DIABETES MELLITUS TIPO

2
Dr. Sergio Castañeda Cerezo, F.
A.C. P.
Medicina Interna
Catedrático de la Universidad
de San Carlos de Guatemala
 DM 2
• Objetivos
– CONOCER
• Generalidades de DM 2
• Criterios diagnósticos
• Factores genéticos
• Fisiopatología
• Tratamiento
 DM 2

GENERALIDADES
 DM 2
• La diabetes mellitus (DBT) alcanza
proporciones epidémicas y afecta a más
de 170 millones de personas en todo el
mundo.
• Las estimaciones globales para el año
2010 predicen un aumento de
aproximadamente 50%, con mayores
incrementos en los países en vías de
desarrollo de Africa, Asia y Sudamérica.
• En las naciones más desarrolladas, la
prevalencia de DBT es de
aproximadamente 6%
• Entre los adolescentes obesos de raza
blanca, el 4% presenta DBT y el 25%
tolerancia anormal a la glucosa.
 Prevalencia Global de la Diabetes
2000-2025

2000
Personas con Diabetes

300 2025
( Millones )

200

100

0
Mundo Países Países
desarrollados en
desarrollo
King H: Diabetes Care 21:1414-31,
1998
 DM 2
• Aproximadamente 90% de los individuos
con diabetes presenta DBT tipo 2 (no
dependiente de insulina) y, dentro de
esta categoría, no más del 10%
representa las formas monogénicas.
• De este modo, la mayoría de los casos de
DBT en el mundo se deben a la forma
común de DBT tipo 2 que manifiesta una
patogénesis multifactorial secundaria a
alteraciones en diversos productos
génicos.
 DM 2
• Los costos médicos y
socioeconómicos de la DBT se
relacionan con sus complicaciones,
por lo general, macrovasculares y
microvasculares debido a la
aterogénesis acelerada.
• La morbilidad cardiovascular en
pacientes con DBT tipo 2 es 2 a 4
veces mayor que en las personas
no diabéticas.
Causas de muerte en Personas
con Diabetes
50

40

30
% de muertes

20

10

0
Enfermedad Otras enf. Diabetes Cancer ACV Infección Otras
Coronaria
cardiacas
Isquemica

Geiss LS , et al . In : Diabetes in America , 2nd ed . 1995 . Bethesda ,

MD : NIH ; 1995 .
 OASIS Study: Total Mortality
0,25 Diabetes/CVD (n = 1148)
Diabetes/No CVD (n = 569) RR=2.88 (2.37–3.49)
0,20 No Diabetes/CVD (n = 3503)
No Diabetes/No CVD (n = 2796)
0,15
Event Rate

RR=1.99 (1.52–2.60)
0,10

0,05 RR=1.71 (1.44–2.04)

0,00 RR=1.00

3 6 9 12 15 18 21 24
Months
Malmberg K et al. Circulation 2000;102:1014-1019.
©2000 Lippincott Williams & Wilkins.
 Costo Directo de la
Diabetes Tipo 2 ( USA )

Hospital 37.2

Ambulatorio 6.2

Enfermeria domiciliaria 1.8

Prescripción 15.6

0 10 20 30 40

US $ Billions

Rathman W. Drug Benefit Trends. 1998;10:24-27.

 Costo Indirecto de la
Diabetes Tipo 2 ( USA )

Morbilidad a corto plazo

8.5

Morbilidad a largo plazo

11.2

Mortalidad 27

0 10 20 30
US $ Billions

Rathman W. Drug Benefit Trends. 1998;10:24-27.

 DM 2

DIAGNOSTICO
 DM 2

• Diagnóstico
– La DBT se diagnostica sobre la
base de las recomendaciones de
la Organización Mundial de la
Salud del año 1999 o de la ADA.
– Los criterios diagnósticos abarcan
los siguientes:
 Algoritmo diagnóstico
Glicemia ayunas
( plasma venoso )
< 110 110-125
> 126

normal ADA OMS

Repetir PTOG ( G 2h )
Diabetes

110-125 <140 140-

199 > 200

GBA
DM 2 – Algoritmo diagnóstico
DM-2
 DM 2 – Criterios de estudio
• Criterios de cribado.
– Cada 3 años en mayores de 45 años
– Anualmente, y a cualquier edad, en población
de riesgo de diabetes:
• Antecedentes familiares de DM (en 1º grado)
• Antecedentes personales de diabetes
gestacional y / o fetos macrosómicos ( ( 4
Kg de peso al nacer )
• Diagnóstico previo de ITG o GBA
• Etnias de alto riesgo – LATINOS -
• Antecedentes personales de enfermedad
cardiovascular
• Otros marcadores de resistencia insulínica
– Dislipemia (HDL < 35 mg/ dl y/o TG >250
mg / dl )
– Obesidad ( IMC >27) y / o perímetro
abdominal > 102 ( H ) ó >88 ( M )
– Sedentarismo
– HTA
– Síndrome de ovario poliquístico o acantosis
nigricans
 Síndrome Metabólico
nMagnitud del problema ( en Guatemala ):
nDiabetes * 8%
nHTA
* 13 %
factoresnSobrepeso
fueron* màs frecuentes
54 % en el grupo de
nPoca actividad física 51 %
nColesterol alto * 35 %
nTabaquismo 16 %
nGlucosa alterada * 11 %
nComponentes del Síndrome metabólico
n
nPrevalencia de Enfermedades no Transmisibles ( Diabetes, Hipertensión ) y
Factores de Riesgo Asociados, Municipio de Villa Nueva, 2002-2003,
Guatemala. MSP y AS, INCAP, OPS/OMS.
 DM 2

• Diagnóstico:
– Seguir algoritmo
– Signos clínicos:
• Polidipsia
• Poliuria
• Polifagia
• Pérdida de peso
inexplicable
 DM 2

• Sin tratamiento, aproximadamente el

7% de las personas con intolerancia
a la glucosa e intolerancia en
ayunas a la glucosa progresarán a
DBT manifiesta por año.
• Es más, la intolerancia a la glucosa
acarrea un riesgo creciente de
enfermedad macrovascular.
 DM 2

HERENCIA
 Identificadas cuatro nuevas
variantes genéticas que
incrementan el riesgo de diabetes
tipo 2
• Por otro lado, las variantes
genéticas que se han
confirmado como relacionadas
con la diabetes tipo 2 son
TCF7L2, SLC30A8, HHEX,
PPARG, KCNJ11 y FTO
» Raxena Richa et al. Genome-
Wide Association Analysis
Identifies Loci for Type 2
Diabetes and Triglyceride
Levels. Published Online
April 26, 2007
Science DOI:
 DM-2
• La situación es más complicada en la diabetes tipo 2,
la cual tiene una base genética más fuerte que
predispone a los individuos a la obesidad y a la
resistencia a la insulina, un problema que se
magnifica en gran medida en razón del estilo de
vida occidental con la superabundancia de comida
y falta de actividad física que le son
características.
• Sin embargo, la diabetes sólo se desarrolla cuando
las células b ya no son capaces de compensar esta
resistencia a la insulina.
• En efecto, la mayoría de las personas que tienen
resistencia a la insulina jamás avanza hasta la
diabetes, pero conforme nuestra población va
envejeciendo, se produce una mayor
descompensación de las células b y aumenta por
ende la prevalencia de la diabetes.
• En estudios de patología se ha concluido que la masa
de células b en la diabetes tipo 2 es de alrededor
de 50% de lo normal y que los islotes a menudo se
encuentran infiltrados por depósitos de amiloide
 DM 2
• Existe una influencia genética clara
en el desarrollo de la DM2, basada
en las siguientes observaciones:
– La prevalencia de la DM2 varía según
los distintos grupos étnicos.
– El 39% de los pacientes con DM2
tienen al menos uno de los padres
con la enfermedad.

Prevalencia de acuerdo a la raza u origen
étnico

Ford ES, et al. JAMA 2002;287:356-359

 DM 2
– Entre gemelos homocigotos, cuando uno
está afecto, entre el 60-90% de los no-
afectos desarrollarán la enfermedad.
– Los familiares de primer grado de un
paciente con DM2 frecuentemente
presentan alteración en el metabolismo
de la glucosa (resistencia a la insulina),
previamente a desarrollar diabetes.
– Además, pueden tener disfunción de la
célula β, definida por un descenso en la
secreción de insulina y en la liberación de
amillina.
 DM 2

–
– El riesgo de desarrollar DM2 en los
familiares de primer grado de un
individuo con diabetes es 5-10
veces mayor que un individuo
pareado por edad y peso sin
historia familiar de diabetes.
 DM 2
• Herencia en la DBT tipo 2. Factores
genéticos
– Los antecedentes familiares positivos
confieren un riesgo 2 a 4 veces mayor de
DBT tipo 2.
– El 15% a 25% de los parientes en primer grado
de los pacientes con DBT tipo 2 presentan
intolerancia a la glucosa o DBT.
– El riesgo durante toda la vida (a la edad de 80
años) para la DBT tipo 2 es del 38% si un
padre se encuentra afectado y del 60% a los
60 años si 2 padres se encuentran afectados.
– En individuos mayores de 60 años, las tasas de
concordancia genética para la DBT fueron del
35% a 58% en gemelos monocigóticos, en
comparación con el 17% a 20% en gemelos
dicigóticos.
 DM 2
• Si bien los factores genéticos son importantes, debe
tenerse en cuenta que la DBT es una enfermedad
muy heterogénea.
• Sólo se identificaron pocos genes candidatos y
polimorfismos genéticos:
– como el polimorfismo altamente prevalente
Pro12Ala en el receptor gamma activado por
proliferadores peroxisomales (PPAR gamma)
– Los genes que codifican:
•
• para el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1)
• para el receptor 1 de sulfonilurea (SUR1)
• para el rectificador de ingreso de potasio 6.2
(KIR6.2)
• y para calpaína 10
•
• El PPAR gamma es un factor de transcripción
activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides y
tiazolidinedionas.
 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
FACTORES AMBIENTALES
Defectos congénitos múltiples Obesidad

Resistencia de los
Defecto primario de tejidos
las Periféricos a la
Células beta insulina

Utilización inadecuada de
Pérdida de la secreción de insulina
glucosa

PATOGENIA DE LA
DM - 2
Hiperglicemia

Agotamiento de las células beta

DM -2
 GENES

Obesidad Resistencia Insulina

Inactividad
FÍsica
Hiperinsulinemia
Φα λ λ α δ ε
χ ε λ υ λ α β
Aumento de la
Resistencia a la Insulina

Intolerancia a CHO

∆ ι α β ε τ ε σ Τ ι π ο 2

Adaptado de:
Reaven GM. Diabetes 1988; 37: 1595–1607. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714–1721.
 DM 2

FISIOPATOLOGIA
 DM-2

Patogénesis de la DM-2
 DM 2
• Fisiopatología de la hiperglucemia, resistencia a la
insulina y disfunción de células beta pancreáticas
– La insulina es la hormona clave para la
regulación de la glucemia y, en general, la
normoglucemia se mantiene por el interjuego
equilibrado entre la acción y la secreción de la
insulina ( menor acción, mayor secreción y
viceversa )
– Las células beta pancreáticas normales pueden
adaptarse a los cambios en la acción de la
insulina
– En las personas con tolerancia normal a la
glucosa existe una relación casi hiperbólica
entre la función de las células beta y la
sensibilidad a la insulina
– La desviación de esta hipérbola, como en los
pacientes con intolerancia a la glucosa o DBT
tipo 2, se produce cuando la función de las
células beta es inadecuadamente baja para un
grado específico de sensibilidad a la insulina
– De modo que la disfunción de las células beta es
un componente importante en la patogénesis
DM 2
Sin embargo, no sólo el desvío de la hipérbola
sino también su progresión afectan la
glucemia
Cuando la actividad de la insulina disminuye,
en general el sistema compensa mediante el
incremento de la función de las células beta
No obstante, al mismo tiempo, las
concentraciones de glucemia en ayunas o 2
horas después de la sobrecarga de glucosa
aumentan levemente
Este incremento puede ser pequeño, pero con el
transcurso del tiempo provocan daño debido a
la toxicidad de la glucosa en las células
beta
 Historia Natural de la
Diabetes Tipo 2
Glucosa
Glucosa postprandial
350
300
mg/dL 250 Glucosa ayunas
200
150
100

Relativo a normal
250 Resistencia a la Insulina
200
(%) 150
100
50 Riesgo Alto
diabetes Falla de celula Beta Insulina Serica
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Anos
R.M. Bergenstal, International Diabetes
Center
 Historia Natural de la
Diabetes Tipo 2
Glucosa
Glucosa postprandial
350
300
mg/dL 250 Glucosa ayunas
200
150
100

Relativo a normal
250 Resistencia a la Insulina
200
(%) 150
100
50 Riesgo Alto
diabetes Falla de celula Beta Insulina Serica
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Anos
R.M. Bergenstal, International Diabetes
Center
DM 2
Sin embargo, no sólo el desvío de la hipérbola
sino también su progresión afectan la
glucemia
Cuando la actividad de la insulina disminuye,
en general el sistema compensa mediante el
incremento de la función de las células beta
No obstante, al mismo tiempo, las
concentraciones de glucemia en ayunas o 2
horas después de la sobrecarga de glucosa
aumentan levemente
Este incremento puede ser pequeño, pero con el
transcurso del tiempo provocan daño debido a
la toxicidad de la glucosa en las células
beta
 Hiperglucemia y Complicaciones
HIPERGLUCEMIA

Vía del Polyol Glicosilación protéica

Auto-oxidación de la glucosa

Defenses antioxidativas Factores oxidativos

Auto- oxidación de la
glucosa
O2/NO

Vasodilatación dep. de ON
Ca Intracelular Heparan-sulfatos
VSMC proliferation Oxidación de LDL

Cambios Hemoreológicos
Activación de la coagulación VCN
Flujo sanguíneo
endoneural

MACROANGIOPATIA RETINOPATIA NEUROPATIA NEFROPATIA

 DM 2

– La hiperglucemia produce un aumento de

las especies reactivas de oxígeno en las
células beta con el daño consiguiente en
los componentes celulares como la
pérdida de la homeosecuencia
(homeobox) pancreática duodenal, un
regulador crítico de la actividad
promotora de insulina, lo cual lleva a la
disfunción de las células beta
–
– Además, las especies reactivas de oxígeno
aumentan la actividad del NFkappaB
( factor nuclear kappaB ), que puede
inducir apoptosis
–
 DM-2
– La resistencia a la insulina se
presenta cuando los efectos
biológicos de la insulina son
menores a los esperados,
tanto para el depósito de
glucosa en el músculo
esquelético como para la
supresión de la producción
endógena de glucosa,
principalmente en el hígado

 Resistencia a Insulina
(Musculo, Higado, Adipocito

Diabetes
Tipo 2

∆ ε φ ε χ τ ο σ Σ ε χ ρ ε χ
δ ε Ι ν σ υ λ ι ν α
(χ ε λ υ λ α β )
Beck-Nielson H et al. J Clin Invest 1994; 94: 1714–172.
Σ α λ τ ι ε λ Α Ρ , Ο λ ε φ σ κ ψ ϑ Μ.
∆ ι α β ε τ ε σ 1996; 45: 1661 1669.
 Diabetes Tipo 2 : fisiopatología

Lipolisis exagerada

I
lu co sa G
G I
Anormalidad
Insulina G I
secrecion G

G
de insulina

I
G
Pancreas I G
G
I
I G
G
I
I G Captacionde
Produccion glucosa disminuida
G

exagerada
de glucosa

Resistencia a la accion de insulina

 Diabetes Tipo 2 : defectos
metabólicos

Resistencia periférica
a la insulina en
músculo y tejido
adiposo

Disminución de la
secreción pancreática
de insulina

Aumento de la
producción hepática de
glucosa

Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999

 DM 2
– La producción endógena de glucosa
se acelera en pacientes con DBT
tipo 2 o intolerancia a la glucosa en
ayunas.
– Dado que este incremento se produce
en presencia de hiperinsulinemia, al
menos en etapas tempranas e
intermedias, la resistencia hepática
a la insulina es la fuerza directriz de
la hiperglucemia en la DBT tipo 2.
 DM 2
– La resistencia a la insulina se asocia
fuertemente con obesidad e
inactividad física y se identificaron
diversos mecanismos que median
esta interacción, como diversas
hormonas circulantes, citoquinas y
ácidos grasos libres no esterificados
( NEFA [ non-esterified free fatty
acids ] ) que se originan en el
adipocito y modulan la acción
insulínica
 DM 2
– El excesivo almacenamiento de
triglicéridos, en especial en el tejido
adiposo visceral o subcutáneo
profundo, lleva a la resistencia a los
efectos de la insulina de supresión
de la lipólisis y el consiguiente
incremento en la liberación y los
niveles circulantes de NEFA y
glicerol que, a su vez, agravan la
resistencia a la insulina en el
músculo esquelético e hígado
 DM 2
• En los modelos experimentales con
animales, sólo la ausencia de receptores
de insulina en el hígado y en las células
beta pancreáticas se asoció con
intolerancia a la glucosa; mientras que
esto no ocurrió con la ausencia de
receptores en el músculo y tejido graso.
• Estos hallazgos avalan claramente el papel
central de la resistencia hepática a la
insulina en la patogénesis de la DBT tipo
2 y sugieren que se necesita una
adecuada señal insulínica en las células
beta pancreáticas para mantener su
función.
 DM 2
• La insulina ejerce sus respuestas
metabólicas pleiotróficas mediante la
unión y activación de un receptor
específico de la membrana plasmática
con actividad de tirosina quinasa.
• Los sustratos del receptor quinasa de la
insulina, principalmente la proteína IRS,
se fosforilan en las cadenas laterales de
tirosina en diversos sitios que sirven de
unión a diferentes proteínas adaptadoras
que llevan a una serie de cascadas de
señales intracelulares, representadas por
vías de activación
 DM 2
– En estados de resistencia a la
insulina, uno o más de los siguientes
mecanismos moleculares bloquean
las señales de insulina:
• la desfosforilación de las cadenas
laterales de tirosina mediante
tirosinafosfatasas, como la
fosfotirosina fosfatasa 1B, a nivel del
receptor de insulina y de las
proteínas IRS
• y la fosforilación de residuos de serina
y treonina por serina quinasas como
diversas proteínas quinasas
activadas por mitógenos, c-Jun
quinasa, proteína quinasa C atípica a
 DM 2

– La regulación por disminución de

las señales también puede
producirse mediante la
internalización del receptor de
insulina y la degradación de las
proteínas IRS por los miembros
de la familia de proteínas
supresoras de las señales de
citoquinas.
 DM 2

– El aumento en las concentraciones

de NEFA y citoquinas
inflamatorias, como el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y
la interleuquina (Il-6) liberados
por el tejido adiposo visceral en
exceso afectan en forma adversa
la cascada de señales de la
insulina
 DM 2
– Los NEFA inhiben el metabolismo de
la glucosa estimulado por la insulina
en el músculo esquelético,
estimulan la gluconeogénesis
hepática y activan las quinasas
celulares mediante el incremento en
los niveles celulares de diacilglicerol
que activan las quinasas
inflamatorias tales como el inhibidor
kappaB quinasa y c-jun quinasa que
aumenta la fosforilación de serina y
treonina de IRS1 y reduce las
 DM 2

– El TNF-alfa incrementa la lipólisis en

los adipocitos con mayores
aumentos en los niveles de NEFA y
también produce efectos directos
negativos sobre las vías de señales
de insulina.
– La IL-6 inhibe la cascada de señales
de insulina mediante el aumento de
la expresión de las proteínas
supresoras de las señales de
citoquinas
 DM 2

– Además de sus efectos sobre la

cascada de señales de insulina,
los factores del tejido adiposo
circulante afectan la función
endotelial vascular, lo que
relaciona el incremento del riesgo
vascular en el síndrome
metabólico con los mecanismos
celulares de resistencia a la
insulina.
 DM 2
– En presencia de glucosa, la oxidación de los
ácidos grasos en las células beta se inhibe
y se produce la acumulación de
acilcoenzima A de cadena larga, que
puede disminuir el proceso de secreción
de insulina por la apertura de los canales
de potasio de las células beta.
–
– Otros mecanismos de lipotoxicidad
comprenden el incremento de la expresión
de la proteína de desacople 2 que reduce
la formación de ATP y, por ende,
disminuye la secreción de insulina y la
apoptosis de células beta por medio de los
ácidos grasos; la síntesis de ceramidas
inducidas por triglicéridos o la generación
de óxido nítrico.
 DM 2
– Mientras los niveles circulantes de NEFA y
diversas citoquinas aumentan en la
obesidad abdominal, las concentraciones
de adiponectina disminuyen, lo cual
reduce la sensibilidad a la insulina a nivel
hepático y muscular.
–
– La acumulación de triglicéridos ectópicos en
los depósitos viscerales, principalmente
hepáticos, sugirieron la presencia de un
defecto en la oxidación lipídica
mitocondrial en pacientes con DBT tipo 2,
los cuales presentan una capacidad
oxidativa alterada y mitocondrias
pequeñas en el músculo esquelético.
 DM 2
– Aun antes de la aparición de
hiperglucemia manifiesta, la cual
por sí sola afecta en forma adversa
la función de las células beta, se
demostraron defectos secretorios,
como en los individuos con
intolerancia a la glucosa.
– En personas predispuestas se
presenta un defecto secretorio de
insulina, quizá sobre una base
genética
 DM 2
– La obesidad, una enfermedad aguda o la
edad pueden poner de manifiesto o
agravar el defecto subyacente, lo cual en
última instancia lleva a DBT manifiesta.
–
– El papel del depósito de polipéptidos
amiloides (como amilina) en los islotes
pancreáticos, cosecretados con la insulina
a una tasa 10 veces menor, es poco claro.


– Se han propuesto diversos mecanismos,

tales como la inhibición de la secreción de
insulina, de glucagón y de las acciones de
insulina y la citotoxicidad de los
agregados.
 DM 2

¿Qué hacer cuando

diagnosticamos un
paciente de
diabetes?
 DM 2

• 1.-Valoración integral del paciente con

al menos los siguientes pasos:
– Descartar diabetes tipo 1 o secundaria.
– La determinación de anticuerpos contra
el ácido glutámico decarboxilasa (anti
GAD) ha demostrado ser útil en el
diagnóstico de la diabetes tipo1 de
inicio lento en el adulto (tipo LADA).
• Estaría indicada su determinación en
diabéticos adultos no obesos y de rápida
progresión para diferenciar entre
diabetes tipo 2 o tipo LADA, la cual
debería recibir tratamiento con insulina
desde etapas precoces con el fin de
preservar la función residual
pancreática. 
– Preguntar por antecedentes familiares de
 DM 2
– Valoración de los factores de riesgo,
especialmente los cardiovasculares
presentes: tabaquismo, hipertensión,
obesidad y dislipemia.
– Grado evolutivo de la diabetes
(complicaciones crónicas)
– Interrogar acerca del uso de medicamentos
que puedan influir sobre los niveles de
glucemia.
– Conocimientos y valores del paciente acerca
de la enfermedad y su tratamiento.
Analizar su actividad física y dieta y el
entorno familiar y social para determinar
las posibilidades de actuación.
• Hacer una adecuada exploración física y
pruebas complementarias
 DM 2
• 2.- Fijación de objetivos iniciales de control de
acuerdo con el paciente.
• 3.- Dentro de los objetivos de control tiene
especial importancia el control de los factores
de riesgo cardiovascular (FRCV), porque
aproximadamente el 65% de los diabéticos
fallecen a consecuencia de una enfermedad
CV, en parte debido a la propia diabetes (el
riesgo CV se multiplica por dos en hombres y
por cuatro en mujeres), pero también debido a
su frecuente asociación con otros FRCV como
son la HTA, la dislipemia y la obesidad
– Esto es debido a que todos ellos comparten un
mecanismo fisiopatológico común: resistencia a la
insulina-hiperinsulinismo, señas de identidad del
llamado Síndrome metabólico
 Síndrome Metabólico
( tres o más criterios hacen el diagnóstico )

Criterios clínicos para el diagnóstico de SM

Factores de riesgo Niveles
diagnósticos
Obesidad abdominal Circunferencia de
cadera
. Hombres > 102
cms.
. Mujeres < 88
cms
Triglicéridos > 150
mg / dl
HDL
. Hombres < 40 mg /
dl
. Mujeres < 50
mg / dl Tercer Reporte del Programa Nacional de Educación del Colestrol, ATP III
( NCEP- ATP III )
 DM 2

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE LA DM 2

BASES
 Study
UK Prospective Diabetes

Multi - centre
randomised controlled
trial
of different therapies
of Type 2 diabetes
 Patient Characteristics
5102 newly diagnosed Type 2 diabetic patients

age 25 - 65 years mean 53 year

gender male : female 59 : 41 %
ethnic group Caucasian 82 %
Asian
10 %
Afro - caribbean
8%
Body Mass Index mean 28 kg / m 2
fasting plasma glucose ( fpg ) median 11 . 5 mmol / L
HbA 1c median 9.1 %
hypertensive 39 %
 Randomisation of Treatment
Policies
Main Randomisation
n=4209 (82%)
342 allocated to
metformin

3867

Conventional Policy Intensive Policy

30% (n=1138) 70% (n=2729)

Sulphonylurea Insulin
n=1573 n=1156
 UKPDS : Disminución progresiva
de control glicémico
9

8
HbA1c (%)

Habitual
7 Glibenclamida
Chlorpropamida
Metformina
Insulina

0 2 4 6 8 10
AÑOS Adapted from
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 33) Group. Lancet 1998; 352: 837-853. ukpds
 Disminución progresiva de
secreción de insulina ( HOMA )
100 No-obesos Obesos 100

80 80

60 60
Funcion (%)

40 40

20 20

0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7

Habitual SU Metformina
UKPDS 16: Diabetes 1995; 44: 1249-1258.
Efectividad a largo plazo con
monoterápia
UKPDS : Tratamiento combinado se
requiere tempranamente
100
% Pacientes en Tx Multiple

80
75%
60

50%
40

20

0
3 años 9 años

UKPDS 49. JAMA 1999; 281(21): 2005-2012.

 UKPDS : Control intensivo de glucosa reduce
riesgo de complicaciones

Diabetes todas Microvasc IAM Cataratas Sx Retinopatia Microalbuminuria

0
5
%reduccón del riesgo

10
15 P=0.029
20 P=0.052
25 P=0.015
P=0.0099 P=0.046
30
35 P=0.000054

Los datos son debidos a una reduccion de HbA1c de 0.9% por 10 anos

UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853

 UKPDS: aspectos sobresalientes

•El tratamiento ( SU, metformina, insulina,

combinaciones ) no previene la falla eventual de
celula β
•La reducción (mediana) de HbA1c - 0.9% resulta en
disminución de las complicaciones microvasculares
aun en individuos con niveles bajos de HbA1c
(7.9% Tx habitual vs 7.0% Tx intensivo)
•Control de glucosa adecuado requiere de
tratamiento combinado

UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249-1258, UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837–853,
UKPDS 49. JAMA 1999; 281(21): 2005-2012.
 UKPDS: aspectos
sobresalientes
• En el ensayo clínico prospectivo a 10 años UKPDS
se evidenció que con el control  intensivo de la
glucemia se conseguía una reducción
significativa de las complicaciones
microvasculares, no existiendo diferencias
entre los pacientes tratados con Sulfonilureas e
insulina.
• Sin embargo en el grupo de pacientes obesos
tratados con Metformina y sometidos a un
control glucémico intensivo, se consiguió
además una reducción significativa del riesgo
de infarto de miocardio, por lo que éste es el
tratamiento de elección en este grupo de
pacientes.
 DM 2
• Tratamiento
• Dado que la resistencia a la insulina
cumple un papel fundamental en la
patogénesis de la DBT tipo 2, el
objetivo terapéutico consiste.
– en mejorar la sensibilidad tisular a la
insulina
– y proteger a los pacientes de las
complicaciones a largo plazo, en
especial, las cardiovasculares.
DM 2
COMPLICACIONES COMPLICACIONES
MACROVASCULARES MICROVASCULARES
Retinopatía IAM
Nefropatía ACV
Neuropatía Enfermedad arterial
periférica
 DM 2
• El tratamiento inicial comprende
modificaciones en el estilo de vida.
– tales como ejercicio
– y pérdida de peso,
• lo cual reduce la progresión de
intolerancia a la glucosa a DBT
manifiesta y puede mejorar muchos
de los parámetros de riesgo
cardiovascular del síndrome
metabólico
•
 DM 2

• Diversos ensayos demostraron que

la aparición de DBT puede
retrasarse o evitarse en
individuos de alto riesgo
mediante:
– una dieta estricta y un programa
de ejercicios
– y fármacos tales como metformina,
acarbosa o tiazolidinedionas.
 Obesidad y DM 2
Prevención DM
-Da Qing IGT dieta y ejercicio los dos
o ninguno. Reducción un tercio DM con
intervención
-DPS Finlandia IGT: Dieta, ejercicio:
58% reducción desarrollo de diabetes
- DPP reducción del 31 % con metformina
y 58 % con cambios en el estilo de vida

Bloomgarden Z .Treatment of Type 2 Diabetes: The American Association of Clinical

Endocrinologists Meeting. 2002. Diabetes Care 25 ( 8 ): 1464- 1471
 El “Da Qing IGT and Diabetes
Study”
Haciendo énfasis en la importancia de
la modificación de los hábitos de vida
no saludables , tenemos este estudio
realizado en la ciudad del mismo nombre
en China
Fueron seguidos por 6 años de y la
incidencia de nuevos de casos de
diabetes fue del 67 . 7 % en el grupo
control , 43 . 8 % en la rama de
tratamiento dietético , 41 . 1 % entre los
asignados a ejercicio , y 46 % en el
grupo que recibió ambas indicaciones ,
dieta y ejercicio .
Pan XR, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM
n people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544
 Modificaciones Terapéuticas
del Estilo de Vida : el estudio
Finlandés
522 sujetos de mediana edad , con
sobrepeso , e intolerancia a la
glucosa .
Asignados al azar a un grupo control y
un grupo con intervención .
La intervención :
sesiones periódicas para aconsejar
pérdida de peso , reducción de la
ingestión total de grasas y grasas
saturadas , y aumento en la ingestión de
fibras y en la actividad física .
Seguidos por 3 . 2 años

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350

 Modificaciones Terapéuticas
del Estilo de Vida y el
Síndrome Metabólico
El riesgo de desarrollar DM en el
grupo de la intervención , se
redujo en 58 % ( P < 0 . 001 )
comparado con el grupo control .
La pérdida neta de peso a los 2
años fue de 3 . 5 ± 5 . 5kg en el
grupo de la intervención , y de
0 . 8 ± 4 . 4Kg en el grupo control
( P < 0 . 001 )
Tuomilheto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350
•
•
• DPP ( Diabetes Prevention Program )
– Pacientes con intolerancia a la glucosa
– Grupos: metformina, cambios en el estilo
de vida y control
– Reducción de la DM con metformina del
31 %
– Reducción de DM con actividad física y
pérdida modesta del peso de 58 %
 Resumen en prevención
La intervención terapéutica efectiva previene o
retrasa la aparición de la DM 2 en grupos de alto
riesgo y las complicaciones de la enfermedad en la
DM 1 y DM 2

Pan XR et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose
tolerance: the Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care 1997
Tuomilehto J,et al, for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes
mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001
Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with
lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002
Implications of the UKPDS study. Diabetes care 2002
Implications of the DCCT trial. Diabetes Care 2002
 DM 2

OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO
ADA 2002 Guías de Tratamiento
Indice Normal Objetivo Acción
Sugerido

Glucemia
Preprandial <100 80-120 <80 o
>140
(Capilar)

Glucemia
nocturna <110 100-140 <100 o >160
(Capilar)

HbA1c <6%* <7% >8%

*Depending on assay norms
 DM 2

• En pacientes ancianos o con

expectativas de vida
reducidas los criterios de
control deberán ser menos
estrictos, limitándonos a
mantener a los pacientes
asintomáticos. 
DM 2 – Escala terapeútica
Método tradicional de
tratamiento
Insulina 2-4/ día
Insulina nocturna +/- agentes orales

Terapia oral combinada

Monoterapia agentes orales

Terapia no farmacológica
Si los objetivos glucémicos no se alcanzan en 2-4 meses
intensificar intervenciones en el estilo de vida y avanzar al siguiente nivel terapéutico
 Diabetes

Tipo 2

OBESA(O) DELGADO(A)
Mejorar Accion Insulina Diabetes

TIPO 2

OBESO DELGADA
Anticuerpos
Nutricion & Ejercicio (-) (+)
 Ensayos DPP y Finlandes

Peripheral
insulin
resistance
Impaired
glucose
tolerance

Early diabetes

Late diabetes

β -Cell failure
Saltiel AR, Olefsky JM.Diabetes. 1996;45:1661-1669.
 NIH tiene ensayo clinico en progreso

Peripheral
insulin
resistance
Impaired
glucose
tolerance

Early diabetes

Late diabetes

β -Cell failure
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
 ME
BI D IC
GU INA
GL AN S:
ITA ID SU
ZO A S,
Peripheral NA AC
insulin S AR
resistance BO
Impaired SA
glucose
tolerance

Early diabetes

Late diabetes
β -Cell failure
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
Medicamentos DM2
Sulfonilureas
Biguanidas
Inhibidores  glucosidasas
Tiazolidindionas (Rosiglitazona,
Pioglitazona) Une con proteinaintranuclear unión DNA
-PPAR  -
 Diabetes Tipo 2 : Opciones
Terapéuticas
HÍGADO
TEJIDO MÚSCULO
ADIPOSO

PÁNCREAS
PRODUCCIÓN DE
GLUCOSA
Biguanidas CAPTACIÓN PERIFÉRICA
Tiazolidinedionas DE GLUCOSA
Secreción de INSULINA
Tiazolidinedionas
(Biguanidas)
Sulfonilúreas
Meglitinidas
INTESTI
NO
Insulina
ABSORCION DE
GRASA
Inhibidores de la lipasa
ABSORCIÓN DE
GLUCOSA
Sonnenberg and Kotchen. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551–5
inhibidores de la alfa-glucosidasa
Lugares y mecanismos de acción
de los antidiabéticos orales
 DM 2
• Las Tiozolinedionas activan a los
receptores PPARgamma en el tejido adiposo y
alteran el metabolismo y la distribución
adiposa.
• La redistribución de los triglicéridos tisulares de
los depósitos viscerales reduce los niveles de
NEFA circulantes, quizá por el secuestro en el
compartimiento subcutáneo menos lipolítico.
• Las tiazolidinedionas también disminuyen las
concentraciones circulantes de citoquinas
proinflamatorias que promueven la resistencia
a la insulina, como la Il-6 y FNT-alfa y, al mismo
tiempo, incrementan las concentraciones de
adiponectina que presenta propiedades de
sensibilidad a la insulina y antiinflamatorias
 DM 2
• En estudios controlados se demostraron
los beneficios vasculares y renales de las
tiazolidinedionas.
• A diferencia de la metformina, las
tiazolidinedionas pueden administrarse
en personas con función renal
disminuida y son mejor toleradas, sin
efectos adversos gastrointestinales
significativos.
• Las principales reacciones adversas de las
tiazolidinedionas abarcan el aumento de
peso y la retención de líquido, y la
insuficiencia cardíaca de manera
excepcional.
 DM 2
• La metformina actúa a nivel del
hígado, donde inhibe la producción
de glucosa e incrementa la
sensibilidad a la insulina.
• Además, presenta menos acción
sobre la resistencia a la insulina, la
inflamación y la función
cardiovascular en comparación con
las tiazolidinedionas.
 DM 2
• Dado que los derivados de
sulfonilureas actúan a bajas
concentraciones plasmáticas de glucosa,
esto explica la potencial aparición de
hipoglucemia.
• Si bien tolbutamida, glicazida y glipizida
poseen una relativa corta duración de
acción, glimepirida y glibenclamida
presentan larga duración de acción (24
horas), lo cual incrementa el riesgo de
hipoglucemia.
 DM 2
• Las meglitinidas, como
nateglinida, que se une al mismo
sitio del SUR-1, y repaglinida, que
se une en un sitio cercano al
receptor, producen la liberación de
insulina.
• Sin embargo, ambos agentes
manifiestan una duración más
corta que los derivados de las
sulfonilureas y, por ende, se
asocian con un riesgo menor de
 DM 2
el
• Un nuevo secretagogo de insulina,
péptido 1 similar al glucagón,
presenta propiedades potentes insulinotróficas,
efectos tróficos sobre las células beta y
acciones inhibitorias sobre la motilidad
intestinal, todos los cuales reducen la glucemia.
• Sin embargo, dado que este péptido lo inactiva
en forma inmediata la dipeptidil peptidasa IV,
no es práctico en el aspecto terapéutico.
• Se encuentran en elaboración análogos
resistentes a la dipeptidil peptidasa IV e
inhibidores selectivos de la dipeptidil peptidasa
IV.
 DM 2
• Respecto del tratamiento de otros factores
de riesgo cardiovascular, se
demostraron los beneficios de:
– la terapia antihipertensiva en la DBT
asociada con  hipertensión
– también del uso de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina para
disminuir el riesgo de infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular y
muerte en pacientes diabéticos con al
menos un factor de riesgo, aun en
ausencia de hipertensión
– también se mostraron las ventajas del
tratamiento con estatinas
– y de la terapia antiplaquetaria con aspirina.
 DM 2
• Aspectos futuros
•
• La mejor comprensión de los mecanismos
moleculares de la DBT permitirá la
identificación de individuos de alto riesgo y la
aparición de nuevos conceptos farmacológicos,
la estratificación de riesgo y las medidas
preventivas dirigidas.
• El objetivo a largo plazo señala la elaboración de
drogas que restauren la normoglucemia
mediante la corrección de defectos patogénicos
específicos, concluyen los autores.
•
 DM 2

• Los inhibidores de la alfa

glucosidasa, como la
acarbosa, actúan en el tracto
gastrointestinal donde inhiben la
absorción de glucosa y estimulan
la liberación del péptido 1 similar
al glucagón
•
 DM 2
• Criterios de insulinización:
– Contraindicaciones para el uso de fármacos
orales
– Control metabólico deficiente (HbA1c >8%)
a pesar de dosis plenas de fármacos
orales
– Pérdida de peso no explicable por dieta
hipocalórica persistencia de síntomas
cardinales o cetonuria.
– Embarazo o lactancia
– De forma transitoria en casos de
descompensación hiperglucémica aguda,
enfermedad febril intercurrente,
tratamiento con corticoides, cirugía
mayor, infarto agudo de miocardio o
traumatismo grave.
 DM 2
• ¿Cómo insulinizar a un paciente?    
– La terapia con insulina puede comenzarse
añadiendo una dosis de insulina intermedia (NPH)
nocturna al tratamiento oral que se iniciaría con
0,1 -0,2 UI/Kg/ día.
– Otra opción es la insulinización plena con insulina
intermedia (NPH) 0,2 -0,3 UI/Kg/día repartida en
dos dosis: 60% al desayuno y  40% a la cena
suspendiendo los fármacos orales.
• En dosis única sólo nos permitirá el objetivo mínimo
de evitar síntomas.
• Dosis múltiples o mezclas serán precisas para un
control estricto.
– La dosis inicial se aumentará en 2- 4 UI cada dos o
tres días en función de los valores de glucemia
capilar hasta alcanzar los objetivos propuestos.
– La dosis de insulina intermedia de la noche se
variará en función de los valores de la glucemia
antes del desayuno, y la dosis de la insulina
intermedia matutina se variará en función de los
valores de la glucemia antes de la cena.
DM 2

Bibliografia
Type 2 diabetes : principles of
pathogenesis and therapy .
Stumvoll M, Goldstein BJ, van
Haeften TW.
Lancet 2005 Apr15;365(9467):1333-46.
Algoritmo actual de
tratamiento
 Algoritmo para el tratamiento metabólico de la diabetes tipos 2.
Reforzar la intervención sobre el estilo de vida en cada visita.
a Comprobar la HbA1c cada 3 meses hasta que sea <7%, y entonces cada 6 meses como mínimo.
b Aunque pueden utilizarse tres agentes orales, se prefiere iniciar o intensificar la terapia con insulina,
atendiendo a la efectividad y el coste.

Adaptado de: Nathan DM et col. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:

a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy.
A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.
Diabetologia 2006;49:1711-1721.