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Manual CTO 6ed - Hematología
Manual CTO 6ed - Hematología
Hematologa
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ndice
TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN..................................................................1 1.1. Fisiologa del eritrocito. ..............................................................................................1 1.2. Concepto de anemia. .................................................................................................1 1.3. Evaluacin del enfermo con anemia. ..........................................................................1 TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA. ..................................................................................3 2.1. Concepto. ..................................................................................................................3 2.2. Etiologa......................................................................................................................3 2.3. Patogenia de la aplasia. ...............................................................................................3 2.4. Clnica.........................................................................................................................3 2.5. Tratamiento. ...............................................................................................................3 TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA. .........................................................................................3 3.1. Concepto y diagnstico..............................................................................................3 3.2. Etiologa. ....................................................................................................................3 TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. .........................................................................................4 4.1. Metabolismo del hierro. .............................................................................................4 4.2. Etiopatogenia. ............................................................................................................4 4.3. Clnica.........................................................................................................................4 4.4. Diagnstico. ...............................................................................................................5 4.5. Tratamiento. ...............................................................................................................5 TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO.............................................................5 5.1. Patogenia. ...................................................................................................................5 5.2. Diagnstico. ...............................................................................................................5 5.3. Tratamiento. ...............................................................................................................5 TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. .............................................................................5 6.1. Concepto y caracteres generales. ..............................................................................5 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. .....................................................................6 6.3. Anemia por deficiencia de folato. ...............................................................................7 TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS.........................................................................................7 7.1. Generalidades. ...........................................................................................................7 7.2. Anemias hemolticas congnitas. ................................................................................7 7.3. Anemias hemolticas adquiridas. ..............................................................................10 7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de Marchiafava-Micheli. ........12 TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS. ......................................................................12 8.1. Definicin. ................................................................................................................12 8.2. Etiologa....................................................................................................................12 8.3. Clnica.......................................................................................................................12 8.4. Diagnstico. .............................................................................................................13 8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos. ......................................................13 8.6. Pronstico. ...............................................................................................................13 8.7. Tratamiento. .............................................................................................................13
MANUAL CTO 6 Ed. TEMA 9. POLIGLOBULIAS.....................................................................................................14 9.1. Etiopatogenia. ..........................................................................................................14 9.2. Diagnstico. ............................................................................................................14 9.3. Tratamiento. .............................................................................................................14 TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS............................................14 10.1. Policitemia vera. .......................................................................................................14 10.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. ..........................15 10.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ................................................................16 10.4. Leucemia mieloide crnica.......................................................................................16 TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. .......................................................................17 11.1. Estadificacin de la leucemia linftica crnica. ........................................................17 11.2. Clnica.......................................................................................................................17 11.3. Tratamiento. .............................................................................................................18 11.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. ........18 TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS. ...........................................................................................18 12.1. Etiologa....................................................................................................................18 12.2. Incidencia. ................................................................................................................18 12.3. Clasificacin de las leucemias agudas. ......................................................................19 12.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. .....................................................19 12.5. Clnica de las leucemias agudas. ...............................................................................19 12.6. Tratamiento. .............................................................................................................20 TEMA 13. LINFOMA DE HODGKIN. .......................................................................................20 13.1. Anatoma patolgica. ................................................................................................20 13.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin......................................................................21 13.3. Estadificacin. ...........................................................................................................21 13.4. Clnica.......................................................................................................................21 13.5. Pruebas de laboratorio. ............................................................................................22 13.6. Tratamiento. .............................................................................................................22 13.7. Pronstico. ...............................................................................................................22 TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS. .......................................................................23 14.1. Etiologa....................................................................................................................23 14.2. Alteraciones citogenticas. .......................................................................................23 14.3. Clasificaciones. ........................................................................................................23 14.4. Clnica.......................................................................................................................24 14.5. Tratamiento. .............................................................................................................24 14.6. Linfoma de Burkitt. ..................................................................................................24 14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto..................................................................25 TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE. .............................................................................................25 15.1. Clnica..................................................................................................................................................... 25 15.2. Pruebas complementarias. .......................................................................................25 15.3. Diagnstico. .............................................................................................................26 15.5. Otras enfermedades con protenas monoclonales...................................................26 TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES. ........................................................................27 16.1. Fisiologa de la hemostasia. ......................................................................................27 TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ........................................................................28 17.1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................28 17.2. Trombocitopatas. ....................................................................................................30 TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. .....................................30 18.1. Hemofilia A. .............................................................................................................30 18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin. .....................................................32 18.3. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................32 18.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada. ...............................................32
Hematologa TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE. .............................................................................32 19.1. Heparina...................................................................................................................32 19.2. Anticoagulantes orales. ............................................................................................32 19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario.....................................................................33 TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. ..............................................................33 20.1. Tipos de trasplantes. ................................................................................................33 20.2. Seleccin de pacientes. ............................................................................................33 20.3. Seleccin de donantes. .............................................................................................33 20.4. Preparacin del paciente. .........................................................................................33 20.5. Complicaciones. .......................................................................................................34 20.6. Fuentes alternativas de progenitores hematopoyticos. ..........................................34 20.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ...........................................34
Hematologa TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. 1.1. Fisiologa del eritrocito.
En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).
1.3.
Eritropoyesis. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Incorporacin de la hemoglobina. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). METABOLISMO DEL ERITROCITO. La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hemate. Esta se utiliza para: Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa. Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el glutation reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va. El hemate tiene unos requerimientos metablicos bastante modestos dirigidos a hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa, mantenimiento y reparacin de la membrana, as como de su exibilidad, y mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida para evitar la formacin de metahemoglobina. ERITROCATERESIS. Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94). Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina segn las necesidades del organismo. (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).
En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micras cbicas). Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86). Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica). Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.
Figura 1.
1.2.
Concepto de anemia.
Se dene la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina.
2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulas rojas por la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocitario corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos
Pg. 1
3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Figura 4.
Figura 2.
Dianocitos.
Policromatlos - hemlisis. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).
Hemates normales
Dacriocitos
Falciformes
Acantocitos (espinocitos)
Esquistocitos
Esferocitos, eliptocitos
Estomatocitos, anisocitos
Dianocitos
Punteado basfilo
Cuerpos de Heinz
Cuerpos de Howell-Jolly
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2.3.
Patogenia de la aplasia.
La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico en ausencia de tumor, brosis u otros procesos como granulomas en la mdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mielobrosis con metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti. El diagnstico se conrma observando hipocelularidad en la mdula sea.
Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia: 1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula sea. 2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido vascular y conectivo de soporte). 3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis.
2.4.
CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA APLASIA. Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad de la mdula sea es inferior al 25% de la celularidad total hematopoytica normal, y adems existen dos de los siguientes parmetros: disminucin de neutrlos por debajo de 500 por milmetro cbico, trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucin de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito).
Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicas derivadas de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres series hematopoyticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neutropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia. Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en aplasia cuando un enfermo presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales como la anemia megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).
2.2.
Etiologa.
2.5.
Tratamiento.
1. APLASIAS CONGNITAS. Anemia de Fanconi. Suele ser una enfermedad que se maniesta en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por la presencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la anemia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformaciones varias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malformaciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso mental. Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad mucho ms infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin ligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas. Aplasias Selectivas Congnitas. Se denomina aplasia selectiva a la lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoytica. La aplasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominada tambin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Blackfan. Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas o aplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman, que se acompaa de insuciencia exocrina del pncreas, y el sndrome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombocitopenia amegacarioctica. 2. APLASIAS ADQUIRIDAS. La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos) son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran (MIR 94-95, 208): Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimioterpicos. Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas, pegamentos. Radiacin. Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han objetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus, togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplsicas en enfermos con procesos hemolticos). Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casos se encuentra ligada a un timoma (pero slo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos son mujeres de edad media, en la variante del tumor denominado fuso-
El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante de progenitores hematopoyticos, que consigue curaciones en el 80% de los casos. El problema suele ser que una proporcin importante de enfermos con aplasia presentan edades avanzadas, en las cuales ya no se realiza trasplante de mdula (en general, por encima de los 50 aos de edad). Como otros tratamientos alternativos: Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50% de respuestas. Esteroides en dosis altas. Citostticos como la ciclofosfamida. Ciclosporina. Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios ictericia colestsica y hepatocarcinoma). Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones. El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulina intravenosa. Factores de crecimiento hematopoytico.
Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el nombre de reaccin leucoeritroblstica. La mieloptisis no es la nica causa de reaccin leucoeritroblstica, ya que puede verse tambin en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca, hemlisis crnica severa. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulas en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con ocasional punteado baslo.
3.2.
Etiologa.
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometstasis de carcinoma en la mdula sea (MIR 94-95, 210). Otras causas pueden ser la inltracin neoplsica de la propia mdula por procesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias,
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4.1.
El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa. La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117), cido ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159). Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo. A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.
Figura 5.
4.2.
Etiopatogenia.
1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada. 2) Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR 99-00F, 125), ciruga gstrica, enfermedad celaca. 3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).
4.3.
Clnica.
1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, mareos, cefalea, disnea. 2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glositis, ocena (atroa crnica de la mucosa nasal), coiloniquia
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ANEMIA SIDEROBLSTICA
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Microcitosis
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Microcitosis
Microcitosis
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Hematologa
o uas en cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y parestesias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna. y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el interfern y el factor de necrosis tumoral.
4.4.
Diagnstico.
5.2.
Diagnstico.
La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246). Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al descender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado, suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo.
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia. A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209). Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222). Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica? Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia. Tabla 3. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.
Ferropenia Enf. crnica
4.5.
Tratamiento.
No No (puede ser N)
Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca (MIR 99-00, 18).
A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiere ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugiere anemia de enfermedad crnica. En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132).
5.3.
Tratamiento.
Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inamatorios, infecciones crnicas, procesos tumorales). A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe administrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en una mala utilizacin del mismo.
5.1.
Patogenia.
Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides. Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate
Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folato o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato. A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuen-
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Figura 6.
Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz) (MIR 94-95, 216). Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hipersegmentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.
6.2.
METABOLISMO. La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en producirse. Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media. ETIOLOGA. 1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2) Disminucin de la absorcin. - Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa o enfermedad de Biermer (de la que se hablar posteriormente). - Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina). 3) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia.
Figura 7.
Test de Schilling.
DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia de folato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131). CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda me-
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Hematologa
dular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y el sistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 0001F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25). Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo.
TRATAMIENTO. Administracin de vitamina B12, parenteral en el caso de la anemia perniciosa donde debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.
6.3.
METABOLISMO DEL FOLATO. El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reductasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico. El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en el hgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse). ETIOLOGA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. 1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo (MIR 95-96F, 244). 2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticonvulsivantes y anticonceptivos). 3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperactiva, hipertiroidismo. 4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, triamterene. 5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemodilisis, hepatopata crnica. CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deciencia de cobalamina, sin trastornos neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina. DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario. TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cido folnico. Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).
Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica. Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos.
Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia. Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican las anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemias hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravascular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre una hemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta ya que esta no puede ltrarse en el rin. Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica (MIR 97-98F, 227). Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.
7.2.
Se reconocen tres tipos. 1) Defectos de membrana del hemate. 2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3) Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria o Enfermedad de Minkowski-Chauffard. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F 126). , Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.
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Figura 9.
Microesferocitosis.
TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas. OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no se acompaa de fragilidad osmtica.
Xerocitosis. Consiste en una forma de hemlisis en donde existe una deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdida de potasio y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin). Estomatocitosis o Hidrocitosis. Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana, con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo. 2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosasmonofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate).
Figura 8.
Patogenia de la esferocitosis.
DIAGNSTICO. Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).
TRASTORNOS DE LA VA HEXOSA-MONOFOSFATO. Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).
A.
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Hematologa
Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosicacin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa. grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria.
TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA. Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la dcima parte de la deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmica recesiva. No tiene peculiaridades especcas. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS. Conviene recordar dos trastornos. La deciencia de pirimidin-5nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismo que da lugar a un punteado baslo similar al del saturnismo. Otro proceso es el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de ATP del hemate.
3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Tabla 4. Hemoglobina en las talasemias y .
Talasemia
C.
B.
4 (H) 4 (ART)
ALFA
BETA
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatas propiamente dichas).
A.
DEFECTOS DE LA SNTESIS DE GLOBINA. TALASEMIAS. La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz. La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211).
Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La
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El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica). Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyticos se realiza en casos graves. Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.
DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATAS. Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin.
Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238).
7.3.
1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo. 2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis. 3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, bypass, prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica (MIR 04-05, 112). Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248). 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos
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Hematologa
del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica. La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular. La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto).
TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos.
2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas. Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular. Existe una proporcin importante de casos que no estn asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.
3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis:
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TRATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento). En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deciencia de hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.
7.4.
Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales). Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionar destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda.
Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 9798F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia. Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsicos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular). Otras denominaciones antiguas de estos sndromes son el de anemias refractarias (por su escasa respuesta a los tratamientos), y el de sndromes preleucmicos (por la elevada frecuencia de transformacin hacia leucemia aguda; de hecho, existe una incidencia de 1.000 a 10.000 veces superior de leucemias agudas a la poblacin normal). Se trata de procesos que son ms frecuentes en edades avanzadas.
8.2.
Etiologa.
En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos (sndromes mielodisplsicos primarios). En un 10% de los casos existen factores asociados a la mielodisplasia, por ejemplo citostticos, radiaciones o txicos como el benzol (sndromes mielodisplsicos secundarios cuyo pronstico es peor). En la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).
CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniesto mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivo en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59. Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin.
8.3.
Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21). En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo excesivo de hierro (hemosiderosis), en aquellos trastornos en los que existe alteracin en la sntesis del hem (queda un exceso relativo de hierro en el organismo, al no poder unirse al hem). Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia aguda (metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica.
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Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento. Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturacin de transferrina. En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encontramos (MIR 98-99, 118): Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetil colinesterasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna). Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimticos como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras). Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica. En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 03-04; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno citogentico que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis y tiene buen pronstico.
8.6.
Pronstico.
Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refractaria con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida media entre 30 y 60 meses. La anemia refractaria con exceso de blastos de 12 a 15 meses, la leucemia mielomonoctica crnica inferior a un ao y la anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico, con una vida media de escasos meses (MIR 99-00, 27). Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias agudas que proceden de sndromes hematolgicos tales como los sndromes mielodisplsicos u otras enfermedades tienen un peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. El ndice Pronstico Internacional utiliza el nmero de citopenias sanguneas, el porcentaje medular de blastos y el cariotipo como valoracin.
MDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la enfermedad.
8.5.
Existe una gran variedad de entidades, recogidas en una clasicacin denominada FAB y otra que es la de la OMS. 1) Anemia refractaria simple. Se trata de una alteracin en la biosntesis del hem, que afecta casi exclusivamente a la serie roja. 2) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Esta enfermedad se considera cuando existe ms de un 15% de precursores de la serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededor del ncleo (sideroblasto en anillo). Se trata del sndrome mielodisplsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras series hematolgicas. 3) Anemia refractaria con exceso de blastos. Existe en la mdula sea un porcentaje de blastos entre el 5 y el 20% de la celularidad (lo normal es que sea inferior al 5%).
8.7.
Tratamiento.
No existe ningn tratamiento denitivo para esta enfermedad que no sea el trasplante de precursores hematopoyticos. Como habitualmente se trata de personas ancianas, el trasplante de mdula no est indicado en esta situacin.
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9.3.
Tratamiento.
El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el tema de los sndromes mieloproliferativos crnicos. En el tratamiento de las poliglobulias secundarias lo fundamental son las sangras cuando el hematocrito se encuentra por encima del 55% en las mujeres o 60% en los varones. Las sangras son necesarias para disminuir la hiperviscosidad srica motivada por el aumento de clulas rojas, lo que ocasiona trastornos circulatorios.
TEMA 9. POLIGLOBULIAS.
El trmino poliglobulia se reere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.
9.1.
Etiopatogenia.
1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS (ESPREA). Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poliglobulia de estrs o sndrome de Gaisbock. 2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a) Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados sndromes mieloproliferativos crnicos. b) Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos: 1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o hemoglobinopatas con exceso de anidad de hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina. 2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eritropoyetina: Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias. Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal. Andrgenos (MIR 02-03, 68).
Hemates Leucocitos Plaquetas Fosfatasa alcalina leucocitaria Fibrosis M.O. Esplenomegalia Cromosoma Ph.
+ -
Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos. 1) Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie roja. 2) Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca. 3) Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria. 4) Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnognica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de proceso formador de tejido broso. Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea.
9.2.
Diagnstico.
El diagnstico diferencial debe ser entre las poliglobulias secundarias y la poliglobulia primaria o policitemia vera. En las formas secundarias habitualmente slo existe un incremento de la serie roja, mientras en la policitemia vera existe un incremento de tres series.
CLNICA. 1) Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la dicultad de la circulacin sangunea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la fun-
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Hematologa
cin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensin arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre. Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. Como anomalas de laboratorio, encontraremos: Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate). Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina B12 srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrlos). Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario. En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja. tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern, preferible en pacientes menores de 50 aos y mujeres en edad frtil, la anagrelida y la medicacin antitrombtica.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR 96-97F, 124). Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A), y unos criterios menores (reconocidos con la letra B).
A 1 Aumento de la masa eritrocitaria (ms del 25% del valor normal calculado) (MIR 95-96, 89): A 2 Ausencia de causa de poliglobulina secundaria (MIR 95-96F, 249). A3 Esplenomegalia palpable (MIR 97-98, 89). A4 Marcador de clonalidad (cariotipo medular anmalo). B1 Trombocitosis superior a 400.000 por mm3. B2 Leucocitosis neutroflica superior a 10.000 por mm3. B3 Esplenomegalia demostrada por ecografa o gammagrafa. B4 Crecimiento de BFU-E caracterstico o disminucin de Epo srica. Se hace el diagnstico cuando se cumplen A1 + A 2 +A3 o A4 o los dos primeros A y dos parmetros B. 2) Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del diagnstico de policitemia vera. Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.
CLNICA. La enfermedad cursa con sntomas progresivos de anemia e hipermetabolismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre (MIR 02-03, 257), y hepatomegalia hasta en el 50% de los casos), lesiones seas osteocondensantes por la brosis medular hasta en el 25 a 50% de los casos. Como consecuencia de la hepatomegalia se suele producir hipertensin portal, lo que ocasiona a su vez mayor esplenomegalia e hiperesplenismo. DIAGNSTICO. Sangre perifrica. Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima. El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdula sea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular y una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnica como colagnica. Hasta en la mitad de los enfermos existen alteraciones citogenticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.
PRONSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de mdula sea. La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis). TRATAMIENTO. En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38). Cuando hay gran sintomatologa, riesgo de trombosis (edad superior a 60 aos, antecedentes trombticos o hemorrgicos) o gran necesidad de ebotomas hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o clorambucil, el
Figura 14. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdula sea. TRATAMIENTO. No existe ningn tratamiento til, excepto el trasplante de mdula sea en personas jvenes.
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medular importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAMM7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo, mastocitosis.
CLNICA. Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza por un sndrome hipermetablico acompaado de hepatoesplenomegalia y un sndrome anmico progresivo. DIAGNSTICO. Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los glbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrlos predominantemente, pero tambin eosinlos, baslos, algunos blastos e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87). Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis. Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los neutrlos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin mieloide/eritroide.
CLNICA. Se maniesta fundamentalmente por fenmenos hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como de quemazn en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia). Puede presentarse esplenomegalia, pero esta es menos frecuente que en otros sndromes mieloproliferativos crnicos, como consecuencia de infartos esplnicos de repeticin por la trombocitosis. Excepcionalmente evoluciona hacia leucemia aguda. TRATAMIENTO. El denitivo sera el trasplante de mdula sea, rara vez empleado. En personas asintomticas, sin factores de riesgo vascular y menores de 60 aos no se aconseja tratamiento, con excepcin de antiagregantes plaquetarios. Si hay historia de trombosis previa, clnica trombtica o hemorrgica, plaquetas superiores a 1500 x 109/L o edad superior a 60 aos, debe aadirse terapia citorreductora con hidroxiurea o mejor interfern o anagrelide en pacientes jvenes.
FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que inltracin de rganos por las clulas leucmicas. Cuando se aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la mdula sea como en la sangre perifrica, se denomina a esta manifestacin fase acelerada, que quiere decir que la leucemia mieloide crnica se est aproximando hacia la fase blstica o fase de leucemia aguda, denida cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Presenta peor pronstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden malignizarse las clulas leucmicas localizadas en otros rganos, originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocticos o cloromas. TRATAMIENTO. Solamente es curativo el trasplante alognico de precursores hematopoyticos, que presenta mejores resultados en los dos primeros aos de enfermedad (MIR 02-03, 74). El trasplante se reserva como primera opcin teraputica para pacientes menores de 40 aos y como tratamiento de rescate para pacientes que no responden a Imatinib, que sera el tratamiento inicial de eleccin en enfermos de ms de 40 aos (MIR 04-05, 116). El mesilato de Imatinib es un inhibidor de la protena tirosinocinasa que produce un elevado porcentaje de respuestas hematolgicas y citogenticas. El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronstico de la leucemia aguda. Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no es tan malo. FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia seve-
PATOGENIA. La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocacin del material gentico entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da lugar a la unin del oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn bcr del
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Hematologa
ra, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones citogenticas. Conforme progresa la enfermedad, se producen sntomas de anemia, hepatoesplenomegalia e inltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia e infecciones de repeticin como consecuencia de la inmunodeciencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunohemolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia linftica crnica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmunolgicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108; MIR 04-05, 110). Manifestacin de la inmunodeciencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR 97-98, 260). Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal en la sangre, ya que la clula de la que deriva la leucemia linftica crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la inmunoglobulina al plasma. Tabla 8. Marcadores en los sndromes Linfo y Mieloproliferativos.
Timocito
Clulas T (CD5 tambin en LLC-B, linfoma del manto folicular)
T cooperador.
T supresor.
Pre-B y linfoma folicular.
LAM-M4 y M5
Tricoleucemia
Mieloide
LAM-M4 y M5
LAM-M2 y M3 y enfermedad de Hodgkin.
Clula NK
B
LLC-B
Tricoleucemia, leucemia T del adulto.
Enfermedad de Hodgkin, linfoma anaplsico.
Mieloide.
LAM-M1 y M2
Clula plasmtica
LAM-M7
LLC-B y linfoma de manto.
Clula NK
LAM-M7
Precursor clula B.
Tricoleucemia.
Tricoleucemia.
Clula plasmtica.
En esta ltima clasicacin, el estadio A tiene un pronstico de vida media superior a 10 aos, el B de unos 7 aos y el C de unos 2 aos.
11.2. Clnica.
Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse el diagnstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90).
Como alteraciones citogenticas podemos encontrarnos la trisoma del cromosoma 12, del (11q) y del (17p), ambas de mal pronstico y del (13q) que es la anomala citogentica ms frecuente y es de buen pronstico. A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos fallecen por el propio tumor y la situacin de inmunodeciencia humoral.
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11.3. Tratamiento.
En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el tratamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos, generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida, asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunolgicos tales como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha sido tambin una opcin. Como modernos tratamientos encontramos los frmacos que reciben el nombre de udarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en casos resistentes a quimioterapia. Otros tratamientos son anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab) y trasplante de precursores hematopoyticos.
TRATAMIENTO. El tratamiento clsico ha sido la esplenectoma, ya que la mayor parte de la masa tumoral se encuentra en el bazo. Como tratamientos nuevos se han utilizado interfern alfa y la pentostatina o desoxicoformicina, que inducen remisiones completas (la pentostatina con ms frecuencia que el interfern) y mejor an, cladribina (2-clorodesoxiadenosina) frmaco de primera eleccin actualmente (MIR 01-02, 121).
12.1. Etiologa.
1) Radiacin ionizante. 2) Retrovirus: HTLV-I, causante de la leucemia T del adulto (endmica en Japn y Caribe). 3) Factores genticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). Inestabilidad cromosmica: anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia. Sndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas 10 a 20 veces respecto a la poblacin normal. 4) Factores qumicos: benceno, cloranfenicol, alquilantes.
12.2. Incidencia.
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias. La leucemia aguda linfoblstica predomina en personas menores de 15 aos, con un pico de incidencia entre 2 y 4 aos de edad, mientras en adultos predomina la leucemia aguda mieloblstica.
%
2-3
20
25
10
20
20
5
5
75
C. Auer
Peroxidas
Esterasa
PAS
Citometra de flujo
CD 13, 33
Citogentica
Caractersticas clnicas
+
+
+++
+
+++
+++
+
CID
20
5
+++
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Figura 16. Leucemia aguda: infiltracin gingival. DATOS DE LABORATORIO. Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre perifrica (leucemia aleucmica). Lo habitual es que encontremos un nmero progresivamente mayor de blastos en sangre perifrica y mdula sea. El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando la inltracin por blastos superior al 20% de la celularidad medular. Como otros parmetros de laboratorio, podemos encontrar un incremento de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y M5.
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En la LAM-M3 el tratamiento es cido transrretinoico (ATRA) durante dos aos ms ciclos de quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 00-01F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 04-05, 119). Debe hacerse monitorizacin molecular PML/RAR y si hay recidiva se puede emplear trixido de arsnico o trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos.
FAVORABLE
DESFAVORABLE Nios < 1 y >10 aos Adultos >35 aos. Masculino S >50.000/mm3 T Hipodiploida t(9, 22)-cromosoma Philadelfia t(4, 11) > 20%
Nios 1-9 aos. Adultos 16-35 aos. Femenino No <20.000/mm3 B. Existencia de CD 10 (CALLA +) Hiperploidia > 50
< 5%
De acuerdo a ello, se clasica a los pacientes con LAL en 4 grupos de riesgo: 1) Bajo: fenotipo B, edad de 1 a 9 aos, leucocitosis <50.000/mm3, gen de fusin TEL-AML 1 o hiperploidia. 2) Estndar: mismas caractersticas que el bajo sin las alteraciones citogenticas citadas. 3) Alto: resto de casos de extirpe B y casos de fenotipo T. 4) Muy alto: No conseguir la remisin completa tras induccin o presencia de t (9;22).
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induccin a la remisin, consistente en la asociacin de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunoblastina. Para conseguir la remisin completa, es imprescindible la realizacin de neuroprolaxis junto con cada ciclo de quimioterapia (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva menngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas dentro del sistema nervioso por la dicultad de la quimioterapia para atravesar la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprolaxis, el porcentaje actual de recidivas menngeas es de alrededor del 5%. La neuroprolaxis se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia. Tras alcanzar la remisin completa se realiza consolidacin con metotrexate, Ara-C y otros frmacos. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. Consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y metotrexate para mantener la remisin completa, junto con vincristina y prednisona entre otros en ocasiones durante dos aos. En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, es conveniente el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA. 1) Induccin con antraciclina y Ara-C. No se precisa neuroprolaxis excepto en variantes M4 y M5. 2) Consolidacin. Igual a la induccin. 3) Intensicacin: - LAM de buen pronstico t (8;21) e inv (16) sin factores de mal pronstico: Ara-C a altas dosis.
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Hematologa
Adems del estadiaje, se aade la letra A o B, segn haya respectivamente ausencia o presencia de sntomas B. Se denominan sntomas B la presencia de ebre tumoral, sudoracin nocturna y prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los 6 ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa a los sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B. El sujo X implica enfermedad voluminosa. Se consideran reas linfticas: anillo de Waldeyer, cervicalsupraclavicular-occipital y preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, mediastnica, epitroclear, paraartica, mesentrica, ilaca, inguinal y femoral, popltea y nalmente el bazo.
13.4. Clnica.
La mayora de los enfermos se presentan con la aparicin de adenopatas, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar mediastnicas, no dolorosas, a veces incluso con uctuacin espontnea. Pueden existir sntomas B, conforme se ha referido.
13.3. Estadificacin.
CLASIFICACION DE ANN-ARBOR-COSTWOLDS. Ver gura 20 (MIR 00-01, 105). Estadio I. Afeccin de una sola rea ganglionar u rgano o localizacin extralinftica localizada (E). Estadio II. Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma u rgano extralinftico localizado, ms una o ms reas ganglionares al mismo lado del diafragma. Estadio III. Areas ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede acompaarse de afeccin esplnica (III-s) u rganos extralinfticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se subdividen:
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13.6. Tratamiento.
1) Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con estadios localizados (I y II) sin factores desfavorables. La dosis tumoricida est entre 40 y 32 Gy. La tcnica habitual es la denominada irradiacin tipo manto ms espada, que afecta a todas las estructuras linfticas supradiafragmticas y las infradiafragmticas altas. Ver gura 21. En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimioterapia ms radioterapia local en campos afectos en estadios localizados, con el n de evitar las complicaciones derivadas de la radioterapia en campos ampliados. 2) Quimioterapia. Se puede aplicar en todos los estadios. Existen dos protocolos quimioterpicos bsicos. Uno es el que se conoce con las iniciales MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y prednisona). El otro es el que se conoce con las iniciales ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). Ambos protocolos no tienen resistencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de esterilidad permanente, fundamentalmente en varones donde la azo-
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DEL LINFOMA DE HODGKIN. Si la recidiva es local, y el enfermo no ha recibido previamente radioterapia sobre la zona, se puede administrar radioterapia. En caso de haber recibido slo radioterapia, debe aplicarse quimioterapia. La mayora de las recidivas en la actualidad son tratadas con quimioterapia a altas dosis y autotrasplante de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO. Podemos encontrarnos con hipotiroidismo por radioterapia, esterilidad, lesin pulmonar y cardaca, tanto por radio como por quimioterapia, segundas neoplasias (existe un 1% de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblstica o sndromes mielodisplsicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimioterapia, que aparece tras cuatro u ocho aos del tratamiento; esta posibilidad se multiplica por 3, si existe tratamiento combinado; otras segundas neoplasias frecuentes son los linfomas).
13.7. Pronstico.
Factores pronsticos adversos en estadios avanzados son (ndice Pronstico Internacional): sexo masculino, edad > 45 aos, estadio IV, hemoglobina <10,5gr/dL, leucocitos >15.000/mm 3, linfocitos <600/mm3 y nivel de albmina srica <4gr/dL. Factores desfavorables generales son tambin histologas de celularidad
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Hematologa
mixta y deplecin linfocitaria, sntomas B, prurito pertinaz y masa voluminosa.
14.1. Etiologa.
1) Disfuncin inmunolgica previa: inmunodeciencia combinada severa, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich, inmunodeciencia variable comn, trasplantes, SIDA. 2) Radioterapia o quimioterapia previas. 3) Virus: virus de Epstein-Barr, en relacin con el linfoma de Burkitt, linfomas en inmunodeciencia y enfermedad de Hodgkin. HTLVI, en relacin con la leucemia-linfoma de clula T del adulto. Virus C de la hepatitis en el linfoma esplnico de clulas vellosas. 4) Helicobacter pylori en linfoma gstrico asociado a mucosas.
14.3. Clasificaciones.
CLASIFICACIN DE TRABAJO (Working formulation).
LINFOMAS DE BAJO GRADO. 1) Linfoctico de clula pequea y linfoplasmocitoide. 2) Folicular, con predominio de clulas pequeas hendidas. 3) Folicular mixto, con clulas pequeas hendidas y grandes. LINFOMAS DE GRADO INTERMEDIO. 4) Folicular con predominio de clulas grandes. 5) Difuso de clula pequea hendida. 6) Difuso mixto, de clula pequea y grande. 7) Difuso de clula grande. LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD. 8) Linfoma de clula grande inmunoblstico. 9) Linfoblstico. 10) De clula pequea no hendida (Burkitt).
CLASIFICACIN DE KIEL O CLASIFICACIN EUROPEA. LINFOMAS B DE BAJO GRADO DE MALIGNIDAD (BAJA AGRESIVIDAD). 1) Linfoma linfoctico o leucemia linftica crnica (MIR 00-01F 117). , 2) Linfoma linfoplasmoctico o inmunocitoma. 3) Linfoma centroctico. 4) Linfoma centroctico-centroblstico o folicular.
LINFOMAS B DE ALTO GRADO DE MALIGNIDAD (ALTA AGRESIVIDAD). 1) Linfoma centroblstico. 2) Linfoma linfoblstico (tipo Burkitt o no Burkitt). 3) Linfoma inmunoblstico. LINFOMAS T.
Como se observa en esta clasicacin, todos los linfomas que terminan en blstico, con la excepcin del linfoma folicular o centroctico-centroblstico, son de alta agresividad. Su correlacin con las otras clasicaciones tambin es sencilla si se recuerda que el centroctico es una clula de ncleo hendido y que el centroblasto y el inmunoblasto son clulas grandes (histiocitos en la clasicacin de Rappaport).
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CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE BAJA AGRESIVIDAD. Las clulas de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido al de las clulas benignas de las que derivan. Por dicha razn, las clulas recirculan entre diferentes rganos del sistema linftico y la mdula sea. Por lo cual el linfoma suele estar diseminado en el momento del diagnstico. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicacin (baja agresividad), el tumor tiene un crecimiento lento, historia clnica prolongada con escasez de sntomas iniciales. Paradjicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronstico de vida media prolongada pero al mismo tiempo es menos sensible a la quimioterapia, por lo que es difcil conseguir la remisin completa. Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01F, 108). CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD. Dado que son tumores de rpida proliferacin, los enfermos presentan historias de corta evolucin y gran sintomatologa general. Asimismo, el crecimiento de las adenopatas es muy rpido. El tumor se comporta de manera similar a los carcinomas, produciendo metstasis en mltiples rganos, con lo cual la participacin extralinftica es bastante frecuente. Por tener rpido crecimiento, el pronstico es malo si no se realiza tratamiento, pero con el tratamiento se consiguen remisiones completas hasta en el 80% de los casos.
Enfermedad localizada Sntomas B Mediastino Retroperitoneo-mesenterio M.O. Enf. extralinftica Leucemia Paraprotena
14.5. Tratamiento.
Figura 23. Linfoma T cutneo.
Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, participacin del mediastino. Aunque hay algunas caractersticas clnicas especiales en algunos subtipos histolgicos determinados de linfomas (que luego desarrollaremos), la clnica de subtipos histolgicos de la misma agresividad es bastante parecida entre s.
LINFOMAS INDOLENTES. No se ha demostrado que ningn tratamiento mejore de forma signicativa la supervivencia de pacientes en estadios avanzados. En pacientes asintomticos una opcin es la actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan sntomas. En estadios localizados puede plantearse radioterapia local con o sin quimioterapia. El tratamiento tradicional de los linfomas de baja agresividad ha sido el clorambucil o quimioterapias poco agresivas, asociadas generalmente a esteroides. En la actualidad se realizan tratamientos con poliquimioterapia y autotrasplante de progenitores hematopoyticos. Interfern alfa, anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab), cladribina o udarabina son otras formas de terapia. Los linfomas gstricos tipo MALT estadio IE asociados a infeccin por Helicobacter pylori responden a la erradicacin del germen. LINFOMAS AGRESIVOS. Se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva, como por ejemplo CHOP MACOP-B con frecuencia asociada a rituximab en linfomas , B con o sin trasplante de progenitores hematopoyticos. Factores desfavorables en el ndice Pronstico Internacional para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 aos, estadios III y IV, mala situacin general, 2 o ms localizaciones extralinfticas y elevacin de LDH srica (MIR 02-03, 64; MIR 00-01, 114).
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Hematologa
linfoma, ya que se observa tambin en otros linfomas de alta agresividad). Existen tres formas clnico-epidemiolgicas: Variedad africana o endmica. Con gran relacin con el virus de Epstein-Barr, con frecuencia tumores extranodales, frecuentemente en la mandbula y tambin en vsceras abdominales (sobre todo rin, ovarios y retroperitoneo) y meninges. Variedad no endmica u occidental. Tiene menos relacin con el virus EBV, con escasa frecuencia tiene participacin mandibular, y sin embargo es frecuente la afectacin de vsceras abdominales. Variedad epidmica asociada al SIDA. Es similar a la variante no endmica u occidental. El linfoma de Burkitt es la forma ms agresiva de linfoma, teniendo un tiempo de duplicacin tumoral in vivo inferior a tres das. Por este motivo, la respuesta a la quimioterapia suele producir gran destruccin celular, con el consiguiente sndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situacin, se aconseja hidratacin importante previa a la quimioterapia y administracin de alopurinol, para evitar la nefropata por cido rico. sionalmente no existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.
3)
4)
7)
15.1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 96-97, 103; MIR
96-97, 163; MIR 00-01, 255).
1) Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena en la sangre. En algunos casos el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominndose entonces mieloma indolente o quiescente. 2) Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como consecuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis de huesos largos. Oca-
Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. Es de destacar que en el mieloma no suele haber adenopatas ni otras organomegalias.
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15.3. Diagnstico.
ESTADIOS DEL MIELOMA SEGN DURIE-SALMON (MIR 99-00F, 129). Tabla 12. Estadios del mieloma segn Durie-Salmon.
Todas las enumeradas 1. Hemoglobina >10 g/dl. 2. Calcemia <12 mg/dl. 3. Radiologa sea normal o con lesin nica. 4. Paraprotena poco elevada: a. IgG <5 g/dl. b. IgA <3 g/dl. c. Cadenas ligeras en orina <4 g/da. No cumple I ni III Uno o ms de: 1. Hemoglobina <8,5 g/dl 2. Calcemia >12 mg/dl. 3. Lesiones osteolticas intensas. 4. Paraprotena muy elevada: a. IgG >7 g/dl. b. IgA >5 g/dl. c. Cadenas ligeras en orina >12 g/da. SUBCLASIFICACIN: A = creatinina srica < 2 mg/100ml B = creatinina srica > 2 mg/100 ml Alta Intermedia Baja
Adems de los parmetros dependientes de la masa tumoral y la insuciencia renal son factores de mal pronstico la edad superior a 60 aos, el mal estado general, falta de respuesta teraputica (MIR 99-00F, 133), elevado ndice mittico tumoral, hipoalbuminemia y alteraciones citogenticas complejas o del 13.
15.4. Tratamiento.
En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa, no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente de mieloma en estadio I, generalmente asintomtico, de muy lenta evolucin y largusima supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a la gammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F 134). , Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclofosfamida con prednisona el tratamiento clsico de induccin para pacientes mayores de 70 aos que no van a recibir trasplante. Este tratamiento debe mantenerse un mnimo de un aos en pacientes que hayan conseguido una fase de plateau (enfermedad estable). Como tratamiento de mantenimiento pueden utilizarse esteroides o talidomida. En pacientes menores de 70 aos la induccin se realiza con poliquimioterapia tipo VAD o dexametasona a dosis altas con o sin talidomida un mnimo de 4 ciclos, para pasar a la fase de consolidacin con autotrasplante de progenitores hematopoyticos. Como tratamiento emergente se encuentra el bortezomib, un inhibidor del proteasoma. Los bifosfonatos, como el pamidronato, se han demostrado tiles en la prevencin y manejo de la enfermedad sea. Se considera remisin completa la ausencia de paraprotena en suero y orina, determinada por inmunojacin y mantenida un mnimo de seis semanas, desaparicin de plasmocitomas, existencia de menos de un 5% de clulas plasmticas en mdula sea y la estabilizacin del nmero y tamao de lesiones osteolticas.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE MIELOMA MLTIPLE DEL SWOG. 1) CRITERIOS MAYORES. a) Plasmocitoma en biopsia tisular. b) Celularidad plasmtica en mdula sea superior al 30%. c) Pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da.
2) CRITERIOS MENORES. 1. Celularidad plasmtica en mdula sea entre el 10 y el 30%. 2. Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor.
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Hematologa
b) Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Seligman. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces ms frecuente que la enfermedad de Franklin. Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo cual el diagnstico suele ser difcil. c) Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos excepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores. 3) Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo. Existe inltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por lesin del factor X. 4) Gammapata Monoclonal Idioptica o de Signicado Incierto. Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se encuentra asintomtica y no hay signos de enfermedad (anemia, insuciencia renal, lesiones osteolticas, hipercalcemia). El componente monoclonal en suero es escaso (IgG <3g/dL, IgA <2g/dL), la proteinuria de Bence-Jones es mnima o negativa y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112). Reordenamiento de fosfolipoprotenas de membrana, con capacidad de ligar el factor X y activar la coagulacin sangunea. Secrecin de grnulos plaquetarios (ADP PDGF, Serotoni, na, calcio, etc.), con capacidad de reclutar ms plaquetas, aumentar la actividad plaquetaria y reclutar clulas inamatorias y broblastos para el proceso de reparacin.
4) Agregacin plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a alguno de los agonistas que inician la activacin (ADP TxA2, , Trombina, colgeno) comienzan a expresar glicoprotena IIb/IIIa en su supercie, que reconoce dos secuencias presentes en el bringeno y permite formar puentes entre plaquetas activadas. Hemostasia secundaria o plasmtica, coagulacin propiamente dicha. Su nalidad es la formacin de un cogulo estable de brina. Los factores de la coagulacin se pueden subdividir en los siguientes grupos: 1) Factores dependientes de la vitamina K. Tienen sntesis heptica, actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la carboxilacin del cido glutmico, imprescindible para reaccionar con el calcio y con los fosfolpidos plaquetarios y tisulares. Son factores dependientes de vitamina K la protrombina o factor II, VII, IX, X y las protenas C y S. 2) Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor I, y los factores V, VIII y XIII. Adems activa la protena C. 3) Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con una supercie elctricamente negativa). Constituyen los primeros pasos de la coagulacin y son los factores XII, XI, quiningeno de alto peso molecular y precalicrena. Adems de estos factores de coagulacin, que son protenas plasmticas, son necesarios fosfolpidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que acta como puente entre ambos grupos.
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T. COAGULACIN
TTPa T. Cefalina
AT III HEPARINA
Anticoag. Lpico
Anticoagulantes orales
FIBRINGENO
T. Trombina
Polmero fibrina XIIIa
t-PA, PC, XII UK, SK c. aminocaproico (EACA) PLASMINGENO 2-antiplasmina 2-macroglobulina PLASMINA
Retraccin cogulo
Inhibidores
1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA. a. Hipoproduccin de Pl aquetas (Trom bopenias Central es). Disminucin en el nmero de megacariocitos. Inltracin de la mdula sea, aplasia, enfermedad de Fanconi, sndrome TAR
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Hematologa
(trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cclica, rubola congnita. Trombopoyesis inecaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos. de que se produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos, un porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente aparicin de efectos secundarios, est justicada la realizacin de esplenectoma como segundo paso en el tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectoma se produce eliminacin del principal lugar de destruccin plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En caso de que tras esplenectoma recidive la trombopenia puede volver a administrarse esteroides. Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.
DISMINUCIN DE SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA (TROMBOPENIAS PERIFRICAS). Destruccin incrementada de plaquetas (La vida media plaquetaria normal es de alrededor de 10 das). Frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin por VIH. Prpura trombopnica inducida por drogas. Se produce una destruccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130). Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos. Como frmacos causantes de trombopenia encontramos: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tienen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse del organismo). La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la formacin plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrgenos, quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la causa ms frecuente de trombopenia por frmacos. El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento y si la trombopenia es severa, la administracin de esteroides. Hiperconsumo plaquetario. Prpura trombopnica trombtica, coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, sndrome hemoltico urmico, infecciones agudas. Secuestro Plaquetario. Hiperesplenismo. 2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA (PTI). Como su nombre indica, se trata de una trombopenia idioptica de origen inmunolgico. FORMAS CLNICAS. 1) PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor parte de los casos tienen una recuperacin espontnea y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinolia y linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento (MIR 99-00F, 130). 2) PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos jvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan recuperacin espontnea y suelen existir recidivas de la enfermedad.
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en el caso de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunolgica debe de recibir el nombre de idioptica.
B.
OTROS TRATAMIENTOS. Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en los macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento plaquetario ms rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247; MIR 04-05, 113). Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos. Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos. 3. PRPURA TROMBOPNICA TROMBTICA O SNDROME DE MOSCHCOWITZ (PTT). Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que clnicamente cursa con una caracterstica pntada. a) Trombopenia con sangrado. b) Anemia hemoltica microangioptica (presencia de esquistocitos en la sangre perifrica). c) Fiebre. d) Afeccin neurolgica transitoria y uctuante. e) Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagulacin intravascular diseminada en etapas tardas. Es ms frecuente en mujeres de edad media. La etiologa es desconocida aunque existen casos con antecedentes de infeccin respiratoria alta, relacin con frmacos anovulatorios, antibiticos, embarazo (sndrome HELLP consistente en hemlisis, , alteracin de enzimas hepticos, trombopenia y preeclamsia), lupus eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina. La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anticuerpos contra la metaloproteasa que degrada el factor vW.
PATOGENIA. Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana, tales como las glucoprotenas Ib y IIb/IIIa. La destruccin de las plaquetas ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia de la presencia de receptores para la fraccin constante de IgG en la membrana de dichos macrfagos esplnicos. DIAGNSTICO. Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico, descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (en la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH, ya que produce un cuadro clnico similar). TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125). El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la trombopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1 miligramo por Kg de peso y da de prednisona, con lo cual se produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de autoanticuerpos. A pesar
ANATOMA PATOLGICA. Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido, sin reaccin inamatoria asociada (no se trata de una vasculitis). Para el diagnstico se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o msculo. Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predominio renal e hipertensin arterial, que fundamentalmente aparece en nios y recibe el nombre de sndrome hemoltico urmico. Dicho sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli productor de verotoxina. TRATAMIENTO DE LA PTT. Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 90% de las ocasiones. El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con recambio plasmtico, que por una parte elimina los grandes multmeros del factor vw, liberados por las clulas endoteliales, y por otra parte aporta factores inhibidores para la agregacin plaquetaria. Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostticos.
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FORMAS CLNICAS. En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F, 128), disminucin de la concentracin de factor von Willebrand y actividad reducida del factor VIII.
a. Congnitas. Tipo I. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (disminucin de la cantidad de factor vw), que se suele asociar a disminucin del factor VIII. Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vw que funciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosmico dominante. Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo), autosmico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma ms grave. b. Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vw en lupus eritematoso sistmico, gammapatas monoclonales, procesos linfoproliferativos o hipernefroma. La expresin clnica ms frecuente de esta enfermedad es el sangrado ORL y las equimosis.
TRATAMIENTO. Crioprecipitados y en la forma I, el frmaco denominado acetato de desmopresina (DDAVP), que aumenta la liberacin de factor vw. Este tratamiento puede causar complicaciones trombticas en un subgrupo del tipo II denominado IIb.
4) Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopata, como tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno vascular, vamos a estudiarla a continuacin. Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una malformacin vascular congnita, con vasos reducidos a un simple endotelio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil. Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, que sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo.
TRATAMIENTO. Consiste en la administracin de crioprecipitado o concentrado liolizado (el primero es de una persona donante y el segundo de varias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente. Durante el tratamiento crnico pueden aparecer anticuerpos anti factor VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y disminuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso pueden utilizarse inmunoglobulinas antiidiotipo asociadas a ciclofosfamida para disminuir la accin de los anticuerpos o mejor factor VII recombinante activado. En situaciones de emergencia, si no se dispone del factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrombina o preferiblemente factor VII recombinante activado. El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la sntesis del factor VIII. Se puede utilizar tambin en situaciones de emergencia cido epsilon-aminocaproico o tranexmico, que son antibrinolticos. En general, no se aconseja la puncin de los hemartros ni la administracin de aspirinas (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulacin sangunea).
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TRATAMIENTO. Debe administrarse heparina para disminuir la coagulacin sangunea exacerbada. Ya que se estn consumiendo factores de coagulacin, se aconseja la administracin de plasma cuando se produce un descenso llamativo de los factores o bien cuando existen fenmenos hemorrgicos. Una medida imprescindible es el tratamiento etiolgico. Ver gura 30.
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA. Hipertensin arterial maligna. Sangrado activo. Hemorragia cerebral o subaracnoidea. Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA. El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizacin peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR 97-98F, 224). Esta posee un cuadro clnico caracterstico con dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin perifrica, disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y anemia que corrige con transfusiones. Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele aparecer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores con heparina de bajo peso molecular). Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20% de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria se libera factor plaquetario IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla trombosis, que se trata con danaparoide, un anlogo de heparina o inhibidores de trombina (lepirudina, argatrobn). Osteoporosis. Hipersensibilidad. Necrosis cutnea. Alopecia. Hipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal de aldosterona.
El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina. Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un menor riesgo hemorrgico, al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X activado. Tambin tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No necesitan control de tiempo de coagulacin (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120).
ETIOLOGA. Infecciones, sobre todo sepsis por gramnegativos. Problemas obsttricos: abruptio, retencin de feto muerto, embolismo de lquido amnitico, aborto sptico, toxemia del embarazo. Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocticas. Recordar la variedad de CID crnica en el resto de neoplasias.
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diferencia de la heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 01-02, 118). El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de protrombina (MIR 98-99F, 241). El INR es una medida de normalizacin del tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre 2 y 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96). El INR debe ser mayor en caso de vlvulas protsicas mecnicas y embolias de repeticin en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo. 2) Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo cual se produce una disminucin de la conversin del AMP cclico plaquetario en ADP (que es un agregante plaquetario). 3) Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregacin plaquetaria dependiente de ADP . 4) Nuevos inhibidores de la GP IIb/IIIa: Abciximab, tirobn, eptibatide.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad. Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa de vnulas y capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms frecuente en personas con deciencia de protena C y S, pero tambin aparecen sin estos defectos. Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso mental (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto de los anticoagulantes orales es la administracin de vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios graves como la hemorragia. Tabla 14. Interacciones medicamentosas de anticoagulantes orales.
Potencian s/acc: Inhiben s/acc:
TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. 20.1. Tipos de trasplantes.
1) Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos. 2) Alognico: el donante y el receptor son genticamente diferentes aunque HLA compatibles. 3) Autlogo: del propio paciente.
Cimetidina Omeprazol Amiodarona Quinidina Mayora diurticos Dipiridamol Ticlopidina Fibratos Estatinas IMAO Antiserotonnicos Antidepresivos tricclicos Esteroides Tiroxina Antidiabticos orales Cefalosporinas Aminoglucsidos Eritromicina Isoniacida Fluconazol Ampicilina Sulfamidas Tetraciclinas Cloramfenicol Quinololonas Metronidazol Salicilatos AINES (la mayora) Alcohol
Espironolactona Tiazidas Colestiramina Barbitricos Carbamacepina Haloperidol Fenitona Primidona Rifampicina (MIR 97-98F, 220) Anticonceptivos orales Antihistamnicos VitaminaK Xantinas
FRMACOS RECOMENDADOS: Almagato, ranitidina, famotidina, pantoprazol, verapamilo, diltiazem, nitroglicerina, furosemida, digoxina, captopril, propranolol, atenolol, losartan, diazepam, imipramina, levodopa, amoxicilina, eritromicina, cloxacilina, miconazol, paracetamol, codena, diclofenaco, ibuprofeno, difenhidramida.
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20.5. Complicaciones.
1) Rechazo del injerto. Es un problema que ocurre fundamentalmente en la aplasia y menos en las leucemias, probablemente porque en las leucemias la inmunosupresin es mayor. Adems del rechazo, el fracaso del injerto puede ser debido a defectos o escasez de clulas pluripotenciales infundidas, microambiente medular defectuoso o susceptibilidad de las nuevas clulas a los agentes etiolgicos de la enfermedad del receptor. 2) Infecciones. Ver captulo de enfermedades infecciosas. 3) Enfermedad venooclusiva heptica. 4) Enfermedad injerto contra husped aguda. Por accin de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplante alognico (MIR 02-03, 63). Se maniesta inicialmente por afeccin cutnea y luego intestinal y heptica. Entre los medicamentos utilizados frente a esta complicacin se encuentran el metotrexate, esteroides, ciclosporina, tacrlimo, micofenolato mofetilo, GAT (gammaglobulina antitimocito) y ACMO (anticuerpos monoclonales). Esta complicacin se observa aproximadamente en la mitad de los casos. 5) Enfermedad injerto contra husped crnica. Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esfago, intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas similares a las conectivopatas. En su tratamiento se utilizan esteroides, globulina antitimoctica, ciclosporina o talidomida. 6) Recurrencia de la leucemia. Es ms frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto antileucmico del injerto (MIR 96-97, 35; MIR 04-05, 111).
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