MBITO FARMACUTICO

Bioqumica

xido ntrico
Un gas txico que acta como regulador de la presin sangunea

En los ltimos aos, el xido ntrico ha dejado de ser considerado nicamente como una molcula txica contaminante para convertirse en un gas que transmite seales al organismo. El hecho de que un gas txico sea producido por una clula determinada, atraviese membranas celulares y regule la funcin de otras clulas fue difcil de aceptar en un principio, ya que no exista ningn precedente. De hecho, el modo de accin del xido ntrico representa un mecanismo totalmente nuevo en los sistemas biolgicos.

a historia del xido ntrico (NO) es reciente, pero intensa: en 1980, como resultado de estudios de fisiologa orientados a conocer cmo se regula la presin sangunea, se identific un factor relajante del endotelio que es producido por las clulas y que participa en el mantenimiento del tono muscular de los vasos sanguneos y, por tanto, en la regulacin de la presin sangunea. Aos despus se demostr que este factor es el NO y se identific el modo en que las clulas lo sintetizan a partir del aminocido L-arginina. A partir de ese momento, el inters por el NO creci de modo exponencial, as como el reconocimiento cientfico a sus descubridores: entre otros, en 1990 se concedi el Premio Prncipe de Asturias a la Investigacin Cientfica y Tcnica al cientfico hondureo Salvador Moncada por los trabajos que demostraron que el factor endotelial era en realidad el xido ntrico. La prestigiosa revista Science consider al NO la molcula

JOSEP J. CENTELLESa, CRISTINA ESTEBANb Y SANTIAGO IMPERIALa

a

DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA Y BIOLOGA MOLECULAR. UNIVERSIDAD DE BARCELONA. BARCELONA. b LABORATORIO DE ENDOCRINOLOGA PEDITRICA. HOSPITAL VALL DHEBRON. BARCELONA.

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del ao 1992 y, finalmente, el 13 de octubre de 1998 se concedi el Premio Nobel de Medicina a tres de los cuatro investigadores que descubrieron el papel del xido ntrico en las enfermedades cardiovasculares1. Actualmente, se publican cada ao ms de 3.000 artculos cientficos sobre el xido ntrico, existen revistas monogrficas (Nitric Oxide) y se ha constituido una sociedad cientfica2. El descubrimiento del papel del NO en el sistema cardiovascular ha permitido explicar el modo de accin de algunos frmacos como la nitroglicerina, utilizada para el tratamiento de la angina de pecho y ha conducido al desarrollo de otros, entre ellos el del sildenafilo, el principio activo de la pldora contra la impotencia comercializada recientemente con el nombre de Viagra. A modo de curiosidad, cabe sealar que a Alfred Nobel, que hizo su fortuna como inventor de la dinamita (bsicamente nitroglicerina absorbida en una matriz de diatomeas), se le prescribieron pastillas de nitroglicerina para tratar su enfermedad cardaca y que, seguramente, hubiese vivido algunos aos ms si hubiese seguido los consejos de sus mdicos y las hubiese tomado. Salvando las distancias, la actitud escptica de Nobel hacia las propiedades curativas de un explosivo como la nitroglicerina fue muy similar a la que aos despus mostr la comunidad cientfica hacia el papel regulador de un gas contaminante como el xido ntrico. En esta revisin intentamos resumir algunas de las propiedades ms importantes del xido ntrico y relacionarlas con una de las acciones biolgicas mejor establecidas: su papel como molcula reguladora de la presin arterial. Tambin, debido al impacto social que ha tenido su desarrollo, comentaremos el modo de actuacin del sildenafilo.
Frmula 2

El tomo de N contiene un electrn desapareado, por tanto, el NO presenta propiedades paramagnticas, radicalarias. El orden de enlace es de 2,5. La longitud de enlace de 1,151 , la fuerza de enlace de 1.840 cm1. La figura 1 muestra el diagrama de orbitales moleculares para el xido ntrico. El electrn desapareado del NO se encuentra situado en un orbital x* y*. Al ser un orbital antienlazante el electrn es lbil (potencial de ionizacin: 9,25 eV comparado con los 15,56 eV del N2 o los 14,01 eV del CO). Al perder el electrn y formar NO+ el orden de enlace de la molcula aumenta y pasa de 2,5 a 3. La facilidad con que el NO se oxida tiene gran importancia en su funcin en los sistemas biolgicos, como se ver ms adelante. Comparado con otros radicales, el NO es una molcula estable, no dimeriza (excepto como slido a 164 C), pero en contacto con el aire se oxida rpidamente a dixido de nitrgeno (frmula 3).
Frmula 3

2 NO(g) + O2 (g)

2 NO2 (g)

Propiedades fsicas
El NO es un gas incoloro (a 1 atm de presin y temperatura ambiente). Su punto de ebullicin es de 151,7 C a 1 atm. Es una molcula con carcter apolar. Su solubilidad mxima en agua es similar a la del O2 (2-3 mM). Su coeficiente de difusin en solucin acuosa es de 3.3 10-5 cm2/s.

NO
*z *x *y

2p

z x y

2p

Propiedades qumicas
En la molcula de NO el nmero de oxidacin del N es +2. Su estructura de Lewis es la que se muestra en la frmula 1. Se pueden escribir estructuras de resonancia (frmula 2).
Frmula 1

*s 2s s 2s

*s 1s 1s s Fig. 1. Diagrama de orbitales moleculares para el xido ntrico.

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Bioqumica

Obtencin qumica
La obtencin a partir de sus elementos (frmula 4). Es una reaccin endotrmica. Segn el Principio de Le Chatelier la composicin en el equilibrio se desplaza hacia la formacin de NO si la temperatura aumenta. Se forma as en los motores de explosin de los automviles y aviones que lo expulsan con los gases de escape.
Frmula 4

Como consecuencia, una pequea cantidad de xido ntrico puede eliminar una gran cantidad de ozono.

Formacin en los sistemas biolgicos

En los sistemas biolgicos el NO se puede formar por distintos mecanismos:

Por reduccin de nitrato o nitrito

2 NO2 (g) Hf = + 181 kJ

N2 (g) + O2 (g)

El xido ntrico se obtiene industrialmente por oxidacin cataltica del amonaco (frmula 5).
Frmula 5

4 NH3 (g) + 5 O2 (g) 850 C, Pt

4 NO (g) + 6 H2O (g)

En el laboratorio el xido ntrico puede obtenerse tambin por reduccin de nitrito con un reductor dbil como el I (frmula 6).
Frmula 6

2NO3 (aq) + 2 I (aq) + 4H+ (aq)

2 NO (g) + I2 (aq) + 2 H2O (I)

Accin contaminante
El xido ntrico presente en la atmsfera contribuye a la lluvia cida y a la formacin de smog o niebla fotoqumica. Tambin contribuye, al igual que los clorofluorocarbonos (CFC), a la destruccin de la capa de ozono (frmula 7).
Frmula 7

NO (g) + O3 (g) NO2 (g) + O3 (g)

NO2 (g) + O2 (g) NO (g) + 2 O2 (g)

El resultado neto de estas dos reacciones es la destruccin de 2 molculas de ozono y la regeneracin de una molcula de xido ntrico, que queda libre para reaccionar con otras molculas de ozono (frmula 8).
Frmula 8

NO2 (g) + 2 O3 (g)

NO (g) + 3 O2 (g)

Hasta hace poco tiempo se pensaba que este proceso estaba restringido a un grupo reducido de microorganismos: las bacterias desnitrificantes y algunas enterobacterias, que disponen de los dos sistemas enzimticos necesarios, la nitrato reductasa y la nitrito reductasa. Recientemente, se ha demostrado que la principal va de sntesis de NO en las plantas es la formacin de NO a partir de nitrito catalizada por la enzima nitrato reductasa. Esta enzima, cuando la concentracin de nitrito es elevada, es capaz de catalizar no slo la reduccin de nitrato a nitrito sino tambin la reduccin de nitrito a NO (fig. 2). Tambin se forma NO por reduccin de nitritos durante procesos de conservacin de carne y derivados. Tanto durante el curado, la salazn o el cocido de estos alimentos se libera NO, en unos casos de forma enzimtica y en otros no. El NO acta como inhibidor del crecimiento microbiano y es responsable de la formacin del color caracterstico de la carne curada. Este color se debe al mononitrosil hemocromgeno (fig. 3) pigmento que se forma por reaccin del NO con el grupo hemo de una de las protenas musculares: la mioglobina (figura 3). En el msculo la funcin principal de la mioglobina es la de fijar O2 y almacenarlo con objeto de que los procesos metablicos no se vean limitados por la baja solubilidad del O2 en agua. Su actuacin es similar a la de la hemoglobina en la sangre. La mioglobina es abundante en el msculo esqueltico y cardaco, contiene un grupo hemo que interviene en la fijacin del O2 y que proporciona el color rojo caracterstico de los msculos y, por tanto, de la carne fresca. Durante los procesos de conservacin de la carne, la mioglobina pierde progresivamente su estructura inicial, desnaturalizndose. El NO formado tambin durante estos procesos reacciona con el grupo hemo de la mioglobina desnaturalizada y forma el pigmento responsable del color de la carne curada. La formacin de NO por reduccin de nitritos o nitratos constituye la base de la utilizacin de estas sales como aditivos alimentarios con el fin de potenciar y desarrollar el color de la carne curada, evitar el enranciamiento e inhibir el crecimiento microbiano. Su uso se remonta a prcticas ancestrales de salado de la carne, ya que el nitrato es uno de los contaminantes de la sal marina. Posteriormente, los romanos describieron el

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efecto potenciador del color rojo producido por el nitrato de calcio y su utilizacin. As, a partir de finales del siglo pasado se adopt el nitrato como aditivo alimentario.
A partir del aminocido L-arginina

Nitrato reductasa

Nitrito reductasa

Bacterias desnitrificantes

NO3 (5+)

NO3 (3+)

NO (2+)

De forma ms general, la mayora de los organismos pueden sintetizar xido ntrico enzimticamente a partir del aminocido L-arginina Fig. 2. Reduccin de nitrato a nitrito y de nitrito a xido ntrico. (como ya se ha indicado, constituyen una excepcin las plantas en las que el NO acta tambin como molcula mensajera, pero en las que ste se sintetiza a partir de nitrito por accin de la enzima nitrato reO ductasa) (fig. 4). N Es un proceso de oxidacin-reduccin en el que el tomo de nitrgeno del grupo guanidinio de la arginina se oxida de 3 a +2 (el estado de oxidacin formal del carbono no vara). El agente oxidante es el oxgeno A B molecular, cuyo estado de oxidacin pasa de 0 a 2. El N N proceso es complejo y requiere la participacin de un Fe (III) segundo agente reductor el NADPH (dinucletido de N N nicotinamida y adenina fosfato). La reaccin transcurre C D en 2 etapas con formacin del intermediario N-hidroxiL-arginina. Las enzimas que catalizan este proceso se denominan xido ntrico sintasas (NOs) (L-arginina, NADPH, N oxgeno, oxidoreductasa formadora de xido ntrico EC 1.14.13.39) (fig. 5). Todas las enzimas estudiadas hasta ahora contienen los siguientes cofactores: dinucletido de flavina y adenina (FAD), mononucletido de flavina y adenina HN (FMN), tetrahidrobiopterina (H4B) y hierro protoporfirina IX (hemo) y son dependientes de calcio. Las estructuras de estos cofactores se muestran en la figura 5. Fig. 3. Estructura del mononitrosil hemocromgeno, formado por reaccin del xido ntrico con el grupo hemo de la mioglobina En su forma catalticamente activa las NO son dmemuscular. ros (fig. 6) es decir estn formadas por 2 cadenas idnticas de aminocidos. El dmero se forma en presencia de grupo hemo, H4B y L-arginina. Todas las isoformas de la NO requieH2N H2N N2H ren ion Ca2+ para su actividad cataltiNH2 NOH O + + ca. Este ion se encuentra unido a una NADPH NADP 1/2 NADPH 1/2 NADP protena de bajo peso molecular, que NH NH NH acta como quelante unindolo con gran afinidad, la calmodulina (CAM). + NO La reaccin tiene lugar en el centro cataltico adyacente a un sitio de H2O H2O O2 O2 unin especfico para la L-arginina. + + + En el centro cataltico se encuentra un N3H H3H H3N COO COO COO grupo hemo, en el que el Fe (III) est -hidroxi-L-arginina L-citrulina L-arginina N coordinado con la porfirina y adopta en el espacio una disposicin plana. Fig. 4. Reaccin de la NO-sintasa, que produce xido ntrico y citrulina a partir de arginina.
Nitrato reductasa Plantas

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Bioqumica

esencial para la actividad de la NO y se cree que controla la transferencia de electrones de la flavina al grupo hemo, provocando probablemente una reorientacin de los dominios reductasa y oxigenasa. En las clulas humanas se han identificado 3 isoformas de la NO, dos de ellas, la endotelial y la neuronal, estn presentes en las clulas en todo momento y por ello se denominan formas constitutivas (cNOS). La tercera forma es inducible (iNOS) y se expresa como respuesta a diferentes estmulos. Aparte de otras consideraciones ambos tipos de isoformas de la NO difieren en la cantidad de NO que producen: las constitutivas catalizan la formacin de cantidades bajas (nM o pM) durante perodos cortos y las inducibles actan durante perodos ms largos y sintetizan cantidades mayores de NO (_M). Todas las clulas del organismo contienen NOS constitutivas y, por tanto, tienen capacidad de sintetizar xido ntrico. Adems, muchos tipos celulares pueden inducir NOS como respuesta a diferentes estmulos.

En el sistema vascular
Fig. 5. Estructuras de los cofactores y coenzimas de la NO sintasa.

Cada una de las subunidades de las NO consta de dos dominios: un dominio reductasa y un dominio oxigenasa, este ltimo contiene el centro cataltico. Ambos dominios se encuentran separados por una secuencia capaz de unir calmodulina. La unin de la calmodulina es

N FMN FAD N H4B Fe

3+

N N H4B

CAM

FAD FMN

N CAM N

Fe3+

N N

Fig. 6. Estructura atmica de la NO-sintasa, en la que se indica la localizacin del grupo hemo, de los cofactores FMN, FAD y H4B y de la calmodulina (CAM)

Los estudios sobre el papel del xido ntrico en el sistema vascular como molcula reguladora de la presin sangunea son los que fueron valorados para la concesin del premio Nobel de Medicina de 1998. Aunque los efectos beneficiosos sobre el corazn de la nitroglicerina y otros compuestos ntricos se conocen desde antiguo, hubo que esperar a 1970 para saber que su accin se debe a la liberacin de NO gaseoso y a 1986 para comprender cmo se transmite este gas al organismo entero. El NO se sintetiza en el endotelio, la capa de clulas que forma el interior de los vasos sanguneos y acta como vasodilatador de las arterias con mayor musculatura. El NO impide que las clulas vecinas se relajen y se ensanchen para poder controlar la presin sangunea. Previamente al descubrimiento del papel del NO, se observ que la dilatacin de los vasos se debe a la formacin en el endotelio (la capa interna de los vasos) de un mediador qumico que denomin factor de relajacin del endotelio. Este factor controla el tono de las arterias, es decir el tamao de su luz y, por tanto, la cantidad de sangre que pasa a travs suyo. Posteriormente, en 1987, se demostr que el factor relajante del endotelio identificado 7 aos antes era el xido ntrico.

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Las clulas que bordean los vasos sanguneos, las clulas endoteliales, sintetizan xido ntrico como relajante muscular y lo hacen como respuesta a los estmulos de sustancias que circulan en la sangre y por el propio estiramiento de la arteria en cada latido, el pulso. Una vez producido, este gas se transmite a la parte muscular de la arteria y la relaja y, con ello, produce su dilatacin. Como se muestra en la figura 8, el NO se une a la enzima guanilato ciclasa y la activa. Esta enzima cataliza la formacin de GMP cclico (GMPc) a partir de GTP que acta induciendo la vasodilatacin. El resultado de la entrada de NO es, por tanto, la sntesis del mensajero intracelular GMPc. En las mismas clulas el exceso de GMPc es transformado en GMP por otra enzima, la GMPc fosfodiesterasa. Puesto que el NO tiene una vida media corta, es necesario un aporte continuo por parte de las clulas como respuesta a las fuerzas de cizalla del flujo sanguneo sobre la pared arterial.

Constriccin

Produccin de NO

NO Guanilato ciclasa
O

GTP GMPc
O O P O

NH

NH2

OH O OH

Aplicaciones clnicas
Durante el funcionamiento normal del organismo el NO debe ser producido de forma continua y controlada, es decir, en las cantidades necesarias en cada momento y en cada tejido. Por ello, las enfermedades relacionadas con la produccin de NO en el sistema circulatorio se clasifican en dos grandes grupos: enfermedades en que las se produce NO en exceso y en las que no se produce suficiente. Una produccin excesiva de NO provoca la relajacin de las arterias y una presin sangunea excesivamente baja. Esta situacin, que en general no es grave para una persona sana, resulta crtica en enfermos que han entrado en shock sptico como resultado de una infeccin generalizada. Los efectos txicos de una produccin excesiva de NO se deben, o bien a la accin directa del NO sobre las protenas o el ADN, o bien a la combinacin del NO con otros radicales (por ejemplo el ion O2) para iniciar procesos oxidativos en cadena que pueden conducir a la muerte de las clulas afectadas. Para evitar estos efectos las clulas disponen de dos mecanismos de regulacin:

GMP + PPi GMPc Fosfodiesterasa 5

Vasodilatacin

Fig. 7. La produccin de xido ntrico evita la constriccin de las arterias.

Ligando Receptor Ca2+ L-arginina + O2

Endotelio
H2CONO2 HCONO2 H2CONO2 Nitroglicerina

L-citrulina + NO

No sintasa NO Guanilato ciclasa GTP GMP + PPi GMPc GMPc Fosfodiesterasa 5 Vasodilatacin

Msculo liso

O CH3CH2O HN N O S O N N CH3 N

CH3 N CH2CH2CH3

Sildenafilo

Fig. 8. Accin vasodilatadora de la nitroglicerina (incrementando la concentracin de xido ntrico) y de sildenafilo (inhibiendo la degradacin de GMPc).

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Bioqumica

Controlar la produccin de xido ntrico a travs de las enzimas que catalizan su sntesis (NO-sintasas) para que se forme slo la cantidad que se necesita en un momento determinado. En caso de que se produzca ms del necesario, minimizar sus efectos sobre los componentes celulares desplegando diferentes sistemas antioxidantes. En el otro extremo se encuentran situaciones en las que la cantidad de NO en la luz de los vasos es menor de lo normal. Ese es el caso de las personas con hipertensin arterial a las que se administra frmacos como la nitroglicerina que libera NO. Este frmaco se viene utilizando desde hace ms de 100 aos para el tratamiento de la angina de pecho. Otra situacin es la disfuncin erctil que se produce en el varn por una falta de produccin de NO. En condiciones normales, como consecuencia de la estimulacin sexual, se libera NO en el cuerpo cavernoso. El NO activa entonces la enzima guanilato ciclasa que sintetiza GMPc, provoca la relajacin del msculo liso y permite la entrada de sangre y la ereccin. El frmaco contra la impotencia, Viagra (sildenafilo), desarrollado recientemente, inhibe selectivamente la fosfodiesterasa de tipo 5, la enzima responsable de la degradacin del GMPc en el cuerpo cavernoso (ver figura 8). De esta manera, al no eliminar GMPc se aumenta el efecto del NO y se consigue una vasodilatacin normal. Adems de los efectos beneficiosos para el organismo descritos no hay que olvidar que el NO es una especie reactiva del oxgeno y que, como tal, su presencia constituye un peligro potencial para las clulas que lo producen y para las clulas vecinas. En condiciones fisiolgicas la produccin de NO se encuentra perfectamente controlada. Slo se produce la cantidad de NO necesaria en cada momento para conseguir los efectos esperados.

Bibliografa
1. http://www. nobel.se/medicine/laureates/1998/illpres/index.html 2. The Nitric Oxide Society; http://www. nitricoxide.ws

Bibliografa general
Bredt DS y Snyder SH. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule. Annual Review of Biochemistry 1994;63:175-95. Knowles RG y Moncada S. Nitric oxide as a signal in blood vessels. Trends in Biochemical Sciences 1992;17(10):399-402. Koshland DE Jr. The molecule of the year. Science 1992;258:1861. Lamattina L, Garca-Mata C, Graziano M, Pagnussat G. Nitric oxide: the versatility of an extensive signal molecule. Annual Review of Plant Biology 2003;54:109-36. Marletta MA. Nitric oxide: biosynthesis and biological significance. Trends in Biochemical Sciences 1989;14(12):488-92. Snyder SH, Bredt DS. Funciones biolgicas del xido ntrico. Revista Investigacin y Ciencia 1992;190. Umans JG, Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure. Annual Review of Physiology 1995;57:771-90

Composicin por sobre. Paracetamol (DCI) 650 mg. Codena (DCI) fosfato 10 mg. cido ascrbico (DCI) 500 mg. Excipientes (Sacarosa (3,68 g), sacarina sdica, slice coloidal, cloruro sdico, aroma de naranja y colorante naranja (E-110)). Actividad. Analgsico, antipirtico. Indicaciones. Dolor de intensidad moderada, como sucede en citica, cefalea, neuralgias y en dolor postquirrgico o del postparto. Estados febriles. Posologa. La dosis deber ajustarse de acuerdo con la gravedad del dolor y la respuesta del paciente. Paracetamol Adultos. 325-650 mg cada 4-6 horas 500-1000 mg 3 4 veces en 24 h. No se exceder de 4 g cada 24 h. Nios. Puede establecerse un esquema de dosificacin de 10 mg/kg por toma. De 1 a 2 aos: 120 mg. De 2 a 3 aos: 160 mg. De 4 a 5 aos: 240 mg. De 6 a 8 aos: 320 mg. De 9 a 10 aos: 400 mg. Mayores de 10 aos: 480 mg. Estas dosis pueden repetirse 4-5 veces al da sin exceder de un total de 5 dosis en 24 horas. Codena Adultos. 15 a 60 mg cada 4-6 h. No superar los 120 mg en un da (24 horas). Nios. (a partir de 1 ao) 0,5 mg/kg por toma cada 4-6 horas, pero sin superar las 4 dosis en un perodo de 24 horas. La administracin del preparado est supeditada a la aparicin de los sntomas dolorosos o febriles. A medida que estos desaparezcan debe suspenderse esta medicacin. Modo de empleo. Disulvase el contenido del sobre en medio vaso de agua. Contraindicaciones. Enfermedades hepticas. Hipersensibilidad al paracetamol o codena. Embarazo. Abuso y dependencia. La administracin prolongada y excesiva de codena al igual que otros analgsicos mayores, puede ocasionar dependencia psquica, dependencia fsica y tolerancia con sntomas de abstinencia consecutivos a la suspensin sbita del frmaco. Por esta razn debe ser prescrito y administrado con el mismo grado de precaucin que con otros analgsicos mayores, principalmente en pacientes con tendencia al abuso y adiccin. Despus de tratamientos prolongados debe interrumpirse gradualmente la administracin y por indicacin facultativa. Advertencias. Advertencias sobre excipientes. Este medicamento contiene 3,68 g de sacarosa por sobre, lo que deber ser tenido en cuenta en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorcin de glucosa/galactosa, deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabticos. Por contener colorante naranja (E-110) como excipiente, puede causar reacciones de tipo alrgico, incluido asma, especialmente en pacientes alrgicos al cido acetil saliclico. Advertencia para los deportistas. Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analtico de control de dopaje como positivo. Precauciones. El paciente con insuficiencia heptica y/o renal, anemia, afecciones cardacas o pulmonares, evitar tratamientos prolongados. En pacientes debilitados, ancianos o con lesiones intracraneales, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipertrofia prosttica, asma u otras enfermedades obstructivas pulmonares. Debe tenerse precaucin al conducir vehculos, manejar maquinaria peligrosa y en general en aquellas actividades donde la falta de concentracin y de destreza suponga un riesgo. No exceder la dosis recomendada. Se aconseja consultar al mdico para usarlo en nios menores de tres aos o en tratamientos de ms de 10 das. No deben tomarse dosis altas durante el embarazo. En pacientes diabticos existe la posibilidad de resultados errneos en las pruebas de glucosa en orina, incluyendo las pruebas por tiras reactivas. No deben tomar dosis altas (sin previa consulta del mdico) los pacientes con predisposicin a clculos renales. Interacciones. Puede aumentar la toxicidad de cloranfenicol. En caso de tratamientos con anticoagulantes orales se puede administrar, ocasionalmente, como analgsico de eleccin. El uso simultneo de anticolinrgicos y codena puede ocasionar obstruccin intestinal. Puede potenciar el efecto sedante de los depresores del SNC como ansiolticos, antipsicticos, antihistamnicos y alcohol. La utilizacin de antidepresivos tricclicos o IMAO junto con codena puede ocasionar un aumento de los efectos de ambos. El cido ascrbico en dosis altas (ms de 2 g al da) puede modificar la accin de ciertos medicamentos. Consulte a su mdico o farmacutico si est tomando antidepresivos, anticoagulantes, dosis altas de salicilatos, sulfamidas o trimetoprim/sulfametoxazol. Efectos secundarios. Hepatotoxicidad con dosis altas en tratamientos prolongados. Estreimiento, confusin, aturdimiento, sedacin, dificultad en la respiracin, nuseas y vmitos. Raramente pueden aparecer erupciones cutneas y alteraciones hematolgicas, como neutropenia o leucopenia. Intoxicacin y su tratamiento. La sintomatologa por sobredosis incluye mareos, vmitos, prdida de apetito, ictericia, dolor abdominal, depresin respiratoria, somnolencia extrema. Si se ha ingerido una sobredosis debe acudirse rpidamente a un Centro Mdico aunque no haya sntomas, ya que stos muy graves, se manifiestan generalmente a partir del tercer da despus de su ingestin. Se considera sobredosis de paracetamol, la ingestin de una sola toma de ms de 6 g en adultos y ms de 100 mg por kg de peso en nios. Pacientes en tratamiento con barbitricos o alcohlicos crnicos, pueden ser ms susceptibles a la toxicidad de una sobredosis de paracetamol. El tratamiento consiste en aspiracin y lavado gstrico, carbn activado va oral, administracin intravenosa de N-acetilcisteina a dosis adecuadas y, si es preciso, hemodilisis. El perodo en el que el tratamiento ofrece la mayor garanta de eficacia se encuentra dentro de las 12 horas siguientes a la ingestin de la sobredosis. En presencia de depresin respiratoria, clnicamente importante, se debe administrar naloxona, junto con las medidas necesarias para controlar la respiracin. En caso de sobredosis o ingestin accidental, consultar al Servicio de Informacin Toxicolgica. Telfono 915 620 420. Presentacin y P.V.P. (IVA). Algidol 12 sobres: 2,21 . Algidol 20 sobres: 3,35 . Reembolsado por la Seguridad Social. Nombre y domicilio social del titular de la autorizacin. ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. Ronda General Mitre, 151- 08022. Barcelona. Fecha ltima revisin: Julio 2004.

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