IBUPROFENO IV

en el cierre del ductus

(Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica
Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas de G.C.)
Fecha 02/12/05
1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Frmaco: ibuprofeno IV
Indicacin clnica solicitada: cierre del ductus en nios prematuros
Autor / Revisor: Hernndez Y (farmacutica) / Reyes D. (neonatlogo)
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN
Facultativo que efectu la solicitud: Reyes D.
Servicio: Neonatologa
Justificacin de la solicitud: alternativa a indometacina
Fecha recepcin de la solicitud: 21/11/05
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genrico: Ibuprofeno IV
Nombre comercial: Pedea 5 mg/ml; ampollas de 10 ml
Laboratorio: Orphan Europe S.L.
Grupo teraputico: Otros preparados para ciruga cardiaca, solos.
Cdigo: C01EB
Va de administracin: IV
Tipo de dispensacin: Uso Hospitalario
Va de registro: Centralizado
Presentaciones y precio
Forma farmacutica y dosis
Pedea amp 5 mg/ml; amp 10 ml

Unidades
envase
4 amp.

por Cdigo
6503201

Coste por envase (4

amp) PVL con IVA
444.46

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA.

4.1 Mecanismo de accin.
Ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa, que reduce la sntesis de
prostaglandinas. Dado que las prostaglandinas estn involucradas en la persistencia del
conducto arterial despus del nacimiento, este efecto se considera el principal mecanismo de
accin del ibuprofeno en el tratamiento del conducto arterioso persistente (CAP).
4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin
Tratamiento del conducto arterioso persistente hemodinamicamente significativo en recin
nacidos prematuros menores de 34 semanas de edad gestacional.
4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin.
Administracin IV de un ciclo de 3 dosis administradas a un intervalo de 24 horas.
1 dosis= 10 mg/kg y 2 y 3 dosis de 5 mg/kg.
Si no se cierra el conducto arterioso en las siguientes 48 horas de la ltima dosis se podr
administrar un segundo ciclo de 3 dosis, de la forma indicada anteriormente. Si el trastorno
contina despus del segundo ciclo de terapia, entonces podr ser necesaria la intervencin
quirrgica del conducto arterioso.
En caso de anuria u oliguria manifiesta despus de la primera o segunda dosis deber de
posponerse la prxima dosis hasta que la excrecin de orina vuelva a niveles normales.
Forma de administracin: en infusin de 15`, preferiblemente sin diluir. Si se necesitase realizar
una dilucin el frmaco es compatible con suero fisiolgico al 0,9% y glucosado al 5%.

4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin

disponibles en el Hospital.
Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentacin

Ibuprofeno
Amp de 2ml (5mmg/ml)

Posologa

Se puede adm 2 ciclos de : Se puede adm 2 ciclos de :

1 dosis: 10 mg/kg
1 dosis: 0.2 mg/kg
2 y 3dosis 5 mg/kg
2 y 3dosis 0.1mg/kg
Adm. en infusin de 15`
Adm.inmediata en 1-10``
Precio aprox. por ciclo:
Precio aprox. por ciclo:
444.46
27.75
La dosis no vara en funcin La dosis vara en funcin de
de la edad posconcepcional
la edad posconcepcional

Caractersticas diferenciales

Indometacina
Vial de 1 mg

5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA.

5.1. Resultados de los ensayos clnicos
En un estudio realizado para determinar la dosis mnima eficaz de ibuprofeno para el cierre del
CAP se determina que la pauta posolgica de 10-5-5-mg/kg es la que presenta una mayor
eficacia y con menor ndice de efectos adversos. En el 75% (6/8) en neonatos de 27-29
semanas de gestacin se produce el cierre del ductus, mientras que ese porcentaje disminuye
considerablemente en neonatos de 24-26 semanas de gestacin, siendo del 33% (2/6).
Diversos ensayos clnicos prospectivos y randomizados que comparan la eficacia y seguridad
de indometacina con ibuprofeno concluyen que la eficacia, medida con el porcentaje de ductus
arteriosos cerrados, es similar en los dos frmacos ensayados. En la tabla 1 se recogen las
caractersticas y resultados de los ensayos clnicos.
Tabla 1: Resultados de eficacia.
La variable principal es el cierre del ductus
Referencias
Ibuprofeno
Indometacina

RAR (IC 95%) *

p
NNT* (IC 95%)*
Diferencia Riesgo
Absoluto
Lago, 2002
(69/94)73%
(56/81) 69%
4.3%
p >0,05
Van Overmeire, 2000
(52/74)70%
(49/74) 66%
4.1%
p= 0,41
Patel, 2000
(14/18) 78%
(14/15) 93 %
-15.6%
p >0,05
Van Overmeire, 1997
(16/20) 80%
(15/20) 75%
5.0%
p >0,05
Mosca 1997
(5/8) 63%
(6/8) 75%
-12.5%
p >0,05
No se calcula IC 95 % y el NNT porque las diferencias en cuanto a la eficacia no son significativas (p>0,05)
(N de ductus
cerrados/total de
pacientes) %

(N de ductus
cerrados/total de
pacientes) %

Un estudio doble ciego que compara el uso profilctico de ibuprofeno frente a placebo en los 3
primeros das de vida, en recin nacidos prematuros menores de 28 semanas de edad
gestacional se asoci a un aumento de la incidencia de insuficiencia renal y efectos adversos
pulmonares, incluyendo hipoxia, hipertensin pulmonar, en comparacin con el uso curativo.
Por el contrario se asoci a una menor incidencia de hemorragia intraventricular neonatal de
grado III-IV y de ligadura quirrgica al uso profilctico de ibuprofeno.
5.2. Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones
Un metanlisis realizado incluye 6 estudios randomizados, que comparan indometacina con
ibuprofeno en nios prematuros de menos de 37 semanas de edad gestacional. Todos los
estudios deben de valorar la eficacia con un ecocardiograma y el porcentaje de cierre
quirrgico. Este anlisis concluye que indometacina e ibuprofeno se pueden considerar
equivalentes en lo referido al cierre de ductus, necesidad de cierre quirrgico y mortalidad
perinatal.

Una revisin sistemtica determina la eficacia y seguridad de ibuprofeno frente a placebo o no

intervencin y la eficacia y seguridad de ibuprofeno frente a otro inhibidor de la ciclo-oxigenasa
como indometacina o cido mefenmico en el cierre del CAP. Se incluyen 8 estudios con 509
pacientes. Respecto a la variable principal (cierre o no del ductus) no hay diferencias
estadsticamente significativas entre ibuprofeno e indometacina. Tampoco se observan
diferencias significativas en la mortalidad, en el cierre quirrgico del ductus, duracin del
soporte de ventilacin, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, enterocolitis
necrotizante, tiempo para completar una nutricin enteral, retinopata, sepsis, sangrado
gastrointestinal y estancia hospitalaria. No obstante, para algunas de estas variables el tamao
de muestra no era suficiente por lo que las conclusiones son imprecisas. Por otro lado se
demostr que ibuprofeno reduca el riesgo de oliguria, siendo sta la nica variable con un
resultado favorable para ibuprofeno.
6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En la actualidad se dispone de datos de aproximadamente 1000 recin nacidos prematuros. En
la tabla adjunta se expone la incidencia de efectos adversos con su frecuencia: muy frecuentes
(> 1/10); frecuentes (>1/100, < 1/10); poco frecuentes (>1.000, < 1/100).
Trastornos de la sangre y del sistema linftico
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos
Trastornos gastrointestinales
Trastornos renales y urinarios
Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: trombocitopenia y neutropenia

Frecuentes: hemorragia intraventricular, leucomalacia
periventricular
Muy frecuentes: displasia broncopulmonar
Frecuentes: hemorragia pulmonar
Poco frecuentes: hipoxemia
Frecuentes enterocolitis necrosante, perforacin intestinal
Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal
Frecuentes: oliguria, retencin de lquidos y hematuria.
Muy frecuentes: aumento de la creatinina en sangre,
disminucin del sodio en sangre.

En funcin de los estudios realizados con ibuprofeno e indometacina podemos decir que es
posible que ibuprofeno produzca menos deterioro en el flujo sanguneo cerebral cuando lo
comparamos con indometacina. Sin embargo, ibuprofeno no parece que sea superior en lo que
respecta a la frecuencia de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, displasia
broncopulmonar, deterioro renal y supervivencia. Por otro lado, se han observado casos de
hipoxia aguda asociados con la infusin de ibuprofeno, ms frecuentemente que con
indometacina.
La calidad de las publicaciones que concluyen que ibuprofeno es ms seguro que indometacina
no son del todo relevantes ya que los tamaos de muestra no son lo suficientes como para
establecer unas diferencias significativas con cada uno de los eventos clnicos. No obstante, a
pesar de las limitaciones de la literatura revisada, los autores concluyen que ibuprofeno puede
ofrecer cierta ventaja respecto a indometacina por producir un menor impacto en el sistema
hemodinmico en cerebro, intestino y rin.
6.2. Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones
Neonatos con hiperbilirrubinemia ya que ibuprofeno desplaza a la bilirrubina de la
albmina pudiendo producir un aumento de encefalopata hiperbilirrubnica.
Neonatos que presenten infeccin porque puede enmascarar los signos y sntomas
habituales de la infeccin.
Neonatos prematuros de menos de 27 semanas de edad gestacional debido a que se
ha observado un ndice menor de eficacia.
No se debe de utilizar de forma profilctica.

Antes de utilizar el ibuprofeno se debe de realizar un ecocardiograma para detectar un

conducto arterioso persistente hemodinamicamente significativo y de excluir
hipertensin pulmonar y enfermedad cardiaca congnita dependiente del conducto.

Contraindicaciones
En enfermedad cardiaca congnita en la que sea necesaria la persistencia del
conducto arterioso. (Ej.: atresia pulmonar, tetraloga de Fallot grave, coartacin artica
grave).
Neonatos con enterocolitis necrosante conocida o sospecha de la misma.
En hemorragia activa, especialmente hemorragia intracraneal o gastrointestinal
Neonatos con trombocitopenia o coagulopatas.
En insuficiencia renal significativa.
Infeccin que pudiera poner en riesgo la vida del paciente.
Interacciones
Al tratarse de un AINE, ibuprofeno puede interaccionar con: diurticos (puede aumentar el
riesgo de nefrotoxicidad de los AINEs en pacientes deshidratados), anticoagulantes (con un
aumento de las hemorragias), corticosteroides (aumento de hemorragia gastrointestinal) y
xido ntrico (puede aumentar el riesgo de hemorragias ya que los dos frmacos inhiben la
funcin plaquetaria).
7. AREA ECONMICA
7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparacin con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparacin de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Ibuprofeno
Indometacina
Amp 10 mg
Vial 1 mg
Posologa
1 dosis: 10 mg/kg
1 dosis: 0.2 mg/kg
2 y 3dosis 5 mg/kg
2 y 3dosis 0.1mg/kg
Coste tratamiento completo
666,69
55,50
(considerando 2 ciclos y peso
menos de 1 Kg)
Coste incremental (diferencial) *
611.19
respecto a la terapia de referencia
*Diferencia de coste global respecto al frmaco evaluado

7.2. Estimacin del nmero de pacientes/ao candidatos al tratamiento en el hospital,

coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Estimacin del nmero de pacientes/ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
N de pacientes
estimados anuales
60
N de pacientes
estimados anuales
con restriccin de uso
12

Coste incremental por

paciente
611.19

611.19

NNT
-

Impacto econmico
anual
36.671,40

7.334,28

Unidades de eficacia
anuales
-

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta.
Ibuprofeno IV se ha desarrollado como una alternativa a indometacina para el cierre del CAP
con el objetivo de que sea tan efectivo que indometacina pero con la posibilidad de mejorar el
perfil de efectos adversos, principalmente en lo referido a la disminucin del flujo sanguneo en
cerebro, rin y sistema gastrointestinal.
En funcin de los ensayos clnicos publicados y revisiones sistemticas podemos concluir que
la eficacia de ibuprofeno IV es equiparable a la de indometacina. No obstante el porcentaje de

respuesta es menor en el grupo de edad menor de 27 semanas de gestacin, comparado con

neonatos entre 27-29 semanas de gestacin.
El uso profilctico de ibuprofeno en el cierre del CAP no est indicado debido a que su uso se
asoci a un incremento de efectos adversos pulmonares y renales en recin nacidos de menos
de 28 semanas de gestacin.
El perfil de seguridad de ibuprofeno es comparable al de indometacina, y parece ser favorable
a ibuprofeno en lo que respecta al efecto sobre el flujo sanguneo en cerebro, intestino y rin.
Sin embargo, el establecer la causalidad de los efectos adversos en neonatos prematuros con
CAP es complicado. Por otro lado, ibuprofeno IV tiene un coste incremental por paciente
considerable de 611.19.
Por lo anteriormente expuesto se recomienda incluirlo en la Gua Farmacoteraputica, con
restriccin de uso. Estando solamente disponible en aquellos neonatos prematuros con CAP
confirmado con ecocardiograma, que no presenten hipertensin pulmonar, enfermedad
cardiaca congnita dependiente del conducto, con ms de 27 semanas de gestacin y que
presenten complicaciones clnicas de base como son riesgo hemorragia intraventricular,
isquemia mesentrica y oliguria.
El Servicio de Farmacia junto con el de Neonatologa desarrollar una hoja de solicitud de
ibuprofeno, indispensable para la dispensacin del frmaco.
9.- BIBLIOGRAFA.

Ficha tcnica de indometacina

Ficha tcnica de ibuprofeno (EMEA)
Malviya M et al. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for
symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev,
2003; (3): CD003951
Lago P et al. Safety and efficacy of ibuprofeno versus indomethacin in preterm infants
treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eup J Pediatric 2002;
161(4): 202-7
Van Overmeire B et al. A comparation of ibuprofen and indomethacin for closure of
patent ductus arteriosus. N Engl J Med, 2000; 343 (10):674-81
Patel J et al. Randomized double-blind controlled trial comparing the effects of
ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with patent
ductus arteriosus. Pediatr Res, 2000; 47(1): 36-42
Van Overmeire B et al. Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis
Fetal Neonatal ED, 1997; 76(3): F179-84
Mosca F. Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on
cerebral perfusion and oxigenation in preterm infants with patent ductus arteriosus. J
Pediatr, 1997; 131(4): 549-54