Podocitos y sus mecanismos genticos en el SN

Rafael Rodrguez Ochoa

La nefrina y el diafragma
Descubrimientos mas importantes Barrera de filtracin:
    Endotelio capilar fenestrado Membrana basal Procesos del podocito (diafragmas 35-45 nm) 35-

El SN esta caracterizado en una bx por:

 Aplanamiento de los procesos del podocito  Reduccin de los diafragmas (plataformas sealizacion)

Se pensaba 2 2 Ahora se sabe que tiene un rol primario en la proteinuria y la progresin de la glomeruloesclerosis

1998, estudios de SNF NPHS1------> NPHS1------> Nefrina Protena transmembranal Acta con otras nefrinas en el espacio entre los procesos de los podocitos Forman una estructura de forma de zipper que en si es la estructura de filtracin del diafragma

NPHS2 -------> podocina -------> ACTN4 ------->alfa-actinina4 ------->alfaTRPC6 Protenas fundamentales en la funcin del diafragma y el mantenimiento de la barrera de filtracin vs la proteinuria

Transduccin de seales
Investigaciones mas recientes Rol critico para funcionamiento Ciclo celular, citosqueleto, polaridad, apoptosis, etc.

Podocitopatias

Citosqueleto daado

Dao diafragma

Acortamiento Procesos podocito

Proteinuria

Recuperacin de la arquitectura
Activacion residuos tirosina Fosf. Nefrina Adaptador de prots. Nck1 y 2

Activacion Fyn (tirosin cinasa)

Fase de saneamiento
nefrina Polimerizacion actina

Unida a Citosqueleto por podocina Desfosf. Nefrina

Estabilizacion diafragma

Otras proteinas
PI3k--------> PI3k--------> inactivacion factor Bad Dendrina-----Dendrina------> TGF B Catepsina L-------> acortamiento podocitos L-------> Sinaptopodina-------->mantiene Sinaptopodina-------->mantiene estructura

Lesin podocito ECM

Su numero no es reducido Ni los orinamos Cambia su fenotipo por acortamiento Se transforman sus microvellosidades Como no hay perdida de podocitos, estos cambios son reversibles (esteroides)

Perdida de la polaridad Mala transduccin de seales en el diafragma Numero elevado de proteasas lisosomales Perdida de protenas negativas

Lesin podocito GSF

Sin importar el mecanismo (gentico, inmune) la lesin podocitaria es el final comn en muchas enfermedades glomerulares. Las respuestas a la lesin son:
 Hipertrofia  Desdiferenciacion  Apoptosis (progr. proteinuria y glomeruloesclerosis)

La deplecin de los podocitos, expone a la membrana basal a el epitelio parietal de la capsula de Bowman. Esto permite:
 Sinequias con la capsula de Bowman  Esclerosis segmentarias  Paso del filtrado glomerular en el espacio intersticial

La mala direccion del filtrado lleva a la reclutacion de fibroblastos, lesion intersticial y una eventual fibrosis.

Los podocitos que no se perdieron, llegan a una hipertrofia, que los lleva a un estrs y aumenta su vulnerabilidad.

Vulnerables a la perdida de numero Poca capacidad para proliferar TGF B, se acentua con el estrs celular Dendrina-----> Dendrina-----> con la lesion se vuelve libre y migra al nucleo (factores proapoptoticos)

Opciones nuevas de tratamiento

Nuevas formas de evitar la apoptosis del podocito. Terapias monoclonales, para las fallas ya detectadas en el sistema inmune Provocar cambios en el citosqueleto Induccion de la apoptosis Aumentar o disminuir TGF B