Hemoglobina

La hemoglobina del adulto es una hemoprotena tetramtrica [(2):(2)] que se encuentra en los eritrocitos, donde es la responsable de unirse al oxgeno en los pulmones y de transportar el oxgeno al cuerpo donde es utilizado en los mecanismos metablicos aerbicos.

Estructura de la hemoglobina Para una descripcin de los diversos tipos de estructuras tetramtricas de la hemoglobina ver la seccin abajoGenes de la hemoglobina. Cada subunidad de una estructura tetramerita de la hemoglobina tiene un grupo prosttico del hem idntico al descrito para la mioglobina. Las subunidades comunes del pptido se sealan , , , y que se encuentran en las hemoglobinas funcionales comunes. Aunque la estructura secundaria y terciaria de las subunidades de la hemoglobina son similares, reflejando una extensa homologa en la composicin de los aminocidos, las variaciones que existen en la composicin de los aminocidos presentan marcadas diferencias en las propiedades de la hemoglobina para transportar oxigeno. Adems, la estructura cuaternaria de la hemoglobina permite interacciones alostricas fisiolgicas importantes entre las subunidades, una propiedad que carece la mioglobina monomrica que es de todas maneras muy similar a la subunidad de la hemoglobina.

La comparacin de la capacidad para unirse oxgeno entre la mioglobina y la hemoglobina ilustran las propiedades alostricas de la hemoglobina que resulta de su estructura cuaternaria y diferencia las propiedades de la hemoglobina para captar el oxgeno de la mioglobina. La curva de saturacin de oxgeno de la hemoglobina es sigmoidal que es tpico de protenas alostricas en las que el substrato, en este caso oxgeno, es un efector homotrpico positivo. Cuando el oxgeno se une con la primera subunidad de deoxihemoglobina incrementa la afinidad de las subunidades restantes por el oxgeno. Cuando el oxigeno se une a las segunda y tercera subunidades su unin se refuerza an ms de tal forma que a la tensin de oxgeno en el alvolo pulmonar la hemoglobina esta completamente saturada con oxgeno. Mientras que la oxihemoglobina circula a los tejidos desoxigenados, el oxgeno es progresivamente descargado y la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno se reduce. As a la tensin ms baja de oxgeno encontrada en tejidos muy activos la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno es muy baja lo que permite una mxima entrega de oxgeno a los tejidos. Al contrario la curva de saturacin de oxgeno para la mioglobina es hiperblica lo que indica la ausencia de interacciones alostricas en este proceso. Las propiedades alostricas de la hemoglobina para unirse con el oxigeno resultan de la interaccin directa del oxgeno con el tomo de hierro del grupo prosttico hem y de los efectos resultantes de estas interacciones en la estructura cuaternaria de la protena. Cuando el oxgeno se une a un tomo de hierro de la desoxihemoglobina hala el tomo de hierro hacia el plano del hem. Debido a que el hierro tambin est unido a la histidina F8, este residuo tambin es tirado hacia el plano del anillo del hem. El cambio en la conformacin en la histidina F8 es transmitido a travs del esqueleto del pptido dando como resultado un cambio significativo en la estructura terciaria de la subunidad entera. Cambios en la conformacin de la superficie de la subunidad conduce a un nuevo sistema de interacciones entre las subunidades adyacentes. Los ltimos cambios incluyen la interrupcin de los puentes de sal y la formacin de nuevos enlaces de hidrgeno y nuevas interacciones hidrofbicas, que contribuyen a la nueva estructura cuaternaria. Los ltimos cambios en la interaccin de la subunidad se transmiten, de la superficie, al sitio de unin del hem de una segunda subunidad desoxigenada, resultando un acceso ms fcil del oxgeno al tomo del hierro del segundo hem y as una mayor afinidad de la molcula de la hemoglobina para una segunda molcula de oxgeno. La configuracin terciaria de baja afinidad, la hemoglobina desoxigenada (Hb) se conoce como el estado tenso (T). Contrariamente, la estructura cuaternaria de la hemoglobina completamente oxigenada (HbO 2) se conoce como el estado relajado (R). En el contexto de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno hay cuatro reguladores primarios, cada uno de los cuales tiene un impacto negativo. stos son CO2, in hidrgeno (H+), in cloruro (Cl), y 2,3 difosfoglicerato (2,3BPG, o BPG). Algunos textos abrevian 2,3BPG como DPB. Aunque estos pueden influenciar la afinidad del O2 en forma independiente, CO2, H+ y Cl funcionan

primariamente como consecuencia uno del otro en la afinidad de la hemoglobina por el O2. Consideraremos primero el transporte de O2 de los pulmones a los tejidos. En el ambiente elevado de O2 (alto pO2) de los pulmones hay suficiente O2 para superar la naturaleza inhibitoria del estado T. Durante la alteracin inducida por la unin del O2 de las formas de T a la R varios grupos de aminocidos en la superficie de la subunidades de la hemoglobina disociarn los protones segn lo representado en la ecuacin abajo. Esta disociacin del protn desempea un papel importante en la expiracin del CO 2 que llega de los tejidos (vase abajo). Sin embargo, debido al elevado pO 2, el pH de la sangre en los pulmones (7.47.5) que no es suficientemente bajo para ejercer una influencia negativa en la unin de la hemoglobina al O 2. Cuando la oxihemoglobina alcanza los tejidos el pO2 es suficientemente bajo, as como tambin el pH (7.2), lo que favorece el estado T y la liberacin de O2.

4O2 + Hb <> nH+ + Hb(O2)4

Si ahora consideramos qu sucede en los tejidos, es posible ver cmo CO2, H+, y Cl ejercen un efecto negativo sobre la unin de la hemoglobina al O2. El metabolismo celular produce CO2 el cual se difunde en la sangre y entra a los glbulos rojos circulantes (RBCs). Dentro de los RBCs el CO2 se convierte rpidamente en cido carbnico por la accin de la anhidrasa carbnica segn se indica en la ecuacin abajo:

CO2 + H2O > H2CO3 > H+ + HCO3

El in bicarbonato producido en esta reaccin de disociacin se difunde hacia fuera de los RBC y es transportado en la sangre hacia los pulmones. Este eficaz proceso de transporte de CO2 se refiere como transporte isohdrico. Aproximadamente el 80% del CO2 producido en el metabolismo celular se transporta a los pulmones de esta manera. Un porcentaje pequeo de CO 2 es transportado en la sangre como gas disuelto. En los tejidos, el H +disociado del cido carbnico es amortiguado (buffer) por la hemoglobina que ejerce una influencia negativa en la unin del O2 forzando la liberacin del mismo a los tejidos. Segn lo arriba indicado, dentro de los pulmones la elevada pO 2 permite una unin de O2 efectiva por parte de la hemoglobina llevando a la transicin del estado T al R y la liberacin de protones. Los protones se combinan con el bicarbonato que lleg de los tejidos formando cido carbnico que entonces entra en los RBCs. Mediante una reaccin reversa de la anhidrasa carbnica, se produce CO2 y H2O. El CO2 se difunde fuera de la sangre, hacia los alvolos del pulmn y se libera con la expiracin. Adems del transporte isohdrico, el 15% del CO2 es transportado a los pulmones unido a los grupos amino N-terminales de la forma T de la hemoglobina. Esta reaccin, representada abajo, forma lo que se llama comocarbamino-hemoglobina. Como se ha indicado esta reaccin tambin

produce H+, de tal modo que disminuye el pH en los tejidos donde la concentracin de CO2 es alta. La formacin de H+ conduce a la liberacin del O2 unido a los tejidos circundantes. Dentro de los pulmones, el elevado nivel de O2 lleva como resultado la unin de O2 a la hemoglobina con la concomitante liberacin de H+. Los protones liberados promueven entonces la disociacin del carbamino a la forma CO2 la cual es liberada con la expiracin.

CO2 + Hb-NH2 <> H+ + Hb-NH-COO

Como lo demuestra discusin anterior, la conformacin de la hemoglobina y su unin al oxgeno son sensibles a la concentracin del in hidrgeno. Estos efectos de la concentracin del in hidrgeno son responsables del bien conocido efecto de Bohr en donde el incremento en la concentracin del in hidrgeno decrece la cantidad del oxgeno que se une a la hemoglobina en cualquier concentracin de oxgeno (presin parcial). Junto a la difusin del bicarbonato hacia fuera de los RBCs en los tejidos debe haber movimientos de iones hacia adentro de los RBCs para mantener la neutralidad elctrica. ste es el papel del Cl y se refiere como movimiento de cloruro. De esta manera, el Cl desempea un papel importante en la produccin y la difusin del bicarbonato y tambin influencia negativamente en la unin del O 2 a la hemoglobina.

Representacin del transporte del CO2 desde los tejidos a la sangre con la entrega de O2 a los tejidos. El proceso opuesto ocurre cuando el O 2 se toma de los alvolos pulmonares y CO2 se expele. Todos los procesos de transporte de CO2 y de O2 no se indican como por ejemplo la formacin y ionizacin del cido carbnico en el plasma. Este ltimo es el mecanismo ms importante para el transporte del CO2 a los pulmones, es decir, en el plasma como HCO3. El H+ producido en el plasma por la ionizacin del cido carbnico es amortiguado (buffer) por el fosfato (HPO42) y por las protenas. Adicionalmente, cerca del 15% de CO2 es transportado desde los tejidos a los pulmones como carbamato hemoglobina. RBC = de glbulos rojos (red blood cell).

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Papel del 2,3 Bisfosfoglicerato (2,3-BPG)

El compuesto 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), que se deriva del intermediario de la gluclisis 1,3-difosfoglicerato, es un potente efector alostrico en las propiedades de unin del oxgeno a la hemoglobina. La va de la sntesis del 2,3BPG se encuentra diagramada en la figura abajo.

La va de la sntesis de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) dentro de los eritrocitos. La sntesis de 2,3-BPG representa una va de reaccin importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La sntesis de 2,3-BPG en los eritrocitos es crtica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Obsrvese que cuando la glucosa es oxidada por este camino el eritrocito pierde la capacidad de ganar 2 moles de ATP de la oxidacin glicoltica del 1,3BPG al 3-fosfoglicerato por la va de la reaccin de fosfoglicerato cinasa. En la forma T desoxigenada de la hemoglobina, se forma una cavidad capaz de unirse al 2,3-BPG en el centro de la molcula. 2,3-BPG puede ocupar esta cavidad estabilizando el estado T. Inversamente, cuando 2,3-BPG no est disponible, o no se une en la cavidad central, la Hb puede convertirse ms fcilmente a HbO2. As, como la concentracin creciente del in hidrgeno, la concentracin creciente de 2,3-BPG favorece la conversin de la forma Hb R a la forma Hb T y disminuye la cantidad de oxgeno que se une a la Hb en cualquier concentracin de oxgeno. Las molculas de la hemoglobina que se diferencian en la composicin de sus subunidades tienen diferentes

propiedades de unin al 2,3-BPG con diferentes respuestas alostricas a 2,3BPG. Por ejemplo, HbF (la forma fetal de hemoglobina) se une al 2,3-BPG con menor avidez que la HbA (la forma del adulto de hemoglobina) con el resultado que HbF en los fetos de mujeres embarazadas se une al oxgeno con mayor afinidad que a la HbA de las madre, dando as al feto el acceso preferencial al oxgeno llevado por el sistema circulatorio de las madres.