GLUCONEOGNESIS

Es la ruta metablica por la que se sintetiza glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos: Lactato (formado en msculo). Glicerol (proveniente de la degradacin de triglicridos). Aminocidos a excepcin de leucina y lisina (provenientes de la dieta o de degradacin de protenas en msculo). En animales los cidos grasos provenientes de la degradacin de triglicridos no pueden producir glucosa porque el acetil CoA no puede ser convertido en piruvato. Las plantas poseen una ruta metablica (ciclo del glioxilato) que les permite sintetizar glucosa a partir de cidos grasos. La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la gluclisis.
Rosario A. Muoz Clares

NECESIDAD DE LA GLUCONEOGNESIS
Las clulas del cerebro y los eritrocitos dependen casi exclusivamente de glucosa como fuente de energa. Las reservas de glucosa en forma de glucgeno en el hgado slo bastan para unas horas de ayuno. Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren por la gluconeognesis.

Rosario A. Muoz Clares

GLUCONEOGNESIS
Incorporacin de los sustratos gluconeognicos: glicerol a nivel de dihidroxiacetona fosfato. algunos aminocidos a nivel de oxaloacetato. lactato y algunos aminocidos a nivel de piruvato. Las enzimas en rojo son las diferentes a las de la gluclisis.

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GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE LACTATO Y AMINOCIDOS

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GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE GLICEROL

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GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE GLICEROL

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GLUCONEOGNESIS
Las tres reacciones irreversibles de la gluclisis se llevan a cabo en forma inversa en la gluconeognesis en los siguientes pasos:
Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones catalizadas por la piruvato cinasa (PK) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK). Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa). Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima es una protena integral de la membrana del retculo endoplsmico y slo existe en hgado y rin.

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REACCIONES DE LA GLUCONEOGNESIS

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BIOTINA

La piruvato carboxilasa poseee un grupo prosttico, la biotina, que es un transportador de CO2 activado en las reacciones de carboxilacin. La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se presentan normalmente deficiencias porque es abundante en la dieta y la sintetizan las bacterias del tracto intestinal. Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una protena, avidina, que se une muy fuertemente a la biotina.

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REACCIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

La reaccin ocurre en dos pasos que tienen lugar en sitios activos alejados uno del otro. 1. Carboxilacin de biotina a expensas de bicarbonato y ATP. Ocurre en dos pasos:

El ATP transfiere su grupo fosfato al bicarbonato para formar un carboxifosfato que produce CO2 libre. El CO2 carboxila a la biotina.

2. Transferencia del grupo carboxilo de la carboxibiotina al piruvato (tres carbonos) para formar oxaloacetato (cuatro carbonos).
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REACCIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

CO2 activado

El largo brazo de la biotina permite llevar al CO2 desde el sitio de carboxilacin de la biotina hasta el sitio de carboxilacin del piruvato.

Lisina
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REGULACIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la biotina no se carboxila si no est unido acetil CoA a la enzima).

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DESTINOS DEL OXALOACETATO

El oxaloacetato (OAA) es un intermediario tanto de la gluconeognesis como del ciclo del cido ctrico. Un aumento en la [acetil CoA] indica que ste no est siendo usado en el ciclo del cido ctrico a la misma velocidad a la que se est produciendo, ya sea porque
el ciclo est inhibido por un exceso de ATP y/o NADH, o porque su velocidad ha disminuido por un descenso en los niveles de sus intermediarios, debido a que stos hayan sido usados en biosntesis.

Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la necesidad de ms oxaloacetato, ya sea para

aprovechar el exceso de energa y sintetizar glucosa mediante la gluconeognesis, o abastecer al ciclo del cido ctrico de un intermediario y as incrementar su velocidad de flujo y producir energa a partir del acetil CoA.

A esta funcin de relleno de los intermediarios del ciclo del cido ctrico se le conoce como funcin anaplertica. Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a gluconeognesis.
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TRANSPORTE DEL OXALOACETATO

La reaccin de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria, mientras que la PEPCK puede ser mitocondrial o citoslica. Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al citosol por protenas transportadoras especficas, para que se incorpore a la gluconeognesis. Si PEPCK es citoslica, el OAA que va a entrar a la gluconeognesis ha de ser transportado al citosol para ser convertido en PEP. Puesto que no existen transportadores para el OAA, ste se transporta en forma de aspartato o malato mediante dos vas diferentes: la de la aspartato transaminasa y la de la malato deshidrogenasa.
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TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

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TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

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TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

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TRANSPORTE DEL NADH

La lanzadera de la malato deshidrogenasa, adems de transportar OAA transporta equivalentes de reduccin en forma de NADH de la mitocondria al citosol. Este NADH se necesita para la gluconeognesis que no sea a partir de lactato o glicerol. Las dos reacciones involucradas en las dos vas de transporte de oxalacetato son reversibles. Por ello pueden funcionar en forma conjunta en el metabolismo oxidativo para transportar el NADH producido en el citosol a la mitocondria (lanzadera malato-aspartato).
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REACCIN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASA (PEPCK)

En esta reaccin el oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado simultneamente. El GTP es el donador del grupo fosfato. GTP y ATP se interconvierten por la reaccin de la nuclesido difosfato cinasa. GDP + ATP GTP + ADP El CO2 que se aadi al piruvato por la piruvato cinasa se elimina en esta reaccin. De hecho, la descarboxilacin es lo que hace que la reaccin de la PEPCK sea termodinmicamente posible. La descarboxilacin a menudo dirige reacciones que de otra forma seran altamente endergnicas.
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REACCIN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASA (PEPCK)

Este es el paso comprometido de la gluconeognesis, por lo que est muy regulado. Su regulacin se lleva a cabo casi exclusivamente por control transcripcional . El glucagn, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas estimulan la transcricpcin del gen de la PEPCK, mientras que la insulina la inhibe.

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REACCIN DE LA FRUCTOSA 1,6BISFOSFATASA (FBPasa)

Es una reaccin de hidrlisis de un enlace fosfato no rico en energa. Su regulacin se lleva a cabo fundamentalmente por la fructosa 2,6-bisfosfato (F-2,6-BP) (una molcula seal). La [F-2,6-BP] es baja durante ayuno y alta despus de la ingesta de alimento por la accin opuesta sobre su sntesis y degradacin de glucagn e insulina. La sntesis de la enzima FBPasa tambin es incrementada por glucagn.

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REACCIONES DE LA GLUCONEOGNESIS

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REACCIONES DE LA GLUCONEOGNESIS

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REACCIN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

La G6Pasa es una protena integral de la membrana del retculo endoplsmico. Esta enzima slo existe en hgado y rin, que son los organos que suministran glucosa proveniente de la gluconeognesis al resto del organismo. No est presente ni en cerebro ni en msculo, que por lo tanto no pueden formar glucosa a partir de glucosa 6-P. Su actividad est acoplada a los transportadores de glucosa y Pi.

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REACCIN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

Se necesitan cinco protenas para producir glucosa a partir de G6P. La SP es una protena estabilizadora que une Ca2+ y es esencial para la actividad G6Pasa.

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BALANCE ENERGTICO DE LA GLUCONEOGNESIS

La estequiometra de la gluconeognesis es: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H2O glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+

Go= -9 kcal mol-1

Se necesitan seis enlaces ricos en energa para sintetizar una molcula de glucosa a partir de dos de piruvato, mientras que se producen dos enlaces ricos en energa en la conversin de una molcula de glucosa en dos de piruvato en la gluclisis.

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REGULACIN RECPROCA DE GLUCLISIS Y GLUCONEOGNESIS

Las dos rutas son altamente exergnicas bajo condiciones fisiolgicas, por lo que podran estar funcionando simultneamente. Sin embargo, las concentraciones y actividades de las enzimas clave de ambas rutas se regulan en forma recproca, de manera que cuando una est activa no lo est la otra.

Rosario A. Muoz Clares

REGULACIN RECPROCA DE GLUCLISIS Y GLUCONEOGNESIS EN HGADO

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CICLOS DE CORI Y DE ALANINA

Los principales substratos gluconeognicos son el lactato y la alanina producidos por el msculo y los eritrocitos. El lactato es un producto final del metabolismo que es transportado al msculo para ser all convertido a glucosa, la que es entonces transportada al msculo (ciclo de Cori) La alanina, producida en msculo por transaminacin del piruvato, tambin se transporta al hgado para ser convertida en glucosa y sta de regreso al msculo (ciclo de la alanina).

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CICLO DE CORI
Es muy activo durante periodos de ejercicio extenuante, debido a que el msculo est activamente produciendo lactato. Se genera una deuda de O2 por el incremento en la fosforilacin oxidativa en el hgado para suministrar el ATP que requiere la sntesis de glucosa a partir de lactato. La glucosa (polar no cargada) y el lactato (cargado) tienen sistemas de transporte especficos.
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CICLO DE CORI

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CICLO DE CORI

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CICLO DE CORI

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CICLO DE CORI

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CICLO DE CORI

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