BIOTRANSFORMACIÓN

DE FÁRMACOS
MIGUEL SOBERON. R
Farmacología – UNT.
 Biotransformación
Conversión de medicamentos a sustancias de
fácil eliminación
Consecuencias :

a) Metabolito pierde su actividad (ej. acetilcolina)

b) Metabolito mantiene su actividad

(ej. alopurinol  oxipurinol)

c) Aparición de actividad (ej. enalapril  enalaprilato)

d) Aparición de un metabolito tóxico (ej. acetaminofen)

 Biotransformación

 Reacciones de Fase I (no sintéticas)

 Reacciones de Conjugación - Fase II (sintéticas)

 REACCIONES DE FASE I

a)Oxidaciones dependientes de citocromo P450

a)Oxidaciones No Dependientes de citocromo P450

b)Reducciones

c)Hidrólisis
 REACCIONES DE FASE II

 Generalmente conduce a inactivación

 A menudo aumenta la polaridad
 Implica fijación, mediada por enzimas de porciones activadas en
fase I o ya presentes en el fármaco
 Ocasionalmente puede activar

Morfina Morfina 6-Glucurónido

Minoxidil Sulfato de Minoxidil

Procainamida N-Acetilprocainamida
REACCIONES DE FASE II

a) Glucuronidación
b) Sulfatación
c) Acetilación
d) Glutationización
e) Aminoacidación
 Sitios de Biotransformación:
 Sistemas enzimáticos del hígado.
 Otros órganos: riñones, vías gastrointestinales, piel y
pulmones.
 Sistema enzimático que interviene en las reacciones de
fase I están situadas en el retículo endoplásmico liso.
 Sistema enzimático que interviene en las reacciones de
fase II son citosólicas.
 Sistema de monooxigenasa del citocromo P450 u
oxidasas de función mixta; constituyen el principal
catalizador de las reacciones de biotransformación del
medicamento.
Sitios de Biotransformación:
 En seres humanos se han identificado 17
familias del gen citocromo P450.
 Reacciones de conjugación; la glucuronidación
es la más importante facilitando su eliminación
por la orina y bilis.
 Sulfatación
 N-aceetiltransferasas
 Glutatión representa una vía de
desintoxificación para fcos y carcinogénicos.
 Factores que modifican la
biotransformación de los fármacos

 Inducción enzimática:
 Inhibición enzimática:
 Polimorfismos genéticos:
 Enfermedades:
 Disminución del flujo de sangre por el hígado.
 Edad y sexo.
 Interacciones metabólicas de los fármacos.
 Inducción enzimática
 Es selectiva, provocando la inducción de CYP
específicos.
 Consecuencias clínicas:
 Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo,
produce una disminución en la intensidad y/o la
duración del efecto del fármaco cuyo
metabolismo es inducido. Si la inducción es sobre
su propia enzima biotransformante aparece la
tolerancia (barbitúricos).
 Consecuencias clínicas:

 Si el metabolito es la forma activa del fármaco,

provocará un aumento de dicha actividad. Y si
el metabolito produce efecto tóxico, aumentará
su toxicidad. Codeína--- Morfina
 Un fármaco inductor puede incrementar el
metabolismo de una sustancia endógena
(glucuronidación de la bilirrubina que facilita
su eliminación en el recién nacido).
 Inhibición enzimática
 Hay un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo
es inhibido, lo que conlleva a un aumento de la actividad
farmacológica.
 Mecanismos de inhibición:
 Inhibición reversible:
 Mayoría de interacciones farmacológicas.
 Es dependiente de la dosis.
 Puede ser:
 Competitiva: El inhibidor se comporta como sustrato de la
enzima.
 No competitiva: No se une al sitio activo de la enzima, sino que
forma un complejo.
 Factores que modifican el metabolismo
de los fármacos
 Edad:
 En niños:
 Kernicterus por insuficiente glucuronidación de la bilirrubina,
 síndrome del niño gris por insuficiente glucuronidación del
cloranfenicol).
 En el anciano:
Hay también una menor capacidad biotransformante.

 Sexo y factores genéticos:

 El estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas
microsómicas: los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de
la antipirina y de la fenilbutazona; los gestágenos provocan el
metabolismo de la testosterona.
 Factores que modifican el metabolismo
de los fármacos
 Alteraciones patológicas del hígado.

 Dieta
 a) La presencia de contaminantes que incrementen o de
inhiben enzimas biotransformantes (insecticidas o
benzopireno:
 b) Desequilibrio de la flora digestiva y su capacidad de
metabolizar ciertos fármacos, y
 c) El tipo o hábito de dieta, que influye sobre una
particular dotación enzimática
 Eliminación
 Desaparición de la sangre o del cuerpo,
de la forma activa del fármaco

 Los fármacos pueden ser eliminados:

 Biotransformación a metabolitos inactivos

 Excreción
 Eliminación
 Biotransformación a metabolitos inactivos
 Para fármaco con metabolitos activos (ej. diazepam),
la eliminación del fármaco patrón no implica la
terminación de la acción.

 Algunos fármacos (pocos) se combinan irreversiblemente

con sus receptores (ej. fenoxibenzamina), su desaparición
de la corriente sanguínea no es equivalente a terminación
de la acción
 Eliminación
 Excreción : Es el término para
fármacos no metabolizados
Excreción renal

Excreción no renal : bilis,

pulmones, sudor, etc.
 ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
POR VÍA RENAL
 SISTEMAS DE ELIMINACIÓN:
 Filtración glomerular
 Secreción activa:
 REABSORCIÓN ACTIVA
 REABSORCIÓN PASIVA EN TÚBULO
DISTAL Y EN TÚBULO PROXIMAL
Filtración glomerular
 Mecanismo: Presión hidrostática
 Factores condicionantes: Flujo renal, tamaño
poro, unión a proteínas plasmáticas
Secreción activa:
 Existen dos sistemas:
 En el túbulo proximal (el principal)

 En el túbulo distal.

 Hay un sistema para ácidos y otro para bases.

 Mecanismo: Sistema de transporte activo

 Consideraciones anatómicas: Flujo renal
 Factores condicionantes:
 Depende de energía

 Transporte máximo

 No depende de unión a proteínas.

 Puede existir competencia entre fármacos con carga similar

REABSORCIÓN ACTIVA
 Tiene características similares al sistema de
secreción activa
 Importante para aminoácidos, glucosa, iones y
algún fármaco.
REABSORCIÓN PASIVA EN TÚBULO
DISTAL Y EN TÚBULO PROXIMAL

 Mecanismo: Gradiente de concentración

 Factores condicionantes:
 Características fisicoquímicas del fármaco
 pH de orina.
 Concentración del fármaco en sangre y orina
 Eliminación Renal

Velocidad
secreción
de = FGR + – reabsorción
activa
eliminación

 Solo la fracción libre es filtrada por

el glomérulo
 ELIMINACIÓN BILIAR
 MECANISMO: Es un transporte activo desde el
hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3
sistemas:
 Aniones orgánicos (originales como los

conjugados por ejemplo: con el ácido

glucurónico).
 Cationes orgánicos (compuestos que contienen

NH4+)
 Otras moléculas: sustancias neutras no

ionizables (algunas hormonas y digitálicos)

 ELIMINACIÓN BILIAR
 CIRCULACIÓN
ENTEROHEPÁTICA
 Contribuye a aumentar la vida
media de los fármacos
 Puede alterarse por la presencia de

microorganismos y por otros

mecanismos
 Participación de la flora intestinal
 ELIMINACIÓN POR LECHE
 Es poco importante en cuanto a la cantidad
 MECANISMO: Difusión pasiva
 FACTORES CONDICIONANTES:
 pK del fármaco (ácido o base débil)
 Concentración en plasma y leche
 pH de la leche (6-7)
 Unión a proteínas de plasma y leche
 IMPORTANCIA PRÁCTICA:
 Posibilidad de sensibilización del lactante
 Posibilidad de ejercer efectos tóxicos por la inmadurez del
lactante
 ELIMINACION POR SALIVA
 Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede
serlo para monitorizar fármacos.
 MECANISMO: Difusión pasiva; pH = 5.8-7.8
 Conceptualmente es importante saber que la
concentraciones salivares de fármacos son fiel reflejo
de la concentración libre de fármaco en plasma y en el
LCR. Además la obtención de saliva es más fácil que
obtención de plasma.
 Excepcionalmente hay fármacos que se eliminan
activamente a saliva y otros que producen toxicidad
local.
 Efecto de la Liposolubilidad y el
pH
Los fármacos ionizados son menos liposolubles
Flujo
sanguíneo 99% del filtrado glomerular es re-
glomerular; absorbido;
filtrado La concentración del fármaco
aumenta en el túbulo

Si el fármaco liposoluble
se mueve a favor de un
gradiente de
concentración hacia la
sangre

Re-absorción
… GRACIAS