Sntesis Orgnica

Tema 4. Grupos protectores. Desconexiones de un grupo C-C. Sntesis de alcoholes. Reactivos para los sintones de tipo carbanin. Desconexiones 1,1 CC: sntesis de aldehidos y cetonas. Desconexiones 1,2 C-C: sntesis de alcoholes y de compuestos carbonlicos. Grupos protectores La proteccin de grupos funcionales es una estrategia sinttica que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reaccin de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales ms reactivos. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1. Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos. 2. Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional libre. 3. Desproteger los grupos funcionales. Una reaccin de proteccin no es mas que una reaccin quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un grupo protector son: 1. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva. 2. Debe ser estable a las condiciones de reaccin que va a sufrir el grupo funcional libre. 3. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.

En el tema 2 se plante un problema de quimioselectividad al intentar la transformacin del siguiente cetoester en un cetoalcohol.

O ?? OEt

O OH

La transformacin directa no es posible porque el carbonilo cetnico es ms reactivo que el carbonilo del ster y cualquier reductor que se emplee en la reaccin, por ejemplo NaBH4 o LiAlH4, reducir antes a la cetona que al ster. Para conseguir esta transformacin hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habr que:

Tema 4

1. Proteger el carbonilo cetnico. 2. Reducir el grupo ster. 3. Desproteger el carbonilo cetnico.

En el siguiente dibujo se esquematiza el proceso de proteccin-reaccindesproteccin. El grupo protector se simboliza con un crculo de manera que una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformacin no puede atacar al grupo funcional que est protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:

P
O O Proteccin OEt

O OEt

P
O desproteccin OH

transformacin

P
OH

En la tabla que se da a continuacin se recogen algunos de los protectores ms habituales empleados en sntesis orgnica. En la tabla tambin se indican los mtodos empleados en la introduccin y eliminacin de los diferentes grupos protectores, as como los reactivos que atacan a los grupos protectores y las condiciones de reaccin que resisten stos.

Sntesis Orgnica

Grupos Protectores
Grupo Grupo Protector (GP)
Acetal RCH(OR)2

Sntesis

Eliminacin El GP resiste:

El GP reacciona con:

Aldehido Cetona

ROH, H +

H2O, H +

Nuclefilos, bases, agentes reductores

Electrfilos, acidos

Acidos RCOOH

Esteres: RCOOMe RCOOEt RCOOBn RCOOt-Bu Anion: RCOOCH2N2 EtOH, H

+

bases dbiles, H2O, OH H+

+ -

bases fuertes nuclefilos, agentes reductores

electrfilos

H2, o HBr cido Nuclefilos

BnOH, H + t-BuOH, H base

Electrfilos

Alcohol ROH

Acetales:THP DHP, H + Eteres: ROBn ROTr Sililteres: TES TBDMS TBDPS Esteres: RCOOR TESCl, TBDMSCl, TBDPSCl, RCOCl, piridina BnBr, NaH TrCl, base

H2O, H +

Nuclefilos, bases, agentes reductores Nuclefilos, bases, y

Electrfilos, cidos HX (X=nuclefilo)

H2, o HBr H2O, H

+

agentes oxidantes Bases, nuclefilos, y agentes oxidantes Acidos

F-, o H 2O, H +
+

oxidantes,nuclefilos

Acidos Acidos, bases y nuclefilos

H2O, H o con Electrfilos, agentes H2O, OH

-

oxidantes

Amina RNH2

Amida: RCONHR Uretanos: ROCONHR

RCOCl, base

H2O, OH - o H2O, H
+

Electrfilos

ROCOCl, base si R=Bn: H2, cat., o HBr si R=t-Bu: H2O, H

+

Electrfilos, agentes oxidantes Electrfilos, agentes oxidantes

Bases, nuclefilos Bases, nuclefilos

Tema 4

Proteccin de aldehdos y cetonas Una forma de proteccin de las cetonas y los aldehdos es su conversin en acetales. O R1 + 2 ROH R2 H RO R1 OR + H 2O

R2 acetal

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrlisis cida. En la siguiente reduccin de un cetoster a cetoalcohol: O O ?? OEt OH O

la proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona: Estrategia de proteccin/desproteccin en la reduccin de un ster en presencia de una cetona

O OEt + HO OH

OO OEt LiAlH4 THF

O OH

H2O, H

O OH

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido. En la segunda etapa se reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro.

Sntesis Orgnica

Proteccin de acidos carboxlicos a) steres de etilo y metilo. La forma de proteccin ms corriente de los cidos carboxlicos es la de su conversin en steres. Los steres ms empleados son los de etilo y metilo que se pueden obtener fcilmente mediante la reaccin de esterificacin de Fischer: O R + OH ROH H R O OR ster + H 2O

cido carboxlico

La desproteccin se lleva a cabo mediante la hidrlisis cida o bsica (saponificacin) del grupo ster. O R ster OR H2O, H ( H 2O, OH) R O OH

cido carboxlico

b) steres de bencilo La desproteccin de steres de etilo o metilo puede ser problemtica en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que hay emplear en el proceso de hidrlisis. Por ello se emplean otro tipo de steres que permiten efectuar la etapa de desproteccin en condiciones neutras o de baja acidez. Los steres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

Desproteccin de steres de bencilo por hidrogenolisis O Pd/C R O ster de bencilo + H2 R O O H + H CH2

cido carboxlico tolueno

Tema 4

c) steres de t-butilo Los steres de t-butilo se pueden hidrolizar fcilmente a los correspondientes cidos carboxlicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, debido a la fcil formacin del carbocatin t-butilo

Desproteccin de steres de t-butilo mediante hidrlisis cida O R O ster de t-butilo + H2 O H R O O H + OH t-butanol

cido carboxlico

El mecanismo de la hidrlisis cida de los steres de t-butilo se inicia con la protonacin del ster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heteroltica que genera un carbocatin t-butilo, relativamente estable, que se transforma en t-butanol.

Mecanismo de la hidrlisis cida de steres de t-butilo H O R H O

O R O + H R

H 2O

HO

+ H

Sntesis Orgnica

Proteccin de alcoholes a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversin de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desproteccin se efecta mediante hidrlisis cida. Proteccin de alcoholes como acetales mixtos H R OH + alcohol RO THP O dihidropirano (DHP) RO O acetal

El mecanismo de la formacin de los tetrahidropiranil teres se inicia con la protonacin regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reaccin genera una especie carbocatinica que deslocaliza la carga positiva sobre el tomo de oxgeno. La reaccin de este intermedio catinico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneracin del catalizador cido. Mecanismo de la formacin de acetales THP H + H O
dihidropirano

estructuras resonantes del intermedio catinico

H R O O

H RO

+ H O RO O

b) como teres de bencilo Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos, a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas. Es

Tema 4

por ello que, en la prctica, el nmero de tipos de ter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los teres ms empleados en el proceso de proteccin de alcoholes es el bencil ter (ROBn). La etapa de proteccin se consigue por ionizacin previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Sntesis de bencl teres (ROBn) R OH + NaH alcohol R O Na + H2

R O

Na

+ Br

SN 2

O CH2 + NaBr

bencil ter (ROBn)

Los bencilteres son muy populares entre los qumicos orgnicos de sntesis porque conjugan una gran facilidad de introduccin, una gran inercia qumica, y una gran quimioselectividad en la etapa de desproteccin. La desproteccin se efecta en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reaccin de hidrogenolisis.
Desproteccin de bencilteres R O CH2 Pd/C H CH2

H2

O H

bencil ter (ROBn)

alcohol

tolueno

c) como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano, se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. En la siguiente figura se describen las estructuras tridimensionales del cloruro de bencilo (PhCH2Cl), del cloruro de difenilmetilo (Ph2CHCl) y del cloruro de trifenilmetilo (Ph3CCl). Se puede observar el aumento del impedimento estrico en el tomo de carbono unido al cloro a medida que aumenta el grado de sustitucin de este carbono.

Sntesis Orgnica

cloruro de bencilo (PhCH2Cl)

cloruro de difenilmetilo (Ph2 CHCl)

cloruro de trifenilmetilo (Ph3 CCl = TrCl)

Los teres de trifenilmetano (teres de tritilo) se obtienen mediante la reaccin de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleoflica, como la piridina. La misin de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reaccin. Sntesis de teres de tritilo (ROTr)

Ph R OH + Cl C alcohol Ph
N

Ph R O C Ph Ph tritil ter (ROTr) + N H Cl

Ph cloruro de tritilo

La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante una hidrlisis cida suave. Desproteccin de tritil teres Ph R O C Ph + H Ph tritil ter (ROTr) H2O Ph R OH alcohol + HO C Ph Ph

El mecanismo que explica esta reaccin se inicia con la protonacin del ter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuacin, una fcil ruptura heteroltica que genera el alcohol y el muy estable carbocatin

Tema 4

10

trifenilmetilo que se convierte en trifenilmetanol por reaccin con el H2O.

Mecanismo de hidrlisis cida de tritil teres (ROTr) Ph R O C Ph + H Ph tritil ter (ROTr) Ph H2O + C Ph Ph H O C H Ph Ph Ph HO C Ph Ph Ph + H H R O C Ph Ph Ph R OH alcohol + C Ph Ph Ph

H2O

La gran estabilidad del carbocatin trifenilmetilo, y por tanto su facilidad de formacin, se explica por la elevada deslocalizacin de la carga positiva mediante resonancia en cada uno de los tres grupos fenilo. A continuacin, se describen tres estructuras resonantes del carbocatin trifenilmetilo mediante la deslocalizacin de la carga positiva en uno de los anillos aromticos. En total se pueden describir otras seis estructuras resonantes mas, tres por cada uno de los dos anillos fenilo restantes.
estructuras resonantes del carbocation trifenilmetilo

etc

c) como silil teres Los silil teres se obtienen por reaccin de los alcoholes con cloruros de sililo, como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (tBuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La sntesis de estos teres se efecta en presencia de una base no nucleoflica para neutralizar el HCl que genera la reaccin.
Et R OH + alcohol Cl Si Et Et cloruro de trietilsililo
N

Et R O Si Et Et TES ter (ROTES) + N H Cl

Sntesis Orgnica

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R OH + alcohol

CH3 Cl Si CH3 CH3 CH3

CH3

CH3
N

R O Si

CH3 CH3 CH3 CH3

N H

Cl

cloruro de t-butildimetilsililo

TBMS ter (ROTBDMS)

Ph R OH + alcohol Cl Si Ph

CH3 CH3 CH3

Ph
N

R O Si Ph

CH3 CH3 CH3

N H

Cl

cloruro de t-butildifenilsililo

TBDPS ter (ROTBDPS)

Los silil teres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reaccin con sales que contengan el anin fluoruro. Esta desproteccin se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes ms fuertes que existen, que impulsa la reaccin hacia la formacin del correspondiente fluorosilano. El otro producto de esta reaccin es un sal del anin alcxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrlisis para provocar la protonacin del anin alcxido.

Desproteccin de silil teres Ph R O Si Ph Ph + F M R O M + F Si Ph

CH3 CH3 CH3

alcxido H

CH3 CH3 CH3

fluorosilano R O M + H2O R O H + alcohol M OH

El tamao de los tres reactivos de sililacin (Et3SiCl, t-Bu(CH3)2SiCl y tBu(Ph) 2SiCl) aumenta en el orden: Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl

aumenta el tamao del reactivo de sililacin

Tema 4

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Los voluminosos reactivos de sililacin cloruro de t-butildifenilsililo y cloruro de t-butildimetilsililo se pueden emplear para la sililacin regioselectiva de hidroxilos primarios en presencia de hidroxilos secundarios y terciarios. La estructura tridimensional de estos dos clorosilanos, junto con la del trietilclorosilano, se muestra a continuacin:

trietilclorosilano

t-butildimetilclorosilano

t-butildifenilclorosilano

En las representaciones tridimensionales de los tres clorosilanos se puede apreciar cmo el impedimento estrico alrededor del tomo de silicio aumenta en el orden Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl, lo que explica que determinados hidroxilos estricamente impedidos no resulten fcilmente sililados con el t-Bu(CH3)2SiCl y sobre todo con el t-Bu(Ph2)SiCl. d) proteccin como steres Los alcoholes tambin se pueden proteger mediante su conversin en steres. Uno de los steres ms comunes en la estrategia de proteccindesproteccin de alcoholes es el ster de cido actico (acetatos).

Sntesis de acetatos

O R OH + H C 3 alcohol O

O
N

O R O acetato + CH3 N H CH 3COO

CH3

anhidrido actico

Sntesis Orgnica

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Proteccin de aminas El par electrnico lbre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de stas. La forma evidente de ocultar las propiedades bsicas y nucleoflicas de las aminas es su conversin en compuestos en los que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrn-atrayente. La conversin de aminas en amidas puede ser a priori una buena solucin para el problema de la proteccin de los grupos amino, porque la deslocalizacin de la densidad electrnica asociada al tomo de nitrgeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrnico.
Conversin de aminas en amidas

O R NH2 + amina base Cl R R N H

O R amida R N H

O R

deslocalizacin del par electrnico del nitrgeno de las amidas

Esta proteccin tiene un inconveniente: la etapa de desproteccin. Las amidas son poco reactivas y la hidrlisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que pueden afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen protegen en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrnica del tomo de nitrgeno tambin est disminuida por conjugacin con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la proteccin de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc.

O R NH2 + amina Cl O

O base R N H O R N H

O O

cloruro de t-butiloxicarbonilo

uretano (RNHBoc)

La reaccin de los RNHBoc con cidos acuosos, en condiciones suaves

Tema 4

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de acidez y temperatura, genera un cido carbmico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.
Mecanismo para la desproteccin de N-Boc derivados 1. Generacin del carbocatin O R N H RNHBoc 2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico H R N H O O R N H + O C O O + H R N H t-butilo y del cido carbmico O H O R N H cido carbmico O H O +

H amina

Otro tipo de uretanos empleados en la proteccin de aminas son los que se obtienen en la reaccin con cloruro de benciloxicarbonilo. Los aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz O R NH2 amina + base Cl O Ph cloruro de benciloxicarbonilo R N H uretano (RNHCBz) O O Ph

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reaccin de hidrogenolisis.

Sntesis Orgnica

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Desproteccin de N-CBz derivados 1. Generacin del cido carbmico por hidrogenolisis O R N H RNHCBz O H2, Pd/C Ph R N

O O H + H Ph

H cido carbmico

tolueno

2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico H R N H O O R N H + O C O

H amina

Tema 4

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Desconexiones de un grupo C-C. Sntesis de alcoholes La desconexin de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuacin:

Desconexin de un alcohol OH R1 R2 1,1 C-C R1 OH R2

El equivalente sinttico del sintn catinico es un aldehdo mientras que para el sintn carbaninico el equivalente sinttico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es ms electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizar de forma que la parte negativa del dipolo recaer sobre el carbono. sintn OH R1 R2 R1 + Met equivalente sinttico O H R2

Por tanto, la sntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un aldehdo con un compuesto organometlico. Ahora bien qu clase de compuesto organometlico hay que emplear en este proceso? cmo se puede obtener el compuesto organometlico? a partir de qu sustrato?

Reactivos organometlicos empleados en la sntesis de alcoholes En la siguiente tabla se compara la electronegatividad del carbono con la de algunos metales y con la de los halgenos. Tabla comparativa de electronegatividades B 2.0 C 2.5 F Mg 1.3 Ca 1.0 Cu 1.9 Zn Cd 1.6 1.7 Al 1.6 Cl Br I

Li Na K

1.0 0.9 0.8

4.0 3.0 2.8 2.5

Sntesis Orgnica

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Aunque las condiciones de polarizacin del enlace Met-C se cumplen con todos los metales del sistema peridico en la prctica el nmero de compuestos organometlicos que se emplean en la sntesis de alcoholes se ve reducido fundamentalmente a dos: los reactivos organolticos y los organomagnsicos. Esto es as fundamentalmente por dos motivos. El primero por la facilidad de generacin de estos reactivos organometalicos, que se sintetizan fcilmente a partir del metal y de un haluro de alquilo mediante una reaccin denominada intercambio metal-halgeno. El segundo motivo que explica la popularidad de estos reactivos tiene que ver con la polarizacin del enlace C-Met. El litio es el primer metal de la serie de los alcalinos. A medida que se desciende en una columna del sistema peridico aumenta el carcter metlico del elemento. Esto significa que el enlace C-Met tendr cada vez ms carcter inico y menos carcter covalente. A medida que aumente la polarizacin del enlace, el tomo de carbono soportar ms carga negativa, lo cual en principio podra ser muy conveniente porque aumentara la nucleoflia de este tomo. Sin embargo, una mayor acumulacin de carga sobre el carbono supone tambin un aumento de la basicidad. Un reactivo organometlico muy bsico no es muy adecuado porque dara lugar a reacciones colaterales, como reacciones de eliminacin, enolizacin, etc. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard suponen un compromiso entre nucleofilia y basicidad. Son suficientemente nucleoflicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayora de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sinttico. Los reactivos organolticos se obtienen por reaccin de haluros de alquilo con litio metlico. Esta reaccin se puede efectuar con haluros alifticos primarios, secundarios y terciarios y tambin con haluros de vinilo y haluros de arilo. La reaccin general ajustada se da a continuacin

Sntesis de compuestos organolticos a partir de haluros de alquilo R X X=Cl, Br, I + 2 Li R Li + LiX

organoltico

A continuacin, se indican algunas reacciones de obtencin de compuestos organolticos: CH3CH2CH2CH2 Br + 2 Li bromuro de butilo CH2 CH Cl + 2 Li ter CH3CH2CH2CH2 n-butil litio CH2 CH Li vinil litio + LiCl Li + LiBr

cloruro de vinilo

Tema 4

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+ 2 Li

ter

Li

+ LiI

yoduro de fenilo

fenil litio

Los reactivos organomagnsicos, de frmula estequiomtrica RMgX, se denominan tambin reactivos de Grignard en honor a su descubridor, el qumico francs Victor Grignard, quien descubri su utilidad en 1905 y por ello recibi el premio Nobel de qumica en 1912. Estos compuestos se preparan por reaccin entre un haluro de alquilo y magnesio metlico. Esta reaccin se lleva a cabo en un ter como disolvente, porque de esta forma el reactivo organometlico se estabiliza por solvatacin a medida que se va formando. Sntesis de reactivos de Grignard a partir de haluros de alquilo + Mg
CH3CH2OC H2C H3

R X X=Cl, Br, I

R Mg X

haluro organomagnsico

Aunque el reactivo de Grignard se representa como RMgX, el compuesto real en disolucin contiene generalmente dos, tres e incluso cuatro de estas unidades asociadas entre s con varias molculas de disolvente. Los reactivos de Grignard pueden sintetizarse a partir de halogenuros primarios, secundarios o terciarios. Los yoduros de alquilo son los ms reactivos, seguidos de los bromuros y de los cloruros. Los fluoruros no reaccionan. ter CH3 I + Mg CH3 Mg I yoduro de metilo yoduro de metilmagnesio

H3C

Br + Mg CH3

ter

H3C

Mg CH3

Br

bromuro de isopropilo

bromuro de isopropilmagnesio

Sntesis Orgnica

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H3C H3C H3C cloruro de t-butilo Cl + Mg

ter

H3C H3C H3C cloruro de t-butilmagnesio Mg Cl

Los reactivos de Grignard tambin se pueden preparar a partir de haluros de vinilo y arilo: CH2 CH Br + Mg bromuro de vinilo ter CH2 CH Mg Br

bromuro de vinilmagnesio

Br

+ Mg

ter

Mg Br bromuro de fenilmagnesio

bromuro de fenilo

La sntesis de los reactivos organometlicos requiere condiciones rigurosas de exclusin de aire y humedad. El disolvente en el que se efecta la reaccin debe estar seco y la atmsfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmsfera constituida por gas nitrgeno seco o por gas argn seco. En la siguiente tabla se da la composicin de la atmsfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrgeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxgeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhidrido carbnico. N2 O2 Ar CO2 Otros gases H2O 78% 21% 0.9% 0.03% 0.02% hasta un 1%

Tanto el oxgeno, como el vapor de agua y el anhdrido carbnico reaccionan con los reactivos organometlicos de litio y magnesio, de ah la necesidad de preparar estos compuestos en atmsfera inerte. El oxgeno destruye a los reactivos organolticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.

Tema 4

20

Reaccin de un compuesto organoltico con oxgeno R Li O O R O O Li

R O O Li

R Li

R O Li

+ Li

O R

alcxidos

El agua destruye a los reactivos organolticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso cido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometlicos. Reaccin de un compuesto organometlico con agua H O H cido

R Li base

R H

Li

O H

hidrocarburo

R MgBr base

H O H cido

R H + hidrocarburo

BrMg

O H

En general, los grupos funcionales relativamente cidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los reactivos de Grignard y con los compuestos organolticos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destruccin del reactivo organometlico. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard tambin reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electroflico por la presencia de los dos grupos carbonilo. Los compuestos organolticos y organomagnsicos se adicionan nucleoflicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos. Reaccin de un compuesto organoltico con CO2 O R Li nuclefilo C O electrfilo R C O Li O

carboxilato de litio

Sntesis Orgnica

21

Esta reaccin se puede aprovechar, como se ver mas adelante, en la sntesis de cidos carboxlicos. A continuacin se indica la retrosntesis del 1-fenil-2-metilpropanol mediante una desconexin 1,1 C-C. Retrosntesis del 1-fenil-2-metilpropanol OH 1,1 C-C OH

Los equivalentes sintticos de los dos sintones son el benzaldehdo y el bromuro de isopropilmagnesio (el bromuro de isopropil-litio tambin sera igualmente vlido). sintn equivalente sinttico MgBr

OH H

La sntesis del alcohol se iniciara con la preparacin del compuesto organometlico por reaccin entre el bromuro de isopropilo y magnesio metlico. La reaccin de adicin del reactivo de Grignard al benzaldehdo dara, despus de la hidrlis cida de la mezcla de reaccin, el 1-fenil-2metilpropanol. Las etapas del proceso sinttico se esquematizan a continuacin:

1. Preparacin del reactivo de Grignard Br + Mg ter MgBr

Tema 4

22

2. Adicin del reactivo de Grignard al compuesto carbonlico O MgBr + H ter BrMg O

El producto de adicin de un reactivo organometlico a un compuesto carbonlico (aldehdo o cetona) es un alcxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reaccin a fin de neutralizar todas las bases presentes. Como el alcxido es bsico se protona en el oxgeno para dar lugar al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrlisis se indican a continuacin: 3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin H O H

MgBr

O + MgBr + H 2O

alcohol H 3O + MgBr H2O + HBr + Mg

2

Una retrosntesis alternativa para el 1-fenil-2-metilpropanoll, basada en una desconexin 1,1 C-C, seria la siguiente:

Retrosntesis alternativa del 1-fenil-2-metilpropanol OH 1,1 C-C OH

Los equivalentes sintticos de esta retrosntesis se indican a continuacin:

Sntesis Orgnica

23

sintn OH

equivalente sinttico O H

Br Mg

En este caso, los equivalentes sintticos son el isobutiraldehdo y el bromuro de fenilmagnesio (el fenil litio sera igualmente vlido). La sntesis se efectuara del siguiente modo: 1. Generacin del reactivo organometlico Br + Mg ter Br Mg

2. Adicin del reactivo organometlico al aldehdo O H + OH Br Mg

En la sntesis anterior no se ha indicado la etapa de hidrlisis cida de la mezcla de reaccin entre el bromuro de fenilmagnesio y el isobutiraldehdo, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso de hidrlisis. Un caso particular en la sntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el tomo de carbono carbinlico. La retrosntesis de este tipo de compuestos se indica a continuacin:

Tema 4

24

Desconexin de un alcohol terciario R R R OH C-C 1,1 R OH R R

El equivalente sinttico del sintn catinico es una cetona y el equivalente sinttico del sintn aninico es el correspondiente reactivo organometlico. sintn OH R R R R Met equivalente sinttico O R R

La sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la cetona y el reactivo organometlico RLi o RMgBr. Sin embargo, la sntesis tambin se podra llevar a cabo mediante la reaccin entre un ster RCOOR y un exceso del reactivo organometlico RLi o RMgBr.

Sntesis alternativas para alcoholes terciarios O R R cetona + RMgBr OH R O R OR ster + 2 RMgBr R R

Cuando el reactivo organometlico se adiciona al ster se va generando una cetona, ms reactiva que el ster, que compite con ste en la reaccin con el reactivo organometlico. Si hay un mnimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el ster se convierte en cetona y sta tambin reacciona completamente para convertirse en un alcohol terciario:

Sntesis Orgnica

25

Mecanismo para la formacin de alcoholes terciarios a partir de steres O R ster O R cetona R R MgBr 2o equiv. R OR R MgBr 1er equiv. R R O MgBr OR R O R cetona + ROMgBr

MgBr R

R alcxido OH

O R R

MgBr R + H3 O hidrlisis R

R R

alcxido

alcohol terciario

Esta ltima estrategia sinttica es la que se aplica en la siguiente retrosntesis, en la que se analiza un aminoalcohol terciario en el tomo de carbono carbinlico:

Retrosntesis de un aminoalcohol terciario CH2CH3 1,1 N OH C-C N COOEt 1,3-diX N CH2 CH3 COOEt

La desconexin 1,1 C-C de la parte de alcohol terciario lleva a un aminoster y a dos equivalentes de un sintn aninico cuyo equivalente sinttico ser un reactivo etil-metlico, como el etil-litio o el bromuro de etilmagnesio. El aminoster contiene una relacin funcional 1,3 y su desconexin conduce a un sintn aninico, un amiduro, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es el ster ,-insaturado. La sntesis se formulara del siguiente modo:

Tema 4

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Sntesis 1. Adicin conjugada de la N,N-dietilamina al acrilato de etilo COOEt N COOEt

NH +

2. Adicin de bromuro de etilmagnesio al grupo ester

COOEt

2 CH3CH2MgBr N ter

OH

Sntesis Orgnica

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Sntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C La oxidacin de alcoholes proporciona aldehdos o cetonas. Por tanto, los aldehdos y las cetonas se podran analizar efectuando en primer lugar una etapa de interconversin de grupo funciona (IGF) seguida de una etapa de desconexin del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C. Desconexin de una cetona mediante IGF a alcohol O R R IGF R OH R 1,1 C-C R OH R

cetona

alcohol

La formulacin de la secuencia sinttica basada en la anterior desconexin exige la proposicin de un reactivo de oxidacin que permita la conversin del alcohol secundario en la cetona. A continuacin, se comentan algunos de los reactivos de oxidacin basados en Cr(VI) que se emplean en sntesis orgnica para la transformacin de alcoholes en aldehdos y cetonas. Oxidacin de alcoholes secundarios En el repertorio sinttico de la Qumica Orgnica se dispone de muchos reactivos con los que se puede conseguir la oxidacin de alcoholes a aldehdos o cetonas. Dos de los ms empleados son el dicromato sdico (o potsico) y el trixido de cromo (CrO3). Por ejemplo, el ciclohexanol se oxida con buen rendimiento a la ciclohexanona cuando se trata con una disolucin acuosa de dicromato sdico en medio cido: OH H ciclohexanol O

Na 2Cr2O7, H 2SO4

ciclohexanona

La especie que acta de oxidante cuando se emplea el anin dicromato es el cido crmico (H2CrO4), que se genera in situ mediante un proceso de hidrlisis cida del anin. Generacin del cido crmico por hidrlisis cida del in dicromato O Na 2Cr2O7 + H 2O + 2 H 2SO4 2 H O Cr O H + Na2SO4

O cido crmico

Tema 4

28

El cido crmico tambin es la especie oxidante cuando se emplea el trixido de cromo en disolucin acuosa cida:
Generacin del cido crmico por hidrlisis del trixido de cromo O CrO3 + H 2O H O Cr O H H+ + - O O Cr O H

O cido crmico

O ion cromato cido

El mecanismo de la oxidacin de un alcohol secundario a cetona por reaccin con el cido crmico se inicia con la formacin de un cromato (ster de cido crmico) que experimenta a continuacin un proceso de eliminacin que proporciona la cetona.
Mecanismo de la oxidacin de alcoholes con cido crmico R R C OH + H O O
VI

R O H R C H O

O Cr O cromato O H + H 2O

Cr O

H alcohol secundario R R H 2O C H O O Cr O O H

R R C O + H3O +

O
IV

Cr O

O H

cetona

El cromo (IV) que se forma en este proceso continua reaccionando para dar la forma reducida estable cromo (III). Tanto el dicromato de sodio como el cido crmico son de color naranja, mientras que el in crmico es de color azul verdoso. El cambio de color observado con el cido crmico se puede emplear como ensayo cualitativo de la presencia de un alcohol oxidable. Oxidacin de alcoholes primarios Los alcoholes primarios se pueden oxidar a aldehdos, pero stos, al contrario que las cetonas, se pueden continuar oxidando hasta cido carboxlico.

Sntesis Orgnica

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OH R C H

O R

O C H

O R

O C OH

H alcohol primario

aldehdo

cido

Muchos agentes oxidantes son poco quimioselectivos y provocan reacciones de sobreoxidacin en los alcoholes primarios convirtindolos en cidos carboxlicos. El cido crmico, generalmente, oxida a los alcoholes primarios hasta cidos carboxlicos.

CH2OH Na 2Cr2O7, H 2SO4 alcohol benclico

COOH

cido ciclohexanocarboxlico

Para conseguir la oxidacin controlada de alcoholes primarios a aldehdos se emplea el reactivo de Collins, que es un complejo de CrO3 con dos molculas de piridina. Las oxidaciones se llevan a cabo en diclorometano pero como el reactivo no es muy soluble en este disolvente hay que emplear un exceso del reactivo para que la reaccin tenga lugar a una velocidad adecuada. Otro reactivo que permite la oxidacin controlada de alcoholes primarios a aldehdos es el clorocromato de piridinio (PCC). Este oxidante tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser ms soluble en diclorometano y por tanto requiere el uso de cantidades slo ligeramente superiores a las estequiomtricas en el proceso de oxidacin.

N 2

CrO3

CrO3

HCl

Reactivo de Collins

Clorocromato de piridinio

Los dos ejemplos que se dan a continuacin ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores.

Tema 4

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O CrO3 2 piridina C H3(CH2)5 CH2OH 1-heptanol CH2 Cl2 C H3(CH2)5 C H

heptanal (93%)

O PCC CH3(CH2)3 CH CH2OH CH2CH3 2-etil-1-hexanol CH2 Cl2 CH3(CH2)3 CH C H CH2CH3 2-etilhexanal (87%)

A continuacin se indica la retrosntesis del 2-metilbutanal mediante una estrategia de Interconversin de Grupo Funcional a alcohol: Retrosntesis del 2-metilbutanal O H IGF OH 1,1 C-C OH

El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser el formaldehdo y la sntesis se podra formular del siguiente modo: 1. Generacin del reactivo organometlico Br + Mg 2. Adicin al formaldehdo MgBr +
H

ter

MgBr

OH
O H

3. Oxidacin del alcohol primario a aldehdo OH PCC CH2Cl2 O H

Sntesis Orgnica

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Sntesis de cidos carboxlicos mediante desconexiones 1,1 C-C El anlisis retrosinttico de un cido carboxlico mediante desconexin 1,1 del enlace C-C se indica a continuacin:

una

Desconexin de un cido carboxlico O R OH 1,1 R C-C OH O

El equivalente sinttico del sintn aninico es el reactivo organometlico RMgBr o RLi y el equivalente sinttico del sintn catinico es el CO2. sintn R O OH equivalente sinttico + R Met O C O

Esta sntesis de cidos carboxlicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organoltico, y adicionando a continuacin la disolucin que lo contiene sobre un exceso de anhidrido carbnico slido. El exceso de CO2 se deja evaporar y la disolucin, que contiene el carboxilato magnsico o ltico, se acidifica para obtener el cido carboxlico.

disolucin de RMgBr en ter

el CO2 en exceso se evapora acidificacin

CO2 slido O R MgBr C O R O O en ter MgBr

H3O R

O O H en ter

Tema 4

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Un anlisis alternativo de los cidos carboxlicos consiste en la desconexin del enlace C-C de forma que el sintn que contiene la funcin de cido carboxlico sea aninico y el fragmento hidrocarbonado sea catinico:

Desconexin alternativa de un cido carboxlico O R OH 1,1 R C-C O OH

En el tema 2 se ha visto cmo la hidrlisis de nitrilos proporciona cidos carboxlicos. Por tanto, el equivalente sinttico del sintn aninico podra ser el in cianuro que participara en una reaccin SN2 con un haluro de alquilo, que sera el equivalente sinttico del sintn catinico. sintn R O OH C N equivalente sinttico + R X

El cido pentanoico es un ejemplo de cido carboxlico que permite ser analizado mediante la aplicacin de las dos estrategias anteriores: Retrosntesis alternativas para el cido pentanoico 1,1 O OH 1,1 C-C C-C O OH

O OH

Las dos sintesis alternativas, basadas en las dos desconexiones, podran emplear el mismo fragmento hidrocarbonado de partida, por ejemplo el bromuro de n-butilo. Este reactivo es el equivalente sinttico del sintn

Sntesis Orgnica

33

catinico de la segunda desconexin. La reaccin del bromuro de n-butilo con magnesio proporciona el bromuro de n-butilmagnesio, el equivalente sinttico del sintn aninico de la primera desconexin. Las dos sntesis alternativas para el cido pentanoico se formularan del siguiente modo: O O H3O Br NaCN DMF C N H3O O OH MgBr

Mg, ter MgBr

CO2

Las dos sntesis anteriores son igualmente vlidas pero en algunos casos no es posible la aplicacin indiscriminada de estas dos estrategias. Por ejemplo, el anlisis del cido 2,2-dimetilpropanoico mediante las dos desconexiones alternativas sera el siguiente: Posibles retrosntesis para el cido 2,2-dimetilpropanoico 1,1 O OH C-C O OH

1,1 C-C

O OH

La segunda desconexin, la que genera el catin t-butilo y el anin HOOC -, no es vlida porque la sntesis se basara en una reaccin SN2 entre el in cianuro y un haluro terciario que no puede participar, por el impedimento estrico, como sustrato en este tipo de reacciones. En el siguiente esquema se da la sntesis correcta del cido 2,2dimetilpropanoico:

Tema 4

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Mg, ter

MgBr

1 CO2 2 H 3O

COOH

Br NaCN no hay reaccin DMF

A continuacin, se representa de forma esquemtica la trayectoria que sigue un nuclefilo en el ataque a un grupo carbonilo (el sustrato acetaldehdo se ha tomado arbitrariamente a modo de ejemplo). Como se puede apreciar, el nuclefilo se aproxima en un plano superior y ataca al carbonilo aldehdico siguiendo una trayectoria que forma un ngulo de unos 110. Esta aproximacin del nuclefilo es mucho menos exigente, desde el punto de vista del impedimento estrico, que la aproximacin que debe seguir un nuclefilo en un ataque de tipo SN2.
trayectoria de ataque del bromuro de t-butilmagnesio al acetaldehdo

bromuro de t-butilmagnesio

acetaldehdo

Como se acaba de comentar, la reaccin entre el in cianuro y el bromuro de t-butilo no es adecuada para la sntesis del cido 2,2-dimetilpropanoico. Esto es as porque la trayectoria que debe seguir un nuclefilo en una reaccin SN2 obliga al ataque dorsal desde el lado opuesto al del grupo saliente. Esta aproximacin es muy sensible al impedimento estrico, y por tanto la reaccin SN2 entre el in cianuro y el bromuro de t-butilo no tiene lugar.

Sntesis Orgnica

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trayectoria de ataque del ion cianuro al bromuro de t-butilo reaccin SN2 estricamente impedida

ion cianuro

bromuro de t-butilo

Tema 4

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Desconexiones 1,2 C-C: sntesis de alcoholes y de compuestos carbonlicos Si se numera la cadena de un alcohol a partir de la funcin hidroxilo se puede apreciar cmo la desconexin del enlace C-C explicada en los apartados anteriores se inicia en el C-1. Esta desconexin se denomina 1,1 porque la funcin hidroxilo est situada en el C-1 y la desconexin del enlace se inicia tambin en el C-1. Desconexin 1,1 C-C de un alcohol OH R1
2 1

1,1 R2 R1 C-C CH2

OH R2

Algunos alcoholes se pueden analizar de una forma complementaria a la anterior mediante la desconexin en el C-2: Desconexin 1,2 C-C de un alcohol OH R1
2 1

1,2 R2 R1 C-C

OH R2

Los fragmentos que surgen de esta desconexin son un sintn aninico, cuyo equivalente sinttico es un reactivo organometlico, y un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es un epxido. sintn R1 OH R2 equivalente sinttico RMgBr o RLi O R2

A continuacin, se indica la retrosntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol mediante una desconexin 1,2 C-C

Sntesis Orgnica

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Retrosntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol HO H3C

1 2

Ph Ph

1,2 C-C

HO H3C Ph

Ph

Los equivalentes sintticos seran: sintn Ph HO H3C Ph equivalente sinttico PhLi O H3C Ph

El fenil-litio se sintetiza a partir de bromuro de fenilo y litio metal. El epxido se podra obtener mediante la reaccin de epoxidacin de la correspondiente olefina con cido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epxido est asegurada porque el reactivo organometlico atacar al carbono del anillo oxirnico estricamente menos impedido. La sntesis se formulara del siguiente modo: Sntesis 1. Generacin del reactivo organometlico PhBr + 2 Li LiBr + PhLi

2. Epoxidacin de la olefina
CO3H CO 2H

O H3C Ph +
Cl

+ H3C Ph
Cl

3. Apertura nucleoflica del anillo epoxdico O H3C Ph Li SN2 H3C Ph O Ph H3O H3C HO

Ph Li

Ph Ph

Tema 4

38

La sntesis de alcoholes mediante apertura nucleoflica de epxidos es una estrategia sinttica muy potente. A continuacin, se indican algunos ejemplos de aplicacin de esta metodologa en la sntesis de alcoholes, como el (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol: Retrosntesis del (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol Ph H3C CH3 OH C-C Ph 1,2 H3C CH3 OH

El equivalente sinttico de sintn Ph- podra ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un epxido. Adems, la estereoqumica del epxido debe ser la adecuada para que la reaccin de apertura SN2 del anillo oxirnico conduzca al alcohol con la configuracin correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epxido tiene que ser el (2R,3S)-2,3-epoxibutano.

sintn Ph

equivalente sinttico PhLi o PhMgBr O

H3C

CH3 OH

H H3C

H CH3

(2R,3S)-2,3-epoxibutano

La sntesis se formulara del siguiente modo: Sntesis

Ph Li Ph H H3C O H CH3 SN2 H H3C CH3 H O Li (2R,3S)-2,3-epoxibutano (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol Ph H3O
4 3 2

H3C

CH3
1

OH

Sntesis Orgnica

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Hay que sealar que la reaccin del epxido anterior con el PhLi genera en realidad una mezcla del compuesto deseado (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol y de su enantimero el (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol. La formacin de este ltimo compuesto se explica por el ataque del PhLi al otro carbono oxirnico segn se indica a continuacin:

Ph Li H H3C O H CH3 H3C H O Li Ph H CH3 Ph H3O H3C

1 3 2

SN 2

CH3
4

OH

(2R,3S)-2,3-epoxibutano

(2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol

Como la probabilidad del ataque a uno u otro carbono del anillo oxirnico es la misma, se forman cantidades exactamente iguales de cada uno de los dos enantimeros y el resultado global de la reaccin es la formacin de una mezcla racmica, sin actividad ptica.

La desconexin 1,2 C-C es aplicable tambin en la sntesis de compuestos carbonlicos, y de cidos carboxlicos puesto que stos se pueden obtener mediante la oxidacin de alcoholes. La siguiente retrosntesis ilustra esta posibilidad:

Desconexin de una cetona mediante IGF a alcohol O R1 R2 IGF R1 OH R2 1,2 C-C R1 OH R2

Desconexin de un cido carboxlico mediante IGF a alcohol O R1 OH IGF R1 OH 1,2 C-C R1 OH

Por ejemplo, el cido 3-metilpentanoico se podra analizar del siguiente modo:

Tema 4

40

Retrosntesis del cido 3-metilpentanoico COOH IGF OH 1,2 C-C OH

Las etapas sintticas para la obtencin del cido 3-metilpentanoico seran: 1. Generacin del reactivo organometlico Br + Mg ter MgBr

2. Apertura del epxido por ataque del reactivo organometlico MgBr O

OH

3. Oxidacin del alcohol primario a cido carboxlico

OH

CrO3 H2SO4

COOH