plasmticas y Linfocitos B de memoria (CD45RO).

 Diferenciacin y maduracin de los Linfocitos T: El proceso de maduracin de los linfocitos T y generacin de TCR puede dividirse en tres etapas ntimamente relacionadas: Migracin de la Mdula sea al Timo : Una vez en el timo los precursores de los linfocitos T mantienen una alta capacidad proliferativa. Diferenciacin: A medida que los timocitos migran hacia zonas ms internas de la corteza stos van avanzando en su proceso de diferenciacin. Las primeras clulas del linaje T que aparecen en el timo son los Pro-T o timocitos, son doble negativos y no presentan marcadores CD3,4,8 ni TCR. En el siguiente estado de maduracin conocido como pre-T, se empieza a desarrollar el preTCR. Los primeros rearreglos gnicos y la aparicin del TCR completo ocurren en forma coordinada con la expresin de los otros marcadores del linaje T, esto es CD3,4 y 8, esta clulas son ahora denominadas doble positivas. Las clulas dobles negativas que nunca expresan CD4 o CD8 pero s expresan un TCR presentaran las cadenas . En este estado de clulas dobles positivas el TCR es completamente funcional y puede responder a antgeno lo que permite que los linfocitos sean sometidos a los eventos de seleccin positiva y negativa. Seleccin: Los eventos de seleccin que llevan a la produccin de linfocitos T "efectivos" ocurren en el timo luego de la expresin del TCR, CD4 y CD8 y antes que estas clulas salgan a la periferia. a) Seleccin Positiva: Se seleccionan las clulas que expongan en su superficie un TCR capaz de interaccionar con el CMH. Si no pueden efectuar esta funcin, estas clulas mueren en el timo, ya que no podran interaccionar con las CPA y reconocer el antgeno. b) Seleccin Negativa: Es la eliminacin de los linfocitos autorreactivos, estos se ven forzados a suicidarse (apoptosis) o se tornan no funcionales. Luego de la seleccin, linfocitos T maduros vrgenes salen del timo a la periferia a travs de las vas linfticas o venas.(Ver Cuadros 9-1, Pg.89; 11-2, Pg 112).

B) FAGOCITOS MONONUCLEARES
MONOCITOS Los monocitos son clulas unilobuladas con un ncleo reniforme. Representan del 3 8% de los leucocitos en sangre perifrica. Siguen a los neutrfilos como componentes precoz de la inflamacin y debido a que presentan en su citoplasma grnulos azurfilo o primarios, participan tambin en la destruccin de las partculas fagocitadas. Despus de salir de la mdula sea los monocitos circulan aproximadamente 8 horas en la sangre, luego pasan a los tejidos donde se transforman en macrfagos o clulas dendrticas. MACRFAGOS Los macrfagos tienen una vida media de meses, incluso aos. Pueden clasificarse en residentes o libres: Los residentes incluyen Macrfagos intestinales, Clulas de Kupffer, Microglia, Macrfagos de serosas, Osteoclastos, Histiocitos, Clulas mesangiales, Macrfagos alveolares, etc. Los macrfagos libres estn ubicados en los rganos linfoides secundarios. Estructuras en su superficie Los macrfagos presentan una gama importante de receptores: para regin Fc inmunoglobulinas, complemento, lipoprotenas, receptores tipo toll, citocinas y factores quimiotcticos, entre otras molculas. (Ver Pg. 110). Las Molculas de Adhesin Celular (CAM) participan en las uniones clula-clula y clula-matriz, permiten la adhesin al epitelio vascular para luego pasar a travs de l (Extravasacin). Tambin expresan en su superficie molculas de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) para presentar antgenos a Linfocitos T. (Ver Fig. 9-6; Pg.95). Funciones bsicas (Ver Fig. 12-5; Pg. 128) i. Fagocitosis ii. Presentacin de antgenos a Linfocitos T (Por medio de CD40 y CMH, por ejemplo). iii. Secrecin de citocinas : IL-1 , IL-6, IL-12 (Fiebre); GM-CSF, TNF, IFN y .

Activacin Pueden activarse por medio de varios estimulantes que incluyen: - Microbios y sus productos (PAMPS; Receptores tipo toll). - Complejos antgeno-anticuerpo (Receptores Fc). - Productos de complemento (Receptor Cb; Ruta alternativa). - Linfocitos Th1 activados y NK (INF-/Factor de activacin de macrfagos). - Linfocitos Th2 (IL-4). - Citocinas, Inflamacin. Los macrfagos activados incrementan su capacidad de fagocitosis, destruccin y presentacin de antgeno. La estimulacin continuada de los macrfagos por los linfocitos T, como sucede en el caso de una infeccin por micobacterias activa, facilita la fusin de dichas clulas para convertirse en clulas gigantes multinucleadas y en macrfagos de gran tamao, denominados clulas epitelioides, que rodean el lugar de la infeccin y forman un granuloma. (Como en el caso del Complejo de Ghon en la tuberculosis.)

CLULAS DENDRTICAS Las clulas dendrticas pueden ser de origen mieloide o linfoide, presentan dendritas similares a tentculos, fagocitan, son importantes CPA, superficies adherentes, y producen citocinas. - Las CD de origen mieloide son ms propensas a secretar IL-12 (Que junto con INF- es inductora de respuesta Th1), - Mientras que las CD de origen linfoide secretan IL-10, que promueve una respuesta de tipo TH2 (Porque inhibe la respuesta Th1). Debido a esto son la nica clula presentadora de antgenos capaz de determinar la naturaleza de al respuesta de los linfocitos T. Tipos (Ver Fig. 12-6; Pg.130) CD inmaduras: Las CD precursoras salen de la mdula sea, circulan en la sangre y se diferencian en CD inmaduras en los tejidos. Algunas CD inmaduras son las clulas de Langerhans, intersticiales, CDs de la zona marginal, etc. Ante la presencia de patgenos (reconocidos por sus receptores tipo toll, pej.) o de seales mediadas por citocinas, las CD se activan, fagocitan e incorporan el antigno a su membrana, tambin liberan citocinas. Migra hacia los rganos linfoides secundarios. CD maduras: Pierden su capacidad fagoctica. En los rganos linfoides secundarios se desplazan hacia la Zona T para presentar el material antignico unido a CMH-I a los Linfocitos CD8 y NK, unido a CMH-II a los Linfocitos CD4, o unido a una superficie celular adherente para presentarlo a los Linfocitos B. CD foliculares: Son clulas dendrticas que no presentan CMH, pero tienen una superficie celular adherente, y presentan a linfocitos B. Son las clulas interdigitantes presentes en las Zonas de linfocitos B (para ayudar en su diferenciacin, cambio de clase, proliferacin, etc).

C) GRANULOCITOS POLIMORFONUCLEARES
NEUTRFILOS Representan del 50 70% de los leucocitos circulantes, reaccionan con tinciones tanto bsicas como cidas, tienen un ncleo multilobulado, contienen grnulos, y sus formas precursoras son conocidas como formas en banda. Una vez que los neutrfilos salen de la mdula sea, permanecen en circulacin aproximadamente 7 horas, para luego pasar al azar a los tejidos, donde subsisten vivos 2-3 das. Grnulos 1. Grnulos primarios/azurfilo: Respuesta celular. Su funcin es fagocitosis, son equivalentes a los lisosomas de los macrfagos.
Molculas Mieloperoxidasas Protenas catinicas Enzimas Funcin Median los mecanismos antimicrobianos dependientes de oxgeno. Tienen accin permeabilizante de la pared bacteriana, hongos y virus. Lisis. Por ejemplo: Elastasas, hidrolasas, catepsina G, lisozimas, y esterasas.

Principalmente bacterias, Enfisema pulmonar.

2. Grnulos secundarios/especficos: Funcionan como reservorios de lisozima y lactoferrina. La lactoferrina tiene accin bactericida impidiendo su reproduccin al regular la disponibilidad de hierro. Los neutrfilos tambin liberan citocinas y factores quimiotcticos. Estructuras en su superficie Los neutrfilos tienen receptores para la Fc de inmunoglobulinas, para el complemento, PCR, manosas, para citocinas y quimiocinas. Tambin tienen CAM que les permiten quimiotaxis y diapdesis al sitio de infeccin. (Ver Fig. 12-3; Pg.127). Neutrfilos y su respuesta ante infeccin de tipo bacteriano Ante una infeccin bacteriana hay un aumento en el nmero de neutrfilos en sangre y lquidos corporales, tambin se acompaa de una desviacin a la izquierda. La fagocitosis de las bacterias por los macrfagos y neutrfilos implica 3 pasos: Unin, internalizacin y digestin. A diferencia de los macrfagos (Lisosomas), los neutrfilos utilizan sus grnulos para destruir la bacteria. (Ver. Fig. 12-4; Pg. 127). Esta destruccin puede depender o no de presencia de oxgeno en funcin de los compuestos antimicrobianos producidos por los grnulos.

Ms eficaz para bacterias grampositivas

Ms eficaz para bacterias gramnegativas

Los neutrfilos contribuyen a la inflamacin. Se liberan prostaglandinas y leucotrienos, que aumentan la permeabilidad vascular, lo que provoca edema y estimulacin de los receptores para el dolor. Adems, durante la fagocitosis los grnulos pueden perder su contenido y provocar daos tisulares. Los neutrfilos duran poco tiempo y cuando mueren producen pus. Granulomatosis crnica Los pacientes con GC carecen de la maquinaria enzimtica necesaria (NADPH oxidasa) para producir perxido de hidrgeno y otros oxidantes. Por tanto, los fagocitos de los pacientes con EGC pueden defender el organismo contra ciertos tipos de infeccin, pero no contra aquellos cuyo control requiere especficamente perxido de hidrgeno. (Dependientes de oxgeno).

EOSINFILOS Representan el 1-4% de los leucocitos sanguneos, reaccionan con tincin de hematoxilina-eosina, tienen ncleo bilobulado. Son clulas fagocticas, mviles y granulosas. Grnulos Sus grnulos contienen fosfatasa cida, peroxidasa y protenas eosinfilas bsicas. Los eosinfilos tambin producen sustancias proinflamatorias tales como interleucinas, citocinas, factores de crecimiento y quimiocinas. Estructuras en su superficie Uno de los receptores ms importantes desde el punto de vista fisiopatolgico son los receptores de Fc de IgG e IgE, tambin tiene receptores para el complemento. Eosinfilos y patologas El nmero de eosinfilos puede aumentar para situaciones como: Las infecciosas parasitarias, particularmente por helmintos. Los eosinfilos se localizan cerca de los parsitos, se unen a molculas de IgG o IgE presentes en la superficie de sus larvas o de los helmintos, se desgranulan liberando la protena bsica principal la cual es txica para el parsito. Reacciones alrgicas e hipersensibilidad. Las citocinas liberadas en procesos alrgicos son las que participan en respuestas inmunes tipo Th2 (IL-4, IL-5), en cambio en la reaccin de hipersensibilidad de tipo retardada (DTH) se encuentran citocinas asociadas a respuesta tipo Th1 (Ej. IL-2, INF-). La liberacin de IL-5 por LTh2 sensibilizados luego de su estimulacin con antgeno especfico, se puede asociar al desarrollo de eosinofilia durante enfermedad alrgica. BASFILOS/MASTOCITOS Representan menos del 1% de los leucocitos sanguneos, carecen de propiedades fagocticas.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Es un mecanismo de defensa humoral e innato, y su activacin implica una cascada de 40 molculas presentes en la sangre o sobre las membranas biolgicas. La funcin del sistema de complemento es promover la fagocitosis, la inflamacin, la destruccin de membranas biolgicas de agentes agresores y la estimulacin tanto de mecanismos inmunes innatos, como adquiridos. La activacin enzimtica de C5, dar como resultado la formacin de CAM (Complejo de ataque de membrana). Estos complejos son estructuras macromoleculares anfifilicas, que se insertan en membranas biolgicas agresoras, generando verdaderos tubos o canales que causan