Rev Esp Quimioterap, Junio 2004; Vol.17 (N 2): 193 199 2004 Prous Science, S.A.

. Sociedad Espaola de Quimioterapia

Opinin
Perspectivas teraputicas actuales de la sepsis
J. Gmez1, L. Muoz2 y J. Ruiz3
Servicios de 1Medicina Interna-Infecciosas, 2Urgencias y 3Microbiologa, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca; Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Murcia

La sepsis constituye el proceso infeccioso de mayor significacin en la prctica clnica hospitalaria, debido a las dificultades en su diagnstico y tratamiento. En los ltimos aos, aunque su frecuencia ha aumentado, su mortalidad ha descendido del 27,8% al 18,7%, en probable asociacin con un mayor y mejor uso de los antibiticos de amplio espectro, que a su vez ha influido en un cambio de etiologa al favorecer el aumento de los grampositivos sobre los bacilos gramnegativos como agentes etiolgicos de estas infecciones (1). Por otra parte, fundamentalmente en los casos de sepsis por gramnegativos de adquisicin nosocomial, se ha producido un incremento de las resistencias de las enterobacterias frente a las cefalosporinas de tercera generacin y las fluoroquinolonas, debido al desarrollo de betalactamasas de espectro ampliado (BLEA) en cerca del 15% de los casos, as como de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii resistentes al imipenem, probablemente asociado a un mayor consumo de estos frmacos (2). Ante todo lo anterior se requiere una mayor concienciacin de la magnitud del problema, ya que el tratamiento antibitico no adecuado o tardo se ha asociado a una mayor mortalidad y es conocido el hecho de que, en los casos de sepsis complicada o shock sptico, el tratamiento antibitico precoz y adecuado de elevada actividad bactericida y con menor induccin de endotoxinas, puede posibilitar una mejora de la evolucin, pues cuando se inicia la cascada de citocinas los antimicrobianos ya no pueden bloquear su accin (3, 4).

El diagnstico de sospecha precoz ser de mxima importancia, siendo ms valorado cuanto mayor conocimiento tengamos de lo que es y significa el estado de sepsis. En este sentido clnico, el diagnstico de sepsis requiere dos signos de infeccin sistmica junto con uno o ms signos de inflamacin generalizada. Los signos de infeccin son fiebre >38 C, escalofros, hipotermia, leucocitosis >12.000 o leucocitopenia <3000 y hemocultivos positivos. Como manifestaciones de respuesta sistmica inflamatoria tenemos: hipotensin sistlica <90 mmHg, acidosis metablica, taquipnea >25 rpm, taquicardia >90 pm, oliguria <30 ml/2 horas, hipoxemia <60 mmHg, trombocitopenia <150.000, alteraciones del estado de consciencia, coagulopata con alargamiento de tiempo del protrombina, descenso del fibringeno y elevacin de los productos de degradacin del fibrinogeno. La sepsis se considera muy grave o complicada cuando afecta a uno o ms rganos, entendindose como shock sptico refractario la presencia de disfuncin orgnica con tensin arterial sistlica <90 mmHg que no responde a la perfusin rpida de 500 ml de suero fisiolgico o expansor de plasma, o si requiere frmacos vasopresores para mantener una tensin arterial sistlica >90 mmHg (5, 6).

CMO SE PRODUCE? La sepsis se produce como consecuencia de la invasin del torrente circulatorio por un microorganismo, que desencadena una reaccin compleja de tipo inmunitario como

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respuesta protectora. A partir de esta secuencia se liberan, como principales sustancias de tipo peptdico, las citocinas, de las cuales las ms importantes son el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1 y la interleucina 8, como elementos proinflamatorios, y la interleucina 6 y la interleucina 10 como elementos de tendencia antiinflamatoria. Los primeros son sinrgicos y su inhibicin mejora la funcin de los rganos afectados por la sepsis, con aumento de la supervivencia en los modelos experimentales. De ellos, la IL-8 puede tener un papel relevante en perpetuar la inflamacin. La IL-6 y la IL-10 aumentan la accin de los reactantes de fase aguda y de las inmunoglobulinas, e inhiben los linfocitos T y los macrfagos. Sin embargo, la eficacia de los antagonistas de las citocinas en la disminucin de la mortalidad de los pacientes con sepsis grave por gramnegativos no est probada. Los metabolitos del cido araquidnico, las prostaciclinas y las prostaglandinas intervienen en la produccin de fiebre, taquicardia, taquipnea y acidosis lctica, y al utilizar sus inhibidores se reducen de intensidad pero no influyen en la mortalidad (5, 7). QU RELACIN EXISTE ENTRE HUSPED Y MICROORGANISMO? Las defensas del husped constituyen el factor de mayor importancia cuando se trata de establecer el pronstico

de la infeccin, junto con la gravedad clnica inicial, el foco pulmonar y el aislamiento de P. aeruginosa o flora polimicrobiana. En el 20% a 30% de los casos el foco no est aclarado, siendo los ms frecuentes la orina, el pulmn y la cavidad abdominal. Los hemocultivos son la principal prueba microbiolgica para el diagnstico, pero slo son positivos entre el 30% y el 60%, segn el tipo de pacientes estudiados. Existen, por tanto, pacientes con sepsis graves y hemocultivos negativos, y pacientes con reaccin inflamatoria sistmica importante no causada por infeccin grave (pancreatitis), si bien representa el episodio previo a su posterior adquisicin dentro del hospital (5, 8, 9). El espectro de los microorganismos aislados cambia segn el tipo de hospital y pacientes, y en gran relacin con el uso previo de antibiticos.

CUNDO SE INICIA EL TRATAMIENTO ANTIBITICO? Ante la sospecha diagnstica tenemos que iniciar el tratamiento antibitico de forma precoz, realizando casi simultneamente al inicio de su administracin una serie de estudios (10) (Tabla 1).

Tabla 1. Protocolo de actuacin ante la sospecha clnica de sepsis.

1) Toma de constantes, temperatura, tensin arterial, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria, y sonda vesical con control de diuresis en las primeras horas. Si no hay oliguria <30 ml/hora se puede retirar la sonda vesical. 2) Colocacin de catter venoso perifrico para la administracin rpida de fluidoterapia segn situacin clnica, y determinar PCP en caso de shock. 3) Realizacin simultnea de hemocultivos seriados y cultivos de otras localizaciones segn la clnica. Hemograma, bioqumica, velocidad de sedimentacin globular, protena C reactiva, gasometra, coagulacin. 4) Estudios radiolgicos estndar: radiografa de trax, ecografa abdominal y TC segn clnica y foco probable. 5) Tras la realizacin en la primera hora de todas las pruebas sealadas, iniciar tratamiento antibitico segn protocolo, ms las siguientes medidas de soporte: Fluidoterapia adecuada segn situacin clnica. Oxgeno (35%) en mascarilla, continuo. a) Si hipotensin sistlica <90 mmHg, perfusin de 1000 cc de solucin salina isotnica en una hora. b) Si recuperacin de la tensin arterial sistlica >90 mmHg, seguir perfusin segn situacin clnica, diuresis y creatinina, BUN e iones. c) Si hipotensin sistlica mantenida <90 mmHg y ausencia de respuesta a volumen, con oliguria <30 ml/2 horas y PCP >12, administrar: Perfusin de dopamina 2 amp. + dobutamida 1 amp. en 100 ml cada una por separado a ritmo de 21 ml/h. Si pH <7,2 administrar bicarbonato 1 molar segn ttulos de bicarbonato en plasma, midiendo la reserva alcalina. Simultneamente corticosteroides, hidrocortisona 75 mg/6 h por va i.v., o 6-metilprednisolona a razn de un bolo de 200 mg inicial y despus 20-40 mg/6 h por va i.v. Perfusin de insulina segn glucemia, especialmente en postoperados. Oxgeno a PPI si pO2 <60 mmHg inicial. Valoracin del estado nutricional y administracin de aminocidos enteral o parenteral segn situacin clnica.

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Estudio de la infeccin Realizacin de un mnimo de dos hemocultivos seriados, as como otros estudios microbiolgicos (cultivos de otras localizaciones, antgenos urinarios, PCR, etc.) segn la clnica. Hemograma con VSG y determinacin de protena C reactiva.

Estudio del paciente Revisin frecuente de las constantes hemodinmicas y catalogacin de la gravedad clnica inicial y del pronstico de su enfermedad de base. Estudio funcional de rganos, mediante pruebas bioqumicas, de coagulacin y gasometra. Valoracin de focos: clnica y realizacin de pruebas diagnsticas (radiografa de trax, ecografa abdominal o de otras localizaciones, TC), segn las manifestaciones clnicas y la presentacin.

Estudio del tratamiento antibitico Tras la toma de muestras adecuadas para cultivo debe iniciarse inmediatamente el tratamiento antibitico adecuado, segn la gravedad clnica, el tipo de paciente, la localizacin de la infeccin, antecedentes de infecciones y uso previo de antibiticos, ya que cuanto ms precoz sea el tratamiento mayor ser la eficacia, pues se ha demostrado que en meningitis y neumonas la instauracin en las primeras horas (menos de ocho) se asocia con una menor mortalidad que cuando se inicia ms tarde. En nuestra experiencia, el uso protocolizado iniciado en las dos primeras horas de ver al paciente con neumona por Legionella se ha asociado con una tasa de mortalidad mnima (<3%), muy inferior a lo encontrado en otras series.

pneumoniae, Enterobacter cloacae y A. baumannii se asocian con adquisicin nosocomial, variando segn sean sepsis precoces o tardas y con el antecedente de estancia previa en UCI o ciruga previa, lo cual predispone a infecciones polimicrobianas. En la actualidad, los problemas de resistencia se centran fundamentalmente en las fluoroquinolonas (ciprofloxacino) frente a E. coli y P. aeruginosa (28% a 38%), lo cual impide su uso emprico inicial en el tratamiento de estos procesos como nicos agentes (2). Asimismo, estamos encontrando cada vez con ms frecuencia, especialmente en las infecciones urinarias recidivantes y en las infecciones hospitalarias por gramnegativos con antecedentes de uso previo de betalactmicos, enterobacterias con BLEA en cerca del 12% de los aislamientos, lo cual hace que en estos casos deba valorarse el tratamiento con cefalosporinas de cuarta generacin o con un carbapenmico (11). Por ltimo, S. aureus muestra un incremento de resistencias a la meticilina, que asciende al 31%, lo cual implica la necesidad del uso de glucopptidos o linezolid ante la sospecha de infeccin hospitalaria grave en servicios con alta frecuencia de estas infecciones, como traumatologa, UCI, quemados, ciruga cardiovascular, neurociruga y pacientes inmunodeprimidos con catteres centrales, nutricin parenteral, etc. (12). Elevada actividad bactericida. A igualdad de sensibilidad in vitro, la ceftazidima ofrece la mayor actividad bactericida frente a P. aeruginosa y enterobacterias. Buena correlacin entre actividad in vitro e in vivo. As, en sepsis por grampositivos no debe usarse ciprofloxacino ni levofloxacino, aunque sean sensibles in vitro, porque existe discordancia clnica al tener CMI en el lmite y no alcanzar concentraciones elevadas por encima de las CMI, as como por tener una menor actividad bactericida. En sepsis por bacilos gramnegativos con sensibilidad intermedia a las cefalosporinas de tercera generacin o al ciprofloxacino, no tienen que utilizarse estos agentes al no lograr concentraciones ptimas que aseguren una buena respuesta teraputica, con la nica excepcin de la infeccin de orina, dadas las elevadas concentraciones que en ella pueden lograrse. No obstante, es prudente no utilizarlos teniendo en cuenta la mayor tendencia a las recidivas tras su empleo en estos casos (12). Buenas concentraciones plasmticas y tisulares, dos a tres veces por encima de las CMI, y que se mantengan el 50% del intervalo entre dosis, especialmente con los betalactmicos, las fluoroquinolonas y los aminoglucsidos, del rea bajo la curva, ya que son dependientes de la concentracin y de la dosis. En las infecciones pul-

QU REQUISITOS DEBE REUNIR EL AGENTE ANTIMICROBIANO ELEGIDO? (Tablas 2 a 4) Buena actividad frente a los microorganismos patgenos causantes con ms frecuencia de estos procesos, segn topografa infecciosa, tipo de paciente y adquisicin, antecedentes de instrumentaciones previas y uso previo de antibiticos. En nuestra experiencia, Escherichia coli, junto a Streptococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus meningitidis, se asocian con sepsis de adquisicin comunitaria; E. coli, Staphylococcus epidermidis, P. aeruginosa, Enterococcus faecalis, Klebsiella

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Tabla 2. Tratamiento de las sepsis comunitarias.

a) Foco no aclarado, sin neutropenia, con o sin antibiticos previos:

Menores de 40 aos Menores de 40 aos

S. aureus, Streptococcus spp.

Cloxacilina 2 g/4 h.i.v. o fosfomicina 4 g/6 h.i.v. + gentamicina 3 mg/kg/d i.v.

S. pneumoniae, Streptococcus spp., E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae Sin antibiticos previos Amoxiclina-cido clavulnico 2 g/8 h.i.v. o ceftriaxona 1-2 g/24 h i.v. Con antibiticos previos Cefepima 2 g/8-12 h i.v. Si alergia a betalactmicos Teicoplanina o vancomicina + aztreonam

b) Foco urinario*

Sin antibiticos previos adecuados, con o sin antecedentes

urolgicos, instrumentacion o ciruga previa Gramnegativos Con uso previo de antibiticos betalactmicos o fluoroquinolonas y con antecedentes urolgicos, intrumentacin o ciruga previa Gramnegativos con BLEA Si alergia a betalactmicos c) Foco abdominal biliar Ceftazidima 1 g/6-8 h i.v. o aztreonam 1 g/6-8 h i.v.

Piperacilina-tazobactam 4 g/6-8 h o cefepima 2 g/8-12 h i.v. Ciprofloxacino 400 mg/12 h + gentamicina o tobramicina

Menores de 70 aos

E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae

Mayores de 70 aos y diabticos

Amoxicilina-cido clavulnico 2 g/8 h.i.v. o ceftriaxona 1-2 g/24 h Amoxicilina-cido clavulnico 2 g/8 h i.v. o ceftriaxona 1-2 g/24 h + clindamicina 600 mg/6 h i.v. Piperacilina-tazobactam 4 g/8 h i.v. Ciprofloxacino + metronidazol + gentamicina

E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Enterococcus y anaerobios

En caso de situacin clnica grave, infeccin recidivante, Si alergia a betalactmicos

d) Peritoneal o abscesos intraabdominales* uso previo de antibiticos

E. coli + B. fragilis

Sin antibiticos previos Con antibiticos previos

Metronidazol 1,5 g/24 i.v. + ceftriaxona 1-2 g/24 h i.v. Piperacilina-tazobactam 4 g/8 h i.v.

*En caso de situacin clnica crtica o refractaria a tratamientos previos usar un carbapenmico (imipenem 1-2 g/6 h i.v. o meropenem 1 g/ 8 h i.v.).

monares por S. aureus o S. epidermidis el linezolid alcanza mejores concentraciones que la vancomicina, ofreciendo una mayor eficacia en estos casos, as como una mejor tolerabilidad al no ser nefrotxico (12). Ausencia de efecto inculo. Con los betalactmicos tipo cefalosporinas puede disminuirse el efecto inculo dando una dosis ms elevada las primeras 24 horas, para disminuir el alto inculo bacteriano en estos procesos muy graves. De todos los agentes, los carbapenmicos, las fluoroquinolonas y los aminoglucsidos no presentan efecto inculo. Efecto postantibitico largo, para evitar la multiplicacin bacteriana, que en los gramnegativos es ms rpida (3-4

horas) que en los grampositivos (12 horas). Esto puede evitarse acortando los intervalos entre dosis con los betalactmicos de mayor uso, como las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin, y los inhibidores de betalactamasas. Las fluoroquinolonas, los aminoglucsidos y los carbapenmicos tienen el efecto postantibitico ms largo. Poca induccin de produccin de endotoxinas y mediadores de sepsis. En este sentido, los carbapenmicos en los casos de shock sptico inducen menos su produccin que las cefalosporinas de tercera generacin, por lo que tal vez, en estos casos crticos, el empleo de carbapenmicos puede representar la eleccin de mayor beneficio, aunque se necesitan estudios clnicos amplios y comparativos (3).

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Respetar los intervalos entre dosis en prevencin de bacteriemias en brecha. Dosis adecuadas ajustadas segn topografa, gravedad de la infeccin, tipo de microorganismo, funcin renal y heptica, inmunosupresin y tipo de agentes que recibe el paciente simultneamente, en prevencin de interacciones y efectos txicos. Duracin apropiada segn el tipo de infeccin y la gravedad, respuesta precoz (menos de 3 das) o tarda (3-7 das) y presencia de complicaciones.

MONOTERAPIA O COMBINACIN DE ANTIBITICOS? En los pacientes inmunocompetetentes, la eficacia mostrada por el tratamiento en rgimen de monoterapia con cefalosporinas de tercera o cuarta generacin, inhibidores de betalactamasas o carbapenmicos es semejante a la obtenida por las combinaciones de betalactmicos ms aminoglucsidos. Las indicaciones de las combinaciones son: Sepsis en pacientes neutropnicos graves. Sepsis por P. aeruginosa o K. pneumoniae o flora polimicrobiana en infeccin pulmonar con insuficiencia respiratoria grave. Shock sptico refractario. Sepsis hospitalaria de origen no filiado en espera de resultados microbiolgicos. Sepsis por S. aureus o S. epidermidis resistentes a la meticilina en grave situacin clnica. En la actualidad, en los casos de shock sptico refractario, junto con las combinaciones de antibiticos se utilizan nuevos agentes que bloquean la cascada de citocinas, lo cual no se logra con el tratamiento antibitico cuando el proceso sptico est establecido. As, el uso de agentes inmunomoduladores, como la protena C activada, que acta sobre la pared de la bacteria y la produccin de mediadores, inhibiendo la coagulacin y la inflamacin, ha permitido mejorar los resultados en muchos casos con disminucin de la mortalidad (13).

CULES SON LOS CRITERIOS DE FALLO DE FUNCIN DE RGANO? Simultneamente al tratamiento de la infeccin, se requiere la correccin del fallo de los rganos afectados por

el cuadro sptico, ya que el fallo de cada rgano incrementa en un 20% la mortalidad y su correccin se asocia con una disminucin de sta (14). Por ello, la adopcin de una serie de medidas, alguna cuestionada, se asocia de forma positiva con una mejor evolucin, debiendo adaptar su empleo segn las caractersticas de cada caso, y de esta forma se mejora el tratamiento de estos procesos cada vez ms frecuentes en los hospitales. La incidencia de fallo orgnico vara segn los criterios utilizados, y su mayor gravedad influye en el pronstico. Las alteraciones pulmonares, hepticas y del sistema nervioso central pueden comenzar al inicio de la sepsis y mantenerse durante periodos largos. La hipoxia mantenida y la elevacin de la creatinina empeoran el pronstico. Se considera distrs respiratorio a la presencia de taquipnea >30 rpm, hipoxemia con infiltrados pulmonares y aumento de las resistencias perifricas, requiriendo ventilacin mecnica el 85% de los pacientes, con una duracin entre 7 y 14 das. Se define shock como la presencia de tensin arterial sistlica <90 mmHg que no responde a fluidoterapia con un litro de solucin salina isotnica o si requiere frmacos vasoactivos para mantener una tensin arterial sistlica >90 mmHg. En estos casos se precisa la monitorizacin con catter en la arteria pulmonar, especialmente en pacientes cardiacos o con insuficiencia renal. En su inicio, la PCP es <8 mmHg y en esos momentos los pacientes requieren 4-6 litros de fluidoterapia, fundamentalmente con expansores del plasma. La hipotensin puede persistir por baja resistencia vascular sistmica y reduccin de la contractilidad. En estos casos, el uso de adrenrgicos beta, como dopamina o dobutamida, mejora la contractilidad cardiaca, la funcin renal y la vasoconstriccin perifrica. El uso de norepinefrina debe reservarse para los casos de hipotensin con oliguria refractaria. En esta situacin, cuando el pH es <7,2 tiene que administrarse bicarbonato para corregir la acidosis lctica, aunque no se ha podido demostrar la mejora cardiovascular, ya que la situacin de anaerobiosis contina mientras no ceda la agresin bacteriana sistmica. El uso de oxgeno a presin, junto con transfusiones y frmacos vasoactivos, ha mejorado el pronstico de las sepsis, especialmente en los pacientes quirrgicos (5, 14). En la actualidad, en estos casos se ha encontrado que la utilizacin de insulina tambin mejora la evolucin al controlar mejor el metabolismo de los glcidos (15). En cuanto a los corticosteroides, hasta ahora muy controvertidos, en un estudio (16) se ha encontrado que la hidrocortisona, a dosis de 75 mg cada 6 horas por va intravenosa, disminuye significativamente la mortalidad en comparacin con un grupo placebo. Se considera insuficiencia renal si la creatinina es >1,5 mg/l o presenta un incremento de 0,5 mg sobre el valor pre-

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vio del paciente. Se manifiesta como oliguria de acuerdo con el grado y la duracin de la hipotensin, cediendo tras la recuperacin de sta; slo el 5% de los casos requieren hemodilisis (5). Las alteraciones gastrointestinales (leo) y los trastornos de consciencia son fenmenos transitorios, as como la elevacin de GOT y GPT, que remiten con la mejora general del paciente. Sin embargo, uno de los aspectos ms significativos y no bien valorados son los problemas nutricionales que conducen a una marcada hipoalbuminemia. Por ello es importante la administracin de aminocidos, cidos grasos y glutamina, pero en estos casos no est claramente demostrada la superioridad de la nutricin parenteral sobre la enteral. En relacin con la coagulopata de consumo, su aparicin es frecuente, pero de forma subclnica, siendo rara su repercusin clnica. Se considera cuando existe trombocitopenia junto con alargamiento del tiempo de protrombina, tromboplastina y elevacin de los productos de degradacin del fibringeno. Finalmente, estos pacientes presentan gran estrs y pueden desarrollar lcera pptica y trombosis venosa profunda, siendo vlido instaurar medidas profilcticas como omeprazol o antagonistas de los receptores H2 y heparina de bajo peso molecular (5). En resumen, podemos decir que el control de la infeccin sistmica, junto con la instauracin simultnea de las medidas de soporte hemodinmico y complementarias, pueden ayudar a mejorar el pronstico de las sepsis, siendo la premisa fundamental el diagnstico de sospecha precoz.

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