bIOLOGIA DE SISTEMAS PDF

Biologa de Sistemas
Informe de Vigilancia Tecnolgica
Biologa de Sistemas
Informe de Vigilancia
Tecnolgica
Biologa de Sistemas
Biologa de Sistemas
BIOLOGA DE SISTEMAS
El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido

realizado en el marco del convenio de colaboracin
conjunta entre Genoma Espaa y la Fundacin General
de la Universidad Autnoma de Madrid (FUAM).
Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad

Autnoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboracin
ofrecida a:
Dr. Federico Morn

(Universidad Complutense de Madrid)
Dr. Manuel Cnovas (Universidad de Murcia)
Red Espaola de Biologa de Sistemas
La reproduccin parcial de este informe est autorizada

bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Biologa de Sistemas. GENOMA ESPAA/FUAM.
Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se

realice de la informacin contenida en esta publicacin.
Las opiniones que aparecen en este informe
corresponden a los expertos consultados y a los autores
del mismo.
Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo

de la Investigacin en Genmica
y Protemica/Fundacin General de la Universidad
Autnoma de Madrid.
Autores:
Marta Lpez (FUAM)
Gema Ruiz Romero (FUAM)
Miguel Vega (Genoma Espaa)
Edicin: Cintia Refojo (Genoma Espaa)

Referencia: GEN-ES07003
Fecha: Septiembre 2007
Depsito Legal: M-43785-2007
ISBN: 84-609-9762-6
Diseo y realizacin: Spainfo, S.A.
BIOLOGA DE SISTEMAS
ndice de contenido
RESUMEN EJECUTIVO
1. INTRODUCCIN A LA BIOLOGA DE SISTEMAS
2. ESTRATEGIAS EMPLEADAS EN BIOLOGA DE SISTEMAS
11
3. TECNOLOGAS CLAVE EN BIOLOGA DE SISTEMAS
15
3.1. Tcnicas experimentales

3.2. Tcnicas computacionales
4. PRINCIPALES APLICACIONES DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS

4.1. Ingeniera metablica
4.1.1. Aminocidos de origen industrial
4.1.2. Medio ambiente
4.2. Aplicaciones biosanitarias
4.2.1. Industria farmacutica
4.2.2. Biodefensa
5. SITUACIN ACTUAL DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS

5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
Modelo de negocio de empresas relacionadas con la Biologa de Sistemas

Situacin actual de la investigacin en Biologa de Sistemas
Impacto de la Biologa de Sistemas
Retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo de la Biologa de Sistemas
6. CONCLUSIONES
16
17
22
22
25
29
31
31
36
37
37
39
44
45
54
Biologa de Sistemas
ANEXOS
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
ANEXO
56
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
VII.
VIII.
IX.
ANEXO X.
Principales patentes y solicitudes de patente en Biologa de Sistemas

Proyectos espaoles relacionados con la Biologa de Sistemas
Ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas
Estndares empleados en Ciencias de la Vida
Principales programas educativos en Biologa de Sistemas
Software relacionado con la interaccin de protenas
Bases de datos relacionadas con la interaccin de protenas
Compaas con proyectos de investigacin en Biologa de Sistemas
Compaas espaolas con proyectos o lneas
de Investigacin en Biologa de Sistemas
Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin
cuya actividad se desarrolla en el mbito de la Biologa de Sistemas
56
62
76
86
89
92
95
100
105
108
REFERENCIAS
123
GLOSARIO
126
BIOLOGA DE SISTEMAS
Resumen ejecutivo
La maduracin de la Biologa Molecular, las
nuevas tcnicas que han dado lugar al acceso a
miles de datos, el mayor poder computacional, los
nuevos algoritmos, han cambiado la actitud de
muchos cientficos sobre cmo solucionar algunos
de sus problemas, y ha propiciado el nacimiento
de una nueva disciplina denominada Biologa de
Sistemas capaz de integrar en su seno a expertos
procedentes de reas como la Biologa, la
Informtica, la Fsica o las Matemticas.
La Biologa de Sistemas representa una estrategia
analtica que permite relacionar los elementos de
un sistema, con el objeto de comprender sus
propiedades emergentes. Hablando de forma
general, un sistema puede estar compuesto por
tan solo unas cuantas molculas de protenas que
realizan una serie de actividades conjuntamente
(por ejemplo, la sntesis de cidos grasos),
forman parte de una maquinaria molecular ms
compleja (como el complejo de transcripcin), o
un grupo de clulas que ejecutan una funcin
concreta (como es el caso de la respuesta
inmune). Por tanto, el anlisis de sistemas puede
aplicarse a molculas, clulas, rganos, individuos
o incluso ecosistemas. En cada uno de estos
casos, se pretende describir todos los elementos
que componen el sistema, definir las redes
biolgicas que interrelacionan los elementos del
sistema y caracterizar el flujo de informacin que
determina la puesta en marcha de un proceso
biolgico.
La Biologa de Sistemas consiste por tanto en el

estudio de un organismo o sistema biolgico,
visto como un sistema integrado e
interrelacionado de genes, protenas y reacciones
bioqumicas que dan lugar a procesos biolgicos.
En lugar de analizar los componentes individuales
de un organismo, los bilogos de sistemas se
centran en todos los componentes y sus
interacciones como parte de un nico sistema,
que sern las responsables de la biologa del
organismo.
La elaboracin del presente Informe tiene por
objeto realizar un estudio de la situacin en
Espaa de la Biologa de Sistemas. Para ello se
parte de una aproximacin terica a la Biologa de
Sistemas, una descripcin de las principales
tcnicas y aplicaciones, una revisin de los
diferentes modelos de negocio as como de la
situacin de la investigacin cientfica. Para
finalizar se realiza un anlisis de los retos a los
que se enfrenta la investigacin en Biologa de
Sistemas, as como de las perspectivas de
desarrollo de esta disciplina emergente.
Biologa de Sistemas
1. Introduccin a la Biologa de Sistemas

La Biologa Molecular de las ltimas dcadas se ha basado en la teora que asume el camino directo
existente entre genes, protenas y funcin biolgica, as como la presencia de respuestas predeterminadas
del sistema a perturbaciones externas. Aunque este tipo de investigacin ha dado lugar a gran cantidad de
conocimiento, no proporciona informacin acerca de cmo integran las clulas estos datos de forma que se
genere un tipo de respuesta u otro.
A pesar de que la Biologa de Sistemas se considera una nueva disciplina, el abordaje del estudio de los
procesos biolgicos como sistemas se trat por Wiener en 1948 en lo que se llam en aquel momento la
ciberntica. La Biologa de Sistemas ha sido descrita por investigadores como Leroy Hood con detalle,
aunque el trmino ya se emple por primera vez en 1968 por tericos como Mersarovic1.
Genmica
Protemica
Biologa de Sistemas
1990
1995
2000
2005
2010
2015
2020
Fig. 1. Evolucin de la Biologa de Sistemas.

Fuente: Microbiology 343 - Topics in Microbial Laboratory Techniques. Systems Biology. Departments of Computing Science
and Biological Sciences, University of Alberta (http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/343).
La biologa tradicional se ha centrado en la

identificacin de genes individuales, protenas y
clulas, as como el estudio de sus funciones. Este
tipo de estrategia proporciona informacin limitada
acerca del funcionamiento de los sistemas vivos o
de enfermedades complejas como son el cncer,
SIDA y diabetes. A medida que han ido surgiendo
en los ltimos aos avances cientficos en biologa
molecular, bioinformtica, ingeniera y fsica entre
otras disciplinas, ha sido posible acceder a
informacin mucho ms compleja. El objetivo de la

Biologa de Sistemas radica en integrar esta
informacin de forma que se consiga un mayor
entendimiento de las interacciones entre los
componentes de los sistemas vivos, y por
consiguiente, de sus procesos biolgicos. Para
conseguir este objetivo se desarrollan modelos
matemticos, simulaciones y tcnicas de
procesamiento de datos que complementan la
estrategia emprica actual de las ciencias biolgicas.
Mesarovic, M. D. (1968). Systems Theory and Biology-View of a Theoretician, in System Theory and Biology, ed. M. D.
Mesarovic, pp. 59-87, Springer-Verlag.
BIOLOGA DE SISTEMAS
Principales caractersticas de la Biologa de Sistemas

Estudia los sistemas biolgicos de una forma global, a nivel molecular.
Contrasta con la aproximacin clsica linear (un gen, una protena).
Integra el conocimiento de diferentes plataformas o disciplinas (genmica, transcriptmica,
protemica, metabolmica, fisiologa, patologa, etc.).
Maneja una gran coleccin de datos procedentes de estudios experimentales.
Propone modelos matemticos que pueden explicar algunos de los fenmenos biolgicos estudiados.
Proporciona soluciones matemticas que permiten obtener predicciones para los procesos biolgicos.
Realiza estudios de comprobacin de la calidad de los modelos descritos por medio de la
comparacin entre las simulaciones numricas y los datos experimentales.
En la actualidad no existe una definicin clara para el trmino Biologa de Sistemas. Esto se debe
principalmente a dos factores, en primer lugar el lenguaje empleado por cientficos dedicados a la Biologa
de Sistemas no se encuentra consensuado entre los expertos, y en segundo lugar la Biologa de Sistemas
representa un paraguas bajo el que tienen cabida expertos procedentes de disciplinas cientficas muy
diversas. Estos factores debern ser superados para evitar la confusin con otros campos afines.
Algunas razones de la inexistencia de una definicin homognea de Biologa de Sistemas

El lenguaje empleado comnmente por cientficos dedicados a la Biologa de Sistemas
no se encuentra consensuado entre los expertos. Algunas iniciativas como la de la Universidad
de Stuttgart pretende elaborar un glosario de los trminos bsicos en Biologa de Sistemas2.
Los expertos que participan en esta nueva disciplina provienen de una multitud de campos como la
qumica analtica, matemtica, estadstica, biologa computacional, ingeniera qumica,
biologa, e ingeniera.
Un ejemplo de sistema biolgico clsico es el ciclo

de Krebs, implicado en el metabolismo de
azcares y aminocidos. Pese a ser un sistema en
toda regla, no ha sido descrito mediante
estrategias de Biologa de Sistemas, sino
mediante una ardua labor de identificacin de los
genes y protenas individuales implicadas en el
proceso. Sin embargo, una vez que esta
informacin est englobada dentro de un modelo
que permita una simulacin dinmica, se podr
hablar de Biologa de Sistemas. Otro ejemplo es

el de los ritmos circadianos, como el que regula
las horas de sueo en ciclos de 24 horas. La
modelizacin de estos sistemas biolgicos podran
emplearse en medicina personalizada para la
prediccin del progreso de determinadas
enfermedades y la optimizacin de la
administracin de frmacos a lo largo del da,
como en el caso de la diabetes3.
A Glossary for Systems Biology, Universidad de Stuttgart (http://www.sysbio.de/projects/glossary/Glossary.shtml).
EU Projects Workshop Report on Systems Biology.
Biologa de Sistemas
Biologa
Fsica
Estadstica
Matemticas
Ingeniera
Biologa
de Sistemas
Medicina
Qumica
Informtica
Fig. 2. Disciplinas que componen la Biologa de Sistemas.
Fuente: Munich Systems Biology Forum, MSBF (http://www.msbf.mpg.de).
La Biologa de Sistemas surge como consecuencia de la denominada era postgenmica, en la que se irn
integrando los conocimientos acumulados en diversos Atlas del ser humano y de otros seres vivos, en los
que se podrn interrelacionar de modo funcionalmente significativo diversos niveles de comprensin de la
materia viva: gnico, genmico, regulacin, biologa celular, fisiologa, evolucin, etc4. Las estrategias de
Biologa de Sistemas se pueden entender como una combinacin de las aproximaciones omic,
integracin de datos, modelizacin y biologa sinttica.
Genmica
Transcriptoma
Proteoma
Interactoma
Fenoma
Localizoma
Integracin de datos
Biologa Sinttica
Modelizacin
Perturbaciones
sistemticas
Fig. 3. Integracin de la informacin omic.

Fuente: Ge, H. et al. (2003). Integrating omic information: a bridge between genomics and systems biology.
TRENDS in Genetics, vol. 19 (1): 551-560.
Iaez, E. La era postgenmica: la prxima revolucin de la biologa.

Disponible on-line http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/genoma-7.html.
10
BIOLOGA DE SISTEMAS
2. Estrategias empleadas
en Biologa de Sistemas
Para comprender el funcionamiento de un sistema biolgico se ha de comenzar por realizar la descripcin
de sus componentes, y posteriormente se debe emprender un anlisis de su comportamiento frente a
distintos estmulos. Por ltimo, es esencial controlar el comportamiento del sistema como respuesta a los
estmulos estudiados, para en ltima instancia ser capaz de disear el sistema en funcin de las
necesidades. A continuacin se describen las principales etapas clave seguidas en la Biologa de Sistemas
propuestas por Kitano, uno de los principales investigadores de esta disciplina5:
a) Identificacin de la estructura del sistema
Para caracterizar un sistema biolgico es necesario
en primer lugar identificar la estructura del mismo.
Por ejemplo, si se quiere caracterizar una red de
regulacin gnica es necesario identificar todos los
componentes que forman la red, la funcin
de cada uno, las interacciones que se producen
entre ellos y todos los parmetros que estn
asociados a la red. Se trata de un trabajo complejo
que no puede realizarse de forma automtica ya
que los sistemas biolgicos no son sistemas

estticos sino que son capaces de evolucionar en el
tiempo a travs de procesos estocsticos.
Para hacer frente a este problema se han
planteado dos estrategias diferentes: (i) ingeniera
directa (bottom-up) o modelizacin a partir de
informacin conocida de los componentes del
sistema biolgico, y (ii) ingeniera reversa
(top-down), mediante la cual se deduce la
estructura y componentes del sistema biolgico en
base a su comportamiento.
Estrategia indirecta
Estrategia directa
Aplicaciones
clnicas
conocidas
Paciente
Aplicaciones
clnicas
desconocidas
Tejidos
Clulas
Protenas
Genes
conocidos
Identificacin
de dianas teraputicas
Fig. 4. Identificacin de la estructura de un sistema mediante el modelo de estrategias directas e inversas.
Fuente: Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology, Vol. 22 (10): 1223-1227.
Las principales tecnologas empleadas en la identificacin de la estructura de un sistema son tcnicas de alto
rendimiento como los microarrays de ADN y protenas, la espectrometra de masas, y otras tecnologas que
permiten la monitorizacin de los procesos biolgicos.
Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.
11
Biologa de Sistemas
b) Anlisis del comportamiento del sistema

En cuanto a las tcnicas empleadas para
comprender el funcionamiento de un sistema, los
mtodos pueden ser muy diferentes en funcin
del proceso biolgico que se desee analizar. Por
ejemplo, es muy comn que se pretenda analizar
la sensibilidad de un sistema frente a la influencia
de determinados estmulos externos que en
lenguaje de la Biologa de Sistemas se denominan
perturbaciones, y con qu rapidez recupera el
sistema sus condiciones iniciales. Este tipo de
estudios de simulacin son de especial inters en
los ensayos que evalan la respuesta celular
como consecuencia de la administracin de
nuevos frmacos, con el objeto de maximizar sus
efectos teraputicos y minimizar los posibles
efectos secundarios.
diferenciacin celular. El desarrollo de estas

tecnologas entra dentro del campo de la biologa
celular y molecular principalmente.
d) Diseo del sistema
c) Control del sistema
Entre los ltimos objetivos de la Biologa

de Sistemas se encuentra el diseo
de sistemas biolgicos que posean las
caractersticas necesarias que proporcionen la
terapia adecuada para combatir enfermedades
que actualmente no tienen cura. En un futuro, los
avances en la descripcin y control de los
sistemas biolgicos permitirn disear y crecer
tejidos e incluso rganos a partir de tejidos del
propio paciente. Estas tecnologas son
horizontales y poseen aplicaciones en otros
sectores como la ingeniera, por lo que sera
posible el diseo de materiales biolgicos
utilizados en robtica y computacin.
Una vez se ha conseguido caracterizar hasta

cierto nivel de detalle un sistema y se comprende
su comportamiento, lo general es buscar el
control de sus procesos biolgicos y por tanto ser
capaz de aprovechar los conocimientos del
sistema en diversas aplicaciones. Ejemplos claros
de estas aplicaciones seran la capacidad de
controlar la transformacin de clulas malignas o
que poseen una funcin daada en clulas sanas,
la capacidad de provocar su muerte o apoptosis, y
la capacidad de controlar el estado de
Otro de los modelos utilizados para definir el

proceso empleado en cualquier estrategia de
Biologa de Sistemas es un modelo circular que se
compone de cuatro etapas consecutivas que
consisten en la definicin de los componentes y
estructuras del sistema, la perturbacin del
sistema y monitorizacin de los componentes del
mismo, el refinamiento del modelo a partir de las
respuestas observadas en la etapa anterior, y por
ltimo la formulacin de nuevas hiptesis e
identificacin de nuevos puntos clave.
12
BIOLOGA DE SISTEMAS
Identificacin de los componentes

del sistema, caracterizacin
de la estructura del sistema y
de las interacciones entre componentes.
1. Definicin de los componentes
y estructuras del sistema.
4. Formulacin de nuevas
hiptesis e identificacin
de nuevos puntos clave.
Utilizacin del mejor
modelo para generar una
hiptesis y testarla
experimentalmente.
Identificar posibles
elementos clave para el
descubrimiento de
frmacos y desarrollo de
biomarcadores.
Biologa de Sistemas
2. Perturbacin del sistema

y monitorizacin de los
componentes del mismo.
3. Refinamiento del modelo a partir de las

respuestas observadas en la etapa anterior.
Actualizacin del modelo en funcin de las respuestas
observadas en la etapa anterior. Este paso
ha de repetirse tantas veces como sea necesario
hasta conseguir un modelo estable.
Las perturbaciones son

modificaciones de las
condiciones
experimentales del
sistema, que se
monitorizan y observan
para construir el modelo.
Fig. 5. Diagrama del proceso de la Biologa de Sistemas.

Fuente: Cho, C. R. (2006). The application of systems biology to drug discovery.
Current Opinion in Chemical Biology, 10: 294-302.
La metodologa que emplea la Biologa de Sistemas utiliza generalmente tanto sistemas modelo
biolgicos como aproximaciones computacionales. Los sistemas modelo que se utilizan preferentemente
suelen ser organismos unicelulares tales como bacterias y levaduras, ya que poseen una complejidad
menor que los mamferos y son ms sencillos de manipular.
Tipos de sistema modelo en Biologa de Sistemas

Construccin de modelos a gran escala: incorporando todas los datos experimentales disponibles
de una ruta metablica o sistema de sealizacin.
Construccin de modelos a pequea escala: modelos de limitada complejidad que contienen un
nmero reducido de variables, y que tienen como objetivo la bsqueda de preguntas especficas.
Generalmente estn relacionados con fenmenos dinmicos como los ritmos celulares, sealizacin
celular y dinmica del ciclo celular6.

Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8): 593-605.
13
Biologa de Sistemas
PRINCIPALES SISTEMAS MODELO EMPLEADOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Sistema modelo
Organismo
Estrategia
Fago
Simulaciones por ordenador mediante modelos,

simulaciones estocsticas.
Fago T7
Ecuaciones diferenciales
E. coli
Ecuaciones diferenciales, simulaciones

estocsticas.
Erizo de mar
Identificacin de elementos reguladores cis e

interacciones, modelizacin por ordenador de
redes cis.
Drosophila
Simulacin mediante ecuaciones diferenciales.
Sealizacin celular
Mamferos
Metabolismo de hidratos
de carbono
S. cerevisiae
Redes de interacciones fsicas, redes bayesianas.
Redes de protenas
S. cerevisiae
Modelos basados en grafos no dirigidos.
Metabolismo general
E. coli
Anlisis de Balance de Flujo.
Modelo celular
E. coli, neurona
Osciladores sintticos y
circadianos
E. coli, Drosophila,
Neurospora, ratn
Sntesis de redes multignicas in vivo mediante

modelos por ordenador como patrn.
Interruptores genticos
E. coli
Sntesis de redes multignicas in vivo mediante

modelos por ordenador como patrn.
Ciclo celular
Mamferos, levadura
Mapas de interacciones moleculares, redes

bayesianas.
Infeccin viral de E. coli
Quimiostasis viral
Desarrollo embrionario
Tabla 1. Principales sistemas modelo empleados en Biologa de Sistemas.

Fuente: Ideker, T. et al. (2001). A new approach to decoding life. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet, 2:343-72.
Es importante sealar la diferencia que existe

entre la modelizacin de rutas metablicas y la
modelizacin de rutas de sealizacin, ya que en
ocasiones se confunden ambos trminos. Las
rutas metablicas realizan operaciones esenciales
para el funcionamiento general de las clulas y
estn reguladas por genes constitutivos7. Las
rutas de sealizacin por su parte, estn
implicadas en el intercambio de informacin intra
e intercelular, y se encuentran afectadas por el
medio que las rodea. Su principal caracterstica
que las diferencia de las rutas metablicas radica

en esta dependencia, lo que conlleva a que el
proceso de modelizacin sea ms complejo. Por
otra parte, las rutas de sealizacin no estn
evolutivamente tan conservadas como las rutas
metablicas, y se desconoce en gran medida la
progresin de estas rutas durante el desarrollo
embrionario. Estas particularidades hacen que
hasta la fecha tan solo haya sido posible construir
modelos de rutas de sealizacin de una nica
clula8.
Genes constitutivos: genes que se expresan al mismo nivel independientemente de las condiciones ambientales.
Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond.
IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3 (3): 144-152.
14
BIOLOGA DE SISTEMAS
3. Tecnologas clave
Los principales cambios tecnolgicos que han
hecho posible el impulso de la Biologa de
Sistemas son el desarrollo de tecnologas de alto
rendimiento, as como tecnologas emergentes
que permiten la generacin de datos cuantitativos
de elevada precisin y resolucin. Sin embargo, lo
que realmente ha supuesto un impulso de la
Biologa de Sistemas ha sido el Proyecto Genoma
Humano, basado en el diseo de software que
permita el anlisis de genomas completos y otro
tipo de conjunto de datos biolgicos. A raz del
proyecto Genoma Humano se gener gran
cantidad de informacin biolgica y qued
evidenciado que los sistemas de informacin son
esenciales en biologa.
Las principales tecnologas empleadas en Biologa

de Sistemas se pueden dividir en dos grandes
categoras: Tcnicas experimentales y Tcnicas
computacionales. Dentro de las tcnicas
experimentales se engloban las tcnicas que
permiten (i) el anlisis de la secuencia gentica,
(ii) el anlisis de la expresin gnica,
(iii) el anlisis de las interacciones ADN-protenas,
(iv) el anlisis de las interacciones entre protenas
y (v) el anlisis de la localizacin subcelular
proteica.
Tcnicas experimentales
Anlisis de la secuencia
gentica
Anlisis de la expresin gnica
Anlisis
de interacciones
ADN-protenas
Anlisis de interacciones
protena-protena
Anlisis
de la localizacin
subcelular proteica
Tcnicas computacionales
Modelos matemticos
y Simulaciones de procesos biolgicos
Fig. 6. Relacin entre tcnicas experimentales y computacionales en Biologa de Sistemas.
Fuente: elaboracin propia.
Greenbaum, D. et al. (2001). Interrelating different types of genomic data, from proteome to secretome:'Oming in on
function. Genome Research, 11: 1463-1468.
15
Biologa de Sistemas
Todas estos anlisis experimentales producen

gran cantidad de datos de tipo biolgico que han
de ser transformados en conocimiento, lo que se
consigue mediante el empleo de diferentes
tecnologas computacionales. En el presente
apartado se realizar una revisin de estas
tecnologas, cuyo desarrollo es clave para la
evolucin de la Biologa de Sistemas.
No obstante, aunque es posible realizar una
separacin entre tcnicas computaciones y
experimentales, en realidad no existe una
separacin clara entre ellas. Los datos
procedentes de experimentos a gran escala
requieren de una interpretacin y evaluacin
intensiva por medio de tcnicas computacionales.
Por otra parte, estas ltimas emplean datos
experimentales para elaborar sus predicciones
e incluso necesitan en ciertos momentos de una
validacin de sus modelos mediante nuevos datos
experimentales.
3.1. Tcnicas
experimentales
El anlisis de la expresin gnica es una de las
tcnicas ms empleadas, consiguiendo su mxima
eficacia mediante tecnologas de microarrays. La
deteccin de concentraciones de protena es
mucho ms complicada, y hasta la fecha las
tcnicas ms empleadas son la electroforesis
bidimensional para la etapa de aislamiento y la
espectrometra de masas en la identificacin y
cuantificacin. El sistema doble hbrido permite la
deteccin de asociaciones protena-protena que
confirman el interactoma. En cuanto a las tcnicas
empleadas para determinar la funcin de las
protenas, las ms prometedoras consisten en los
chips de protenas, capaces de realizar un anlisis
a gran escala de la actividad bioqumica de
protenas.
Fenotipo
Informacin
Equipamiento
Genotipo
Secuenciador
de ADN
Microarray
Gel 2D,
MS/MS
GC/MS,
RMN
Fig. 7. Tecnologas micas aplicadas a la investigacin.

Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement.
TRENDS in Biotechnology, 23 No.7 July 2005.
16
Balance
de flujo
BIOLOGA DE SISTEMAS
Las tecnologas experimentales que proporcionan los datos necesarios para abordar los sistemas biolgicos
mediante estrategias de Biologa de Sistemas se pueden agrupar en diferentes tipos de anlisis:
CLASIFICACIN DE ANLISIS Y TCNICAS EXPERIMENTALES EMPLEADAS

EN BIOLOGA DE SISTEMAS
Tcnicas
Anlisis
Anlisis de la secuencia gentica:
secuenciacin del genoma del organismo,
descripcin de los genes que regulan o forman
parte de una red de interaccin. Variacin gentica
responsable de la diferente expresin de protenas
(polimorfismos).
Secuenciacin de ADN.
Genotipado.
Identificaciones de deleciones genticas.
Knockouts ARNi.
Anlisis de la expresin gnica:

descripcin de genes regulados positiva y
negativamente en respuesta a perturbaciones
genticas o ambientales. Identificacin de los genes
expresados en funcin del tejido y condiciones.
Microarrays de ADN.
Marcaje de ADN.
Anlisis de interacciones ADN-protenas:

descripcin de los genes regulados por
determinados factores de transcripcin
en condiciones definidas.
Inmunoprecipitacin de cromatina.
Biochips (localizacin de sitios
de unin, ChIP-chips).
Anlisis de interacciones protena-protena:

descripcin de las protenas presentes en complejos
enzimticos, poros nucleares, citoesqueleto.
Identificacin de protenas que modifican otras
protenas durante las cascadas de sealizacin.
Sistemas doble hbrido.

Purificacin por afinidad.
Espectrometra de masas.
Protemica cuantitativa.
Anlisis de la localizacin subcelular proteica:

localizacin de la sntesis de protenas y destino
de las mismas dentro de la clula.
Separacin celular por cell sorting.

Marcaje molecular por medio de genes trazadores
o anticuerpos.
Tabla 2. Clasificacin de anlisis y tcnicas experimentales empleadas en estrategias de Biologa de Sistemas.

Fuente: Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org).
3.2. Tcnicas
computacionales
Las Tcnicas computacionales empleadas en
Biologa de Sistemas se basan en el desarrollo de
algoritmos10 mediante los cuales la informacin
obtenida por las tcnicas experimentales es
procesada y transformada en conocimiento.
Gracias a estos algoritmos computacionales es
posible realizar operaciones de clustering o
agrupaciones de datos que poseen informacin
10
semejante, o inferir la estructura o funcin de una

protena desconocida a partir de la secuencia e
informacin estructural de protenas homlogas,
utilizando para ello un algoritmo de homologa,
por citar algn ejemplo. El objetivo final es
realizar simulaciones de procesos biolgicos o
realizar modelos matemticos, que permitan
predecir el comportamiento de sistemas biolgicos
complejos y en ltimo trmino, modificar o
incluso disear estos sistemas en base a
determinadas necesidades.
Algoritmo: conjunto de instrucciones o pasos que sirven para ejecutar una tarea y/o resolver un problema.
17
Biologa de Sistemas
Modelizacin de sistemas
Descubrimiento de sistemas
Biologa computacional
Simulacin de sistemas
Anlisis de sistemas
Fig. 8. Aplicaciones de las Tcnicas Computacionales en Biologa de Sistemas.
Aportaciones de las Tcnicas Computacionales al estudio de sistemas biolgicos

Las aproximaciones experimentales de protemica, transcriptmica, genmica, etc., proporcionan
gran cantidad de informacin. Los datos procedentes tan solo de una de estas aproximaciones
proporcionan informacin acerca de los genes o de las protenas nicamente, por lo que es
necesaria una integracin de estos datos por medio de una aproximacin ms global. Las tcnicas
computacionales proporcionan una herramienta que permite el tratamiento de toda esta
informacin de manera integrada y permiten la mejora en las anotaciones acerca de las funciones
de los genes y protenas y adems hacen posible la formulacin de hiptesis biolgicas.
Como ya se comentaba en el apartado II

del presente informe, en la investigacin en
Biologa de Sistemas una de las etapas clave es el
Anlisis del comportamiento del sistema.
Es fundamental comprender en qu medida
afectan los cambios externos al sistema y de qu
forma responde y modifica su comportamiento el

sistema para adaptarse a dichos cambios.
Las dos herramientas fundamentales que
permiten realizar anlisis del comportamiento de
sistemas son las simulaciones computacionales y
el anlisis terico.
Generacin
de un modelo a partir
de datos existentes
Datos experimentales
procedentes de bases
de datos o de la literatura
cientfica
Datos experimentales
(de nueva generacin)
Modelos matemticos
Optimizacin
del modelo utilizando
nuevos datos
experimentales
Compresin
del fenmeno biolgico
Fig. 9. Generacin de modelos matemticos en base a los datos experimentales.

Fuente: Stefan Hohmann, Jens Nielsen y Hiroaki Kitano (2004). White Paper: Yeast Systems Biology Network
http://www.gmm.gu.se/globalysbn/WhitePaperYSB_may2004.pdf
18
BIOLOGA DE SISTEMAS
a) El anlisis terico de sistemas biolgicos

mediante modelos matemticos se ha utilizado
ampliamente en biologa en el estudio de
ecosistemas y de dinmica de poblaciones. Del
mismo modo, en Biologa de Sistemas el objetivo
del anlisis terico es utilizar el lenguaje
matemtico para describir el comportamiento de
los sistemas biolgicos. Las principales
herramientas tericas utilizadas en Biologa de
Sistemas son aquellas que en fsica se utilizan
para estudio de los sistemas dinmicos complejos
(ecuaciones diferenciales, anlisis de
bifurcaciones, anlisis de balances de flujos o
anlisis de control metablico, por ejemplo).
Los sistemas biolgicos son sistemas complejos, es
decir, sistemas que cambian en el tiempo y que
estn constituidos por diferentes partes que se
encuentran interconectadas entre s, y por ese
motivo son susceptibles de estudio mediante el uso
de estas herramientas matemticas. El objetivo
ltimo es el planteamiento de un modelo
matemtico que permita desarrollar predicciones
sobre el comportamiento del sistema.
Los modelos matemticos utilizados con mayor
frecuencia en Biologa de Sistemas varan en
cuanto a la complejidad de los mismos y en la
manera en que afrontan el problema objeto de
estudio. Los modelos estadsticos y mtodos de
agrupacin son un tipo de modelo matemtico de
aplicacin en Biologa de Sistemas. Estos son de

gran utilidad para realizar un anlisis de datos y
para estructurar la informacin procedente de las
tcnicas experimentales, pero presentan el
problema de que son modelos estticos y no
tienen capacidad predictiva. Otro tipo de modelos
empleado comnmente en Biologa de Sistemas
son la Redes Neuronales y los Modelos de Markov.
A diferencia de los anteriores, este tipo de
modelos s que presenta capacidad predictiva y
permiten la realizacin de un anlisis de datos
ms profundo que en el caso de los modelos
estadsticos. Este tipo de modelos son de gran
utilidad para la construccin de rutas pero no
pueden ser utilizados para la realizacin de
simulaciones debido a que son modelos que
dependen de los datos que los constituyen.
Un tercer tipo de modelo son los modelos
cinticos, modelos gracias a los cuales se pueden
realizar simulaciones de la respuesta dinmica de
los sistemas biolgicos frente a diferentes
estmulos o perturbaciones del sistema. Por
ltimo, los modelos metablicos representan un
marco para el anlisis integrado de datos
procedentes de tecnologas de alto rendimiento.
Gracias a este tipo de modelos es posible realizar
anlisis de fenotipos, de datos de expresin
gnica o de concentraciones de metabolitos. En el
anexo III del presente informe se muestran
ejemplos de modelos humanos en Biologa de
Sistemas.
Modelos matemticos utilizados comnmente en Biologa de Sistemas11

Modelos estadsticos: distribucin de la informacin en grupos segn semejanzas;
validacin de resultados.
Modelos cinticos: realizacin de anlisis cuantitativos y simulaciones dinmicas.
Redes neuronales o modelos de Markov: estudio de interacciones y desarrollo de algoritmos
de prediccin.
Modelos metablicos: descripcin de las funciones de clulas completas en base a las funciones
de los componentes del sistema.
b) Las simulaciones computacionales juegan

un papel fundamental en la investigacin en
Biologa de Sistemas. Su objetivo es reproducir en
el ordenador de forma fidedigna el
comportamiento de un sistema biolgico. En estas
simulaciones se integran datos experimentales y
de anlisis terico por lo que presentan unos
11
requerimientos de software muy concretos:

(i) una base de datos en la que se almacenen
todos los datos experimentales, (ii) un simulador
de clulas y tejidos, (iii) un software para la
optimizacin de parmetros, (iv) un software que
permita el anlisis del sistema y de sus
bifurcaciones, (v) un software gracias al cual se
Borodina, I. y Nielsen, J. (2005). From genomes to in silico cells via metabolic networks.
Current Opinion in Biotechnology 16, 350-355.
19
Biologa de Sistemas
puedan formular hiptesis y (vi) un software que

permita la visualizacin de los resultados en la
pantalla del ordenador12. Existe un gran nmero
de grupos de investigacin que dedican su
actividad cientfica al desarrollo de este tipo de
software, en los anexos VI y VII del presente
Informe se presenta un resumen de grupos que
desarrollan software, en concreto software
relacionado con la interaccin de protenas.
Las diferentes herramientas tericas y
computacionales propias de la Biologa de
Sistemas permiten el estudio de las
interacciones biolgicas que se producen a un
determinado nivel, es decir, de las redes
biomoleculares dentro de las que encontramos
redes metablicas, redes transcripcionales, o

redes de regulacin. Este rea de la
investigacin permite comprender los
mecanismos biolgicos ya que proporciona una
forma de representar los componentes celulares
y sus interrelaciones y permite la identificacin y
caracterizacin de mdulos funcionales. La
representacin no ha de ser esttica, sino que
debe ofrecer informacin acerca de los
componentes del sistema, sus interacciones, y el
papel que desempean en el funcionamiento
global de la red. El estudio de las redes celulares
se puede realizar mediante dos estrategias bien
diferenciadas, que aunque poseen la misma
finalidad, se acercan al problema desde puntos
de vista contrarios.
Estrategia 1
Clustering o agrupamiento de protenas en subredes o rutas metablicas
Red de interacciones
de protenas
Subred/ruta metablica
Interaccin
entre dos protenas
Estrategia 2
Formacin de complejos macromoleculares
Interaccin
entre dos protenas
Complejo macromolecular
Tomograma
de la clula completa
Fig. 10. Comprensin de las redes celulares desde la Biologa de Sistemas.

Fuente: Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579.
1854-1858.
12
Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.
20
BIOLOGA DE SISTEMAS
La primera estrategia aborda las redes celulares

directamente, para ir desgranndolas poco a poco
en subredes de menor complejidad, que
formaran cluster o agrupamientos de protenas.
De esta forma se obtendra por ejemplo
informacin acerca de nuevas rutas metablicas o
de sealizacin, as como interacciones hasta
ahora desconocidas entre protenas
interrelacionadas entre s. La segunda estrategia
se centra en estudiar interacciones en este caso
conocidas con anterioridad, para ir caracterizando
poco a poco la estructura tridimensional de
complejos macromoleculares mediante tcnicas
de alta resolucin. El objetivo de esta estrategia
consiste en poder reconstruir virtualmente redes
celulares e incluso la clula completa a partir de
estos complejos proteicos13. Ambas estrategias se
nutren de informacin que ha de estar
previamente recogida en bases de datos
especializadas en interacciones protena-protena,
as como estructuras 3D proteicas (Protein Data
Bank14).
Un aspecto crtico en el desarrollo de modelos
matemticos y de simulaciones de procesos
biolgicos es la estandarizacin de
experimentos in vitro e in vivo. En el apartado 5.4
del presente Informe se realiza un anlisis
detallado de los retos y barreras a los que se
enfrenta la Biologa de Sistemas. En este punto se
expone en detalle la importancia de la
estandarizacin en Biologa de Sistemas.
c) La Minera de textos es una tecnologa
emergente cuyo objeto es la bsqueda de
conocimiento en grandes colecciones de
documentos no estructurados. Se trata de una
13
tecnologa de carcter horizontal y gran

importancia para el tratamiento de la informacin.
Otro aspecto en el que las tecnologas de minera
de textos encuentran un prometedor rea de
aplicacin es el de la web semntica. Este nuevo
modelo de web pretende construir toda una
estructura de metadatos, informacin sobre la
estructura y significado de los datos almacenados,
e incluirlos en los documentos de forma que sean
navegables, identificables y comprensibles por
las mquinas. Los sistemas de text mining
permiten el anlisis lxico de los textos y
especialmente la construccin automtica de
estructuras de clasificacin y categorizacin que
se codifican en forma de tesauros. Las tecnologas
relacionadas con la minera de textos sern
esenciales para el desarrollo de la Biologa de
Sistemas ya que proporcionarn herramientas
adicionales para el descubrimiento de diversos
tipos de relaciones entre los componentes de un
sistema biolgico15.
Hasta la fecha, alrededor del 90% de la literatura
cientfica en el rea de biomedicina se encuentra
almacenada en la base de datos PubMed16,
principalmente debido a que es un recurso de
libre acceso y en un formato sencillo. El problema
que presenta esta base de datos es que no se
puede acceder al contenido ntegro de muchas de
sus referencias y para desarrollar el potencial de
la minera de textos, es necesario extraer
informacin a partir de referencias cruzadas,
adems de figuras y tablas. Por este motivo, ya
estn en marcha algunas iniciativas como DOAJ17,
PubMed Central18, y Highwire Press19, bases de
datos de libre acceso que contienen referencias
con textos completos.
Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579. 1854-1858.
14
The RCSB Protein Data Bank, PDB (www.rcsb.org/pdb).
15
Jensen, L. J. et al. (2006). Literature mining for the biologist: from information retrieval to biological discovery.
Nature Reviews - Genetcis, Vol. 7: 119-129.
16
PubMed, U.S. National Library of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed).
17
DOAJ, Directory of Open Access Journals (http://www.doaj.org).
18
PMC, PubMed Central (http://www.pubmedcentral.nih.gov).
19
Highwire Press (http://highwire.stanford.edu).
21
Biologa de Sistemas
4. Principales aplicaciones
de la Biologa de Sistemas
En el siguiente apartado se revisan las posibles
aplicaciones de la Biologa de Sistemas. En primer
lugar, la Biotecnologa Industrial se presenta como
una aplicacin directa de la Biologa de Sistemas,
ya que las estrategias basadas en esta disciplina
emergente, proporcionan nuevas herramientas
para la investigacin en Ingeniera metablica. En
segundo lugar, la Biologa de Sistemas permitir
la comprensin de las interacciones funcionales
que se producen en y entre clulas, rganos y
sistemas, por lo que proporcionar informacin
detallada de las diferencias existentes entre
estados fisiolgicos normales y estados
patolgicos. Por este motivo, la Biologa de
Sistemas tambin tiene una aplicacin directa en
la Industria farmacutica, ya que gracias a sus
estrategias y tcnicas ser posible desarrollar
frmacos ms efectivos y contribuir por tanto a
la consecucin de una medicina personalizada.
Por ltimo se describe en qu grado se
beneficiarn los proyectos dedicados a Biodefensa
de la Biologa de Sistemas.
4.1. Ingeniera metablica

La ingeniera de vas metablicas puede definirse
como la modificacin y/o introduccin de
reacciones bioqumicas, ya existentes o nuevas,
para la mejora directa de propiedades celulares
mediante tecnologas de ADN recombinante. Entre
los propsitos que se persiguen se encuentran:
mejorar rendimientos, extender el intervalo de
sustratos metabolizables, extender el espectro de
productos por complementacin de vas, obtener
productos nuevos en la clula husped, dirigir o
reducir el flujo hacia una ramificacin deseada, o
bien mejorar productividades; esto se logra por
medio de la re-estructuracin de redes
metablicas, la redistribucin de flujos, o bien la
amplificacin, la eliminacin o des-regulacin de
genes.
Algunas definiciones de ingeniera metablica

Manipulacin de los procesos metablicos mediante tecnologa recombinante con el objetivo de
mejorar las propiedades de los microorganismos.
Mejora dirigida de las propiedades celulares mediante ingeniera gentica para modificar o
introducir nuevas reacciones bioqumicas especficas.
Alteracin racional y dirigida de las rutas metablicas de un organismo para comprender mejor y
utilizar las rutas celulares en transformaciones (conversiones), transduccin de energa y
ensamblaje supramolecular.
La manipulacin directa de las vas metablicas en bacterias y otros microorganismos ha permitido el

desarrollo y la mejora de cepas con la capacidad de sintetizar compuestos de utilidad como son algunos
aminocidos, polisacridos, vitaminas, alcoholes, cidos orgnicos, etc. Estas cepas han constituido la base
para el desarrollo de nuevas y mejores tecnologas biolgicas. Mediante la aplicacin de la ingeniera de
vas metablicas, se espera que en un futuro prximo un nmero importante de compuestos orgnicos de
uso industrial y teraputico, obtenidos actualmente a partir de derivados del petrleo, puedan ser
producidos por microorganismos utilizando otros carbohidratos adems de glucosa como materia prima.
22
BIOLOGA DE SISTEMAS
Aplicaciones de los flujos metablicos en procesos industriales

Incrementar la productividad del proceso (ej., produccin de antibiticos).
Incrementar la produccin de precursores biosintticos o polmeros.
Ampliar capacidades metablicas aadiendo actividades extrnsecas.
Mediante Biologa Sinttica, en la actualidad es posible elaborar catlogos de partes de los componentes del
metabolismo en cepas concretas de microorganismos20, por lo que se podran disear modelos metablicos a
escala genmica, y recabar informacin sobre la estructura y estequiometra de la red y de sus reacciones.
Ventajas
de la aplicacin
de la Ingeniera
Metablica
Incrementar la produccin
de precursores
biosintticos o polmeros
Ampliar capacidades
metablicas aadiendo
actividades extrnsecas
Incrementar la productividad del proceso industrial

Fig. 11. Ventajas de la aplicacin de la Ingeniera Metablica.
El control del flujo metablico es el objetivo primario de la ingeniera metablica. El flujo metablico se
define como la tasa a la que el material se convierte va reacciones y rutas metablicas. Para ello debemos
comprender los factores que influyen en el flujo. Una vez que se ha entendido el flujo metablico, se ha
dado un paso hacia la comprensin del metabolismo celular, con lo que el ingeniero est en posicin de
alterar el genotipo de la clula con la esperanza de lograr el fenotipo deseado21.
Objetivos del control del flujo metablico

Aumentar la produccin de metabolitos demasiado caros de obtener por sntesis qumica o para
introducir una nueva capacidad.
Obtener organismos con nuevas capacidades catablicas, de gran inters en aplicaciones
ambientales o en microorganismos industriales que puedan crecer usando sustratos diferentes y ms
baratos para la obtencin de vitaminas, aminocidos, antibiticos, etc.
Conseguir propiedades celulares que sean beneficiosas en el proceso industrial: evitacin de
productos txicos como el acetato y desvo hacia productos menos txicos (etanol, acetolactato).
Escherichia coli con compuestos portadores de oxgeno, lo que le permite mejorar en condiciones de
limitacin de oxgeno.
20
Lpez, M.; Ruiz, G.; Mallorqun, P. y Vega, M. (2006). Informe de Vigilancia Tecnolgica Biologa Sinttica. Genoma Espaa.
21
Ingeniera metablica, Instituto de Biotecnologa de la Universidad de Granada

(http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/ingmetabol.htm).
23
Biologa de Sistemas
APLICACIONES DE LAS TECNOLOGAS MICAS EN INGENIERA METABLICA

Omica
Genoma: conjunto de
todos los genes de un
organismo.
Transcriptoma:
conjunto de todos los
transcritos (ARNm) de
un organismo.
Proteoma: conjunto de
todas las protenas de
un organismo.
Metaboloma: conjunto
de todos los
metabolitos de un
organismo.
Transcriptoma y/o
proteoma.
Transcriptoma y/o
Metaboloma.
Producto
Cepa
Corynebacterium glutamicum
Metionina
L-Lisina
L-Lisina
Escherichia coli
Protena de fusin IGF-I
Clostridium acetobutylicum
Acetona-Butanol-Etanol
Escherichia coli
Poli (3-hidroxibutirato)
Escherichia coli
Poli (3-hidroxibutirato)
Escherichia coli
Leptina humana
Saccharomyces cerevisiae
L-Lisina
Bacillus subtilis
Riboflavina
Escherichia coli
Clulas
Escherichia coli
L-Treonina
Aspergillus terreus
Lovastatina
L-Treonina
Tabla 3. Aplicaciones de las tecnologas micas en ingeniera metablica.

Fuente: San Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23: 359-368.
24
BIOLOGA DE SISTEMAS
4.1.1. Aminocidos
de origen industrial22
Los aminocidos son molculas nitrogenadas
simples con cadenas hidrocarbonadas de bajo
peso molecular. Todos los aminocidos, a
excepcin de la glicina, tienen dos formas
estructurales o estereoismeros: L y D. En las
protenas animales todos los aminocidos
presentes pertenecen a la serie L. Sin embargo,
en ciertos casos el animal dispone de la capacidad
enzimtica precisa para aprovechar la forma D,
previa transformacin a la forma L
correspondiente. As, por ejemplo, para la
metionina ambas formas son totalmente
disponibles. Para el triptfano la equivalencia est
en torno al 90-100% en porcino pero solo es del
55 al 85% en aves. Los ismeros D de lisina y
treonina no son biolgicamente activos por lo que
no tienen valor para el animal. Lisina, metionina,
treonina y triptfano son los aminocidos
actualmente disponibles a precios competitivos
para la fabricacin de piensos.
La lisina libre o pura es altamente higroscpica23
lo que limita su uso directo en la fabricacin de
piensos. La forma comercial ms frecuente es el
monoclorhidrato de L-lisina, que se obtiene
mediante fermentacin oxidativa utilizando una
fuente de carbono (azcar, almidn, melazas, etc.)
y una fuente de nitrgeno (sales amnicas,
amonaco, hidrolizados proteicos, etc.) como
sustrato de los microorganismos. Tambin puede
obtenerse mediante procesos qumicos
enzimticos a partir del a-amino-e-caprolactama.
Los productos comerciales actuales tienen una
pureza mnima del 98% que se corresponde con
un valor en lisina del 78% y un contenido en cloro
cercano al 19-20%. Recientemente, se ha iniciado
la comercializacin de la lisina lquida al 50%
obtenida por un proceso similar al del clorhidrato.
La diferencia ms notable con respecto a la
L-lisina, aparte de la presentacin y de la riqueza
en el aminocido, es que no aporta cloro. La
ventaja prctica ms importante es la facilidad de
manejo y de almacenamiento.
La metionina se comercializa actualmente en dos

formas: DL-metionina y DL-metionina
hidroxianlogo (DL-2 hidroxi-4 metiltiobutanoico o
HMB). La DL-metionina se obtiene por sntesis
qumica a partir del propileno, metiltiol, metano y
amonaco. El producto slido comercial tiene una
riqueza superior al 99%, mientras que la
presentacin lquida (sal sdica), menos utilizada
por la industria, tiene una riqueza en metionina
del 40%. Por su naturaleza qumica su contenido
en Na y S es alto (6,2 y 8,6%, respectivamente).
El hidroxianlogo est disponible en forma lquida,
con un 88% de riqueza en el producto original, o
en forma slida, como sal con un 12% de calcio.
Se obtiene por sntesis qumica a partir del xido
de calcio y del cido 2-hidroxi 3-metiltiobutanoico.
La equivalencia en metionina del precursor ha
sido objeto de profundas discusiones en los
ltimos 20 aos. Valores entre el 60 y el 100%
han sido publicados en la literatura, con las cifras
ms bajas obtenidas normalmente con dietas
semisintticas. Adems, es un producto
ligeramente cido, lo que potencia en cierta
medida el control de hongos por antifngicos.
La L-treonina se obtiene preferentemente
mediante un proceso fermentativo por
microorganismos. Tambin puede obtenerse por
aislamiento a partir de hidrolizados de protena
para uso farmacutico. El producto comercial en
fabricacin de piensos tiene una riqueza mnima
del 98% y un equivalente en protena bruta en
torno al 73-74%.
El L-triptfano se obtiene mediante
fermentacin a partir de la glucosa u otros
productos carbonados como el indol. El producto
comercial tiene un mnimo del 98% de riqueza y
un equivalente en protena bruta del 85-86%.
La sntesis qumica a partir del ster
acetaminomalnico y fenilhidracina produce
DL-triptfano, de menor disponibilidad en
monogstricos y de escaso uso en la industria.
Recientemente ha aparecido en el mercado una
combinacin de triptfano y lisina sinttica
excipientada en solubles de fermentacin.
El producto contiene 55,3% de lisina y 15% de
triptfano totalmente disponibles y su equivalente
en protena es del 95%.
22
Escuela Tcnica Superior de Ingenieros Agrnomos de Madrid/Fundacin Espaola para el Desarrollo de la Nutricin
Animal (http://www.etsia.upm.es/fedna/microingredientes/ltreonina.htm).
23
Higroscopicidad: propiedad de algunas sustancias de absorver y exhalar la humedad segn el medio en que se encuentran.
25
Biologa de Sistemas
Las herramientas bioinformticas as como las

tcnicas de ingeniera metablica pueden
emplearse para reconstruir el potencial de las
redes metablicas de un microorganismo a partir
del genoma nicamente24. El objetivo no ser solo
el desarrollo de estrategias de cultivo en
biorreactores a gran escala, sino adems la

determinacin de las relaciones cinticas de
dependencia entre el genoma y el medio
ambiente con el fin de elaborar simulaciones de
su comportamiento.
Factores presentes en el medio que influyen a la clula

Antibiticos
Osmolaridad
pH
Temperatura
Toxinas
Oxgeno
Luz
A
Gen
ADN
Protena
B
Limitaciones
de nutrientes
Gravitacin
Seales de otros
microorganismos
Tensin de
deformacin
Presin
Estructura molecular bsica de los procesos
Almacenamiento
Mensaje
Producto
ADN
ARNm
Protena
(enzima)
Metabolito A
Genoma
Transcriptoma
Proteoma
Metabolito B
Metaboloma
Fig. 12. Factores presentes en el medio que influyen a la clula y microorganismo y estructura molecular bsica
de los procesos biolgicos.
Fuente: Deckwer, W. D. Systems Biology Approaches to bioprocess Development (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469.
La Biologa de Sistemas permite realizar anlisis de la complejidad celular y la optimizacin de las rutas
metablicas gracias a que mediante sus herramientas computacionales y tericas, posibilita la elaboracin
de clculos de los componentes implicados en las rutas, la modelizacin de las relaciones que existen entre
dichos componentes, el diseo de representaciones matemticas de la ruta metablica, conocer las
propiedades del sistema y su comparacin con los datos experimentales del proceso celular25.
24
Deckwer, W. D. Systems biotechnology for strain improvement (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469.
25
Sevilla, A. et al. (2006). Dynamic model for the optimization of l(-)-carnitine production by Escherichia coli.
Understanding and Exploiting Systems Biology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundacin CajaMurcia.
26
BIOLOGA DE SISTEMAS
Aplicaciones de la Biologa de Sistemas al desarrollo de bioprocesos

Anlisis de rutas metablicas.
Modelizacin de rutas metablicas.
Optimizacin de seales de regulacin.
Prediccin de resultados del proceso industrial.
Modelos y simulaciones
computacionales
Modelo
computacional
Hiptesis
Refinamiento
del modelo
Pertubaciones
experimentales
Predicciones
in silico
Modelo
computacional
Generacin
de conocimiento
Cambios ambientales
Medio de crecimiento
Temperatura y pH
Comparacin
Fases de la Fermentacin
Ingeniera metablica
Cepa
mejorada
Alteraciones genticas
Mutaciones
Knockout
Amplificacin gnica
Observacin
experimental
Diseo de novo
Modelo
experimental
Tecnologas
micas
Anlisis
experimental
Fig. 13. Resumen de aplicaciones de la Biologa de Sistemas a la mejora de procesos industriales.

Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23, No. 7.
27
Biologa de Sistemas
Caso de xito: mejora de la produccin de aminocidos por Corynebacterium glutamicum

mediante estrategias de Biologa de Sistemas
La bacteria gram + Corynebacterium glutamicum se utiliza desde 1957 en la produccin
de metabolitos primarios de inters industrial como son los aminocidos L-glutamato, L-lisina
o L-glutamina, aminocidos cuyo mercado crece anualmente en torno a un 10%. Utilizando
herramientas propias de Biologa de Sistemas tales como anlisis del proteoma, anlisis del
transcriptoma, utilizando microarrays de ADN y anlisis de flujos metablicos y mediante la
realizacin de modelos, se han realizado mejoras en el proceso de sntesis de estos metabolitos26.
Este es el objetivo de un proyecto27 realizado conjuntamente por las Universidades alemanas
de Ulm, Colonia y Bielefeld, el Centro de Investigacin Juelich y la empresa Degussa.
Transcriptmica
Nitrgeno
(Colonia)
Anlisis de flujos
Anlisis del flujo

metablico
(Degussa)
Tasa de
crecimiento
(Bielefeld)
Carbono
(Ulm)
ADN
ARN
Fosfatos
(Juelich)
Protena
C. glutamicum
Protemica
Modelizacin
Metabolmica
Cada uno de los componentes de este equipo se enfrenta al estudio de las redes de regulacin que
afectan al flujo de metabolitos concretos con el objetivo de comprobar qu metabolitos afectan ms
a la produccin de L-Lisina.
El objetivo final del proyecto es realizar un anlisis global de las redes metablicas de
Corinebacterium utilizando para ello datos genmicos obtenidos mediante tcnicas de microarrays
de ADN. Este anlisis permitir la obtencin de nuevas cepas de inters industrial y la optimizacin
del proceso de fermentacin. Utilizando la informacin del genoma de la bacteria ser posible
comparar el proceso de produccin de aminocidos de las cepas originales de la bacteria y de las
nuevas cepas bajo diferentes condiciones ambientales.
26
Wendisch, V. F. (2005). Towards improving production of fine chemicals by systems biology: Amino acid production by
Corynebacterium glutamicum. Chemistry today Feb, 49-52.
27
Proyecto Corynebacteria DNA microarray analysis of global regulatory networks in Corynebacterium glutamicum
(https://www.genetik.uni-bielefeld.de/GenoMik/cluster4.html).
28
BIOLOGA DE SISTEMAS
4.1.2. Medio ambiente

Desde hace varias dcadas, se han dedicado
grandes esfuerzos al estudio de la eliminacin de
contaminantes orgnicos mediante
microorganismos. La biorremediacin se basa en
la capacidad natural que poseen ciertos
microorganismos para reparar el medio ambiente
mediante reacciones de oxidacin, unin,
inmovilizacin u otros tipos de transformacin de
contaminantes. Las aproximaciones mediante
Biologa de Sistemas a la resolucin de problemas
medioambientales se encuentran en las primeras
etapas de desarrollo, pero estas primeras
aproximaciones se estn convirtiendo en la
actualidad en herramientas de gran ayuda para
predecir y cuantificar las habilidades de
microorganismos concretos o grupos de
microorganismos para resolver este tipo de
problemas28.
La Biologa de Sistemas permite el desarrollo o la
mejora de modelos de metabolismo microbiano
tiles para procesos de biodegradacin de
contaminantes. Los datos experimentales
procedentes de estudios de expresin gnica y de
genmica funcional pueden ser incorporados a
modelos in silico capaces de predecir la actividad
de microorganismos cuya actividad es relevante
en los procesos de biorremediacin as como de
las relaciones que existen entre estos

microorganismos y otros presentes en el medio
que pueden afectar al proceso de
biorremediacin29. En la figura 14 se muestra un
ejemplo de cmo afrontar el desarrollo de un
modelo de biorremediacin microbiana desde el
prisma de la Biologa de Sistemas mediante un
proceso iterativo en el que el modelo es mejorado
en base a sus propios resultados.
Una aportacin clave de la Biologa de Sistemas
es la reconstruccin de redes de biodegradacin
en la que se encuentren implicados diferentes
microorganismos. En estos modelos ya no se
estudia exclusivamente a un microorganismo
concreto sino que aportan una visin global del
ecosistema. Los microorganismos son presentados
como integrantes de una red en la que los
productos fruto del metabolismo de un tipo
concreto de micoorganismos pueden ser el
sustrato de otros y viceversa. Estas
interrelaciones entre microorganismos pueden ser
estudiadas atendiendo a las entidades biolgicas
implicadas en el proceso de biorremediacin, es
decir las reacciones bioqumicas que tienen lugar
y las protenas que aparecen como fruto de
dichas reacciones. De esta forma es posible
conseguir gran cantidad de informacin
relacionada con la estructura, el comportamiento
y la evolucin de la red de biodegradacin30.
28
Pieper D. T. et al. (2004). Genomic and mechanistic insights into the biodegradation of organic pollutants. Current
Opinion in Biotechnology 15, 215-224.
29
Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation. Nature Reviews
Microbiology 1, 35-44.
30
Trigo A. et al. (2006). The global biodegradation network: Who works here? Understanding and Exploiting Systems
Biology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundacin CajaMurcia.
29
Biologa de Sistemas
Ejemplo de desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano
1. Modelo metablico basado en

anotaciones de genes y datos fisiolgicos.
Clculo del espacio de soluciones

posibles para el espacio de flujos
metablicos.
Flux B
Flux A
Flux C
Perfeccionamiento
del modelo, mediante
la incorporacin
de datos de regulacin
y de respuesta ambiental.
Revisiones del modelo

en base a datos fisiolgicos.
Evaluacin de los mecanismos reguladores

y de las respuestas medioambientales
con los anlisis genticos, bioqumicos
y de expresin gnica.
Comparacin
de las predicciones
del modelo con resultados
procedentes de cultivos.
Fig. 14. Proceso iterativo para el desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano.
Fuente: Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation.
Nature Reviews Microbiology 1, 35-44.
30
BIOLOGA DE SISTEMAS
4.2.1. Industria farmacutica
4.2. Aplicaciones
biosanitarias
Uno de los beneficiarios de la Biologa de

Sistemas es la industria farmacutica, que podra
aplicar modelos virtuales de rutas metablicas o
de sealizacin para realizar los anlisis
toxicolgicos y eliminacin de frmacos (Ej. Ruta
del citocromo P450). Los modelos in silico
revelaran cambios en las cascadas de
sealizacin como consecuencia de perturbaciones
relacionadas con la administracin de frmacos31.
Otro aspecto clave de la Biologa de Sistemas son

sus posibles aplicaciones en relacin con la salud
humana. La Biologa de Sistemas supone una
nueva estrategia para el estudio de enfermedades
complejas como son el SIDA, el cncer o la
diabetes. Una de las principales aplicaciones de la
Biologa de Sistemas radica en la comprensin de
sistemas patolgicos y fisiolgicos,
que permitan investigar los efectos de frmacos
mediante modelos predictivos. Por este motivo la
Industria farmacutica se presenta como uno de
los principales beneficiarios y usuarios de las
nuevas estrategias que presenta la Biologa de
Sistemas.
Modelizacin
Tecnologas Omicas
Ensayos de sistemas celulares complejos
Molculas
Metros 10-9
Segundos
Rutas
10-8
10-6
10-7
Clulas
10-6
102
10-5
Tejidos
10-4
104
10-3
10-2
105
Humanos
10-1
1
108
Fig. 15. Biologa de Sistemas en el descubrimiento de frmacos.

Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, N 10: 1253-1259.
31
Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE
Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, n 3, 144-152.
31
Biologa de Sistemas
Las recientes aplicaciones de la Biologa de

Sistemas en la industria farmacutica se deben
principalmente a avances en las llamadas
tecnologas micas (genmica, protemica,
transcriptomica, etc.), modelizacin
computacional, y el empleo de sistemas humanos
complejos como mtodo de ensayo experimental
en el diseo de frmacos e identificacin de

dianas teraputicas. Las tecnologas micas se
corresponderan con la estrategia de ingeniera
directa que mencionbamos anteriormente,
mientras que la modelizacin computacional sera
un tipo de ingeniera indirecta.
CARACTERSTICAS DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS

EN EL DESCUBRIMIENTO DE FRMACOS
Tecnologas micas
Sistemas celulares
complejos
Modelizacin
computacional
Caracterizacin
de sistemas
+/
Generacin
de hiptesis
Ensayos de modelos
Identificacin y
validacin de dianas
+/-
Validacin
de compuestos
+/
Optimizacin
de candidatos
Diseo de ensayos
clnicos
+/-
Rendimiento
Lento
Rpido
Muy lento
Retos
Cuantificacin de datos.
Calidad de datos.
Requiere un contexto
biolgico.
Disponibilidad de tipos
celulares.
Limitacin en la
modelizacin de efectos
sistmicos.
Falta de informacin y
datos errneos.
Dificultad en la
validacin del modelo.
Tabla 4. Caractersticas de la Biologa de Sistemas en el descubrimiento de frmacos.

Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, N 10: 1253-1259.
32
BIOLOGA DE SISTEMAS
Aplicaciones de la Biologa de Sistemas en la Industria farmacutica

a. Identificacin de dianas teraputicas
La finalizacin del Proyecto Genoma Humano ha proporcionado, en principio, el acceso a las
secuencias primarias de todas las protenas descritas hasta la fecha, y por tanto ha abierto nuevas
oportunidades como potenciales dianas teraputicas. Sin embargo, los modelos preclnicos de los que
se dispone actualmente poseen un valor predictivo muy escaso para las enfermedades humanas.
Esto es debido a que existen una serie de factores complejos que interaccionan entre s como son
las caractersticas genricas y los factores medioambientales32.
b. Reconocimiento de efectos sencundarios
La mayora de los frmacos que se encuentran en sus primeras etapas de desarrollo fracasan debido
a que no poseen las propiedades farmacolgicas adecuadas, que se suelen manifestar mediante
deficiencias en la absorcin o farmacocintica, o bien porque producen metabolitos con efectos
secundarios indeseables. La caracterizacin y combinacin del metaboloma, o conjunto de molculas
derivadas del metabolismo, y del proteoma, totalidad de las protenas codificadas por un genoma,
proporcionar la informacin necesaria para identificar nuevas molculas teraputicas ms eficaces y
seguras33.
c. Identificacin de marcadores moleculares
Uno de los campos que requiere mayor desarrollo para la industria farmacutica es la monitorizacin
de la eficacia de nuevas molculas. Un parmetro que mide la eficacia de las nuevas molculas es el
denominado ndice teraputico34 que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su
selectividad de accin, pero un anlisis exhaustivo del mismo es un proceso largo y caro en el que
han de evaluarse gran cantidad de datos clnicos. La Biologa de Sistemas proporciona las
herramientas necesarias para conseguir estos objetivos ya que permitir el anlisis multifactorial de
la respuesta de los frmacos, que se ver reflejada en cambios sustanciales en las interacciones
entre las protenas constituyentes de diferentes redes35.
d. Terapia individualizada
Los seres humanos se diferencian entre s por medio de unos 6 millones de polimorfismos, que
representan modificaciones puntuales de la secuencia de ADN de una sola base nucleotdica36.
Diferentes estados patolgcos se deben a variaciones que se producen en la secuencia de ADN, los
anteriormente mencionados polimorfismos, como consecuencia de ciertas condiciones
medioambientales. La estratificacin, es decir la distribucin en grupos homogneos en base a
caractersticas comunes de los pacientes y de las enfermedades, permitira conocer la predisposicin a
sufrir dichas enfermedades, as como predecir las respuestas en caso de determinadas terapias. Estas
son algunas de las bases de la medicina personalizada, pero para conseguir desarrollarla es necesario
realizar nuevas aproximaciones analticas que permitan manejar grandes conjuntos de datos,
inluyendo los datos mdicos, conjuntos de datos que, por otra parte, llevan consigo informacin
equvoca y confusa (ruido). La medicina personalizada requerir del anlisis de complejos sistemas,
por lo que la Biologa de Sistemas jugar un papel clave en su desarrollo. A corto plazo, los ensayos
clnicos se beneficiarn de una seleccin ms homognea de poblaciones de pacientes, mientras que a
largo plazo seremos testigos de una terapia individualizada en la prctica clnica37.
32
Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.
33
34
ndice teraputico: ndice o nmero que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de accin
(dosis que produce efecto secundarios/ dosis ptima para una terapia de xito).
35
36
Lpez, M. et al. (2005). Tcnicas de genotipado en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnolgica. Genoma Espaa.
Salud Humana. 2005.
37
33
Biologa de Sistemas
La biosimulacin emplea las matemticas para

representar cuantitativamente la dinmica de los
sistemas biolgicos y por tanto analizar el
comportamiento de dichos sistemas. La
biosimulacin se puede clasificar en dos
categoras, los modelos a pequea escala
designados para solucionar un problema
especfico, y los modelos a gran escala que
proporcionan informacin detallada acerca de
mecanismos reguladores de amplio espectro. Las

simulaciones a pequea escala son
particularmente tiles en la interpretacin de
datos clnicos y desarrollo de nuevos
biomarcadores. Por otra parte, las biosimulaciones
a gran escala generalmente integran una gran
variedad de datos y pueden proporcionar
informacin sobre sistemas biolgicos complejos
en procesos patolgicos y condiciones normales38.
Ventajas
Biosimulaciones
a pequea escala
Ejemplos:
Medicin de la sensibilidad
a la insulina.
Replicacin de virus VIH.
Biosimulaciones
a gran escala
Ejemplos:
Electrofisiologa cardiaca.
Mecanismos moleculares
del asma.
Modelos centrados en aplicaciones

concretas.
Modelos fciles de comprender y
analizar.
Desventajas
Modelos que solo pueden
emplearse en la aplicacin
para la que fueron diseados.
No es posible predecir las
consecuencias de modificar los
mecanismos biolgicos del
sistema.
Modelos empleados para el estudio

de numerosas aplicaciones.
Modelos difciles de comprender

y analizar.
Puede predecirse el
comportamiento del sistema de
forma global.
El desarrollo de los modelos

requiere de gran cantidad de
datos, modelos sofisticados y
herramientas de software.
Fig. 16. Caractersticas de la biosimulacin en el descubrimiento y desarrollo de frmacos.

Fuente: Musante, C.J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development. Drug
Discovery Today, Vol. 7, (20): 192-196.
Debido a los crecientes costes y complejidad que

supone el proceso de desarrollo de nuevos
frmacos, la industria farmacutica est
centrando gran parte de sus esfuerzos en evaluar
mtodos alternativos que aceleren el proceso.
38
El proceso de validacin de dianas es uno de

estos cuellos de botella, as como las etapas
iniciales de las fases clnicas previas a la
aprobacin comercial de los frmacos.
Musante, C. J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development.
Drug Discovery Today, Vol. 7 (20): 192-196.
34
BIOLOGA DE SISTEMAS
Seleccin
y validacin de dianas
Priorizacin
y seleccin
de compuestos
Optimizacin
del desarrollo clnico
Comercializacin
66 meses
2,5 meses
24 meses
12 meses
1,25
0,5
1,3 aos
Fig. 17. Ventajas de la biosimulacin en el descubrimiento y desarrollo de frmacos.
Fuente: McKenna, C. & Sudbeck, B. (2003). Assessing the Impact of Predictive Biosimulation on Pharma R&D.
PAREXEL Pharmaceutical R&D Sourcebook.
La tasa de fracaso a lo largo del proceso de

investigacin farmacutica es elevada, ms del
80% de los proyectos fracasan durante la fase de
descubrimiento anterior a los ensayos clnicos, de
modo que solo uno de cada cinco proyectos
consigue iniciar los ensayos clnicos. Una correcta
validacin de dianas teraputicas reduce por tanto
el tiempo y coste necesarios para el desarrollo de
un frmaco eficaz, ya que se evita continuar con
los esfuerzos empleados en el desarrollo de
Descubrimiento
de dianas
Identificacin
de dianas
Validacin
de dianas
frmacos cuyas dianas no han sido validadas

adecuadamente. De este modo, la industria
farmacutica conseguira optimizar sus esfuerzos
de I+D orientndolos hacia los proyectos basados
en dianas validadas correctamente, con mayores
posibilidades de salir adelante. Las estrategias de
Biologa de Sistemas que emplean sistemas de
biosimulacin seran de gran utilidad para extraer
informacin valiosa como por ejemplo a partir de
anlisis de expresin gnica.
Descubrimiento
de frmacos
Seleccin
de compuestos
Optimizacin
de compuestos
Desarrollo
de frmacos
Fase
Preclnica
Fase
Clnica
Modelos in silico y biosimulaciones

Fig. 18. Etapas en el proceso de identificacin y desarrollo de frmacos susceptibles de ser mejoradas mediante procesos
de biosimulacin y modelizacin.
35
Biologa de Sistemas
4.2.2. Biodenfensa
Los proyectos de investigacin dedicados a la
biodefensa se centran generalmente en tres
reas, la deteccin de potenciales amenazas, la
prevencin en la poblacin mediante vacunas y
otras medidas profilcticas, y por ltimo el
tratamiento de aquellos que se han visto
expuestos a agentes infecciosos que adems tiene
por objeto evitar un contagio mayor (ejemplo,
ntrax). El desarrollo de frmacos frente a estos
agentes no solo se enfrenta a las mismas
limitaciones que los medicamentos tradicionales,
ya que no es posible exponer a individuos sanos a
estos frmacos para satisfacer las normas
establecidas en los ensayos clnicos. En mayo de
2002 la FDA modific sus normas con el propsito

de permitir que algunos frmacos frente a
patologas de alto riesgo pudieran ser aprobados
basndose en evidencias de su eficacia
nicamente en animales, en aquellos casos en los
cuales la experimentacin en humanos no fuera
tica o imposible de realizar39. Sin embargo, los
modelos animales no ofrecen informacin acerca
de la mayora de los procesos biolgicos en
humanos, por lo que es esencial encontrar una
alternativa en proyectos relacionados con
biodefensa. Las estrategias de Biologa de
Sistemas seran de gran ayuda ya que permitiran
construir modelos predictivos capaces de
representar los mecanismos que gobiernan la
respuesta inmune en humanos40.
CARACTERSTICAS DEL MODELO PREDICTIVO IDEAL EN BIODEFENSA

Modelo del sistema inmune humano
Modelos del patgeno
Microambiente pulmonar.
Reconocimiento y fagocitosis del agente infeccioso por

clulas dendrticas y macrfagos.
Mecanismos de infeccin.
Mecanismos de escape de lisosomas.
Reacciones locales inflamatorias.
Metabolismo normal celular.
Presentacin del antgeno y expansin

de linfocitos T.
Mecanismos de replicacin y latencia.
Respuesta de clulas B.
Diseminacin local o sistmica del agente
infeccioso.
Tabla 5. Caractersticas del modelo predictivo ideal en biodefensa.
Fuente: French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development.
Regulatory Affairs Focus, noviembre: 36-42.
39
FDA, New Drug and Biological Drug Products; Evidence Needed to Demostrate Effectiveness of New Drugs When Human
Efficacy Studies Are Not Ethical or Feasible. Federal Register 31, May 2002.
40
French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development. Regulatory
Affairs Focus, Noviembre: 36-42.
36
BIOLOGA DE SISTEMAS
5. Situacin actual
En el presente apartado se realizar un anlisis
de la situacin actual de la Biologa de Sistemas
en aspectos clave como son los modelos de
negocio de empresas relacionadas con Biologa de
Sistemas, las principales iniciativas de
investigacin y el impacto de esta nueva
disciplina. En ltimo lugar, se realizar un anlisis
de los principales retos a los que se enfrenta la
investigacin en Biologa de Sistemas as como de
las perspectivas de desarrollo de las diferentes
aplicaciones.
5.1. Modelo de negocio de

empresas relacionadas
con Biologa de Sistemas
Un buen nmero de compaas farmacuticas y
biotecnolgicas comienzan a emplear entre sus
estrategias la Biologa de Sistemas y algunas de
ellas han demostrado apostar por esta nueva
disciplina como forma de publicidad de sus
actividades de I+D+i. Para el propsito del
presente Informe, se han identificado aquellas
empresas que presentan lneas de servicios o
productos ms relacionados con la Biologa de
Sistemas, y que por tanto son hoy por hoy una
referencia que permite analizar el modelo de
negocio en este sector.
41
Algunas compaas farmacuticas potentes como

es el caso de Johnson & Johnson, Eli Lilly,
Novartis, o Novo Nordisk, han apostado por
desarrollar sus propias tecnologas de
identificacin y desarrollo de frmacos empleando
tecnologas globales como las que proporciona la
Biologa de Sistemas. Otras compaas se
posicionan como proveedoras de herramientas
que pueden ser a su vez licenciadas o vendidas a
las farmacuticas anteriormente mencionadas, as
como a centros de investigacin y universidades.
En el anexo I del presente Informe se muestra un
listado de patentes en Biologa de Sistemas
pertenecientes a empresas y Universidades. Un
tercer tipo de modelo de negocio correspondera a
aquellas pequeas empresas que van surgiendo
como distribuidoras de servicios personalizados a
las grandes farmacuticas relacionados con la
Biologa de Sistemas, las cuales poseen el mayor
grado de incertidumbre respecto a su futuro. Por
ltimo, algunas las de las empresas
biotecnolgicas especializadas en genmica y
protemica, han ido trasladando paulatinamente
sus esfuerzos hacia la metabolmica. Dicha
transformacin requiere aproximaciones que se
pueden clasificar perfectamente dentro de las
estrategias de la Biologa de Sistemas, aunque
ellas mismas no se presenten como empresas
dedicadas a estas actividades41.
Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.
37
Biologa de Sistemas
Accelrys.
GeneGo.
Genpathway.
IBM.
Ingenuity Systems
ProSanos
Compaas especializadas
en herramientas de Biologa de Sistemas
Compaas farmacuticas
con programas propios de
I+D en Biologa de Sistemas
Compaas biotecnolgicas
con experiencia previa en
genmica y protemica
Modelos de negocio en Biologa de Sistemas
Johnson & Johnson.
Exelixis.
Eli Lilly.
Icoria (Paradigm
Genetics.
Novartis.
Intervalence
Biokinetics.
Novo Nordisk.
Compaas biotecnolgicas de nueva creacin
especializadas en Biologa de Sistemas
Oryzon genomics.
Beyond Genomics.
BioSeek.
Entelos.
Gene Networks International.
Gene Network Sciences.
Genomatica.
Genstruct.
METabolic EXplorer.
Optimata Era7.
Information Technologies.
Imagina Biotek.
Integromics.
Fig. 19. Modelos de negocio en Biologa de Sistemas.
Algunos autores sealan que el mercado al que se

enfrentan las empresas dedicadas en su mayor
parte a la Biologa de Sistemas es muy reducido,
debido principalmente a que tan solo unas
cuantas empresas farmacuticas son capaces de
comprar y utilizar los productos que se ofrecen.
Es por ello que la mayora de las compaas
dedicadas a la comercializacin de herramientas
de software en Biologa de Sistemas, se ven
obligadas a buscar alianzas y colaboraciones que
les permitan desarrollar sus propios productos.
Por otra parte, las compaas biotecnolgicas del
42
sector tienen grandes dificultades para acceder a

datos que son esenciales a la hora de elaborar los
modelos matemticos y biosimuladores, ya que
las compaas farmacuticas son muy reacias a
proporcionar datos procedentes de sus ensayos42.
En los anexos VIII y IX del presente Informe se
muestra una recopilacin de empresas
internacionales y de mbito nacional,
respectivamente, con lneas de negocio, productos
o servicios relacionados con la Biologa de
Sistemas.
Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.
38
BIOLOGA DE SISTEMAS
5.2. Situacin actual

de la investigacin
A pesar de que la Biologa de Sistemas ha
evolucionado mucho en los ltimos aos, an se
encuentra en su infancia. Uno de los motivos ha
sido que esta disciplina se ha desarrollado de
forma muy dispersa en todo el mundo, adems
de carecer de procedimientos experimentales y
programas informticos estandarizados. Por otra
parte, los investigadores que trabajan en este
campo han sido hasta la fecha muy reticentes a la
hora de compartir informacin relevante. Por esta
razn es esencial el desarrollo de bases de datos
actualizadas peridicamente y programas de
simulacin compatibles y estandarizados. Algunos
grupos ya estn elaborando este tipo de bases de
datos relacionados con procesos complejos como
la sealizacin celular. En concreto, la base de
datos STKE (Signal Transduction Knowledge
Environment)43 mantenida por Science, se
encarga de la identificacin y desarrollo de
herramientas para la obtencin de informacin
acerca de la sealizacin celular. Otras bases de
datos similares son la Alliance for Cellular
Signalling44 y la Enciclopedia de Kyoto de Genes y
Genomas de Japn45.
El Lenguaje de Marcas de Biologa de Sistemas
(SBML), es un tipo de lenguaje de programacin
para representar modelos de redes de reacciones
bioqumicas. El SBML se puede aplicar al diseo
de redes metablicas, rutas de sealizacin
celular y redes de regulacin entre otros.
El consorcio BioPAX46 est actualmente
desarrollando una base de datos de intercambio
de datos de rutas biolgicas que se encuentra en
fase de pruebas. BIOPAX est pensado como un

complemento a Systems Biology Markup
Language (SBML47), una base de datos cuyo
objetivo es el intercambio de modelos de redes de
interacciones bioqumicas, mientras que BioPAX
solo cubrir datos de rutas biolgicas.
La investigacin en Biologa de Sistemas en
Europa se lleva a cabo en mltiples localizaciones,
es decir, est muy fragmentada, con poca
coordinacin y financiacin inadecuada. Esto
ltimo estara debido en parte por la extensin de
las reas implicadas en la Biologa de Sistemas, y
por la escasez de financiacin en comparacin con
Estados Unidos y Japn48.
En la actualidad la investigacin en Estados
Unidos y Asia es mucho ms activa que en
Europa en la modelizacin y simulacin de
procesos complejos. Una prioridad clave debe ser
el desarrollo de iniciativas de amplio espectro con
el fin de crear e integrar bases de datos
relevantes y software de anlisis, permitiendo la
interpretacin de datos experimentales a nivel de
sistemas. Para ello ser necesario enfocar la
investigacin en la modelizacin de procesos
determinados a fin de comprender el
comportamiento dinmico de la clula
(metabolismo, sealizacin, trfico, orgnulos,
ciclo celular, expresin gnica, replicacin,
citoesqueleto) en modelos animales a partir de
datos experimentales (transcriptmica,
protemica, genmica funcional, e interacciones
con rutas celulares). Los sistemas modelo y
organismos modelo son esenciales para
caracterizar los sistemas biolgicos, aunque
debido a que algunos de ellos han sido
estudiados con ms detalle que otros, es ms
probable que los primeros proporcionen mayor
informacin49.
43
Signal Transduction Knowledge Environment, STKE (http://stke.sciencemag.org).
44
Alliance for Cellular Signalling (http://www.signaling-gateway.org/).
45
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG (http://www.genome.ad.jp/keg).
46
BIOPAX (http://www.biopax.org/index.html).
47
Systems Biology Markup Language, SBML (http://sbml.org/index.psp).
48
Computational systems Bilogy (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics.
8 de marzo de 2004.
49
Computational systems Biology (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics.
8 de marzo de 2004.
39
Biologa de Sistemas
Principales proyectos en Biologa de Sistemas

1. Proyectos internacionales en Biologa de Sistemas:
E-cell Project (Keio University, Japan).
BioSpice Project (Arkin, Berkeley).
Metabolic Engineering Working Group (Palsson & Church, UCSD, Harvard).
Silicon Cell Project (Netherlands).
Virtual Cell Project (UConn).
Gene Network Sciences Inc. (Cornell).
Project CyberCell (Edmonton/Calgary).
2. Proyectos europeos50:
DIAMONDS (Dedicated Integration and Modelling of Novel Data and Prior Knowledge to Enable
Systems Biology): Martin Kuiper, Plant Systems Biology, RUG-VIB, Gent, Blgica.
COSBICS (Computational Systems Biology of Cell Signalling): Olaf Wolkenhauer, University of
Rostock, Alemania.
EMI-CD (European Modelling Initiative Combating Complex Diseases): Hans Lehrach, Max Planck
Institute for Molecular Genetics, Berlin, Alemania.
COMBIO (An integrative approach to cellular signalling and control processes: Bringing
computational biology to the bench): Andrea Ciliberto, Technical University of Budapest, Hungra.
QUASI (Quantifying signal transduction): Stefan Hohmann, Gteborg University, Suecia.
EUSYSBIO (The Take off of European Systems Biology): Gisela Miczka, Projectmanagement
Organization Jlich, Alemania.
BIOSAPIENS 1 (A European Network for Integrated Genome Annotation): Ewan Birney, EMBL
Outstation, European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido.
BIOSAPIENS 2 ( Reactome, A systems biology ready database): Ewan Birney, EMBL Outstation,
European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido.
BIOSIM 1 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Erik Mosekilde, Technical University
of Denmark, Dinamarca.
BIOSIM 2 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development. Computational Systems Biology of the
mammalian circadian clock: From molecular mechanism to disorders of the sleep-wake cycle):
Albert Goldbeter, Unit de Chronobiologie thorique, Universit Libre de Bruxelles, Blgica.
BIOSIM 3 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Morten Colding-Jrgensen, Novo
Nordisk A/S, Dinamarca.
BIOSIM 4 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Hans Westerhoff, Free University of
Amsterdam, Holanda.
50
40
BIOLOGA DE SISTEMAS
ORGANIZACIONES QUE DESARROLLAN HERRAMIENTAS IN SILICO PARA SISTEMAS

ESPECFICOS DE MODELIZACIN Y SIMULACIN
Proyecto/Organizacin
Descripcin
Alliance for Cellular Signaling

http://www.cellularsignaling.org
Identificacin de todas las protenas que componen

diferentes sistemas de sealizacin, clculo del flujo
de informacin que atraviesa el sistema en funcin
del tiempo en estados normales y patolgicos, y
finalmente reduccin de la cantidad de datos para la
obtencin de un conjunto de modelos tericos que
describan la sealizacin celular.
Caltech ERATO Kitano Systems Biology project

http://www.sbml.org
Este proyecto pretende desarrollar el Lenguaje de

Marcas de Biologa de Sistemas (SBML) con el
objetivo de realizar representaciones y modelos de
los componentes de informacin de un sistema. El
proyecto pretende establecer unos parmetros
comunes en el lenguaje de programacin para los
diferentes softwares de Biologa de Sistemas.
Physiome Sciences
http://www.physiome.com
CellMLTM es un metalenguaje basado en XML

diseado para facilitar la creacin y el intercambio de
modelos biolgicos. Se trata de un proyecto en el
que colaboran el Instituto de Bioingeniera de la
Universidad de Auckland51 y Physiome Sciences para
desarrollar y mantener una familia de lenguajes
entre los que se incluyen AnatMLTM y FieldMLTM
capaces de describir datos anatmicos y
distribuciones espaciales de propiedades biolgicas.
E-Cell Project
Keio University
http://www.e-cell.org/about/index.htm
E-CELL es un entorno para simulaciones y modelos

de procesos genticos y bioqumicos. Es capaz de
definir funciones de protenas, interacciones entre
protenas, interacciones entre ADN y protenas,
regulacin de la expresin gnica y otros aspectos
del metabolismo celular.
University of Connecticut Health Center

http://www.nrcam.uchc.edu
El entorno Virtual Cell puede ser aplicado a clulas

de mamfero y se basa en medidas precisas sobre
cmo difunden las biomolculas para reaccionar con
clulas diana. El entorno V-Cell es capaz de definir
un modelo fisiolgico de sistema celular de inters
como un conjunto de especies, estructuras y
reacciones.
BioSPICE
DARPA BioSPICE
Berkeley BioSPICE (consorcio entre la
Universidad de California-Berkeley, el Laboratorio
Nacional de Lawrence Berkeley y el Instituto de
Investigaciones de Stanford)
http://www.biospice.lbl.gov/home.html
BioSPICE se basa en un simulador estocstico de

redes biolgicas diseado originalmente para hacer
modelos de regulacin gnica. Ha sido implementado
con una mayor capacidad para desarrollar modelos
computacionales de procesos intracelulares.
Tabla 6. Organizaciones que desarrollan herramientas in silico para sistemas especficos de modelizacin y simulacin.
Fuente: Systems Biology, information, disease and drug discovery (2004). Drug Discovery World Winter, vol. 5, 23-33.
51
Instituto de Bioingeniera de la Universidad de Auckland (http://www.bioeng.auckland.ac.nz/home/home.php).
41
Biologa de Sistemas
En el ao 2005 tuvo lugar el lanzamiento de la

iniciativa europea SysMO52. Se trata de una
iniciativa de financiacin transnacional que
pretende agrupar el potencial investigador de
Alemania, Austria, Espaa, Noruega, Pases Bajos
y Reino Unido en Biologa de Sistemas. SysMO
est dirigida a universidades y otros organismos
pblicos de investigacin y la llevan a cabo
conjuntamente el Ministerio Federal de Educacin
e Investigacin de Alemania, el Ministerio Federal
de Educacin, Ciencia y Cultura de Austria, el
Ministerio de Educacin y Ciencia de Espaa, el
Consejo de Investigacin de Noruega, la
Organizacin de Investigaciones Cientficas de los
Pases Bajos, y el Consejo de Investigaciones
Biolgicas y Biotecnolgicas del Reino Unido.
El objeto de esta iniciativa es promover la

investigacin en Biologa de Sistemas mediante la
financiacin de proyectos que permitan establecer
una comprensin sistemtica de microorganismos
clave en reas de investigacin como salud,
medio ambiente y alimentacin. Estos proyectos,
debern recopilar y describir los procesos que
tienen lugar en microorganismos unicelulares y
realizar modelos matemticos computerizados de
dichos procesos.
En ltimo trmino SysMO pretende apoyar la
transferencia de los resultados de investigacin
desde el mbito cientfico al de las aplicaciones y
la explotacin comercial de los mencionados
resultados de investigacin.
Proyectos aprobados dentro de la iniciativa SysMO53

BaCell-SysMO: The transition from growing to non-growing Bacillus subtilis cells - A systems
biology approach.
Systems Biology of Clostridium acetobutylicum - a possible answer to dwindling crude oil
reserves.
SUMO: Systems Understanding of Microbial Oxygen Responses.
Ion and solute homeostasis in enteric bacteria: an integrated view generated from the interface of
modelling and biological experimentation.
Comparative Systems Biology: Lactic Acid Bacteria.
Systems analysis of biotech induced stresses: towards a quantum increase in process
performance in the cell factory Pseudomonas putida.
Systems Biology of a genetically engineered Pseudomonas fluorescens with inducible exopolysaccharide production: analysis of the dynamics and robustness of metabolic networks.
MOSES: MicroOrganism Systems Biology: Energy and Saccharomyces cerevisiae.
TRANSLUCENT: Gene interaction networks and models of cation homeostasis in Saccharomyces
cerevisiae.
Global metabolic switching in Streptomyces coelicolor.
Silicon cell model for the central carbohydrate metabolism of the archaeon Sulfolobus solfataricus
under temperature variation.
52
SysMO (http://www.sysmo.net/).
53
(http://www.sysmo.net/index.php?index=52).
42
BIOLOGA DE SISTEMAS
En cuanto a iniciativas a nivel nacional, en junio

de 2006, se constituy la Red Espaola de Biologa
de Sistemas54. El objetivo principal de la Red es
mantener en contacto grupos de investigacin
implicados en trabajos relacionados con la Biologa
de Sistemas, as como aquellos que la pueden
necesitar en un futuro para describir y comprender
un sistema biolgico determinado, puesto que este
consta de cientos de miles de componentes
heterogneos interaccionando selectivamente
entre ellos y para su comprensin requiere
aproximaciones multidisciplinares. Estos grupos
deben estar conectados de una forma adecuada,
para que dentro de este rea, emergente a nivel
internacional, puedan poseer el principio creativo
necesario a nivel nacional e internacional, dada su
situacin estratgica en la comunidad europea,
para participar en convocatorias de proyectos de
investigacin.
Para comprender y representar los sistemas
biolgicos son necesarios modelos precisos y
completos, que pueden informar sobre los puntos
de control de sus rutas metablicas, lo que permite
vislumbrar un amplio campo de aplicacin a su
mejora. Por ello, objetivo de la Red es, adems, el
que se produzca un intercambio de informacin y
experiencia sobre la investigacin desarrollada por
grupos nacionales en Biologa de Sistemas, lo que
permitir identificar las necesidades futuras y tratar
los aspectos nuevos que estn surgiendo de este
nuevo campo cientfico. Se prev que se produzca
un gran intercambio de conocimientos
fundamentales y de aplicacin en campos tan
dispares como la biomedicina y la ingeniera de

bioprocesos, de forma que permita: (i) fomentar la
colaboracin entre grupos dedicados a la
investigacin bsica en el rea de la Biologa de
Sistemas; (ii) cubrir objetivos cientficos concretos,
referidos al anlisis de bioprocesos y biomedicina,
en el contexto de las ciencias -micas en
colaboracin con los grupos tanto de anlisis
matemtico como experimentales que forman parte
de la red y (iii) promover la enseanza de la
Biologa de Sistemas, con dos objetivos distintos:
la formacin de nuevos profesionales y la
transmisin de los conocimientos a las empresas
biotecnolgicas.
Por otra parta, los proyectos espaoles
Grapegen, ESP-SOL y Pleurogene55 tienen
entre sus objetivos trabajar y hacer predicciones
in silico a partir de los datos obtenidos fruto de la
investigacin. Estos proyectos utilizan
herramientas de Biologa de Sistemas para
conseguir sus propios propsitos: (i) Grapegen
pretende descubrir los genes y protenas
asociados a los rasgos de la calidad de la uva
(Baya en V. vinfera), (ii) Esp-sol cuyo objeto es
identificar qu factores, genes y mecanismos
estn implicados en las caractersticas
organolpticas del tomate y (iii) Pleurogene cuya
finalidad es desarrollar nuevas tecnologas
genmicas y protemicas de alto rendimiento
para analizar la expresin de genes y protenas
durante la reproduccin y crianza de especies de
peces planos, como son el Lenguado del Senegal
y el Fletn Atlntico.
54
Red espaola de Biologa de Sistemas (http://www.sysbiol.net/index.cfm).
55
Grandes proyecyos de I+D, Fundacin Genoma Espaa (http://www.gen-es.org/0_INFO/01_info.cfm?pag=0400).
43
Biologa de Sistemas
definir la estructura tridimensional de estas

macromolculas, su localizacin subcelular,
interacciones macromoleculares, y niveles de
expresin.
5.3. Impacto de la Biologa

de Sistemas
La ingente cantidad de datos obtenidos a travs
de los proyectos de secuenciacin del genoma no
proporcionan suficiente informacin acerca del
funcionamiento de un organismo a nivel
molecular. Por esta razn, en los ltimos aos se
ha producido un incremento en los esfuerzos por
entender la funcin y objetivos de las diversas
molculas existentes en la clula (ADN, ARN,
protenas, y metabolitos). Para lograrlo es preciso
Un nuevo tipo de terminologa que emplea el

sufijo oma se ha extendido en la comunidad
cientfica en los ltimos aos, en referencia a los
distintos tipos de subpoblaciones de
macromolculas en la clula. Por extensin, a la
disciplina o rea de investigacin que se encarga
del estudio de cada una de estas subpoblaciones,
se le aade el sufijo mica.
Secuenciacin
y genotipado
Genmica
Anlisis
de expresin gnica
Transcriptmica
Biochips de protenas,
Geles 2D,
Espectrometra de
masas, Doble hbrido
Protemica
Localizoma
Metaboloma
Interactoma
Fenoma
Fig. 20. Biologa de Sistemas y su interrelacin entre disciplinas.

El nmero de publicaciones es un buen indicador

de la situacin de la investigacin en Biologa de
Sistemas. Al realizar una bsqueda utilizando
como palabra clave Biologa de Sistemas
(Systems Biology) en la base de datos de
publicaciones cientficas Pubmed56, se observan
un total de 1.958 artculos cientficos
publicados entre enero del ao 1999 y
diciembre de 2005. Si se compara este nmero
de artculos con los 18.488 artculos que emplean
56
los trminos Genmica o Genmica Funcional

(Genomics) que se han publicado en el mismo
perodo de tiempo, podemos hacernos una idea
del estado inicial en que se encuentra la
investigacin en Biologa de Sistemas. Para
realizar una comparacin con otras disciplinas
afines se emplearon palabas clave como
protemica, metabolmica, genmica,
interactmica, fenmica, biologa computacional,
Biologa Sinttica y Bioinformtica.
Pubmed, base de datos de publicaciones cientficas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).
44
BIOLOGA DE SISTEMAS
4.400
4.000
3.600
N de publicaciones
3.200
2.800
2.400
2.000
1.600
1.200
800
400
0
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Computational Biology
Systems Biology
Phenome/Phenomics
Interactome/Interactomics
Metabolome/Metabolomics
Transcriptome/Transcriptomics
Proteome/Proteomics
Genomics/Functional genomics
Bioinformatics
Synthetic biology
2006
Localizome/Localizomics
Fig. 21. Evolucin de las publicaciones cientficas relacionadas con la Biologa de Sistemas.
Fuente: elaboracin propia (datos tomados de Pubmed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).
5.4. Retos, limitaciones

y perspectivas
de desarrollo
Con el objeto de realizar un anlisis detallado de
los retos a los que se enfrenta la Biologa de
Sistemas y de las perspectivas de desarrollo de
las diferentes aplicaciones, se realiz un
cuestionario que fue enviado a 27 expertos que
trabajan en el rea de Biologa de Sistemas. Con
la informacin recopilada, se elaboraron una serie
de fichas tcnicas correspondientes a cada grupo
de investigacin que se encuentran recogidas en
el anexo X del presente Informe. A continuacin
se expone las conclusiones obtenidas de las
valoraciones realizadas por parte de dichos
expertos.
a) Retos y limitaciones
La Biologa de Sistemas es una disciplina que se
encuentra en sus inicios, por lo que en los
prximos aos la resolucin de algunos problemas
y retos sern clave a la hora de conseguir los
objetivos que se esperan de ella. Estos retos se
pueden dividir en diferentes clases segn el
mbito al que afectan:
a) Retos y barreras tecnolgicas
La formulacin de modelos matemticos ms
robustos es esencial en el desarrollo de la Biologa
de Sistemas ya que estos pueden describir el
comportamiento del un sistema biolgico y
permiten desarrollar predicciones sobre el
comportamiento del sistema que se est
estudiando. Un 81,5% de los expertos
consultados consideran este punto como crtico
45
Biologa de Sistemas
para el avance de esta disciplina emergente. La

modelizacin matemtica del comportamiento de
sistemas biolgicos se encuentra frecuentemente
con dificultades debido a los problemas para
obtener los parmetros necesarios. La
complejidad de los sistemas biolgicos hace
necesario concentrar los esfuerzos en modelos
que describen partes definidas del sistema
completo. Es por tanto esencial la utilizacin de
metodologas que identifiquen los elementos clave
de un sistema, as como estimar los errores
inevitables como consecuencia de las
simplificaciones y asunciones derivadas del uso de
modelos matemticos.
Los sistemas a niveles superiores muestran
diferentes caractersticas cuantitativas y
cualitativas que los subsistemas de niveles
inferiores no poseen. Por esta razn, los mtodos
de modelizacin que son efectivos a un nivel
deben ser revisados antes de ser aplicados a
niveles de jerarqua superiores.
La mayora de los sistemas biolgicos son
heterogneos y evolucionan en el tiempo, por lo
que la descripcin de estos sistemas mediante
redes moleculares (conjunto de genes y protenas

relacionadas entre s) es insuficiente y no
proporciona informacin espaciotemporal. Esta
falta de datos ha de ser superada para poder
comprender la progresin de un gran nmero de
enfermedades tales como el cncer o el
Alzheimer57.
La estandarizacin de experimentos in vitro
e in vivo y sus datos es a menudo
inconsistente, inaccesible, incompleta, o
desestructurada. Esto conlleva frecuentemente el
diseo de modelos independientemente de los
datos disponibles, con la esperanza de que
aparezcan parmetros adecuados para el modelo,
o que los parmetros puedan ajustarse
razonablemente al modelo para conseguir que
funcione. Por este motivo, los datos han de
documentarse de forma homognea en las
ocasiones en las que sea posible, teniendo en
cuenta los estndares de recoleccin de datos,
almacenamiento en bases de datos, y anlisis58.
El 74,1% de los expertos que han formado parte
de este estudio han sealado este punto como un
cuello de botella para el desarrollo de la Biologa
de Sistemas.
Iniciativas internacionales en estandarizacin de bases de datos, software y modelizacin59:

SBML (Systems Biology Markup Language, http://sbml.org/index.psp).
BioSpice (https://biospice.org).
E-CELL project (https://www.e-cell.org).
Virtual Cell Modelling and Simulation Framework (http://www.nrcam.uchc.edu).
Proyectos europeos: EMI-CD (http://www.molgen.mpg.de/~EMI-CD),
EU-COMBIO (http://www.biobase.de/pages/projects/combio.html).
La estandarizacin (ver Anexo IV) de los modelos es esencial ya que permitira que los modelos a pequea
escala pudieran converger en un modelo a gran escala60. Entre los principales esfuerzos de estandarizacin
en Biologa de Sistemas cabe destacar GO y MIAME (ver tabla 7), que han sido ejemplos de xito en la
adopcin de metodologas comunes por los investigadores. Gran parte de estas iniciativas utilizan como
lenguaje de programacin el XML por tratarse de un lenguaje abierto que permite la actualizacin directa
de los contenidos de sus aplicaciones y la estandarizacin de la informacin mediante el desarrollo de
jerarquas.
57
Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond.
IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, n 3, 144-152.
58
Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004.
59
Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004.
60
46
BIOLOGA DE SISTEMAS
INICIATIVAS DE ESTANDARIZACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Nombre
Dominio
Lenguaje
Desarrollo
Lanzamiento
GO
Gene function and

localization
XML
University of Cambridge,
EBI y otros
Mayo 2000
MIAME
Microarray
Informal
MGED society
Diciembre 2001
CCPN
Metabonomics
UML
University of Cambridge,
EBI y otros
Junio 2002
MAGE
Microarray
UML, XML
MGED society
Agosto 2002
MO
Microarray
OWL, DAML
MGED society
Enero 2003
SBML
Biochemical networks
XML
CalTech, SBI, EBI

y otros
Marzo 2003
PEDRo
PEML Protein
separation
UML, XML
University of Manchester
Marzo 2003
SMRS
Metabonomics
Informal
Imperial College London

y otros
Noviembre 2003
PSI-MI
Molecular interactions
XML
HUPO-PSI
Enero 2004
MIAPE
Proteomics
Informal
HUPO-PSI
Enero 2004
FuGE
Functional genomics
data
UML
MGED, HUPO
Mayo 2004
CellML
Mathematical models
XML
University of Auckland
Enero 2004
MCP
guidelines
Publishing or
proteomics
Informal
Molecular and Cellular

Proteomics Journal
Junio 2004
mzData
Mass spectrometry
XML
HUPO-PSI
Agosto 2004
MISFISHIE
Immunohistochemistr
y, fluorescence in situ
hybridization
Informal
MGED
Septiembre 2004
SysBio
Systems biology
XML
Septiembre 2004
mzXML
Mass spectrometry
XML
ISB, FHCRC
Noviembre 2004
ArMET
Metabonomics
UML
Aberystwyth University
Diciembre 2004
OME
Biological microscopy
XML, RDF, OWL
NIH-NIA
Mayo 2005
MIRIAM
Biochemical networks
Informal
EBI, CalTech y otros
Diciembre 2005
Tabla 7. Iniciativas de estandarizacin en Biologa de Sistemas.

Fuente: Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.
47
Biologa de Sistemas
La integracin de los modelos cuantitativos y

cualitativos es uno de los principales retos de la
Biologa de Sistemas. El cuello de botella ms
importante recae en el enorme coste
computacional que requieren las simulaciones
estocsticas (al azar). A pesar de las capacidades
computacionales de las que se dispone en la
actualidad, no es realista desarrollar un modelo
estocstico de la expresin y regulacin gentica
de clula completa. Por este motivo es necesario
desarrollar modelos que se basen en una
simulacin determinstica61. Para conseguir
alcanzar estos retos es necesario desarrollar
herramientas de software ms potentes, punto
que ha sido sealado por un 62,9% de los
expertos consultados.
Otro punto que ha sido sealado como limitante
en el desarrollo de la Biologa de Sistemas por el
62,96% de los expertos consultados es el
desarrollo de dispositivos que permitan realizar
medidas de procesos biolgicos a tiempo real.
En estrecha relacin con el punto anterior, el
desarrollo de nanosensores y dispositivos
microfludicos que permitan la medida
simultnea de mltiples parmetros ha sido
considerado como relevante por el 37% de los
expertos. La Biologa de Sistemas se basa en la
caracterizacin de sistemas biolgicos mediante la
medicin de mltiples molculas,
fundamentalmente ARNm, protenas, molculas
pequeas y otros componentes celulares. Estas
mediciones deben identificar, cuantificar y
caracterizar variaciones de estos componentes, ya
sea referentes a modificaciones en su estructura,
procesos de degradacin o cambios en su
localizacin celular. En un futuro,
las herramientas microfludicas, nanotecnolgicas
y nuevas tcnicas de imagen sern las
herramientas clave que permitan miniaturizar
estos procesos de medicin, as como medir de
forma simultnea mltiples parmetros,
automatizar e integrar los procedimientos, y
finalmente reducir el coste final de los ensayos.
La Biologa de Sistemas experimentar un gran

avance en la medida en que sea capaz de introducir
la variable temporal en el estudio de las redes
celulares, lo que permitir visualizar el flujo de
informacin de los procesos fisiolgicos. Algunas
plataformas tecnolgicas desarrolladas en los
ltimos aos van encaminadas hacia este objetivo,
como es el caso de los datos obtenidos a partir de
experimentos genmicos a gran escala relativos a
las quinasas dependientes de ciclina como
respuesta a daos en el ADN62. A corto plazo, las
simulaciones por ordenador sern una alternativa
que ofrecer informacin temporal de redes
celulares, como ya se ha realizado con xito en el
caso del ciclo celular de levaduras63.
Paradjicamente la Biologa de Sistemas se
enfrenta por igual a un exceso de informacin y a
la carencia de datos suficientes. En el primer caso
es importante conocer qu datos son relevantes y
cuales son debidos a ruido procedente de la
propia metodologa empleada. Para ello es
necesario que las hiptesis sean cuidadosamente
planteadas y la metodologa optimizada y
estandarizada para evitar falsos positivos y
negativos64.
Dentro de este apartado dedicado a los retos
tecnolgicos la valoracin realizada por parte de
los expertos no consider significante el desarrollo
de herramientas de hardware ms potentes
(7,4% de los expertos consultados). Pero este
punto s es considerado de elevada importancia
en otras fuentes consultadas.
Por ltimo otra barrera tecnolgica que ha sido
sealada ha sido la necesidad de desarrollo de
herramientas de software y hardware adecuadas
para metabolmica.
61
Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE
Transactions on nanobioscience, vol. 3, n 3, 144-152.
62
Janes, K. A. et al. (2003) A high-throughput quantitative multiplex kinase assay for monitoring information ow in
signaling networks: application to sepsis-apoptosis. Mol. Cell. Proteomics 2, 463-473.
63
Elia, A.E. et al. (2003) Proteomic screen nds pSer/pThr-binding domain localizing Plk1 to mitotic substrates. Science
299, 1228-1231.
63
Tyson, J. J.; Chen, K. and Novak, B. (2001). Network dynamics and cell physiology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2, 908-916.
Tyson, J. J.; Chen, K. C. and Novak, B. (2003). Sniffers, buzzers, toggles and blinkers: dynamics of regulatory and
signalling pathways in the cell. Curr. Opin. Cell. Biol. 15, 221-231.
48
BIOLOGA DE SISTEMAS
b) Necesidades de difusin
d) Infraestructuras
La Biologa de Sistemas es una disciplina

emergente de reciente creacin. Por ese motivo
presenta unas necesidades de difusin entre
pblico especializado pero tambin entre la
sociedad. Un 66,7% de los expertos que formaron
parte de este estudio seal la importancia de
creacin de redes y consorcios de colaboracin
que facilitaran el intercambio de conocimientos
entre expertos. Por otra parte, La biologa terica
(matemtica) y experimental han sido durante
dcadas disciplinas separadas. En el caso de la
Biologa de Sistemas, estas dos disciplinas
convergen en una nica rama en la cual
investigadores tericos y experimentales han de
colaborar ntimamente. Existe una necesidad
permanente de que esta colaboracin fluya sin
barreras de forma que ambas visiones permitan
una comprensin de la complejidad de los
sistemas biolgicos65.
Debido al carcter multidisciplinar propio de la

Biologa de Sistemas, es fundamental que se d
mayor relevancia a la presencia de grupos de
investigacin multidisciplinares en los cuales se d
cabida no slo a bilogos, sino tambin a
matemticos, informticos e ingenieros, bsicos
para la consecucin de modelos tan complejos
como los descritos para rutas metablicas y
regulacin gentica. La formacin de grupos de
investigacin multidisciplinares ha sido
identificado como punto clave por un 70,4% de
expertos.
La creacin y consolidacin de grupos de
excelencia tambin ha sido valorado por un
48,1% del total de expertos consultados como
una de las posibles medidas que impulsara la
investigacin en Biologa de Sistemas.
e) Poltica cientfica
c) Educacin
Una de las principales caractersticas de la
Biologa de Sistemas es su carcter
interdisciplinar. En su seno tienen cabida
disciplinas como la Biologa, la Informtica, la
Fsica o las Matemticas. Por este motivo es clave
desarrollar programas educativos capaces de
integrar todos estos conocimientos y as lo
sealan el 81,5% de los expertos consultados. En
el anexo V del presente Informe se presentan los
principales programas educativos en Biologa de
Sistemas.
La financiacin de proyectos
multidisciplinares es visto por el 88,9% de
expertos como medida necesaria para potenciar la
investigacin en Biologa de Sistemas. Este ha
sido el reto o necesidad ms valorada por parte
de los expertos consultados. Es necesario
financiar proyectos multidisciplinares debido al
carcter intrnsecamente multidisciplinar de este
rea de conocimiento. Por ese motivo los expertos
valoran en alto grado este punto junto con la
formacin de grupos de investigacin
multidisciplinares como ya se coment en el
punto dedicado a las necesidades relativas al
desarrollo de Infraestructuras.
Por otra parte, un 44,4% de los expertos que
han colaborado en la elaboracin del Informe han
sealado tambin la financiacin de proyectos
mixtos entre Organismos Pblicos de
Investigacin (OPIS) y empresas como medida
a tomar dentro de las polticas cientficas.
64
Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org).
65
49
Biologa de Sistemas
Formulacin de modelos matemticos ms robustos (81,5%)66.

Estandarizacin de procedimientos y metodologas (74,1%)66.
Desarrollo de herramientas de software ms potentes (62,9%)66.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos
biolgicos a tiempo real (62,9%)66.
Tecnologa
Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida

simultnea de mltiples parmetros (37%)66.
Grado de relevancia
Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes (7,4%)66.

Desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas para
metabolmica (3,7%)66.
Creacin de redes y consorcios de colaboracin (66,7%)66.
Difusin
Programas de especializacin en Biologa de Sistemas (81,5%)66.
Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares (70,4%)66.

Creacin y consolidacin de grupos de excelencia (48,1%)66.
Educacin
Infraestructuras
Financiacin de proyectos multidisciplinares (88,9%)66.
Poltica
cientfica
Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa (44,4%)66.
Fig. 22. Grado de relevancia de las diferentes barreras de la Biologa de Sistemas.

Fuente: elaboracin propia66.
b) Perspectivas de desarrollo
de las aplicaciones
En cuanto a la valoracin de las perspectivas por
parte de los expertos consultados, las aplicaciones
de la Biologa de Sistemas que son valoradas con
un desarrollo ms cercano en el tiempo son
aquellas que se derivan de la investigacin en
Corto Plazo
Ingeniera metablica. La mayora de los expertos

consultados, sitan el desarrollo de estas
aplicaciones a medio-corto plazo, en un perodo
de tiempo comprendido entre los cinco y diez
aos. Mientras que para las aplicaciones del rea
de Biomedicina, todas a excepcin de la
Identificacin y validacin de dianas teraputicas,
se prev un desarrollo ms lejano en el tiempo, a
partir de diez aos.
Medio Plazo
Ingeniera
Metablica
(5 aos)
Largo Plazo
Biomedicina
(10 aos)
(15 aos)
Fig. 23. Perspectivas de desarrollo de aplicacin de Biologa de Sistemas en las reas de Ingeniera Metablica
y Biomedicina.
66
Porcentaje del total de expertos consultados (27) que valoraron esta opcin en el cuestionario que les fue enviado.
50
BIOLOGA DE SISTEMAS
a) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a corto

plazo
El desarrollo de las aplicaciones de la Biologa de
Sistemas que forman parte del rea de Ingeniera
metablica es situado por los expertos
consultados en un perodo de tiempo de cinco a
diez aos.
La mejora de procesos de la Industria alimentaria
mediante estrategias de Biologa de Sistemas, es
la aplicacin del rea de Ingeniera metablica
cuyo desarrollo se prev ms cercano en el
tiempo. Concretamente un 62,9% de los expertos
consultados sitan este desarrollo en un perodo
de tiempo comprendido entre cinco (25,9%) y
diez aos (37%).
Dentro del campo de Ingeniera metablica, la

aplicacin de estrategias de Biologa de Sistemas
en medio ambiente es situado por un 48,1% de
los expertos a medio plazo, en la produccin de
bioenerga por un 48,1% y en la sntesis de
piensos animales por un 48,1%.
En cuanto a las aplicaciones que forman parte del
rea de Biomedicina, la Identificacin y validacin
de dianas teraputicas es situada en este
intervalo de tiempo por un 51,8% de expertos, la
Seleccin y optimizacin de compuestos de
inters farmacolgico por un 44,4%, el
reconocimiento de efectos secundarios de
frmacos por un 33,3% y la Identificacin de
marcadores moleculares-monitorizacin de la
eficacia de nuevas molculas por un 48,1%.
Del rea de Biomedicina la Identificacin y

validacin de dianas teraputicas es la aplicacin
con un desarrollo previsto a ms corto plazo. El
desarrollo de esta aplicacin en un perodo de
cinco aos ha sido valorado por el 44,4% de los
c) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a largo

plazo
Otras aplicaciones que tambin han sido

valoradas por los expertos consultados dentro de
este intervalo de tiempo son: (i) Evolucin de
redes metablicas interaccin protena-protena,
desarrollo a corto plazo; (ii) Ingeniera metablica
para productos y procesos de la industria no
alimentaria, desarrollo a corto-medio plazo;
y (iii) Tcnicas de anlisis y minera de datos,
desarrollo a corto-medio plazo.
La medicina personalizada es la aplicacin que

para los expertos consultados requiere de un
mayor lapso de tiempo de desarrollo,
concretamente, el 62,9% de investigadores
consultados coincide en que sern necesarios 15
aos para que la medicina personalizada
comience a mostrar los beneficios de la Biologa
de Sistemas.
b) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a

medio plazo
La mayor parte de las aplicaciones valoradas por
los expertos han sido situadas en este intervalo
de tiempo. Tanto las aplicaciones que forman
parte del campo de la Ingeniera metablica como
las de Biomedicina (con la excepcin de Medicina
Personalizada y la construccin de modelos
predictivos que representen la respuesta inmune
en humanos) han sido valoradas por la mayora
de expertos con un tiempo de desarrollo de 10
aos con el matiz de que las aplicaciones de
Ingeniera metablica son situadas de corto a
medio plazo y las de Biomedicina de medio a
largo plazo.
Los expertos han situado dentro de este intervalo

de tiempo dos aplicaciones que recaen dentro del
rea de Biomedicina.
La construccin de modelos predictivos que

representen la respuesta inmune en humanos, es
valorada con un perodo de desarrollo mayor a
medio-largo plazo. Tambin ha sido situado en
este intervalo de tiempo por un 33,3% de los
51
Biologa de Sistemas
PERSPECTIVAS DE DESARROLLO DE LAS APLICACIONES DE BIOLOGA DE SISTEMAS

Corto plazo
Medio plazo
Largo plazo
44,4%
51,2%
11,1%
29,6%
662,9%
Seleccin y optimizacin de
compuestos de inters farmacolgico
33,3%
44,4%
7,7%
Reconocimiento de efectos
secundarios de frmacos
25,9%
33,3%
22,2%
Identificacin de marcadores
moleculares-monitorizacin de la
eficacia de nuevas molculas
18,5%
48,1%
14,8%
Construccin de modelos
predictivos que representen la
respuesta inmune en humanos
18,5%
29,6%
33,3%
Industria alimentaria
25,9%
37%
7,4%
Piensos animales
14,8%
48,1%
3,7%
Medio ambiente
22,2%
48,1%
3,7%
24%
48,1%
7,4%
Aplicacin
Identificacin y validacin de
dianas teraputicas
Medicina personalizada
Produccin de bioenerga
Otras aplicaciones propuestas por los expertos
Evolucin de redes metablicas:
interaccin protena-protena
3,7%
Ingeniera metablica para

procesos y productos de la
industria no alimentaria
3,7%
3,7%
Tcnicas de anlisis y minera de

datos
3,7%
3,7%
Tabla 8. Tabla resumen de las valoraciones de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones de la Biologa de
Sistemas realizadas por expertos del rea.
52
BIOLOGA DE SISTEMAS
Corto Plazo
Medio Plazo
Identificacin
y validacin
de dianas
teraputicas
Seleccin
de compuestos
con inters
farmacolgico
(5 aos)
Largo Plazo
Reconocimiento
efecto 2ario de
frmacos
Construccin
de modelos
de la R.I.
en humanos
Medicina
personalizada
(15 aos)
(10 aos)
Biomedicina
Ingeniera
metablica
Corto Plazo
Medio Plazo
Industria
alimentaria
(5 aos)
Piensos
animales
Produccin
de bioenerga
(10 aos)
Largo Plazo
Medio ambiente
(15 aos)
Fig. 24. Comparacin de las perspectivas de desarrollo de las aplicaciones de la Biologa de Sistemas.
53
Biologa de Sistemas
6. Conclusiones
En los ltimos aos, se han producido grandes
avances en diferentes tcnicas de biologa
molecular, que han generado un aumento
exponencial en la cantidad de informacin
proveniente de genes, protenas, dinmica celular
y respuestas de los organismos frente a
mutaciones y el medio que los rodea. La Biologa
de Sistemas proporciona las herramientas
necesarias para poder recopilar toda esta
informacin y transformarla en conocimiento.
El principal objetivo de la las ciencias biolgicas
es comprender la organizacin y dinmica de los
componentes que forman los sistemas vivos, es
decir, investigar las relaciones espaciales y
temporales entre molculas, clulas, tejidos,
rganos y organismos que dan lugar a causa y
efecto en sistemas vivos. El objetivo fundamental
de la Biologa de Sistemas es comprender la
naturaleza de esta regulacin a fin de obtener un
conocimiento ms profundo de los sistemas vivos
y ser capaz de manipularlos.
Frente a la aproximacin tradicional de la biologa
al estudio de genes, protenas y clulas como
entidades individuales, la Biologa de Sistemas
busca la comprensin global de las interacciones
que se producen a todos los niveles en los seres
vivos. Este enfoque global es necesario para el
estudio de enfermedades complejas como el
cncer o la diabetes, en los que estn implicados
un nmero elevado de genes as como de otros
factores externos, que difcilmente pueden
contemplarse conjuntamente con las
aproximaciones clsicas.
54
La Biologa de Sistemas es un campo emergente

de las ciencias de la vida con un carcter
multidisciplinar. Se trata de un rea de
conocimiento novedosa en la que se integran
disciplinas como la biologa, la fsica, las
matemticas, la informtica o la estadstica.
Debido a este carcter multidisciplinar es
necesario que se produzca la interaccin entre
cientficos que provengan de estas disciplinas para
formar equipos multidisciplinares. Gracias a
esta interaccin es posible crear un nuevo
conocimiento que no podra producirse desde la
perspectiva de ninguna disciplina en particular, ya
que la Biologa de Sistemas no es la extensin de
una disciplina concreta, sino que surge como
resultado de la sinergia entre todas las disciplinas
que la componen.
Es necesario que se produzca una mayor
cooperacin e intercambio de conocimiento entre
los grupos existentes ya que en la actualidad la
investigacin en Biologa de Sistemas se
encuentra bastante fragmentada. En esta nueva
disciplina convergen expertos procedentes de
reas como la genmica, protemica,
metabolmica, bioqumica y biologa molecular,
bioinformtica, biofsica, fisiologa, o modelizacin
computacional, por citar algunos. Fruto de esta
colaboracin entre grupos podrn establecerse
estndares en bases de datos, software y
modelizacin.
Por otra parte y debido a la multidisciplinariedad
de la Biologa de Sistemas, los nuevos bilogos de
Sistemas poseen unas necesidades educativas
especiales. Por este motivo es necesario
desarrollar programas educativos que integren
en su seno las diferentes reas de conocimiento
de las que es paraguas la Biologa de Sistemas.
BIOLOGA DE SISTEMAS
La Biologa de Sistemas revolucionar la medicina

del futuro. Actualmente, la medicina est
enfocada al tratamiento de sntomas mientras que
en un futuro ser ms predictiva, previsiva y
personalizada. Esto ocurrir gracias al apoyo que
tendr de disciplinas como la Biologa de Sistemas
que permitir la caracterizacin y el
establecimiento de diferencias entre estados
patolgicos y normales mediante el diseo de
modelos predictivos de estados patolgicos.
La Industria farmacutica ser uno de los
mayores beneficiarios de los avances en Biologa
de Sistemas. En la actualidad la validacin de
dianas teraputicas supone un cuello de botella
para esta industria, ya que es en esta etapa
cuando fracasan la mayor parte de los procesos
de desarrollo de nuevos frmacos. La Biologa de
Sistemas proporcionar nuevas herramientas para
el proceso de identificacin y validacin de
dianas, con lo que la Industria farmacutica ver
aumentada su productividad mientras que por
otra parte la realizacin de modelos predictivos
permitir reducir los efectos secundarios
asociados a los medicamentos. Todo esto se
traducir en una reduccin en costes y tiempo de
desarrollo de un nuevo medicamento.
La Biotecnologa industrial tambin se

beneficiar de los avances en Biologa de
Sistemas. Para conseguir disear
microorganismos que se adapten a las
necesidades de la Industria biotecnolgica es
necesario caracterizar previamente las redes de
regulacin genticas y de interaccin de protenas
que gobiernan a estos microorganismos. Gracias a
la Biologa de Sistemas ser posible mejorar la
productividad celular ya que proporciona las
herramientas necesarias para dirigir los cambios
que conducen a la mejora de las productividades
en procesos de biotransformacin.
Para llegar a materializar estos objetivos, es
crtico desarrollar herramientas de software
ms potentes y modelos matemticos ms
robustos que permitan realizar modelos
cuantitativos y cualitativos capaces de reproducir
detalladamente los fenmenos biolgicos.
Paralelamente tambin es necesario desarrollar
nuevas tecnologas y metodologas (y abaratar las
ya existentes) para miniaturizar, estandarizar y
automatizar la obtencin de datos
experimentales.
55
Biologa de Sistemas
Anexos
Anexo I. Principales patentes y solicitudes de patente67
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
US2006177827
Method computer program with program

code elements and computer program
product for analysing s regulatory genetic
network of a cell.
M. Dejori,
M. Stetter
(Alemania)
10-08-2006
US2006147999
Method and apparatus for homology-based

complex detection in a protein-protein
interaction network.
J.H. Choi, J. M.
Park, J. Y. Jung,
S. Park (Korea)
06-07-2006
US2006147899
Multicellular metabolic models and methods.
Genomatica Inc.
(USA)
06-07-2006
EP1677113
Method for the identification of proteinprotein interactions in disease related

protein networks.
Max Delbrueck
Centrum
(Alemania)
05-07-2006
US2006140860
Computational knowledge model to discover

molecular causes and treatment of diabetes
mellitus.
Genstruct Inc.
(USA)
29-06-2006
WO2006066051
Methods and models for cholesterol

metabolism.
Entelos Inc., G.
Balgi, A. Kadambi,
T.S. Paterson (USA)
22-06-2006
WO2006060393
Biological systems analysis.
BG Medicine Inc.
(USA)
08-06-2006
WO2006047491
Method, system, and software for analyzing

pharmacovigilance data.
Prosanos Corp.
(USA)
04-05-2006
WO2006046217
Methods and systems for analyzing a

network of biological functions.
Nat. Inst. Of
Advanced Ind.
Scien. (Japn)
04-05-2006
WO03027262
Biological discovery using gene regulatory

networks generated from multipledisruption expression libraries.
Gene Networks
Inc. (USA)
31-03-2006
US2006069512
Gene discovery through comparisons of

networks of structural and functional
relationships among known genes and
proteins.
A. Rzhetsky, S.
Kalachikov, M.O.
Krauthammer, C.
Friedman, P. Kra
(USA)
30-03-2006
US2006047616
System and method for biological data

analysis using a bayesian network combined
with a support vector machine.
J. Cheng, C. Yuan,
B. Wachmann, C.
Neubauer (USA)
02-03-2006
US2006036368
Drug discovery methods.
Ingenuity Systems
Inc. (USA)
16-02-2006
US2006031059
Method and apparatus for conducting linked

simulation operations utilizing a computerbased system model.
Entelos Inc. (USA)
09-02-2006
67
Las entradas de la forma WO03027262 corresponden al nmero de publicacin de solicitudes de patente presentadas en
las diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.
56
BIOLOGA DE SISTEMAS
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
US2006031210
Computational method and system for

identifying network patterns in complex
biological systems data.
Icoria, Inc.
09-02-2006
US6983227
Virtual models of complex systems.
Intertech Ventures
Ltd. (USA)
03-01-2006
US2005256652
Reconstruction of gene networks from timeseries microarray data.
L. Sai-Ping,
W. Sun-Chong
(Taiwan)
17-11-2005
US2005251375
Method for simulating the dynamics of

biological networks in silico.
L. Salwinski,
D. Eisenberg (USA)
10-11-2005
WO2005106764
Method, system and apparatus for

assembling and using biological knowledge.
Genstruct Inc.,
Sun, J. (USA)
10-11-2005
GB2412768
Methods and systems for extension,

exploration, refinement, and analysis of
biological networks.
Agilent
Technologies Inc.
(USA)
05-10-2005
US2005188294
Systems, tools and methods for

constructing interactive biological diagrams.
Agilent
Technologies Inc.
(USA)
25-08-2005
WO2005059707
Estimating gene networks using inferential

methods and biological constraints.
GNI USA (USA),

GNI Ltd. (Japn)
30-06-2005
US2005137808
Method for conceptualizing protein

interaction networks using gene ontology.
C. Jae H, P. Seon
H (Korea)
23-06-2005
WO2005055113
System, method and apparatus for causal

implication analysis in biological networks.
Genstruct Inc.
(USA)
16-06-2005
US2005130212
Method, computer program having program

code means and computer program product
for analyzing a regulatory genetic network
of a cell.
Siemens AG
(Alemania)
16-06-2005
WO2005050518
Method of forming interaction map with the

use of gene and/or protein data base and
software and apparatus for the embodiment
thereof.
Keio University,
(Japn)
02-06-2005
WO2005041100
Method, system, and software for electronic

data capture and data analysis system of
clinical databases.
Prosanos Corp.
(USA)
06-05-2005
WO2005036446
Simulating patient-specific outcomes.
Entelos Inc.,
A. Bangs, K.L.
Bowling Kevin Lee,
T.S. Paterson
Thomas (USA)
21-04-2005
WO2005026911
Apparatus and method for identifying

therapeutic targets using a computer
model.
Entelos Inc., T.S.

Paterson, L.G
Wennerberg (USA)
24-03-2005
57
Biologa de Sistemas

(continuacin)
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
WO2005026722
Identification of pharmaceutical targets.
Siemens AG,
S. Bernd, S.
Martin (Alemania)
24-03-2005
WO2005020125
Methods and systems for profiling biological

systems.
Beyond Genomics
Inc., C. Clish
(USA)
03-03-2005
EP1507216
Systems, tools, and methods for viewing

textual documents, extracting knowledge
therefrom and converting the knowledge
into other forms of representation of the
knowledge.
Agilent
Technologies, Inc.
(USA)
16-02-2005
WO2005007744
Methods and systems for creating and using

comprehensive and data-driven simulations
of complex biological systems for
pharmacological and industrial applications.
Gene Network
Sciences Inc.
(USA)
27-01-2005
WO2004114195
Predictive toxicology for biological systems.
Entelos Inc.,
S.G. Michelson,
A.L. Bangs (USA)
29-12-2004
US2004236518
Method and apparatus for comining gene

predictions using bayesian networks.
Hewlett Packard
Development Co.
(USA)
25-11-2004
US2004236740
Method and system for performing

information extraction and quality control
for a knowledgebase.
Ingenuity Systems
Inc. (USA)
25-11-2004
WO2004055636
Apparatus and method for identifying

biomarkers using a computer model.
Entelos Inc.,
T.S. Paterson, C.M.
Friedrich, L.G.
Wennerberg, S.G.
Michelson (USA)
01-07-2004
WO2004048532
Inferring gene regulatory networks from

time-ordered gene expression data using
differential equations.
GNI USA (USA),

GNI Ltd. (Japn)
10-06-2004
US2004107084
Interactive technique for optimizing drug

development from the pre-clinical phases
through phase-IV.
Optimata (USA)
03-06-2004
WO2004046998
Epistemic engine.
Genstruct Inc.
(USA)
03-06-2004
WO2004047020
Nonlinear modeling of gene networks from

time series gene expression data.
GNI USA (USA),

GNI Ltd. (Japn)
03-06-2004
WO2004094992
Methods for analysis of biological dataset

profiles.
Bioseek Inc., E.
Hytopoulos (USA)
04-11-2004
WO2004031913
Methods and compositions utilizing

evolutionary computation techniques and
differential data sets.
Target Discovery
Inc. (USA)
15-04-2004
58
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
WO2004021144
Systems and methods for inferring

biological networks.
Gene Network
Sciences Inc.
(USA)
11-03-2004
WO03106998
Systems and methods for constructing

genomic-based phenotypic models.
Genomatica Inc.,
C. H. Schilling
(USA)
24-12-2003
WO03102220
Methods for high throughput and

quantitative proteome analysis.
Institute for
Systems Biology
(USA)
11-12-2003
EP1353288
Hierarchical biological modeling system and

method.
Interleukin
Genetics Inc.,
Entelos Inc. (USA)
15-10-2003
WO03082214
Human metabolic models and methods.
Genomatica Inc.,
Palsson, B.O.
(USA)
09-10-2003
WO03081207
Compositions and methods for modeling

bacillus subtilis metabolism.
Genomatica Inc.,
Park, S.M. (USA)
02-10-2003
WO03077062
Systems and methods for reverse

engineering models of biological networks.
Univ. Boston
(USA)
22-09-2003
WO03065244
Probabilistic boolean networks.
Univ. Texas I.
Shmulevich, W.
Zhang, E.
Dougherty (USA)
07-08-2003
US2003130798
Multiparameter integration methods for the

analysis of biological networks.
Institute for
Systems Biology
(USA)
10-07-2003
WO03054774
Language for networks.
Gene Network
Sciences Inc.
(USA)
03-07-2003
US6582233
Apparatus and method for monitoring the

validity of a molecular model.
Accelrys Inc.
(USA)
24-06-2003
EP1318472
Method for the analysis of molecular

expression data and biological networks.
Fraunhofer Ges
Forschung
(Alemania)
11-06-2003
WO03042857
Methods and systems for the identification

of components of mammalian biochemical
networks as targets for therapeutic agents.
Gene Network
Sciences Inc.
(USA)
22-05-2003
WO03040992
Methods and systems for the identification

of components of mammalian biochemical
networks as targets for therapeutic agents.
Gene Network
Sciences Inc.
(USA)
15-05-2003
US20030023388
System and method for reconstructing

pathways in large genetic networks from
genetic perturbations.
Univ. Nuevo
Mxico, Instituto
Santa Fe (USA)
30-01-2003
59
Biologa de Sistemas

(continuacin)
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
WO03001891
Method and apparatus for computer

modeling of an adaptive immune response.
Entelos Inc. (USA)
09-01-2003
WO02103608
Method of expanding a biological network.
Univ. Ramot
(Israel)
27-12-2002
WO02099568
Information processing method for disease

stratification and assessment of disease
progressing.
Liebman, M.N.
(USA)
12-12-2002
WO02097706
Method and appratus for computer

modeling a joint.
Entelos Inc. (USA)
05-12-2002
WO02095654
Methods for predicting the activities of

cellular constituents.
Entelos Inc.,
T.S. Paterson,
R.A. Fallon (USA)
28-11-2002
WO02087506
Method and apparatus for computer

modeling diabetes.
Entelos Inc.(USA)
07-11-2002
WO02070730
Models and methods for determining

systemic properties of regulated reaction
networks.
Univ. California,
Genomatica Inc.
(USA)
12-09-2002
US2002115056
Rapid and quantitative proteome analysis

and related methods.
Institute for
Systems Biology
(USA)
22-08-2002
WO02065119
A method for the prediction of molecular

interaction networks.
Univ. Columbia
(USA)
22-08-2002
WO0244992
System for modeling biological pathways.
Physiome Sciences
Inc. (USA)
06-06-2002
WO0232458
System and methods for optimized drug

delivery and progression of diseased and
normal cells.
Optimata Ltd., A.
Zvia (Israel)
25-04-2002
WO0210456
Multiparameter analysis for predictive

medicine.
Institute for
Systems Biology
(USA)
07-02-2002
WO0169244
Method for labelling individual cells.
Univ. Washington
(USA)
20-09-2001
WO9622574
System and method for simulating

operation of biochemical systems.
Univ. Stanford
(USA)
25-07-1996
ES20010001757
On-line method and equipment for

detecting, determining the evolution and
quantifying a microbial biomass and other
substances that absorb light along the
spectrum during the development of
biotechnological processes.
CSIC
Univ. Politcnica
de Valencia
(Espaa)
16-04-2003
60
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
N Patente
Ttulo
Solicitante
Fecha de
publicacin
EP20020751179

CSIC
Univ. Politcnica
de Valencia
(Espaa)
12-05-2004
US6975403

CSIC
Univ. Politcnica
de Valencia
(Espaa)
13-12-2005
Method for indentification of biologically

active agents.
Baylor College of
Medicine
European
Molecular Biology
Laboratory
EnVivo
Pharmaceuticals
22-04-2004
Computer user interface facilitating

acquiring and analyzing of biological
specimen traits.
Baylor College of
Medicine
European
Molecular Biology
Laboratory
EnVivo
Pharmaceuticals
22-04-2004
Assaying and imaging system identifying

traits of biological specimens.
Baylor College of
Medicine
European
Molecular Biology
Laboratory
EnVivo
Pharmaceuticals
22-04-2004
Conjugados de flavanoles y cistena.
CSIC
Universidad de
Barcelona
(Espaa)
2001
US20040076583
US20040076999
US20040076318
ES200102081
Tabla 9. Patentes recientes en Biologa de Sistemas.

Fuente: European Patent Office, Esp@cenet.
61
Biologa de Sistemas
Anexo II. Proyectos espaoles relacionados

con la Biologa de Sistemas
Centro
y departamento
Centro Nacional de
Biotecnologa-CSIC
Dpto. de Estructuras
de Macromolculas
Duracin
Financiacin
Development of the bioinformatics

infrastructure, data mining and intelligent
decision support systems for functional
genomics and proteomics.
2004-2007
National
Research Council
of Canada
Gestin y Anlisis de datos en Genmica y

protemica.
2004-2007
Integromics SL
Reconstruccin tridimensional de alta

resolucin en cmaras PET de animales
pequeos.
2005-2007
FIS
EMBRACE. A european model for

bioinformatics research and community
educacion.
2005-2010
UE
Enabiling Grids for E-sciencE - II (EGEE - II).
UE
Plataforma de anlisis eficiente de datos en

Bioinformtica y Biologa Computacional.
BSCH-UCM
New electron microscopy approaches for

studying protein complexes and cellular
supramolecular architecture.
2004-2009
UE
Hacia la comprensin de la riqueza

estructural de las nanomquinas
moleculares.
2004-2007
MEC
Desarrollo de una base de datos de

mecanismos de regulacin de rutas de
biodegradacin (lnea de investigacin).
Estudio de la evolucin del reguln del

factor sigma54 (lnea de investigacin).
Redes de transcripcin
(lnea de investigacin).
2006
MEC
Autorregulacin y respuesta en circuitos

naturales.
Hipermutacin como mecanismo adaptativo

en bacterias.
EUROBIOSYN (A modular platform for

biosynthesis of complex molecules).
UE
PROBACTIS (Programmable Bacterial

Catalysts).
UE
Proyecto
Caracterizacin de redes de regulacin

global que controlan la expresin de rutas
metablicas en Pseudomonas putida.
Centro Nacional de
Biotecnologa-CSIC
Dpto. de
Biotecnologa
microbiana
62
BIOLOGA DE SISTEMAS
PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Duracin
Financiacin
Aplicacin de la Biodiversidad Molecular al

diseo de estrategias de biorremediacin
de suelos contaminados con arsnico.
2002
CAM
Exploiting genomics foto engineer an

environmentally friendly microorganisms for
bioremediation purposes.
2000
UE
Biosensors for in situ evaluation of

bioavailability of pollutions based on
transcriptional regulators a la carte.
2002
UE
Prediccin de sitios funcionales y de unin

en protenas (lnea de investigacin).
Centro Nacional de
Biotecnologa-CSIC
Prediccin de interacciones entre protenas

Grupo de Biologa
de Sistemas
Computacional
Estudio funcional de redes biolgicas (lnea

de investigacin).
Soporte bioinformtico para grupos

experimentales (lnea de investigacin).
Caracterizacin gentica y bioqumica del

catabolismo bacteriano aerbico del
colesterol y de molculas estructuralmente
relacionadas: el catabolon del colesterol.
(CATACOL).
2006-2009
MEC
Diseo y desarrollo de procesos eficaces y

sostenibles para la produccin de
bioplsticos y derivados especializados a
partir de fuentes renovables.
2006-2007
MEC
Estudio bioqumico, gentico y

biotecnolgico de las rutas perifricas que
integran el catabolon del fenilacetil-coA y
de otras rutas catablicas relacionadas.
2004-2006
MEC
Genmica funcional para la resolucin de

problemas Medioambientales: desarrollo de
biopesticidas.
2003-2005
MEC
UE

problemas medioambientales: desarrollo de
biopesticidas.
2003-2006
CICYT
Bacterias resistentes a tolueno: bases

moleculares de la tolerancia y degradacin
de tolueno.
2003-2006
CICYT
Proyecto
Centro Nacional de
Biotecnologa-CSIC
Dpto. de
Biotecnologa
microbiana
(continuacin)
Centro
de Investigaciones
Biolgicas-CSIC
Dpto. de
Microbiologa
Ambiental
Systems biology of Pseudomonas:

Phenomics and global genomics of
Pseudomonas inresponse to stresses.
Estacin
Experimental
del Zaidn-CSIC
Grupo de
Degradacin de
Txicos Orgnicos
63
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Proyecto
Duracin
Financiacin
Estacin
Experimental
del Zaidn-CSIC
Exploiting genomics to engineer an

environmentally friendly microorganism for
bioremediation purposes.
2001-2003
UE
Grupo de
Degradacin de
Txicos Orgnicos
(continuacin)
Bases moleculares de la respuesta de los

microoganismos a disolventes orgnicos.
2006-2008
Junta de
Andaluca
Accin Complementaria Red Espaola de

Biologa Molecular de Sistemas.
2005
BFU
Evolucin experimental de virus de plantas:

Mutaciones deletras, mecanismos de
robustez genmica y evolucin de la
interaccin con los mecanismos de defensa
de la planta.
2006
BFU
COSBICS Computational Systems Biology

of Cell Signalling.
FP6
UE STREP
BaSysBio Towards an understanding of

dynamic transcriptional regulation at global
scale in bacteria: a systems biology
approach.
FP6
UE
SysMO-ION Ion and solute homeostasis in

enteric bacteria: an integrated view
generated from the interface of modelling
and biological experimentation.
Bioinformatics for stadistical and functional

analysis of genome-wide expression data
from cancer clinical samples.
fBBVA
Identificacin por mtodos bioinformticos

de la red de genes que caracterizan un
clasificador predictor de hemopatas
malignas a partir de datos de microarrays
de expresin genmica.
Junta de Castilla
y Len
Estudio de redes funcionales de genes y

protenas por mtodos bioinformticos a
partir de datos genmicos de expresin y
de interaccin: enfoque hacia nodos crticos
y desregulados en cncer.
ISCiii-MSyC
Desarrollo de plataforma tecnolgica para la

interoperabilidad de servicios web en
Bioinformtica, construccin de protocolos de
anlisis, y transferencia de conocimiento en
proyectos de genmica a gran escala - INB.
Instituto de Biologa
Molecular y Celular
de Plantas-CSIC
Instituto
de Investigaciones
Marinas
de Vigo-CSIC
Grupo de Ingeniera
de Procesos
Centro de
Investigacin del
Cncer - Instituto
de Biologa
Molecular y Celular
del Cncer CSIC Universidad de
Salamanca.
Grupo de
Bioinformtica y
Genmica Funcional
CNIO
Programa de
Biologa
Estructural y
Biocomputacin
Unidad de
Bioinformtica
64
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Proyecto
Duracin
Financiacin
Principios de diseo de las redes genticas.
Propiedades computacionales de los

osciladores celulares.
Arquitectura modular de la toma de

decisiones en clulas.
Estructura y evolucin de genomas

eucariotes.
Dinmica de clulas madre.
2004
PN
2003-2006
MEC
COMBIO (Strep).
2004
UE
NETSENSOR (Nest programme).
2005
UE
3D-REPERTOIRE (Large IP project).
2005
UE
Towards defining the interaction proteome

(EC LSHG-CT-2003-505520).
2003
UE
Engineering synthetic gene networks.
Genetic interaction networks

CRG
Programa de
Biologa de Sistemas
Probabilistic gene networks

Grupo de Sistemas
de Metazoos
Systems analysis of development

Evolutionary systems biology

CNIO
Programa de Biologa
Estructural y
Biocomputacin
Grupo de Biologa de
sistemas evolutiva
Anlisis del papel de la inestabilidad

gentica y la senescencia celular en la
progresin tumoral usando mtodos de
biologa de sistemas.
CNIO
Programa de
Biologa Estructural
y Biocomputacin
Grupo de Biologa
Computacional
Estructural
CRG
Programa de
Biologa de Sistemas
Grupo de Diseo de
Sistemas Biolgicos
CRG
Programa de
Biologa de Sistemas
Extraccin de conocimiento de los

microarrays de ADN usando mtodos
estadsticos.
Grupo de Ingeniera
de Red Gnica
65
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Proyecto
Duracin
Financiacin
EU-funded Molecular Imaging Project - Live

Optical Projection Tomography.
UE
CRG
Programa de
Biologa de Sistemas
Computer model of limb mechanics.
Grupo de Anlisis de
Sistemas de
Desarrollo
Computer models of spatially-patterning

gene networks.
Morphometric Staging of limb buds.
Aproximacin de biologa de sistemas para

el estudio de inestabilidad gentica y
genmica en cncer humano.
2005
Fundacin la
Caixa
Identificacin de los circuitos genticos y

moleculares que definen el crecimiento celular
hormono-dependiente e independiente del
cncer de mama como estrategia hacia el
desarrollo de nuevas terapias clnicas.
2006
Fondo de
Investigacin
Sanitaria -ISCIII
Application of Modern Biology in the

Development of Improved Diagnostic Tools
and More Efficient Therapies for Patients
with Mutated Fanconi Anemia/BRCA Genes.
2006
Genoma Espaa
Grid-aided computer system for rapid

anti-cancer drug design.
2007-2009
UE
Estrategias quimiogenmicas dirigidas a

enfermedades: dolor y obesidad.
2006-2009
CENIT
Desarrollo de nuevas metodologas basadas

en el conocimiento para el refinamiento de
modelos de protenas diana y su aplicacin
al diseo dirigido de compuestos.
2006-2008
PN
Perfilado farmacolgico in silico de

molculas para familias de protenas de
especial relevancia para la salud humana.
2005-2008
ISCIII
Diseo de estrategias de ingeniera

metablica y de biologa de sistemas en
biotransformaciones: la produccin de
l-carnitina por E. Coli.
2005
MEC
Ingeniera metablica y biologa

de sistemas aplicadas a la produccin
de l-carnitina por E. Coli.
2005
Fundacin
Sneca
2004-2007
MEC
Instituto Cataln de
Oncologa, Institut
dInvestigaci
Biomdica de
Bellvitge (IDIBELL)
Instituto Municipal
de Investigacin
Mdica
Laboratorio de
Quimiogenmica
Universidad de
Murcia
Dpto. Bioqumica y
Biologa Molecular
Universidad de Len
Instituto de
Biotecnologa
(INBIOTEC)
66
Global metabolic switching in Streptomyces

coelicolor.
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Universitat
Pompeu Fabra
Laboratorio de
Sistemas Complejos
Universitat
Pompeu Fabra IMIM
Dpto. Ciencias
experimentales
y de la Salud
Universitat
Autnoma de
Barcelona
Escola Tcnica
Superior
dEnginyeria
Proyecto
Duracin
Financiacin
PACE (Programmable Artificial Cell Evolution).
2004-2008
6FP FET
CELLCOMPUT (Computacion celular).
2007
UE
COMPLEXDIS (Enfermedades complejas,

biologa de redes).
2007
UE
SYNLET (Synthetic Lethality) Redes de

interacciones moleculares.
2007
UE
McDonnell Foundation Award

(Evolucin de redes celulares).
2007
McDonnell
Foundation
Award
Biologa de sistemas del Cncer

QosCosGrid (IST-5033883-STP):
Quasi-Opportunistic Supercomput-ing for
Complex Systems in Grid Environments.
2006-2009
UE
BioBridge (LSH-2005-1.1.0-3): Integrative

Genomics and Chronic Dis-ease Phenotypes:
modelling and simulation tools for clinicians.
UE
Prediction of Protein Interactions in Human

Cells.
Integration of multiscale computational

methods for the study of conformational
changes upon formation of protein complexes:
development and application to protein
activated phosphate hydrolysis enzymes.
A new method for simulation of RNA

folding: towards understanding of RNA
sequence-structure-function relationships.
Simulaciones mesoscpicas de interacciones

protena-protena (lnea de investigacin).
Modelos matemticos de regulacin gnica

en el desarrollo celular y cncer
Data minig of virus-host systems to

understand regulatory interactions.
fBBVA
Genome-Wide Comparison of Physiological

Bottlenecks in Multi-Subunit Protein
Production in Prokaryotic and Eukaryotic
Microbial Hosts.
2005-2008
UE
Sistema integrado de produccin de

protenas heterlogas en la levadura
metilotrfica Pichia pastoris para la
obtencin de productos de inters
farmacutico y veterinario.
2004-2007
PN
67
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Duracin
Financiacin
UE
Anlisis transcripcional global durante el

desarrollo de encefalopatas espongiformes
transmisibles.
2003-2006
PN
Anlisis molecular de la respuesta de

S. cerevisiae a stress salino y alcalino.
2002-2005
PN
Creacin y distribucin de microchips de la

levadura S. cerevisiae.
2002
MCyT
Fosforilacin de Protenas y Sealizacin de

Stress.
2002-2005
MCyT
Simulaciones computacionales de sistemas

biolgicos (lnea de investigacin).
Bioinformtica: post-procesamiento de
datos experimentales y diseo de bases de
datos (lnea de investigacin).
Protemica funcional e ingeniera

metablica en una clula mnima modelo. I
bioinformtica e ingeniera metablica.
2004
PN
2004
MEC
2005-2008
PN
2006
Grupo de Investigacin consolidado de la

Generalitat de Catalunya.
Admisin en la Red Temtica de

Investigacin Cooperativa de Centros de
Cncer (RTICCC) (RD06/0020/0046).
RTICCC
Proyecto
Gene interaction networks and models of

cation homeostasis in Saccharomyces
cerevisiae (ERA-NET SysMO).
Universitat
Autnoma de
Barcelona
Dpto. de Bioqumica
y Biologa Molecular
Universitat
Autnoma de
Barcelona - Institut
de Biotecnologia i
de Biomedicina
Vicent Villar i Palasi
Grupo de Biologa
Computacional
Universitat
Autnoma de
Barcelona - Institut
de Biotecnologia i
de Biomedicina
Vicent Villar i Palasi
Grupo de Biologa
Molecular
Aplicacin de la Bioinformtica
para la validacin de dianas teraputicas,
vacunas y kits de diagnstico
Establecimiento de bases cientficas para el
uso de fibra diettica antioxidante y
fracciones polifenlicas en la prevencin del
cncer colorectal.
Universidad de
Barcelona
Dpto. de Bioqumica
y Biologa molecular
Grupo de Bioqumica
integrativa y Terapia
del Cncer
68
Aplicacin de la biologa de sistemas al

diseo de nuevas estrategias teraputicas
basadas en combatir la adaptacin
metablica tumoral.
Integrative genomics and chronic disease
phenotypes: modelling and simulation tools
for clinicians BioBridge (LSHG-CT-2006037939).
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Duracin
Financiacin
Explotacin de las diferencias metablicas

entre la clula normal y la tumoral en la
bsqueda de nuevas dianas antitumorales.
2003
Fundacin
La Caixa
Grupo de Bioqumica
integrativa y Terapia
del Cncer
(continuacin)
A systems biology approach towards

understanding signal trasnsduction regulatory
networks controlling cell division and cancer.
2007
fBBVA
Universidad Ramon
Llull E.T.S. Instituto Quimico De
Sarria (Ets-Iqs)
Protemica funcional e Ingeniera

Metablica en una clula mnima modelo.
Anlisis Metablico y Glicosiltransferasas en
Biosntesis de Membrana.
2004
PN
Investigacin de principios operacionales en

biologa de sistemas: caracterizacin en el
caso de la respuesta de S. cerevisiae a
estrs trmico.
2005
MEC
Modelizacin de sistemas complejos.
Desarrollo del formalismo power-law.
Principios operacionales en sistemas

metablicos.
Familias de distribuciones.
2003-2005
MCyT
Optimizacin de la produccin
de L(-)-carnitina por E. coli: aproximacin
desde la ingeniera metablica.
MEC
Optimizacin de procesos biotecnolgicos por

modelizacin matemtica y programacin
lineal. Aplicacin a la produccin de cidos
orgnicos lixiviantes de metales pesados por
Penincilium simplicissimum.
2001-2003
Gobierno de
Canarias
Desarrollo de herramientas de optimizacin

(mono y multiobjetivo) para el diseo de
estrategias in silico de mejora de
biotransformaciones. Aplicacin a la
produccin de l(-)-carnitina por E. coli.
2006-2008
MEC
Genmica Computacional (lnea de

investigacin).
Diseo de frmacos basados en la estructura

del receptor (lnea de investigacin).
Bioinformtica Estructural
Universidad de
Barcelona
Dpto. de Bioqumica
y Biologa molecular
Universitat de Lleida
Dpto. de Cincies
Mdiques Bsiques.
Bioestadstica i
Biomatemtica
Proyecto
Anlisis in silico e Ingeniera Metablica del

metabolismo completo de la L-(-)-carnitina.
Aplicacin a la mejora de su produccin por
cultivos de E. coli en biorreactores con
retencin de biomasa.
Universidad de
La Laguna
Dpto. de Bioqumica
y Biologa Molecular
Grupo Tecnologa
Bioqumica y Control
Metablico
Universidad
Autnoma de MadridCBMSO
Grupo de
Bioinformtica
69
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Universidad
Complutense.
Facultad de Biologa,
Dpto. de
Microbiologa.
Grupo de
Microbiologa
industrial
Universidad
Complutense
Facultad Medicina
Dpto. de
Microbiologa
Universidad
Complutense
Dpto. de Bioqumica
y Biologa Molecular
Universidad
Complutense
Dpto. de Arquitectura
de los computadores
y Automtica
Universitat
de Vic
Dpto. de Biologa de
Sistemas
Grupo de
Bioinformtica y
Estadstica Mdica
(BEM)
70
Duracin
Financiacin
Tratamiento y reutilizacin de aguas

residuales para una gestin sostenible
(TRAGUA). CONSOLIDER-INGENIO
2007-2010.
2007-2010
MEC
Recursos Bioinformticos para el Diseo de

Inmunoterapias: aplicacin a Patgenos
Asociados a Cncer.
2006-2009
MEC
Evolucin y tiempos de permanencia de

especies en sistemas biolgicos
Evolucin molecular (lnea de investigacin).
Herramientas informticas inspiradas en la

naturaleza: redes neuronales y algoritmos
genticos.
Systems analysys of process-induced

stress: towards a quantum increase in
performance of pseudomonas putida as the
cell factory of choice for white
biotechnology. PsysMo.
2007
UE
Influencia del paisaje de fitness

en la evolucin y seleccin de sistemas
autorreplicativos.
2006-2009
MEC
Desarrollo y aplicacin de nuevas

metodologas de anlisis de datos para
problemas biolgicos (lnea de
investigacin).
CICYT: Modelos Multivariantes para tiempos

de Supervivencia consecutivos.
2005-2008
MCyT
Genetic and Environmental Factors in

Bladder Cancer Etiology and Prognosis.
2005-2008
Fundaci La
Marat de TV3
Evoluci dels sistemes de comunicaci en el

regne animal. Aproximaci des de la
genmica i la protemica.
2004-2006
Universitat
de Vic
Genmica comparativa: estudio de las bases

genticas del lenguaje y de sus trastornos.
2005-2009
Generalitat
de Catalunya
Epidemiologa gentica y molecular: estudio

de los factores genticos y ambientales en la
etiologa y pronstico del cncer de vejiga.
2005-2009
Generalitat
de Catalunya
Proyecto
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Proyecto
Duracin
Financiacin
Computacin de altas prestaciones aplicada

a la biologa de sistemas.
2007-2010
Junta
de Andaluca
Redes de interaccin gnica y modelos de

homeostasis de cationes en Saccharomyces
cerevisiae: una aproximacin funcional y
protemica.
UE

problemas medioambientales y de salud.
2002
PN
Universidad Pablo
Olavide
Fac. de Ciencias
Experimentales
Control fisiolgico y regulacin especfica

bacteriana en respuesta a tetralina y otros
contaminantes orgnicos.
2005
PN
Grupo de expresin
gnica en bacterias
de inters
medioambiental
Ingeniera de la expresin coordinada de

mltiples genes y uso para la produccin y
purificacin de molculas de inters industrial.
2003
PROFIT
Caracterizacin de rutas de biodegradacin

de contaminantes orgnicos
Aproximaciones Genmicas al estudio de la

transcripcin en levadura.
2006
DGI
Mentrans FUN-FOOD: In vitro and in silico

models for bioavailability predictions of
functional food components.
2005
MEC
Biosim: Network of Excellence. Biosimulation A New Tool in Drug Development.
UE
Memtrans Project: Membrane transporters:

in vitro models for the study of their role in
drug fate STREP.
UE
Pre-Validation of Permeability studies in

Caco-2 cultured cells to predict oral
exposure to toxicants and chemicals.
Secuenciacin genmica de endosimbiontes

de insectos.
MEC
Objetivos de metagenmica de comunidades

microbianas humanas e inferencia de las
relaciones metabicas.
CIBER de
Epidemiologa y
Salud Pblica
Compromisos que afectan a la eficacia

biolgica de los virus de RNA.
MEC
Inferencia metablica en genomas reducidos

naturales y tericos.
Secuenciacin del genoma del pulgn y

anlisis de su expresin.
Universidad de
Granada
E.T.S. Ingeniera
Informtica
Universidad de
Crdoba
Dpto. de Bioqumica
y Biologa Molecular
Universitat
de Valncia
Universitat de
Valncia
Facultad de
Farmacia
Dpto. de Farmacia y
Tecnologa
Farmacutica
Universitat de
Valncia - Instituto
Cavanilles de
Biodiversidad y
Biologa Evollutiva
71
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Universidad
Politcnica de
Valencia, Instituto
de Automtica e
Informtica
Industrial
Grupo de Control de
Sistemas Complejos
Universidad de
Valencia (UVEG) Centro de
Investigacin
Prncipe Felipe
(CIPF)
Laboratorio de
Citmica (Unidad
Mixta CIPF-UVEG)
Universidad de
Cantabria
E.T.S.I. Caminos,
Canales y Puertos
Duracin
Financiacin
Diseo e implantacin de estrategias

avanzadas de sensorizacin y control para
la produccin industrial de protenas
heterlogas en sistemas multi-substrato.
2005
CICYT-FEDER
Desarrollo de un sistema de prediccin

glucmica y ayuda a la dosificacin de
insulina para pacientes con diabetes
mellitus i.
2004
CICYT
Monitorizacion y control automtico de

produccin de protenas heterlogas de
levaduras.
Biopolis S.L.
A-Cute-Tox: Optimization and pre-validation

of an in vitro test strategy for predicting
acute human toxicity.
2004
UE
Predictomics: Short-term in vitro assays for

long-term toxicity.
2004
UE
Mejora de la prediccin traslacional de los

ensayos de seguridad no clnica al Hombre
(Proyecto Melius).
2006
CENIT
EELA- E-Infrastructure shared between

Europe and Latin America. Grid Computing.
2006-2008
UE
Understanding the secretory machinery of

living cells: mathematical models and
computational tools.
fBBVA
Herramientas bioinformticas para

genmica funcional. Evolucin genmica
Integracin de Herramientas
Bioinformticas (lnea de investigacin).
2006-2010
Junta de
Andaluca
Proyecto
Dpto. de Matemtica
Aplicada
Universidad de
Cantabria
Dpto. de
Matemticas,
Estadstica y
Computacin
Universidad de
Mlaga
Facultad de Ciencias
Dpto. de Biologa
Celular y Gentica
Universidad de
Mlaga
Grupos de Bases
moleculares de la
proliferacin celular
(Fac. de Ciencias),
Arquitectura y
Algoritmos parelos
(E.T.S.I.) e
Ingeniera del
Software (E.T.S.I.)
72
Proyecto piloto de formacin y desarrollo de

tecnologa de biologa de sistemas.
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Universidad
de Mlaga
E.T.S. Informtica
Dpto. de
Arquitectura de
Computadores
Universidad de Jan
Facultad de Ciencias
Experimentales y de
la Salud
Grupo de Biologa
de Sistemas y
Neurodinmica
Centro de
Investigacin Prncipe
Felipe (CIPF)
Laboratorio de
Estructura y
Simulacin Molecular
Duracin
Financiacin
Diccionario de secuencias peptdicas con

aplicaciones en biotecnologa de protenas
(DiPep-BiPro).
1999-2001
FEDER
Optimizacin y paralelizacin de software

orientado a la prediccin de funcin en
protenas.
2000
Glaxo S.A
Data mining y descubrimiento automtico

de conocimiento con datos biolgicos y
biomdicos (lnea de investigacin).
ACGT: Advanced Clinico-Genomic Trials on

Cancer.
2006-2010
EU
Biologa de sistemas
Neurociencia computacional
Anlisis de imagen en histologa

Biomatemticas (lnea de investigacin).
Anlisis y modelizacin en biomedicina

Dinmica de sistemas biolgicos

Anlisis terico y racionalizacin de las

estructuras, movimientos y modos de
interaccin observados experimentalmente
mediante simulaciones de dinmica
molecular y otros mtodos computacionales
2004-2005
Fundacin
Genoma Espaa
Bioinformatic algorithms of new generation

to analyse DNA microarray data.
fBBVA
Anlisis funcional de datos genmicos,

transcriptmicos y estructurales para
comprender a nivel de biologa de sistemas
el funcionamiento de la clula y las
desregulaciones que dan origen a las
enfermedades (lnea de investigacin).
Desarrollo de algoritmos para el anlisis de

datos de expresin gnica provenientes de
microarrays de DNA (lnea de investigacin).
Proyecto
GNV- 3: bioinformtica y genmica

funcional. Development of tools of new
generation for gene expression data
analysis and implementation in the
improved GEPAS platform.
Centro de
Investigacin
Prncipe Felipe
(CIPF)
Laboratorio de
Bioinformtica
73
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Centro
y departamento
Centro de
Investigacin
Prncipe Felipe
(CIPF)
Laboratorio de
Bioinformtica
(continuacin)
Centro Nacional de
Supercomputacin
Dpto. de Ciencias
de la vida
Duracin
Financiacin
Anotacin funcional de experimentos.

Desarrollo de distintos mtodos para la
anotacin funcional de experimentos o de
hiptesis en biologa de sistemas
Genmica comparativa. Anlisis comparativo

de datos de distintos genomas eucariotas y
procariotas para inferir propiedades
funcionales de los genes y las regiones
intergnicas de inters. Nuevos mtodos
para la bsqueda de dianas teraputicas.
Filogenmica (lnea de investigacin).
Polimorfismos funcionales: Estudio del

impacto funcional y prediccin
de patogenicidad que distintos
polimorfismos (SNPs) pueden tener
mediante distintas tcnicas bioinformticas
Design of new oligonucleotide-based

antigene and antisensetherapies.
fBBVA
Modelado molecular y Bioinformtica

Genmica computacional bioinformticas

Modelos tericos de protenas en base a

informacin atmica y electrnica
Interacciones entre protenas

2003
MEC
Data Mining de trxG.
Anlisis transcripcional de HNF1a.
Identificacin de genes y molculas del

tomate. Secuenciacin de la regin
Eucromtica del cromosoma 9 (ESP-SOL).
Participacin del nodo CIC-BIOGUNE en el

proyecto internacional Human Proteome
Organization (HUPO).
2007
fBBVA
Design of new oligonucleotide-based

antigene and antisensetherapies.
2007
fBBVA
Proyecto
Anlisis del Genoma de Streptomyces

coelicolor.
Instituto Nacional de
Bioinformtica
CIC bioGUNE
Unidad de
Metabolmica
IRB Barcelona
Grupo de
Modelizacin
molecular y
Bioinformtica
74
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Centro
y departamento
Bioinformatics Unit,
Era7 Information
Technologies
(Granada, Spain).
Duracin
Financiacin
Genmica bacteriana
Inmunologa (lnea de investigacin).
Anlisis de datos de arrays

Definicin de standares XML para

representacin de networks que incluyan la
variable tiempo.
Networks transcripcionales en procariotas.

Bases de datos y herramientas de anlisis
de regiones extragnicas. Deteccin de
patrones repetitivos, bsqueda de sitios de
unin para reguladores, anlisis de
palindroma en DNA.
Proyecto
Tabla 10. Grupos de investigacin espaoles en Biologa de Sistemas.

Acrnimos:
PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCYT, Ministerio de Ciencia y Tecnologa;
CAM, Comunidad de Madrid; DGESI, MEC, Ministerio de Educacin y Cultura; FRA, fundacin Ramn Areces;
CICYT, Comisin Interministerial de Ciencia y Tecnologa; UE, Unin europea; PGI y DT;
DGES, Direccin General de Enseanza Superior; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas;
DGSIC, Direccin General de Servicios de Informacin y de las Comunicaciones;
FEDER, Fondo Europeo de Desarrollo Regional; fBBVA Fundacin BBVA; CAB, Centro de Astrobiologa;
CRG, Centro de Regulacin Genmica; CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas;
CIEMAT, Centro de Investigaciones Energticas, Medioambientales y Tecnolgicas;
INTA, Instituto Nacional de Tcnica Aeroespacial; IRB Barcelona, Institute for Research in Biomedicine;
EMBL, Laboratorio Europeo de Biologa Molecular; IMIM, Institut Municipal d'Investigaci Mdica.
75
Biologa de Sistemas
Anexo III. Ejemplos de modelos humanos

Modelos de rutas de transduccin de seales
Wang, and Lipsius, Beta-Adrenergic Stimulation Induces Acetylcholine to Activate ATP-Sensitive
K+ Current in Atrial Myocytes, 1995.
Kamp and Hell, cAMP/PKA Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000.
Zhu, Endothelin-1-induced Cardiomyocyte Hypertrophy, 2000.
Hefti et al. Fibroblast Growth Factor Signalling in Cardiac Myocyte Hypertrophy, 1997.
Kodama, gp130-Signal Transducer and Activator of Transcription and Cardiac Hypertrophy, 2000.
Ren et al. The Role of Insulin-like Growth Factor I as a Cardiac Hormone, 1999.
Wang, The Mechanisms Underlying Beta-Adrenergic Enhancement of Acetylcholine-Induced ATP-Sensitive
K+ Current in Atrial Myocytes, 2002.
Kamp and Hell, PLC/PKC Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000.
Vojtek and Der, The Complexity of the Ras Signalling Pathway, 1998.
Thomsen and Neubig, A G-Protein Activation Pathway, 1989.
Starbuck et al. Epidermal Growth Factor Binding and Trafficking Dynamics in Fibroblasts, 1990.
Goldbeter, A Minimal Cascade Model For The Mitotic Oscillator Involving Cyclin And cdc2 Kinase, 1991.
Goldbeter, A Model for Circadian PER Oscillations in Drosophila, 1995.
Huang and Ferrell, Ultrasensitivity in the MAPK Cascade, 1996.
Spiro et al. Bacterial Chemotaxis, 1997.
Leloup et al. Limit Cycle Model for Circadian Rhythms in Drosophila and Neurospora, 1999.
Bhalla and Iyengar Ras Activation Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Adenylyl Cyclase Pathways, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase A2 (PLA2) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase C (gamma) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase C (beta) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calmodulin Kinase II (CaMKII) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Kinase A (PKA) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Kinase C (PKC) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calmodulin (CaM) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calcineurin (CaN/PP2B) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Phosphatase 1 (PP1) Pathway, 1999.
76
BIOLOGA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Kholodenko et al. Quantification of EGF Receptor Signalling, 1999.
Riccobene et al. Model of Activation and Desensitisation of G-Protein Coupled Receptors, 1999.
Haugh et al. Epidermal Growth Factor Signaling through the Phospholipase C Pathway, 2000.
Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: An Aggregate Receptor Model, 2000.
Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: A Divalent Receptor Model, 2000.
Asthagiri and Lauffenburger, MAPK Cascade with Feedback Effects, 2001.
Condorelli and George, A Kinetic Analysis of the Activation of Soluble Guanylate Cyclase by Nitric Oxide, 2001.
Kuroda et al. Signal Transduction Pathways in Cerebellar Long-Term Depression, 2001.
Ueda et al. Interlocked Feedback Model of Drosophila Circadian Rhythm, 2001.
Vilar et al. Modelling a Genetic Oscillator, 2002.
Heyd and Drew, A Mathematical Model for the Elongation of a Peptide Chain, 2003.
Joseph et al. Modelling Human Gastric Acid Secretion, 2003.
LeLoup and Goldbeter, A Detailed Computational Model for the Mammalian Circadian Clock, 2003.
Marwan, Kinetic Model for the Sensory Control of Sporulation in Physarum polycephalum, 2003.
Sarkar and Lauffenburger, A Computational Model of GCSF Endocytic Trafficking Dynamics, 2003.
Maly et al. A Computational Model Analysis of the Self-Organisation of Polarised Cell Signalling via
Autocrine Circuits, 2004.
Modelos de rutas metablicas
Beard, A Biophysical Model of the Mitochondrial Respiratory System and Oxidative Phosphorylation, 2005.
Bakker et al. Modelling Glycolysis in Trypanosoma brucei, 1997.
Rizzi et al. The Glycolytic Metabolic Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1997.
Mulquiney and Kuchel, 2,3-bisphosphoglycerate Metabolism in the Human Erythrocyte, 1999.
Vaseghi et al. The Pentose Phosphate Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1999.
Bakker et al. Glycosomes Protects Trypanosomes From Glycolysis, 2000.
Martinov et al. A Substrate Switch: A New Mode of Regulation in the Methionine Metabolic Pathway, 2000.
Teusink et al. Understanding Yeast Glycolysis in Terms of the in vitro Kinetics of the Constituent
Enzymes, 2000.
Tolic et al. Modelling the Insulin-Glucose Feedback System, 2000.
Topp et al. A Model of Beta-cell Mass, Insulin and Glucose Kinetics, 2000.
Vendelin et al. Reaction-Diffusion Model of Energy Transfer During Mitochondrial Respiration in Heart
Cells, 2000.
77
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Wolf et al. Modelling Yeast Glycolytic Oscillations, 2000.
Wolf and Heinrich, Effect of Cellular Interaction on Glycolytic Oscillations in Yeast, 2000.
Chassagnole et al. A Model of the Threonine-Synthesis Pathway in Escherichia coli, 2001.
Hynne et al. Full-scale model of glycolysis in Saccharomyces cerevisiae, 2001.
Keener, A Model of Diffusion Induced Oscillatory Insulin Secretion in Pancreatic Beta Cells, 2001.
Kongas and van Beek, Creatine Kinase in Energy Metabolic Signalling in Muscle, 2001.
Korzeniewski and Zoladz, The Oxidative Phosphorylation Pathway, 2001.
Margarida Martins et al. Glyoxalase Pathway, 2001.
Wolf et al. Metabolic Oscillations in Saccharomyces cerevisiae, 2001.
Aon and Cortassa, Modulation of a Metabolic Network by Cytoskeletal Organisation and Dynamics, 2002.
Cronwright et al. Metabolic Control Analysis of Glycerol Synthesis in Saccharomyces cerevisiae, 2002.
Hoefnager et al. Metabolic Engineering of Lactococcus lactis, 2002.
Lambeth and Kushmerick, Modelling Glycogenolysis in Skeletal Muscle, 2002.
Salem et al. Mathematical Mechanistic Model of Myocardial Metabolism during Ischemia, 2002.
Sedaghat et al. Mathematical Model of Metabolic Insulin Signalling Pathways, 2002.
Cortassa et al. Modelling Mitochondrial Energy Metabolism, 2003.
Curien et al. A Kinetic Model of the Branch-Point Between the Methionine and Threonine Biosynthesis
Pathways in Arabidopsis thaliana, 2003.
Olsen et al. Mechanism of Protection of Peroxidase Activity by Oscillatory Dynamics, 2003.
Westermark and Lansner, A Model of Pancreatic Beta-Cell Glycolysis, 2003.
Cortassa et al. Modelling Mitochondria As Biological Oscillators, 2004.
Evans et al. Modelling The In Vitro Kinetics Of The Anti-Cancer Agent Topotecan, 2004.
Reed et al. A Mathematical Model of the Methionine Cycle, 2004.
Modelos de electrofisiologa cardaca
Miocitos ventriculares
Beeler and Reuter, Ventricular Model, 1977.
Drouhard and Roberge, Sodium Current Model in Ventricular Myocardial Cells, 1987.
Luo and Rudy, Ventricular Model I, 1991.
Luo and Rudy, Ventricular Model II (dynamic), 1994.
Updated Luo-Rudy Ventricular Model.
78
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Jafri, Rice and Winslow, Ventricular Model, 1998.
Noble et al. Ventricular Cell Model, 1998.
Priebe and Beuckelmann, Electrophysiological Model of the Human Ventricular Myocyte, 1998.
Winslow et al. Canine Ventricular Cell Model, 1999.
Michailova and McCulloch, Modelling ATP and ADP Buffering, Ca2+ and Mg2+ Transport, and Ion Pump
Regulation in Ventricular Myocytes, 2001.
Pandit et al. Adult Rat Left Ventricular Myocyte Model, 2001.
Puglisi and Bers, Rabbit Ventricular Myocyte Model, 2001.
Bernus et al. A Computationally Efficient Electrophysiological Model of Human Ventricular Cells, 2002.
Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SA Node, 2003.
Seemann et al. Quantitative Reconstruction of Cardiac Electromechanics in Human Myocardium, 2003.
Bondarenko et al. Modelling the Action Potential of Mouse Ventricular Myocytes, 2004.
Iyer et al. A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte, 2004.
Shannon et al. Modelling The Integrated Ca Dynamics Of The Ventricular Myocyte, 2004.
Ten Tusscher et al. A Model For Human Ventricular Tissue, 2004.
Fibras de Purkinje
Noble, Purkinje Fibre Model, 1962.
McAllister, Noble, and Tsien, Purkinje Fibre Model, 1975.
Di Francesco and Noble, Purkinje Fibre Model, 1985.
Miocitos atriales
Noble and Noble, Sinoatrial Node Model, 1984.
Hilemann and Noble, Atrial Model, 1987.
Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1994.
Dokos et al. Modelling the Ion Currents Underlying Sinoatrial Node Pacemaker Activity, 1996.
Dokos et al. A Model of Sinoatrial Node Vagal Control, 1996.
Courtemanche et al. Human Atrial Action Potential Model, 1998.
Nygren et al. Human Atrial Cell Model, 1998.
Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1999.
Ramirez et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2000.
Zhang et al. Sinoatrial Node Model, 2000.
79
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Boyett et al. Sinoatrial Node Model, 2001.
Kneller et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2002.
Kurata et al. Improved Mathematical Model for the Primary Pacemaker Cell, 2002.
Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SA
Node, 2003.
Lovell et al. A Gradient Model Of Cardiac Pacemaker Myocytes, 2004.
Canales y mecanismos moleculares
Ebihara and Johnson, Sodium Current Model in Cardiac Muscle, 1980.
Rice et al. Cooperative Mechanisms in Cardiac Muscle, 1999.
Stern et al. Model of Ryanodine Receptor Gating in Cardiac Muscle, 1999.
Greenstein et al. Role of Ito1 in Shaping Action Potential Morphology and Duration, 2000.
Rice et al. Modelling Interval-Force Relations in Cardiac Muscle, 2000.
Clancy and Rudy, Markovian Model, 2001.
Mazhari et al. Modelling HERG-KCNE2 Functional Interaction, 2001.
Mlcek et al. Electromechanical Heart Contractile System, 2001.
Saftenku et al. Markovian Models of Low and High Activity Levels of Cardiac Ryanodine Receptors, 2001.
Sachse et al. Modelling the Protein Interactions Involved in Cardiac Tension Development, 2003.
Saucerman et al. Modelling Beta-adrenergic Control of Cardiac Myocyte Contractility in Silico, 2003.
Saucerman and McCulloch, Modelling Cell Signalling Networks: A Case Study Of Myocyte Adrenergic
Regulation, 2004.
Smith and Crampin, A Cardiac Sodium-Potassium Pump Model, 2004.
Patologas cardacas
Riemer et al. Modelling Cardiac Stretch-Induced Arrhythmogenesis, 1998.
Dumaine et al. Modelling the Ionic Mechanisms Underlying Brugada Syndrome, 1999.
Skouibine et al. Beeler and Reuter Defibrillation Ventricular Model, 1999.
Clancy and Rudy, A Single Mutation Underlies Brugada and LQT, 2002.
Yi et al. Modelling Volume Shifts and Ionic Concentration Changes during Ischemia and Hypoxia, 2003.
Modelos de calcio dinmicos
De Young and Keizer, IP3-Mediated Ca2+ Release Model, 1992.
Li and Rinzel, IP3-Mediated Ca2+ Oscillations - A Simplified Model, 1994.
80
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Bertram et al. Modulatory Role for CRAC in Pancreatic Beta Cells, 1995.
Chay et al. Intracellular Calcium Spikes in Non-Excitable Cells, 1995.
Friel, [Ca2+]i Oscillations in in Sympathetic Neurons, 1995.
Keizer and Levine, RyR Adaptation and Ca2+ Oscillations, 1996.
Chay, Extracellular and Intracellular Calcium Effects on Pancreatic Beta Cells, 1997.
Magnus and Keizer, Mitochondrial Ca2+ Handling Model, 1997.
Marhl et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane Potential
Oscillations, 1997.
McKenzie and Sneyd, Modelling the Formation and Breakup of Spiral Waves of Calcium, 1998.
Wilkins and Sneyd, Modelling Intercellular Spiral Waves of Calcium, 1998.
Fink et al. Intracellular IP3 and Calcium Release, 1999.
Gall and Susa, Na+/Ca2+ Exchange in Models for Pancreatic Beta-Cells, 1999.
LeBeau et al. Agonist-dependent Phosphorylation of the Inositol 1,4,5-Triphosphate Receptor, 1999.
Magnus and Keizer, Model of Beta-Cell Mitochondrial Calcium Handling and Electrical Activity, 1999.
Rice et al. Modelling the Functional Ca2+ Release Unit, 1999.
Bertram et al. The Phantom Burster Model for Pancreatic Beta-Cells, 2000.
Colegrove et al. Quantitative Analysis of Mitochondrial Ca2+ Uptake and Release Pathways in
Sympathetic Neurons, 2000.
De Vries and Sherman, Enhancement of Emergent Bursting in Pancreatic Beta-Cells, 2000.
Marhl et al. Complex Calcium Oscillations and the Role of Mitochondria and Cytosolic Proteins, 2000.
Nagerl et al. Ca2+ Binding Kinetics of Calbindin-D28k, 2000.
Shorten et al. CRH-induced Electrical Activity and Calcium Signalling in Pituitary Corticotrophs, 2000.
Shorten and Wall, A Hodgkin-Huxley Model Exhibiting Bursting Oscillations, 2000.
Snyder et al. Cardiocyte Ca2+ Dynamics, 2000.
Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2001.
Bindschadler and Sneyd, A Bifurcation Analysis of Two Coupled Calcium Oscillators, 2001.
Fall and Keizer, Mitochondria and Ca2+ Signaling Model, 2001.
Mosekilde et al. Bifurcation Structure of a Model of Bursting Pancreatic Cells, 2001.
Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2002.
Baylor et al. Calcium Sparks in Skeletal Muscle Fibers, 2002.
81
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Goforth et al. Calcium-activated K+ Channels in Pancreatic Beta-Cells, 2002.
Sobie et al. Mechanism of Cardiac Ca2+ Spark Termination, 2002.
Sneyd and Dufour, A Dynamic Model of the Type-2 Inositol Triphosphate Receptor, 2002.
Dawson et al. Kinetic Models of the Inositol Trisphosphate Receptor, 2003.
Fridlyand et al. Modelling Ca2+ Flux in Pancreatic Beta-cells, 2003.
Shiferaw et al. Modelling Intracellular Calcium Cycling in Ventricular Myocytes, 2003.
Sneyd et al. A Model of Calcium Waves in Pancreatic and Parotid Acinar Cells, 2003.
Bertram and Sherman, A Calcium-based Phantom Bursting Model for Pancreatic Islets, 2004.
Bertram et al. Modelling Multiple Bursting Models in Pancreatic Islets, 2004.
Sneyd et al. Modelling the Control of Calcium Oscillations by Membrane Fluxes, 2004.
Modelos de Inmunologa
Herz et al. Modelling Viral Dynamics In Vivo, 1996.
Kirschner and Webb, A Model for Treatment Strategy in the Chemotherapy of AIDS, 1996.
Nowak and Bangham, Modelling the Population Dynamics of Immune Responses to Persistent Viruses, 1996.
Perelson et al. Modelling HIV-1 Dynamics In Vivo, 1996.
Stilianakis et al. Modelling the Pathogenesis of AIDS, 1997.
Grossman et al. Modelling the Kinetics of Plasma Virus Following the Initiation of Therapy, 1998.
Kirschner and Panetta, Modelling Immunotherapy of the Tumour-Immune Interaction, 1998.
Mittler et al. Influence of Delayed Viral Production on Viral Dynamics in HIV-1 Infected Patients, 1998.
Neumann et al. Modelling Hepatitis C Viral Dynamics in Vivo and investigating the Antiviral Efficacy of
Interferon-alpha Therapy, 1998.
Kesmir and De Boer, Modelling the Kinetics of Germinal Centre Reactions, 1999.
Wodarz and Nowak, Modelling the Interaction Between HIV and the Immune System, 1999.
Bonhoeffer et al. Modelling the Population Dynamics of Virus Infected Cells, 2000.
Fallon et al. Binding, Internalisation and Postendocytotic Sorting of Interleukin-2 and Its Receptor, 2000.
Nelson et al. A Model of HIV-1 Pathogenesis, 2000.
Swanson et al. A Quantitative Model for the Dynamics of Serum Prostate-Specific Antigen as a Marker for
Cancerous Growth, 2001.
Flynn et al. A Model-Based Approach for Assessing the Efficacy of Radioimmunotherapy, 2002.
Iber and Maini, A Mathematical Model for Germinal Centre Kinetics and Affinity Maturation, 2002.
82
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Komarova and Wodarz, Modelling the Evolutionary Dynamics of Mutator Phenotypes in Cancer, 2003.
Revilla and Garcia-Ramos, A Dynamic Model For HIV-1 Therapy, 2003.
Wang et al. Modelling the Cellular Dynamics of the Human Herpesvirus-6 in EBV-Negative Infectious
Mononucleosis, 2003.
Wodarz, Modelling CTL Dynamics: Implications for Cancer Immunology, 2003.
Wodarz and Jansen, Modelling the Evolution of Immunological Memory, 2003.
Dixit and Perelson, Modelling the Complex Patterns of Viral Load Decay Under Antiretroviral Therapy, 2004.
Moore and Li, A Mathematical Model for Chronic Myelogenous Leukemia and T Cell Interaction, 2004.
Nevo et al. Modelling the Bright Side of Autoimmunity, 2004.
Modelos del Ciclo celular
Tyson, Modelling the cell division cycle: cdc2 and cyclin interactions, 1991.
Novak and Tyson, Modelling the control of DNA replication in fission yeast, 1997.
Gardner et al. Controlling Cell Cycle Dynamics Using A Reversibly Binding Inhibitor, 1998.
Novak et al. Mathematical Model of the Fission Yeast Cell Cycle, 1998.
Hatzimanikatis et al. Regulation of the G1-S Transition of the Mammalian Cell Cycle, 1999.
Chen et al. Modelling the Budding Yeast Cell Cycle, 2000.
Ciliberto and Tyson, A Mathematical Model for the Early Development of the Sea Urchin Embryo, 2000.
Novak and Pataki, Mathematical Model of the Cell Division Cycle of Fission Yeast, 2001.
Halloy et al. The Follicular Automaton Model for Hair Cycles, 2002.
Ciliberto et al. A Kinetic Model of the Cyclin E/Cdk2 Developmental Timer in Xenopus laevis embryos, 2003.
Ciliberto et al. Modelling the Morphogenesis Checkpoint in the Budding Yeast Cell Cycle, 2003.
Chen et al. An Integrative Analysis of Cell Cycle Control in Budding Yeast, 2004.
Modelos de electrofisiologa simplificados
FitzHugh and Nagumo, Theoretical Models of Nerve Membrane, 1961.
Hunter et al. Analytical Models of Propagation in Excitable Cells (The Polynomial Model), 1975.
van Capelle and Durrer, Computer Simulation of Arrhythmias in a Network of Coupled Excitable Elements, 1980.
Fenton and Karma, A Simplified Ventricular Myocyte Model, 1998.
Otros tipos de modelos electrofisiolgicos
Gstricos
Weinstein, A Mathematical Model of the Gastric H-K-ATPase in Rats, 1998.
83
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Rin
Weinstein, A Mathematical Model of the Renal H-K-ATPase in Rats, 1998.
Chang and Fujita, A Kinetic Model of the Thiazide-Sensitive Na-Cl Cotransporter, 1999.
Chang and Fujita, Mathematical Models of Ionic Transport in the Distal Tubule of the Rat, 2001.
Clulas Chromafines
Warashina and Ogura, Modelling Stimulation-Sectretion Coupling in a Chromaffin Cell, 2004.
Clulas endoteliaes
Schuster et al. Modelling the Electrophysiological Endothelial Cell Response to Bradykinin, 2003.
Corticotropa
LeBeau et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane Potential
Oscillations, 1997.
Neuronas
Plant, Parabolic Bursting in Neurons, 1981.
Fohlmeister and Miller, Modelling the Impulse Encoding Mechanisms of Ganglion Cells in the Tiger
Salmander Retina, 1997.
Surkis et al. Modelling the Membrane Behaviour of LDT Neurons, 1998.
Butera et al. Models Of Respiratory Rhythm Generation in the Pre-Botzinger Complex, in Bursting
Pacemaker Neurons, 1999.
Van Goor et al. Amplitude-Dependent Spike-Broadening in GnRH-Secreting Neurons, 2000.
Modelos de msculo liso y esquelticos
Adrian et al. Voltage Clamp Experiments in Striated Muscle Fibres, 1970.
Miftakhov et al. Motility Patterns Of The Small Bowel, 1999.
Mijailovich et al. Modelling Actin-Myosin Binding in Airway Smooth Muscle, 2000.
Takahashi and Cannon, Mexiletine Block of Sodium Channels in Human Skeletal Muscle, 2001.
Oomens et al. Finite Element Modelling of Contracting Skeletal Muscle, 2003.
Yang et al. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: a smooth muscle cell model, 2003.
Modelos mecnicos y leyes constitutivas
The Pole-Zero Constitutive Material Law.
The Mooney-Rivlin Constitutive Material Law, 1951.
Demiray's Exponential Constitutive Material Law, 1981.
84
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
The Guccione Constitutive Material Law, 1991.
Hunter et al. Modelling the Mechanical Properties of Cardiac Muscle, 1998.
Palecek et al. A Kinetic Model for Integrin-mediated Adhesion Release During Cell Migration, 1999.
Nash and Panfilov, An Electromechanical Model of Excitable Tissue to Study Reentrant Cardiac
Arrhythmias, 2004.
Tabla 11. Ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas.
Fuente: Nickerson, D. P. & Lloyd, C. M. Model Repository, CellML website. (http://www.cellml.org/examples/repository).
85
Biologa de Sistemas
Anexo IV. Estndares empleados en Ciencias de la Vida

Acrnimo
Enlace
Nombre
GENERAL
XML
Extensible Markup
Language
http://www.w3.org/XML
HTTP
Hypertext Transport
Protocol
http://www.w3.org/Protocols/HTTP
UML
Unified Modeling Language
http://www.uml.org
RDF
Resource Description
Framework
http://www.w3.org/RDF
OWL
Web Ontology Language
http://www.w3.org/TR/owl-features
SGML
Standardized Generalized
Markup Language
http://www.w3.org/MarkUp/SGML
CORBA
Common Object Request

Broker Architecture
http://www.omg.org/gettingstarted/corbafaq.htm
LSID
Life Sciences Identifier
http://lsid.sourceforge.net
OBO
Open Biological Ontology
http://obo.sourceforge.net
GENMICA
HUGO
Human Genome
Organisation
http://www.hugo-international.org
GO
Gene Ontology
http://www.geneontology.org
MGED
Society Microarray Gene

Expression Data Society
http://www.mged.org
MIAME
Minimum Information
About a Microarray
Experiment
MAGE-ML
MicroArray Gene
Expression Markup
Language
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/
mage-ml.html
MAGE-OM
MicroArray Gene
Expression Object Model
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/
mage-om.html
MO
MGED Ontology
http://mged.sourceforge.net/ontologies/index.php
MAGE-stk
MicroArray Gene
Expression software toolkit
http://www.mged.org
MAGE
Combines MAGEOM,MAGE-ML and MAGEstk
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage.html
MISFISHIE
Minimum Information
Specification for in situ
Hybridization and
Immunohistochemistry
Experiments
http://mged.sourceforge.net/misfishie
86
http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.html
BIOLOGA DE SISTEMAS
ESTNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA

(continuacin)
Acrnimo
Enlace
Nombre
GENMICA FUNCIONAL
FuGE
Functional Genomics
Experiment
http://fuge.sourceforge.net
FuGO
Functional Genomics
Investigation Ontology
http://fugo.sourceforge.net
SysBio-OM
Systems Biology Object

Model
http://cebs.niehs.nih.gov/content_sysbio_om.html
OME
Open Microscopy
Environment
http://www.openmicroscopy.org
MIACA
Minimum Information
About a Cellular Assay
http://miaca.sourceforge.net
MIARE
Minimum Information
About an RNAi Experiment
http://www.rnaiglobal.org/gti.html
RUTAS
SBML
Systems Biology Markup

Language
http://sbml.org/index.psp
CellML
Cell Markup Language
http://www.cellml.org
BioPAX
Biological Pathways
Exchange
http://www.biopax.org
MIRIAM
Minimum Information
Requested In the
Annotation of Biochemical
Models
PROTEMICA
HUPO
Human Proteome
Organisation
http://www.hupo.org
PSI
Proteomics Standards
Initiative
http://psidev.sourceforge.net
PSI-MI
Proteomics Standards
Initiative Molecular
Interaction
http://psidev.sourceforge.net/mi/xml/doc/user
MIAPE (MS,MSI)
Minimum Information About

a Proteomics Experiment
(Mass Spectrometry, Mass
Spectrometry Informatics)
http://psidev.sourceforge.net
PEDRo
Proteomics Experiment
Data Repository
PEML
Proteomics Experiment
Markup Language
MCP
Molecular and Cellular

Proteomics
http://www.mcponline.org
87
Biologa de Sistemas
ESTNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA

(continuacin)
Acrnimo
Enlace
Nombre
METABOLMICA
SMRS
Standard Metabolic
Reporting Structure
http://www.smrsgroup.org
ArMET
Architecture for
Metabolomics
http://www.armet.org
CCPN
Collaborative Computing
Project for the NMR
Community
http://www.ccpn.ac.uk
ORGANIZACIONES DE ESTANDARIZACIN
ANSI
American National
Standards Institute
http://www.ansi.org
IEEE
Institute of Electrical and

Electronics Engineers
http://www.ieee.org
IETF
Internet Engineering Task

Force
http://www.ietf.org
OMG
Object Management
Group
http://www.omg.org
W3C
World Wide Web

Consortium
http://www.w3.org
Tabla 12. Estndares empleados en Ciencias de la Vida.

Fuente: Brazma A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.
88
BIOLOGA DE SISTEMAS
Anexo V: Principales programas educativos

CURSOS DE GRADO
Enlace
Programa
EUROPA
Flanders and Ghent University, Department of Plant
Systems Biology
http://www.psb.ugent.be/
Max Planck Institutes, Institute of Molecular Genetics
http://lectures.molgen.mpg.de/
Max Planck Institutes, Institute of Dynamics of Complex

Systems
http://www.mpi-magdeburg.mpg.de/
University of Rostock, Systems Biology & Bioinformatics

Program
http://www.sbi.uni-rostock.de
University of Stuttgart, Systems Biology Group
http://www.sysbio.de/
Humboldt University Berlin, Institute for Theoretical

Biology
http://itb.biologie.hu-berlin.de/
Humboldt University Berlin, Department of Theoretical

Biophysics
http://www.biologie.hu-berlin.de/~theorybp/
Free University of Amsterdam, BioMolecular

Integration/Systems Biology
http://www.systembiology.net/topmaster/
topmasterbmisbam.htm
University College, London, Centre for Mathematics and

Physics in the Life Sciences
http://www.ucl.ac.uk/CoMPLEX/
University of Warwick, Interdisciplinary Program in

Cellular Regulation, Molecular Organization and Assembly
in Cells
http://www.maths.warwick.ac.uk/ipcr/
University of Oxford, Centre for Mathematical Biology
http://www.maths.ox.ac.uk/cmb
ASIA
A*Star Bioinformatics Institute, Singapore
http://www.bii.a-star.edu.sg/
University of Tokyo, Graduate School of Information

Science and Technology
http://www.i.u-tokyo.ac.jp/index-e.htm
University of Tokyo, Department of Computational

Biology, Graduate School of Frontier Sciences
http://www.k.u-tokyo.ac.jp/renewale/course_jyoho/senkou-e.html
Kyoto University and University of Tokyo, Education and

Research Organization for Genome Information Science
http://www.bic.kyoto-u.ac.jp/egis/
Keio University, Institute for Advanced Biosciences
http://www.iab.keio.ac.jp/
89
Biologa de Sistemas
PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
CURSOS DE GRADO
Enlace
Programa
NORTEAMRICA
Cornell, Sloan-Kettering, and Rockefeller Universities,
Physiology, Biophysics & Systems Biology, Program in
Comp. Biology and Medicine
http://www.cs.cornell.edu/grad/cbm,
http://biomedsci.cornell.edu
Massachusetts Institute of Technology, Computational

and Systems Biology Initiative (CSBi), Biological
Engineering Division
http://csbi.mit.edu/
Princeton University, Lewis-Sigler Institute for Integrative

Genomics
http://www.genomics.princeton.edu
Stanford University, Medical Informatics (SMI) and BioX
http://smi-web.stanford.edu/
University of California Berkeley, Graduate Group in

Computational and Genomic Biology
http://cb.berkeley.edu/
University of California San Diego, Department of

Bioengineering
http://www-bioeng.ucsd.edu/
University of Toronto, Program in Proteomics and

Bioinformatics
http://www.utoronto.ca/medicalgenetics/
University of Washington, Department of Bioengineering,

Deptartment of Genome Sciences
http://www.gs.washington.edu/
Virginia Tech, Program in Genetics, Bioinformatics and

http://www.grads.vt.edu/gbcb/phd_gbcb.htm
Washington University, Computational Biology Program
http://www.ccb.wustl.edu/
MONOGRFICOS
Humboldt University, Berlin Graduate Program, Dynamics
and Evolution of Cellular and Macromolecular Processes
http://www.biologie.hu-berlin.de/
Biocentrum Amsterdam, Molecular Systems Biology Course
http://www.science.uva.nl/biocentrum/
Cold Spring Harbor Laboratory, Course in Computational

Genomics
http://meetings.cshl.org/
Institute of Systems Biology, Introduction to Systems

Biology and Proteomics Informatics courses
http://www.systemsbiology.org
University of Oxford, Genomics, Proteomics and Beyond
http://www.conted.ox.ac.uk/cpd/biosciences/
courses/short_courses/Genome_Analysis.asp
90
BIOLOGA DE SISTEMAS
PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
CURSOS DE GRADO
Enlace
Programa
INICIATIVAS EMERGENTES
German Systems Biology Research Program
http://www.systembiologie.de/
Harvard University, Department of Systems Biology
http://sysbio.med.harvard.edu/
Manchester Interdisciplinary Biocentre (MIB)
http://www.mib.umist.ac.uk/
University of Texas Southwestern, Program in Molecular,

Computational and Systems Biology, Integrative Biology
Graduate Program
http://www.utsouthwestern.edu/utsw/home/
education/integrativebiology/
Tabla 13. Principales programas educativos en Biologa de Sistemas.

Fuente: Cassman, M. et al. Assessment of International Research and Development in Systems Biology (www.wtec.org/sysbio).
Principales programas educativos

con contenidos en Biologa de Sistemas en Espaa
Curso
Enlace
Mster en Bioinformtica y Biologa Computacional

Universidad Complutense de Madrid
http://solea.quim.ucm.es/masterbioinfo/
Bioinformtica y Biologa Computacional

http://www.ucm.es/info/fgu/escuelacomplutense/
cursos/g09.htm
MSc Bioinformatics for Health Sciences

Universitat Pompeu Fabra
http://diana.imim.es/moodle/
Systems Biology
Universitat Pompeu Fabra / Universitat de Barcelona
http://193.146.190.8/Bioinformatics/
Mathematics and Life Sciences

http://www.ucm.es/info/cv/subweb/prog/81106.php
VII Spanish Symposium on Bioinformatics and

Universidad de Zaragoza
http://ub.cbm.uam.es/jdb06/
1st Winter School on Systems Biology for Medical

Applications
Canary Islands Institute for Cancer Research
(ICIC)/COSBICS project/SysBioMed project
http://goethe.informatik.uni-rostock.de/winterschool/
Computational Systems Biology

INB Training courses
http://www.inab.org/training/reference/
Computational_systems_biology.pdf
Programa oficial de posgrado fundamentos

celulares y moleculares de los seres vivos
Mster Oficial en Biologa Celular y Molecular
Especialidad de Biologa de Sistemas
http://www.uma.es/ordenac/docs/EEES/POPBioCM.pdf
Tabla 14. Principales programas educativos con contenidos en Biologa de Sistemas en Espaa.
Fuente: Instituto Nacional de Bioinformtica - Nodo de formacin (http://www.inab.org/training/) y elaboracin propia.
91
Biologa de Sistemas
Anexo VI. Software relacionado con la interaccin de protenas

Institucin o empresa
Software
ENSAMBLAJE PROTENA-PROTENA (PPTIDO)

3D-Dock Suite
BioMolecular Modeling, Cancer Research UK
Bielefeld Protein Docking
Bielefeld University
BiGGER
BioTecnol, S.A.
ClusPro
Boston University
DOT
San Diego Supercomputer Center
ESCHER NG
Milan University
HADDOCK
Utrecht University Netherlands
HEX
University of Aberdeen
INTERACCIONES PROTENA-LIGANDO
Affinity
Accelrys Inc.
AutoDock
The Scripps Research Institute
CombiBUILD
Sandia National Labs
DockVision
University of Alberta
FRED
OpenEye
FlexiDock
Tripos
FlexX
BioSolveIT GMBH
GLIDE
Schrdinger GmbH
GOLD
CCDC
HINT
Virginia Commonwealth University
LIGPLOT
University College of London
Pocket- Finder
University of Leeds
Q-SiteFinder
University of Leeds
QUANTUM
Quantum Pharmaceuticals
SITUS
Scripps Research Institute
VEGA
Milan University
92
BIOLOGA DE SISTEMAS
SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIN DE PROTENAS

(continuacin)
Software
ENSAMBLAJE PROTENA-PROTENA Y PROTENA-LIGANDO

DOCK
UCSF Molecular Design Institute
GRAMM
SUNY
ICM-Docking
MolSoft LLC
PatchDock
Tel Aviv University

PROGRAMAS RELACIONADOS CON LA VISUALIZACIN Y ANLISIS
BioJAKE
BIC Singapore
Bioverse
University of Washington
Cytoscape
Institute for Systems Biology & Whitehead Institute

for Biomedical Research
Dynamic Signaling Maps
Hippron Physiomics
GenoMax
Informax
HARMONY
The Scripps Research Institute
HotDock
University Paderborn
I2I-SiteEngine
Tel Aviv University
iMolTalk
Swiss Institute of Bioinformatics
Integrator
University of Washington School of Medicine
InterViewer
Inha University, WI Lab
iPfam
Sanger Institute
iVici
Universite de Montreal, Canada
Java 3D
MPI University Georgia)
MolSurfer
EMBL Heidelberg
MidasPlus
UCSF, Computer Graphics Lab
Osprey
Samuel Lunenfeld Research Institute
PathDB
NCGR
PathwayAssist
Ariadne Genomics
PIANA
Structural Bioinformatics Group (GRIB-IMIM), Universitat

Pompeu Fabra
93
Biologa de Sistemas
SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIN DE PROTENAS

(continuacin)
Software
PIMRider
Hybrigenics
PI-SCOUT
LION biosience
ProViz
EMBL-EBI
ROBETTA
Baker Lab, University of Washington
SHARP2
University of Sussex
TEMIS
TEMIS S.A.
PathBlazer
Informax Inc.
visANT
Boston University
WebInterViewer
Inha University
Tabla 15. Software relacionado con la interaccin de protenas.

Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).
94
BIOLOGA DE SISTEMAS
Anexo VII. Bases de datos relacionadas

con la interaccin de protenas
Base de datos
DATOS EXPERIMENTALES
AllFuse Interactions Server
European Bioinformatics Institute
ASEdb
Harvard University
BID
A & M University Texas
BIND
Ontario, Toronto, Vancouver/CA
BRITE
Kyoto University
COMBASE
Rockefeller University
DIP (Database of Interacting Proteins)
UCLA
Drosophila Protein Interaction Map (PIM)

Database
Wayne State University
EchoBASE
University of York
Genomic Knowledge Database
RIKEN, Institute of Physical and Chemical Research
hp-DPI (Helicobacter Pylori Database of Protein

Interactomes)
National Health Research Institutes
HPID (Human Protein Intercation Database)
Inha University
HUGEppi
Kazusa DNA Research Institute
Human Protein Reference Database
Johns Hopkins University & The Institute of

Bioinformatics, India
ICBiologa de Sistemas (Inter-Chain BetaSheets database)
University of California
INTERACT
University of Manchester
KDBI (Kinetic Data of Bio-molecular Interactions)
National University of Singapore
Mammalian Protein-Protein Interaction

Database [+ FANTOM2 Viewer]
RIKEN Yokohama Institute
MINT (Molecular INTeractions database)
CBM, Rome
molmovdb.org
Yale University
MPPI (Mammalian Protein-Protein Interaction

database)
MIPS
PathCalling Yeast Interaction Database
University of Washington, Curagen Corp.
PDZBase
Weill Medical College of Cornell University
95
Biologa de Sistemas
BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIN DE PROTENAS

(continuacin)
Base de datos
POINT
National Health Research Institutes & National Taiwan

University
PRIME (PRotein Interactions and Molecular

Information databasE)
Human Genome Center, University of Tokyo
ProChart
Informax
ProMesh
University of Queensland
Protein Interaction Database
Protein Lounge
Protein Interaction Maps-PIMs
Hybrigenics
Protein-Protein Interaction
Comprehensive Yeast Genome Database (MIPS)
Protein-Protein Interaction Panel
RIKEN, Yokohama Institute
Protein-Protein Interactions Table for Human

herpesvirus 1
PSIbase
BioSystems Dept., KAIST & BiO centre
Repair-FunMap
Temple University
SPiD
MIG - INRA, Versailles
SPIN-PP Server
Columbia University
Systematic Identification of Protein Complexes in

Saccaromyces cerevisiae by Mass Spectroscopy
MDS Proteomics, Inc
The GRID
Samuel Lunenfeld Research Institute, Canada
Yeast Interacting Proteins Database
Kanazawa University
Yeast Protein Linkage Map Data
University of Washington
YPD
Incyte Genomics
Predicciones
ADAN
EMBL
E. coli Predicted Protein Interactions Database
Universidad Autnoma de Madrid, Spain
HPID (Human Protein Interaction Database )
Inha University
ICBS (Inter-Chain Beta-Sheets )
INTERPARE
National Genome Information Center, Korea Research

Institute of Bioscience and Biotechnology & BiO Centre
NOXclass
Max-Planck-Institut fr Informatik
96
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Base de datos
OPHID (Online Predicted Human Interaction
Database)
Ontario Cancer Institute & University of Toronto
PIBASE
Predictome
Boston University
PreSPI (PREdiction System for Protein

Interaction)
Information and Communications University, Korea
PRIMOS (PRotein Interaction and MOlecule

Search)
BIOMIS, FH Hagenberg, Austria
PRISM (PRotein Interactions by Structural

Matching)
Koc University, Turkey
PRODISTIN Web Site
LGPD/IBDM, CNRS
ProNexus
Protein Pathways Inc.
Prolinks Database
Dominios relacionados, rutas y bases de datos de redes de protenas

BioCarta
BioCarta
BioCyc
BioCyc collection of Pathway/Genome Databases
CSNDB (Cell Signaling Networks DataBase)
NIHS
DOQCS (Database Of Quantitative Cellular

Signaling)
NCBS
EMP (Enzymes and Metabolic Pathways)
EMP Project Inc.
iHOP
Computational Biology Center, Memorial SloanKettering Cancer Center, USA & Protein Design Group,
National Center of Biotechnology, Spain
InCeP
Kazusa DNA Research Institute, Japan
InterDom
Laboratories for Information Technology, Singapore
KEGG
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
Kinase Pathway Database
Human Genome Center, Japan
LIGAND
GenomeNet Japan
MPW
Argonne National Lab
Pathway Database
Protein Lounge
Pfam (Protein FAMilies database of alignments)
Sanger Institute
97
Biologa de Sistemas

(continuacin)
Base de datos
Protein Pathways
Protein Pathways Inc.
SMART
EMBL Heidelberg
SPAD (Signaling PAthway Database)
Kyushu University
SoyBase
Yale University
TRANSCompel
BioBase
TRANSPATH
BioBase
WIT
Argonne National Lab
Wnt Signaling Pathway
Stanford University Medical Center
Yeast Interactome
Boston University
Yeast Pathways in the Comprehensive Yeast

Genome Database
MIPS
Herramientas en la web
ADVICE (Automated Detection and Validation
of Interaction by Co-Evolution)
Institute for Infocomm Research
BioLayout Java
EMBL
eFsite (Electrostatic surface of Functional-SITE)
Osaka University
Expression Profiler
IntAct Project
InterPreTS (protein INTERaction PREdiction

through Tertiary Structure)
EMBL
InterProSurf
University of Texas Medical Branch
InterWeaver
Institute for InfoComm Research
iPPI
National Bioinformatics Center Cuba
IPPRED
Centre de Bioinformatique de Bordeaux
iSPOT
Universita di Roma
Medusa
EMBL
NetAlign
Lab of Protein Crystallography, USTC
PathBLAST
Whitehead Institute
98
BIOLOGA DE SISTEMAS

(continuacin)
Base de datos
PEDANT (GSF)
Protein Extraction, Description, and Analysis Tool

PDBSiteScan
Institute of Cytology and Genetics SBRAS
PDGcon
Centro Nacional de Biotecnologa, CNB-CSIC,

Spain
PIMWalkerTM
Hybrigenics
PIVOT (Protein Interactions VisualizatiOn Tool)
Tel Aviv University
ProFace
Protein3D Home
LECB
Protein-Protein Interaction Server
University College London
SCOWLP (Structural Characterization Of Water,

Ligands and Proteins)
TU Dresden
SPIN-PP Server
Columbia University
STRING (Search Tool for the Retrieval of

INteracting Genes/proteins)
EMBL
YETI
University Edinburgh
Tabla 16. Bases de datos relacionadas con la interaccin de protenas.

Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).
99
100
Descubrimiento y
desarrollo de frmacos
mediante estrategias de
Biologa de Sistemas.
Desarrollo de frmacos
(sin fases clnicas).
Diabetes,
desrdenes
hormonales.
Sistema Nervioso
Central,
enfermedades
metablicas,
cardiovasculares,
cncer.
Estrategias de Biologa de
Sistemas en el estudio y
anlisis de la sealizacin
celular.
Descubrimiento y desarrollo
de frmacos y
biomarcadores, mediante el
anlisis de enfermedades y
respuesta celular en
sistemas de mamferos.
Novo Nordisk AS, Copenague,

Dinamarca
http://www.novonordisk-us.com
Beyond Genomics (2000) Waltham,

MA,EEUU/ Ahora BG Medicine
http://www.beyondgenomics.com
Desarrollo de frmacos, acuerdos de

colaboracin con compaas farmacuticas
(AstraZeneca, GSK, Novartis, Diadexus,
MicroMass, Boston University School of
Medicine. TNO, Boehringer Ingelheim,
Global Alliance for TB drug development).
Colaboracin con compaas Medtronic

Diabetes, Bedford Laboratories y la clnica
Mayo.
Institutos de investigacin localizados por

todo el mundo y promovidos por Novartis.
Descubrimiento y
mediante estrategias de
General.
de frmacos
Cncer y otras
enfermedades.
Novartis Institutes for Biomedical

Research, Cambridge, MA, EEUU
http://www.nibr.novartis.com
Colaboracin con la compaa Entelos, Inc.

que les suministra plataformas de Biologa
de Sistemas. Integrante de la familia de
compaas que pertenece a la farmacutica
Johnson & Johnson.
Descubrimiento y
(validacin de dianas,
seleccin de
biomarcadores, y
optimizacin de ensayos
clnicos).
de frmacos.
Forma parte integral de la compaa

farmacutica Eli Lilly.
Modelo de negocio
Prediccin del
comportamiento de
sistemas biolgicos
mediante tcnicas
computacionales
(biosimulacin,
modelizacin,
bioinformtica,
algoritmos).
Productos y servicios
Johnson & Johnson Pharmaceutical

Research & Development, New
Brunswick, NJ, EEUU
http://www.jnjpharmarnd.com
General.
Enfermedades
de frmacos mediante
tcnicas computacionales.
Objetivo
Eli Lilly Systems Biology (LSB),

Singapur
http://www.lsb.lilly.com.sg
Compaa
Anexo VIII. Compaas con proyectos de Investigacin en Biologa de Sistemas

Biologa de Sistemas
Herramientas de
software, modelos
teraputicos y de
enfermedades para su
uso en el
descubrimiento y
desarrollo de frmacos.
Dianas preclnicas en
inflamacin, cncer e
inflamaciones fngicas.
Diabetes,
obesidad, artritis
reumatoide,
asma, colesterol,
toxicologa.
Infeccin,
enfermedades
cardiovasculares,
inflamacin,
cncer.
Cncer,
inflamacin,
enfermedades
cardiovasculares.
de frmacos mediante
modelizacin computacional
de enfermedades humanas.
Farmacologa, tecnologas de
disrupcin gentica.
de frmacos mediante
de la funcin celular en
humanos.
Entelos (1996) Foster City, CA,

EEUU
http://www.entelos.com
Gene Networks International

(2001) Tokyo
http://www.gene-networks.com
Gene Network Sciences (2000)

Ithaca, NY, EEUU
http://www.gnsbiotech.com
Herramientas de
software y modelos
teraputicos pare el
Colaboracin con compaas farmacuticas

(Abbott, American Diabetes Association,
AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Bayer AG,
Bristol Myers Squibb, Celera, Centocor
Research and Development, Inc., Eli Lilly,
Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development, L.L.C., McNeilPPC, MedImmune, Merck, Organon (Akzo
Nobel), Pfizer, Procter & Gamble, Roche
Diagnostics, Roche, Unilever).
Servicios externos de descubrimiento y

desarrollo de frmacos mediante
modelizacin computacional de la funcin
celular en humanos.
(Murex Pharmaceuticals, MARY Crowley
Medical Research Center, Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research &
Development).
Colaboracin con la Universidad de

Cambridge.

(GSK, Inflazyme Pharmaceuticals, Boston
Scientific Corporation, Dynavax).
Desarrollo de frmacos
(sin fases clnicas)
Tecnologa BioMAP
Systems.
Inflamacin,
enfermedades
cardiovasculares,
cncer.
Modelos celulares de
enfermedades humanas para
mejorar la eficacia del
proceso de descubrimiento
de frmacos.
Modelo de negocio
BioSeek (2000) Burlingame, CA,

EEUU
http://www.bioseekinc.com
Enfermedades
Compaa
Objetivo
COMPAAS CON PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)
BIOLOGA DE SISTEMAS
101
102
(Novartis Pharma AG, Swiss Group for
Clinical Cancer Research).
Software para
biosimulaciones
(optimizacin de dosis,
administracin,
poblacin de pacientes).
General.
Enfermedad
hematopoitica,
angiognesis,
cncer.
Diseo de rutas metablicas

novedosas.
Modelizacin computacional
de interacciones entre
frmacos mediante
algoritmos.
Optimata, Ltd. (1999) Ramat-Gan,

Israel http://www.optimata.com
Desarrollo de productos propios.

Colaboracin con compaas farmacuticas,
centros de investigacin y universidades
(Bruker, Degussa, Biogemma, University of
Siegen, University of Evry, Institute of
Biotechnology of the Forschungszentrum
Jlich, French National Institute for Applied
Sciences).
Diseo de rutas
metablicas in silico,
ingeniera de rutas
metablicas in vivo.
Tecnologa Flux Vision
(anlisis de flujos
metablicos),
Plataforma
bioinformtica
Metavista, Tcnica de
evolucin molecular
Metevol.
METabolic EXplorer (1999) Saint

Beauzire, Francia
http://www.metabolic-explorer.com

(GSK, Pfizer, Berlex, Dana Farber, Harvard,
Stanford, Institute for Systems Biology
(ISB), Ariadne, Jubilant Biosys, Spotfire).
Plataformas tecnolgicas
de modelizacin
computacional para el
descubrimiento y
Cncer,
desrdenes
metablicos,
inflamacin.
de frmacos mediante
de enfermedades humanas.
Genstruct (2001) Cambridge, MA,

EEUU
http://www.genstruct.com
Modelo de negocio
Modelos metablicos
predictivos, SimPheny.
General.
Estudio del metabolismo

mediante modelos animales,
celulares y fisiolgicos.
Genomatica (2000) San Diego, CA,

EEUU
http://www.genomatica.com
Enfermedades
Licencias de software.
(Dow Chemical. Kyowa Hakko, DSM).
Colaboracin con centros de investigacin y
universidades (Pacific Northwest National
Laboratory, University of Massachusetts
Amherst, University of California, San Diego ,
University of Massachusetts , Pennsylvania
State University , University of Delaware ,
Wageningen Centre for Food Sciences , Keck
Graduate Institute , University of Manchester
Institute of Science and Technology ,
University of Washington).
Objetivo
Compaa

Biologa de Sistemas
General.
General.
Herramientas de anlisis de
la transcripcin y regulacin
gnica, y rutas de
sealizacin.
Biologa computacional,
Tecnologas de la
Informacin aplicadas a las
ciencias de la vida.
de rutas biolgicas.
Genpathway (1999), San Diego,

CA, EEUU
http://www.genpathway.com
IBM (1992), Computational Biology

Center, Yorktown Heights, NY, EEUU
http://researchweb.watson.ibm.com
/compsci/compbio
Ingenuity Systems (1998)

Mountain View, CA, EEUU
http://www.ingenuity.com
General.
General.
Reconstruccin de sistemas
biolgicos.
GeneGo (2000), New Buffalo, MI,

EEUU
http://www.genego.com
General.
Enfermedades
Servicios de modelizacin,
simulacin y software para el
descubrimiento y desarrollo
de frmacos.
Objetivo
Accelrys (2001), San Diego, CA,

EEUU
http://www.accelrys.com
Compaa
Colaboracin con centros de investigacin y

universidades (Institute for Advanced
Study , Columbia University, University of
Pennsylvania).
Partek, Genedata, Spotfire, Agilent

GeneSpring, Rosetta Resolver.
Desarrollo de
herramientas de
integracin y
almacenamiento de
datos biolgicos.
Software de anlisis de
rutas biolgicas, bases
de datos de redes.

(Applied Biosystems, Agilent, XB TransMed
Solutions, InforSense, Genedata, TNO,
Velcura Therapeutics, Affymetrix, Rosetta
Biosoftware, Invitrogen, Accelrys, RNAi Co.,
Ltd., Ariadne Genomics, Bristol-Myers
Squibb).
Software de anlisis en
genmica y protemica
(MetaCore)
Software de anlisis
toxicolgico
(MetaDrug).
Colaboracin con Affymetrix.
Colaboracin con compaas farmacuticas.
Anlisis de informacin
qumica (Accord),
Modelizacin y
simulacin (Catalyst,
Cerius2, Discovery
Studio, GCG, Insight
II, Materials Studio),
Crsitalografa
macromolecular de
rayos X (QUANTA).
TranscriptionPathTM ay
FactorPathTM (anlisis
de inmunoprecipitacin
de cromatina).
Modelo de negocio
BIOLOGA DE SISTEMAS
103
104
Cncer.
Cncer, diabetes.
Simulaciones in silico del

ciclo decular.
Identificacin de dianas y
molculas teraputicas
mediante mapas de
interaccin de protenas y
otras tcnicas.
Physiomics (2001), Inglaterra

http://www.physiomics-plc.com
Hybrigenics SA (1997), Paris,

Francia
http://www.hybrigenics.com

(Bayer Technology Services, Cronos
Therapeutics Ltd).

y centros de investigacin (NiKem Research
Srl, Shanghai Institute of Materia Medica,
Servier, Institut Curie, Mindsense
Biosystems Ltd, Institut Pasteur, Oxford
GlycoSciences Plc., Lynx Therapeutics).
Servicios de apoyo en el
desarrollo de nuevos
frmacos mediante
estrategias de Biologa
de Sistemas.
Servicios de
identificacin y
validacin de
interacciones de
protenas
TGF-beta PIMRider,
Drosophila PIMRider
Servicio, base de datos,

y software para la
biosimulacin de
ensayos clnicos
(optimizacin de dosis,
administracin y nmero
de pacientes).

y centros de investigacin (M. D. Anderson
Cancer Center, Groton Biosystems,
PrecisionMed).
Colaboracin con compaas farmacuticas,

centros de investigacin y universidades
(Astellas Pharma US, Enzon
Pharmaceuticals, Genzyme Corporation,
Hoffman-La Roche, ISTA Pharmaceuticals,
Maxim Pharmaceuticals, Novartis,
Oncovance, PhRMA, Schering-Plough,
Wyeth, NCGR, U. S. Department of
Defense, Life Sciences Greenhouse of
Central PA, Penn State
Milton S. Hershey Medical Center, NIAID,
The Napa Group).
Isonostic
(biomarcadores)
Modelo de negocio
Fuente: Adaptado de, Mack, G.S. (2004). Can complexity be commercialized?. Nature Biotechnology 22, 1223-1229.
Tabla 17. Compaas con proyectos de investigacin en Biologa de Sistemas.
Cncer.
Desarrollo y comercializacin
de plataformas tecnolgicas.
Target Discovery (1999), Palo Alto,

CA, EEUU
http://www.targetdiscovery.com
General.
Enfermedades
de interacciones entre
frmacos.
Objetivo
ProSanos (2000), La Jolla, CA,

EEUU
http://www.prosanos.com
Compaa

Biologa de Sistemas
http://www.imaginabiotek.com/
San Nicols, 39
Pamplona - Navarra
Imagina Biotek, S.L.
http://www.era7.com
Armilla - Granada
BIC.Granada. CEEI-Parque Tec.

Ciencias de la Salud.
Era7 Information Technologies, S.L.
http://www.bioalma.com
Ronda de Poniente 4, 2 C-D

Tres Cantos - Madrid
Bioalma
Compaa
Proyectos/Lneas
de investigacin en Biologa
de Sistemas
Valencia, A.
Nuevas herramientas
bioinformticas de extraccin
de informacin a partir de
textos.
Alma Bioinformtica, 20022006.
Desarrollo de un sistema
integral de anlisis de datos
para genmica funcional.
Integracin con utilidades.
Relacionadas PROFIT 2003.
Definicin de standares XML
para representacin de
networks que incluyan la
variable tiempo;
Networks transcripcionales en
procariotas. Bases de datos y
herramientas de anlisis de
regiones extragnicas.
Deteccin de patrones
repetitivos, bsqueda de sitios
de unin para reguladores,
anlisis de palindroma en
DNA.
Integracin de datos.
Procesado de imagen.
AKS2
(almaKnowledgeServer):
sistema de gestin de
conocimiento biomdico
almaZen System:
solucin informtica que
permite analizar y
gestionar el proceso
experimental de
microarrays.
Expresin de
conocimiento.
Aplicaciones web.
Herramientas de
comunicacin on-line.
Herramientas de
e-learning y e-content.
Biotek.tools
Biotek.imaging
Biotek.neuro
Desarrollo de software
Anlisis de datos
Consultora tecnolgica
Combinar tecnologa y
conocimiento para proveer
de soluciones verstiles que
cubran las necesidades de
los investigadores cientficos.
Desarrollo de soluciones
integradas para cientficos,
instituciones y empresas
dentro de los campos de la
Biotecnologa y la
Biomedicina.
Actividad investigadora en
los campos de
Bioinformrtica y Genmica
Bacteriana.
Ofrecer servicios de
consultora, formacin y
desarrollo en el mbito de la
ingeniera y la informtica
aplicadas a las ciencias de la
vida y la salud.
Objetivo
Desarrollos y servicios.
Salud humana.
Sanidad animal.
Bioprocesos.
Agricultura, ganadera y
pesca.
rea de negocio
Anexo IX. Compaas espaolas con proyectos o lneas de Investigacin en Biologa de Sistemas
BIOLOGA DE SISTEMAS
105
106
Investigacin analtica en
genmica y protemica.
Investigacin en matemticas
(algoritmos).
Soluciones analticas en
protemica.
Desarrollo de un modelo
predictivo de biodisponibilidad
de sustancias basado en
cultivos celulares.
MEMTRAMS: Transportadores
de membrana: uso de modelos
in vitro para el estudio de su
funcin en frmacos.
Desarrollo de software para

biofarmacia.
Desarrollo de software para
neurociencias.
Desarrollo de plataformas
bioinformticas para
farmacogenmica.
bioinformticas para
metabolmica.
bioinformticas para biologa
de sistemas.
ArrayHub: Microarrays,
Genmico LIMS.
ArrayUnlock: software de
interpretacin de datos.
LitheMiner: software de
datamining.
Applied Biosystems1700:
solucin de anlisis de
datos.
R/LMMA: solucin de
datos para microarrays.
Modelos computacionales
in vitro.
in situ.
in vivo.
Otros.
NORAYMET: Software
biofarmacutico para
estudios de nuevos
compuestos.
NORAYGEN: Software
para investigaciones
genmicas.
NORAYPROT: Software
para investigaciones
protemicas.
NORAYTOOLS: NorayBio
disea herramientas
bioinformticas a medida
para la gestin de
procesos biolgicos.
DESARROLLOS A
MEDIDA: Desarrollo de
software especializado.
Desarrollo de soluciones de
software avanzadas para el
anlisis, gestin e
interpretacin de datos de
Genmica y Protemica.
Aportar conocimiento y
servicios que contribuyan a
mejorar el proceso de
desarrollo de medicamentos,
productos farmacuticos y
alimentos funcionales.
Soluciones software
enfocadas a posibilitar el
manejo de la gran cantidad
de informacin generada en
las investigaciones
biotecnolgicas y facilitar la
comprensin del significado
biolgico de los datos
obtenidos.
Intervalence Biokineticks, S.L.

Avda. Benjamn Franklin, 12
Paterna - Valencia
http://www.intervalence.com
Noray Bioinformatics, S.L.

Parque Tecnolgico 801 A
Derio - Bizkaia
http://www.noraybio.com
http://www.integromics.com
Granada
P. de la Salud - BIC Granada Av. de la Innovacin,1
Integromics, S.L.
Objetivo
Proyectos/Lneas
de Sistemas
Compaa
Salud humana.
Salud humana.
Salud humana.
rea de negocio
COMPAAS ESPAOLAS CON PROYECTOS O LNEAS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Biologa de Sistemas
Desarrollo y diseo de
productos biotecnolgicos
utilizando nuevas tcnicas de
genmica, protemica y
bioinformtica.
Objetivo
Proyectos/Lneas
de Sistemas
Data mining.
Herramientas para el anlisis
de la expresin gnica y
protemica.
Orymold: integracin de
datos genmicos y
protemicos.
Tethys: Sistema de alto
rendimiento para disear
un conjunto de
oligonucletidos con el
objetivo de construir un
chip de DNA.
Anlisis de expresin
gnica.
Chips bsicos de
expresin gnica.
Protemica.
Genotipado.
Bioinformtica.
Fuente: gua de empresas en el sector Biotecnolgico Espaol. Genoma Espaa, septiembre 2006.
Tabla 18. Compaas espaolas con proyectos o lneas de Investigacin en Biologa de Sistemas.
http://www.oryzon.com
Barcelona
Parc Cientific de Barcelona
Oryzon genomics, S.A.
Compaa
Salud humana.
rea de negocio
COMPAAS ESPAOLAS CON PROYECTOS O LNEAS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)
BIOLOGA DE SISTEMAS
107
Biologa de Sistemas
Anexo X. Fichas tcnicas correspondientes a grupos

de investigacin cuya actividad se desarrolla
en el mbito de la Biologa de Sistemas
En el siguiente anexo se presentan una serie de

fichas tcnicas realizadas gracias a la colaboracin
de grupos de investigacin espaoles a los que
les fue enviado un cuestionario en el que se les
solicitaba informacin sobre los recursos con los
que contaban y acerca de sus valoraciones sobre
los distintios retos a los que se enfrenta la
investigacin en Biologa de Sistemas, as como
de las perspectivas de desarrollo de las diferentes
aplicaciones.
108
Formacin:
Biologa.
Ingeniera.
Tcnicas computacionales:
Bioinformtica.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Biomedicina:
Virologa.
reas de
inters
Largo plazo (15 aos):

Medicina personalizada.
Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes.

Estandarizacin de procedimientos y metodologas.
Creacin de redes y consorcios de colaboracin.
Programas de especializacin en Biologa de Sistemas.
Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares.
Financiacin de proyectos multidisciplinares.
Formacin:
Biologa.
Fsica.
Biomedicina:
Identificacin y validacin de dianas teraputicas.
Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico.
Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos.
Corto plazo (5 aos):

Identificacin y validacin
de dianas teraputicas.
secundarios de frmacos.

respuesta inmune en humanos.

Creacin y consolidacin de grupos de excelencia.
Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.
Falta de definicin clara de lo que significa la Biologa de
Sistemas
Toma de decisiones en poltica cientfica por parte de
grupos reducidos.
Medio plazo (10 aos):

Seleccin y optimizacin de compuestos
de inters farmacolgico.
Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas
molculas.
Industria alimentaria.
Piensos animales.
Medio ambiente.
Produccin de bioenerga.
Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos

para la medida simultnea de mltiples parmetros.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas
de procesos biolgicos a tiempo real.
Formulacin de modelos matemticos ms robustos.
Desarrollo de herramientas de software ms potentes.
Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes.
reas de experiencia:
Anlisis de la expresin gnica.
Redes neuronales.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Redes neuronales.
reas de inters
Tcnicas experimentales:
1. Anlisis de la expresin gnica.
Microarrays de ADN.
2. Anlisis de las interacciones entre protenas.
3. Anlisis de la localizacin subcelular proteica:
Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos.
Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Seleccin y optimizacin de compuestos de inters
farmacolgico.
Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas.
Piensos animales.
Medio ambiente.

Personal:
4 Doctores.
Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas
Accin Complementaria Red Espaola de Biologa Molecular de Sistemas (BFU2005-24995-E/BFU).

Evolucin experimental de virus de plantas: mutaciones deletras, mecanismos de robustez
genmica y evolucin de la interaccin con los mecanismos de defensa de la planta
(BFU2006-14819-C02-01/BMC).

predictivos que
representen la respuesta
inmune en humanos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Vida artificial.
Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin
Anlisis de la secuencia gentica.
Modelos matemticos.
Proyectos en Biologa de Sistemas
1. Anlisis de la secuencia gnica: Secuenciacin
de ADN; Identificacin de delecciones
genticas; Otros.
2. Anlisis de la secuencia gnica:
Microarrays de ADN.
Personal:
3 Doctores.
3 Becarios.
1 Tcnico.
1 FP II.
GRUPO DE INVESTIGACIN 2
Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa - CSIC.
Departamento de Biotecnologa Microbiana, grupo de Estrs y evolucin adaptativa en bacterias
Investigador: Dr. Jess Blzquez
Perfil del grupo de investigacin
Nombre de la institucin: Instituto de Biologa Molecular y Celular de Plantas - CSIC
Investigador: Dr. Santiago F. Elena Fito
BIOLOGA DE SISTEMAS
109
110
Formacin:
Qumica.
Fsica.
Ingeniera.
reas de inters
Investigacin de principios
operacionales en biologa de
sistemas: caracterizacin en el
caso de la respuesta de
S. cerevisiae a estrs trmico
BFU2005-00234/BMC.
Proyectos en Biologa
de Sistemas
1. Anlisis de la expresin gnica
Microarrays de ADN.
Biomedicina.
Ingeniera Metablica:
Optimizacin de
procesos.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real.
Programas educativos de especializacin en Biologa de Sistemas.

Medicina
personalizada.
Identificacin de redes metablicas.

Desarrollo de mtodos para el modelado
de sistemas.
Integracin de mtodos bioinformticos.
Caracterizacin de la respuesta a estrs
en levadura.
Modelos matemticos de patologas
celulares.
Aplicaciones futuras
Redes neuronales.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.

Piensos animales.
Produccin de
bioenerga.
reas de inters
Bioinformtica.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Formacin:
Biologa.
Bioqumica.

farmacolgico.
Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin
de la eficacia de nuevas molculas.
Construccin de modelos predictivos que representen la
Medio ambiente.

Identificacin y validacin de dianas
teraputicas.
inters farmacolgico.
Reconocimiento de efectos secundarios de
frmacos.
Construccin de modelos predictivos que
representen la respuesta inmune en humanos.
Biomedicina:

dianas teraputicas.
Piensos animales.
Medio ambiente.
Personal:
2 Doctores.
1 Becario.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Produccin de metabolitos.

Programas educativos de especializacin en Biologa de Sistemas.
Corto plazo (5 aos)
COSBICS (Computational Systems Biology of Cell

Signalling) UE STREP FP6-512060.
BaSysBio (Towards an understanding of dynamic
transcriptional regulation at global scale in
bacteria: a systems biology approach)
UE IP FP6-037469.
SysMO-ION (Ion and solute homeostasis in
enteric bacteria: an integrated view generated
from the interface of modelling and biological
experimentation).
de Sistemas
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Personal:
3 Doctores.
8 Becarios.
Nombre de la institucin: Universitat de Lleida.
Departament de Cincies Mdiques Bsiques. Bioestadstica i Biomatemtica. IRBLLEIDA
Investigador: Dr. Albert Sorribas
Nombre de la institucin: Instituto de Investigaciones Marinas de Vigo - CSIC.
Grupo de Ingeniera de Procesos
Investigador: Dr. Julio Rodrguez Banga
Biologa de Sistemas
Formacin:
Biologa.
Desarrollo de herramientas para la

integracin efectiva de datos moleculares
(micos) y datos clnicos mediante un
motor de simulacin (proyecto BioBridge).
Desarrollo de herramientas para el diseo
ptimo de experimentos en biologa de
sistemas.

teraputicas.
Piensos animales.
Informtica.
Ingeniera.
Bioinformtica.
Modelos matemticos.
Simulaciones.


Medicina
personalizada.
Bioinformtica.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Tcnicas disponibles
por el grupo
de investigacin

compuestos de inters farmacolgico.
eficacia de nuevas molculas.
Medio ambiente.
Biomedicina:
dianas teraputicas.
moleculares-monitorizacin
de la eficacia de nuevas
molculas.
reas de inters

Largo plazo (15 aos)
Microbiologa predictiva.
Anlisis cuantitativo de riesgos
microbiolgicos en alimentos y
aguas.
En el campo de la modelizacin del comportamiento

celular o de poblaciones celulares la masa crtica de
investigacin es menor, lo que limita el desarrollo de
nuevas tecnologas.
Medio plazo (10 aos)

Medio ambiente.

Medio ambiente.
Modelos matemticos que
describen el comportamiento de
poblaciones microbianas.
reas de inters
Modelos matemticos.
Tcnicas disponibles
por el grupo
de investigacin
Formacin:
Biologa.
Fsica.
Qumica.
Nombre de la institucin: Universitat Pompeu Fabra
Investigador: Dr. Jordi Vill i Freixa
QosCosGrid (IST-5033883-STP): Quasi-Opportunistic Supercomput-ing for Complex Systems in Grid Environments.

STREP, UE.
BioBridge (LSH-2005-1.1.0-3): Integrative Genomics and Chronic Dis-ease Phenotypes: modelling and simulation
tools for clinicians. STREP project UE.
Prediction of Protein Interactions in Human Cells.
Integration of multiscale computational methods for the study of conformational changes upon formation of protein
complexes: development and application to protein activated phosphate hydrolysis enzymes.
A new method for simulation of RNA folding: towards understanding of RNA sequence-structure-function relationships.
Personal:
2 Doctores.
2 Becarios.

Modelos matemticos.
CONSOLIDER-INGENIO 2007-2010. Tratamiento y reutilizacin de aguas residuales para una gestin sostenible
(TRAGUA).
Personal:
3 Doctores.
1 Becario.
Nombre de la institucin: Universidad Complutense. Facultad de Biologa,
Dpto. de Microbiologa. Grupo de Microbiologa Industrial
Investigador: Dr. Jos Martnez Peinado
BIOLOGA DE SISTEMAS
111
112
compuestos de inters
farmacolgico.

Anlisis de
interacciones ADNprotenas:
Inmunoprecipitacin
de protenas.
Biochips.
Anlisis de
interacciones
protena-protena:
Sistemas de
doble hbrido.
Purificacin por
afinidad.
Protemica
cuantitativa.
Bioinformtica.
Data mining.
Anlisis de interacciones ADN-protenas.
Data-mining.
Bioinformtica.
Anlisis de la
expresin gnica:
Microarrays de
ADN.
Marcaje de ADN.
Formacin:
Biologa.
Qumica.

teraputicas.
frmacos.
molculas.

Programas de especializacin en Biologa de Sistema.

Piensos animales.
Medio ambiente.

Medicina
personalizada.
Produccin de
bioenerga.
Aproximaciones Genmicas al estudio de la transcripcin en levadura. DGI (BFU2006-15446-C03-02/BMC).
Anlisis de la
secuencia gentica:
Knockouts por
delecin del gen.
Comprensin de los mecanismos de

respuesta a estrs en levaduras.
Simulaciones.

molculas.
Piensos animales.
Medio ambiente.
Biomedicina:
teraputicas.
Personal:
2 Doctores.
3 Becarios.
1 Tcnico.
Nombre de la institucin: Universitat de Valncia
Investigador: Dr. Jos E. Prez Ortn
Metabolmica.
Anlisis de
interacciones
protena-protena:
purificacin por
afinidad.
reas de inters
Anlisis de la
localizacin
subcelular proteica:
Marcaje mediante
genes trazadores
o anticuerpos.
Formacin:
Biologa.

Formulacin de modelos matemticos ms robustos
Corto plazo (5 aos)
Gene interaction networks

and models of cation
homeostasis in
Saccharomyces cerevisiae
(ERA-NET SysMO).
de Sistemas
Anlisis de la
Anlisis de la
secuencia gentica: expresin Gnica:
Secuenciacin de Microarrays de
ADN.
ADN.
Real-time PCR.
Reporters
trascripcionales.
Personal:
2 Doctores.
2 Becarios.
Nombre de la institucin: Universidad Autnoma de Barcelona Grupo de Tecnologa
Bioqumica. Dpto. Bioqumica y B.M.
Investigador: Dr. Joaqun Ario
Biologa de Sistemas
Formacin:
Qumica.
Fsica.
Matemticas.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Dinmica no-lineal.
Estadstica.
Tcnicas disponibles por el grupo

de investigacin

frmacos.
representen la respuesta inmune en
humanos.
Medio ambiente.

Necesidad de difusin de la Biologa de Sistemas en el

mbito universitario.
Necesidad de difusin en profundidad acerca de lo que la
Biologa de Sistemas puede, y no puede, aportar al
desarrollo de la investigacin de la Biologa entre los
propios Bilogos, especialmente los bilogos
moleculares.

Medicina
personalizada.
Control y diseo de sistemas celulares.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Estadstica.
Genmica comparada.

dianas teraputicas.
farmacolgico.
Piensos animales.


farmacolgico.
Medio ambiente.
Piensos animales.
Biomedicina:
teraputicas.
Seleccin y optimizacin de compuestos
de inters farmacolgico.
reas de inters


Identificacin y
validacin de dianas
teraputicas.
Simulaciones.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Optimizacin lineal y no lineal.
Tcnicas disponibles por

el grupo de investigacin
Principios de diseo de las redes genticas.

Propiedades computacionales de los osciladores celulares.
Arquitectura modular de la toma de decisiones en clulas.
Estructura y evolucin de genomas eucariotes.
Dinmica de clulas madre.
Personal:
1 Doctor.
2 Becarios.
Formacin:
Biologa.
Fsica.
Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas
Investigador: Dr. Juan F. Poyatos

Data mining.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Desarrollo de herramientas de optimizacin (mono y multiobjetivo) para el diseo de estrategias in silico de mejora
de biotransformaciones. Aplicacin a la produccin de l(-)-carnitina por E. coli. Financiado por: Ministerio de
Educacin y Ciencia. Entidades participantes: Universidad de La Laguna. Perodo de vigencia, desde 1-1- 2006 hasta
31-12-2008.
Personal:
2 Doctores.
1 Becario.
Nombre de la institucin: Universidad de La Laguna. Grupo de Tecnologa Bioqumica.
Dpto. Bioqumica y B.M.
Investigador: Dr. Nstor V. Torres Darias
BIOLOGA DE SISTEMAS
113
114
Formacin:
Informtica.
Corto plazo (5 aos)
Simulaciones.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Redes biolgicas y
sistemas complejos.

reas de inters

Tratamiento de la
informacin-minera de
datos/textos.
Biomedicina:
moleculares-monitorizacin de
la eficacia de nuevas molculas.
dianas teraputicas.

Anlisis de la secuencia gentica: secuenciacin de
ADN; genotipado; knockouts ARNi.
Anlisis de la expresin gnica: microarrays de
ADN; cribados funcionales con shRNAs.
inmunoprecipitacin de protenas
Anlisis de interacciones protena-protena: sistemas
de doble hbrido; purificacin por afinidad.
marcaje mediante genes trazadores o
anticuerpos; FRET.

de investigacin
Anlisis de la localizacin subcelular proteica.
Redes neuronales.
Data-minig.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Fundacin la Caixa, Biomedicina, Cncer, Convocatoria 2005: APROXIMACIN DE BIOLOGA DE SISTEMAS PARA EL
ESTUDIO DE INESTABILIDAD GENTICA Y GENMICA EN CNCER HUMANO.
Fondo de Investigacin Sanitaria-ISCIII, Biomedicina, Cncer, Convocatoria 2006: Identificacin de los circuitos
genticos y moleculares que definen el crecimiento celular hormono-dependiente e independiente del cncer de
mama como estrategia hacia el desarrollo de nuevas terapias clnicas.
Genoma Espaa, Enfermedades raras, Convocatoria 2006: Application of Modern Biology in the Development of
Improved Diagnostic Tools and More Efficient Therapies for Patients with Mutated Fanconi Anemia/BRCA Genes.
Formacin:
Biologa.
Qumica.
Informtica.
Medicina.
Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.
reas de inters

Tcnicas de anlisis y minera de datos/textos.


Tcnicas de anlisis y
minera de
datos/textos.
Simulaciones.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Redes neuronales.

Personal:
2 Doctores.
4 Becarios.
Nombre de la institucin: Instituto Cataln de Oncologa,
Institut d'Investigaci Biomdica de Bellvitge (IDIBELL)
Investigador: Dr. Miguel Angel Genestar Pujana
Simulaciones.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Redes neuronales.
EELA- E-Infrastructure shared between Europe and Latin America (Integrated Project. EU's 6th Framework
Programme) (2006/2008) Grid Computing http://www.eu-eela.org/
Personal:
2 Doctores.
1 Becario.
1 Tcnico.
Nombre de la institucin: Universidad de Cantabria.
Investigador: Dr. Jos Manuel Gutirrez
Biologa de Sistemas
Anlisis de la expresin gentica.
Simulaciones.
Formacin:
Informtica.
Ingeniera.
Qumica.
Biologa.
Bioqumica.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida

simultnea de mltiples parmetros.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos
biolgicos a tiempo real.
Simulaciones.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Redes neuronales.
Redes biolgicas y sistemas complejos.
Anlisis de componentes principales y variables
latentes.
Anlisis intervalar clsico y modal; Conjuntos
borrosos.
Identificacin paramtrica robusta.
Tcnicas de agrupamiento.
Tcnicas disponibles
por el grupo de investigacin


Ingeniera metablica:
Produccin de metabolitos; Anlisis de flujos
metablicos esttico y dinmico con incertidumbre y/o
medidas escasas.
Biomedicina:
Identificacin y validacin de dianas teraputicas;
Diabetes tipo I y tipo II; Pacientes crticos; Control de
glucemia; Modelado del sistema glucoregulatorio y
gastrointestinal; Modelos PK/PD; Caracterizacin de la
variabilidad intra- e inter-individuo mediante mtodos
intervalares; Simulacin garantizada de sistemas con
incertidumbre; Sistemas de apoyo a la terapia.
reas de inters
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar

Formacin de grupos de investigacin
multidisciplinares.
Por motivos de evolucin histrica en Biologa en general, y la de Sistemas en particular, se suele

pensar en modelos: modelos robustos, modelos precisos An tenindolos, las metodologas de
anlisis cualitativo/cuantitativo de sistemas complejos dinmicos con alto grado de interconexin y
realimentacin an no son capaces de resolver todos los problemas que se plantean (p.e., el anlisis
de estabilidad de una red metablica con realimentacin inhibidora es problema resuelto hace muy
poco y para casos simples).

Reconocimiento de efectos secundarios
de frmacos.
representen la respuesta inmune en
humanos.
Control en lazo cerrado de glucosa en

diabetes tipo I y pacientes crticos.
Mtodos de estimacin on-line de
flujos metablicos a partir de medidas
escasas e inciertas.
Control avanzado de biorreactores.
Modelos macroscpicos compatibles
con redes metablicas subyacentes.
Navarro, J.; Pic, J.; Bruno, J.; Pic-Marco, E. and Valls, S., On-line
method and equipment for detecting, determining the evolution and
quantifying a microbial biomass and other substances that absorb
light along the spectrum during the development of biotechnological
processes. Patent ES20010001757, (2001), EP20020751179, (2004),
US Patent 10/757,717.
Patentes en Biologa de Sistemas
Redes neuronales.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Sistemas dinmicos y Sistemas no lineales.
Incertidumbre estructurada y no estructurada.

farmacolgico.
Medio ambiente.

Diseo y optimizacin de bioprocesos de

biotransformacin realizados por clulas enteras
mediante Ingeniera Metablica y Biologa de Sistemas
y su aplicacin a la obtencin de L-carnitina a partir de
compuestos de trimetilamonio y cepas optimizadas de
E. coli (salvajes y transformadas).
Desarrollo de herramientas de optimizacin
matemtica de biosistemas y su aplicacin al diseo de
estrategias de manipulacin gnica en el caso de la
biosntesis de L-carnitina por E. coli a partir de sus
precursores crotonobetana y D-carnitina, generalizable
a otros bioprocesos.

frmacos.
Produccin de protenas
recombinantes.
Biomedicina:
teraputicas.
farmacolgico.
Anlisis de la secuencia gentica: Secuenciacin de
ADN; Identificacin de delecciones genticas.
Anlisis de la expresin gentica: Microarrays de
ADN.
Anlisis de las interacciones protena-protena:
purificacin por afinidad; espectrometra de masas.
Data-mining.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.

Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la
Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta
inmune en humanos.
Piensos animales.
Medio ambiente.
reas de inters

Diseo e implantacin de estrategias avanzadas de sensorizacin y control

para la produccin industrial de protenas heterlogas en sistemas multisubstrato. CICYT-FEDER DPI2005-01180.
Desarrollo de un sistema de prediccin glucmica y ayuda a la dosificacin de
insulina para pacientes con diabetes mellitus i. Cicyt dpi2004-07167-c02-01.
Monitorizacin y Control Automtico de Produccin de Protenas Heterlogas de
Levaduras. Contrato con Biopolis S.L.
Personal:
7 Doctores.
4 Becarios.
Formacin:
Ingeniera.
Informtica.
Nombre de la institucin: Universidad Politcnica de Valencia, Instituto de Automtica
e Informtica Industrial, Grupo de Control de Sistemas Complejos
Investigador: Dr. Jess Pic Marco
Diseo de estrategias de ingeniera metablica y de biologa de sistemas en biotransformaciones: la produccin de l-carnitina por E. Coli. MEC bio200508898-c02-01.
Ingeniera metablica y Biologa de Sistemas aplicadas a la produccin de l-carnitina por E. Coli. Fundacin Sneca 2005 2928/pi/05.
Personal:
4 Doctores.
2 Becarios.
1 FP II.
er
3 Alumnos de 3. ciclo.
Nombre de la institucin: Universidad de Murcia
Investigador: Dr. Manuel Cnovas
BIOLOGA DE SISTEMAS
115
116
Anlisis de las interacciones ADN-protenas.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Formacin:
Ingeniera.
Fsica.

Piensos animales.


teraputicas.
Medio ambiente.
Anlsis de las interacciones protena-protena: protemica
cuantitativa; espectrometra de masas.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.

dianas teraputicas.
Desarrollo de nanosensores y dispositivos

microfludicos para la medida simultnea de mltiples
parmetros.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar

Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Anlisis de la localizacin
subcelular proteica: Cell sorting;
Marcaje mediante genes
trazadores o anticuerpos.

dianas teraputicas.
Biomedicina:
dianas teraputicas.
farmacolgico.

Programas de especializacin en Biologa de
Sistemas.
Formacin de grupos de investigacin
multidisciplinares.

dianas teraputicas.
Microarrays de ADN.
Biochips; ELISA; gel shift.
Anlisis de interacciones protenaprotena: Sistemas de doble hbrido;
Purificacin por afinidad; Espectrometra
de masa; Protemica cuantitativa.
reas de inters
Nuevas protenas de unin a AND y construccin de

redes genticas de utilidad en terapia gnica.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Biomedicina:
Biodefensa.
reas de inters
Engineering synthetic gene networks.
Personal:
3 Doctores.
2 Becarios.
1 Tcnico.
Formacin:
Biologa.
Qumica.
Informtica.
Fsica.
Nombre de la institucin: Centro de Regulacin Genmica, Systems Biology Program
Investigador: Dr. Mark Isalan
BioModularH2: Engineered modular bacterial photoproduction of hydrogen. Coordinator: A. Jaramillo. Agency: EU

FP6 NEST Pathfinder Synthetic Biology. Dates: 1/2007-1/2010.
Design of a glucodialdose to glucuronic acid converting enzyme for glucaric acid production in E. Coli. Coordinator:
K.J. Prather (MIT) & A. Jaramillo. Agency: MIT-France. Dates: 2007.
EMERGENCE: Setting the bases for Synthetic Biology in Europe. Coordinator: S. Panke (ETH-Zurich). Agency:EU FP6
NEST Pathfinder Synthetic Biology. Dates: 12/2006-12/2009.
Personal:
2 Doctores.
2 Becarios.
Nombre de la institucin: Ecole Polytechnique, Francia
Investigador: Dr. Alfonso Jaramillo
Biologa de Sistemas
Tcnicas esperimentales:
Secuenciacin de ADN; Genotipado.
Anlisis de la expresin gnica: Microarrays
de ADN.
Anlisis bioinformticos, data-mining.

Identificacin de
marcadores molecularesmonitorizacin de la
eficacia de nuevas
molculas.
Evolucin de redes
metablicas: interaccin
protena-protena.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de

procesos biolgicos a tiempo real.


Medio ambiente
Biomedicina:
Redes metablicas en metagoma de la
microbiota humana.
Tratamiento de la informacin-minera
de datos/textos.
reas de inters

Construccin de modelos predictivos que representen la
Piensos animales.
Medio ambiente.

Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Redes neuronales.
Data-mining
Desarrollo de sistemas computacionales

basados en clulas, desarrollo de
herramientas de deteccin de vas clave en
enfermedades complejas.
Construccin de protoclulas vivas y su
manipulacin.


Construccin de modelos predictivos
que representen la respuesta inmune
en humanos.
Biomedicina:
Identificacin y validacin
de dianas teraputicas.
reas de inters


dianas teraputicas.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Data-mining.

Redes neuronales.
Data-mining.
Bioinformtica.
Anlisis evolutivos de redes metablicas.
Proyecto del Ministerio sobre secuenciacin genmica de endosimbiontes de insectos. Directora Ampao Latorre Castillo. Hay
un apartado de inferencia metablica de esos genomas.
CIBER de Epidemiologa y Salud Pblica. Investigador Principal del Grupo: Andrs Moya. Objetivos de metagenmica de
comunidades microbianas humanas e inferencia de las relaciones metablicas que en ellas se.
Proyecto del Ministerio de Educacin y Ciencia sobre compromisos que afectan a la eficacia biolgica de los virus de RNA.
Investigador Principal: Andrs Moya. Objetivo sobre la investigacin de los factores que favorecen la robustez de los virus
de RNA a los efectos de las muataciones.
Inferencia metablica en genomas reducidos naturales y tericos. Investigadora Principal: Rosario Gil.
Secuenciacin del genoma del pulgn y anlisis de su expresin. Investigador responsable: Andrs Moya (secuenciacin),
David Martnez (Expresin de genes relacionados con la induccin de la sexualidad).
Personal:
8 Doctores.
4 Becarios.
2 Tcnicos.
Formacin:
Biologa.
Qumica.
Informtica.
Nombre de la institucin: Universitat de Valencia - Instituto Cavanilles de Biodiversidad
y Biologa Evollutiva
Investigador: Dr. Andrs Moya Simarro
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Formacin:
Ingeniera.
Biologa.
Fsica.
Informtica.
PACE (Programmable Artificial Cell Evolution) 2004-2008 , 6FP FET.

CELLCOMPUT (Computacion celular) EU, Inicio 2007.
COMPLEXDIS (Enfermedades complejas, biologia de redes) EU, Inicio 2007.
SYNLET (Synthetic Lethality) Redes de interacciones moleculares, EU Inicio 2007.
McDonnell Foundation Award (Evolucion de redes celulares) USA, Inicio 2007.
Personal:
4 Doctores.
Nombre de la institucin: Universitat Pompeu Fabra
Investigador: Dr. Ricard V. Sol
BIOLOGA DE SISTEMAS
117
118
Formacin:
Ingeniera.
Biologa.
Qumica.
Biotecnologa.
Produccin de
metabolitos.
Produccin de
protenas
recombinantes.
reas de inters
Tcnicas esperimentales:
Microarrays de CGH.
Microarrays de ADN.
Anlisis de interacciones protenaprotena: Espectrometra de masas;
Protemica cuantitativa.
Data mining; Modelos matemticos;
Bioinformtica.

Corto plazo (5 aos)

Biomedicina:
dianas teraputicas.
Exploracin de redes biomoleculares
generadas a partir de datos
genmicos y protemicos, para
identificacin y caracterizacin de
modulos funcionales.
Tratamiento de la informacinminera de datos/textos.
reas de inters



Reconocimiento de
efectos secundarios de
frmacos.
Herramientas Bioinformticas ya
desarrolladas tiles para investigadores en
biologa molecular en el rea de redes de
interacciones de protenas y de expresin
genomica:
- APID = http://bioinfow.dep.usal.es/apid/
- APID2NET = a plugin to Cytoscape for PPI
network
- ProbeExplorrer =
http://bioinfow.dep.usal.es/probeexplorer

farmacolgico.

Construccin de
modelos predictivos que
inmune en humanos.
Piensos animales.
Bioinformtica y Biologa Molecular computacional.
Anlisis de la expresin gnica y transcriptmica.
Anlisis de redes integradas de interaccin de protenas.
Bioinformatics for stadistical and functional analysis of genome-wide expression data from cancer clinical samples - Proyecto
Fundacin BBVA.
Identificacin por mtodos bioinformticos de la red de genes que caracterizan un clasificador predictor de hemopatas malignas a
partir de datos de microarraays de expresin genmica-Proyecto Junta de Castilla y Len.
Estudio de redes funcionales de genes y protenas por mtodos bioinformticos a partir de datos genmicos de expresin y de
interaccin: enfoque hacia nodos crticos y desregulados en cncer-Proyecto FIS (ISCiii-MSyC).
Formacin:
Biologa.
Ingeniera.
Informtica.
Bioqumica.
Los proyectos de investigacin en curso

van encaminados a desarrollar e
implementar estrategias de ingeniera
metablica para el diseo de sistemas
microbianos, particularmente levaduras,
optimizados para la produccin de
complejos proteicos.

Medio ambiente.
Ingeniera metablica para productos y procesos industria no
alimentaria.


Identificacin y
validacin de dianas
teraputicas.
Produccin de
bioenerga.
Ingeniera metablica
para productos y
procesos industria no
alimentaria.
Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN.
Espectrometra de masas; Protemica cuantitativa.
Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Marcaje
mediante genes trazadores o anticuerpos; Citometra
de flujo.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Data-mining.

Personal:
2 Doctores.
3 Becarios.
1 Tcnico.
Simulaciones.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Anlisis metablico (con tcnicas de marcaje isotpico 13C).
Genome-Wide Comparison of Physiological Bottlenecks in Multi-Subunit Protein Production in Prokaryotic and Eukaryotic Microbial
Hosts. Entidad financiadora: Proyecto en el marco del programa EUROSCORES en Science of Protein Production for Functional and
Structural Analysis (EuroSCOPE), de la European Science Foundation, financiado por el Programa de Acciones Complementarias,
Proyecto BIO2005-23733-E. Investigador Principal: Pau Ferrer Alegre). Duracin del proyecto: diciembre 2005-diciembre 2008.
Sistema integrado de produccin de protenas heterlogas en la levadura metilotrfica Pichia pastoris para la obtencin de
productos de inters farmacutico y veterinario. Entidad Financiadora: Programa Nacional de Ciencias y Tecnologas Qumicas,
Proyecto CTQ2004-00300. Investigador Principal: Francisco Valero). Duracin del proyecto: diciembre 2004-diciembre 2007.
Personal:
3 Doctores.
3 Becarios.
1 Tcnico.
Nombre de la institucin: Centro de Investigacin del Cncer Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cncer (CiC - IBMCC) CSIC Universidad de Salamanca, Grupo de Bioinformtica y Genmica Funcional
Investigador: Dr. Javier De Las Rivas
Nombre de la institucin: Universitat Autnoma de Barcelona
Investigador: Dr. Pau Ferrer
Biologa de Sistemas
Formacin:
Ingeniera.
Biologa.
Qumica.
Informtica.
Medicina.
reas de inters

farmacolgico.
Piensos animales.
Medio ambiente.
Data-mining.
Bioinformtica.


Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares

Medicina
personalizada.
Identificacin de
marcadores
molecularesmonitorizacin de la
eficacia de nuevas
molculas.

Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN.

farmacolgico.
Medio ambiente.

dianas teraputicas.

Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares
Medio plazo (10 aos)
reas de inters
Biomedicina:
dianas teraputicas.
Anlisis de la secuencia gentica; Anlisis de la expresin gnica; Anlisis de
interacciones ADN-protenas; Anlisis de interacciones protena-protena;
Data-mining; Modelos matemticos; Bioinformtica.

Corto plazo (5 aos)
Biomedicina:
dianas teraputicas.
Data-mining.
Bioinformtica.
INB - Desarrollo de plataforma tecnolgica para la interoperabilidad de servicios web en Bioinformtica, construccin
de protocolos de anlisis, y transferencia de conocimiento en proyectos de genmica a gran escala.
Formacin:
Biologa.
Informtica.
Nombre de la institucin: CNIO - Unidad de Bioinformtica
Investigador: Dr. David G. Pisano
Personal:
1 Doctor.
3 Tcnicos.

Data-mining.
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Definicin de standares XML para representacin de networks que incluyan la variable tiempo.
Networks transcripcionales en procariotas. Bases de datos y herramientas de anlisis de regiones extragnicas.
Deteccin de patrones repetitivos, bsqueda de sitios de unin para reguladores, anlisis de palindroma en DNA.
Anlisis de datos de arrays.
Personal:
4 Doctores.
1 Ingeniero.
1Tcnico.
Nombre de la institucin: Era7 Information Technologies, S.L.
Investigador: Dr. Eduardo Pareja
BIOLOGA DE SISTEMAS
119
120
Biomedicina:
teraputicas.
inters farmacolgico; Reconocimiento de
efectos secundarios de frmacos; Identificacin
de marcadores moleculares-monitorizacin de
Tratamiento de la informacin-minera de
datos/textos.
reas de inters
Modelos matemticos.
Bioinformtica.
Simulaciones.
Metabolmica.
Terapia del cncer.

Identificacin de molculas de inters
en las industrias farmacolgica,
cosmtica y de alimentacin a partir
de productos naturales.
Anlisis del control y la regulacin de
sistemas bioqumicos con finalidad
biomdica o biotecnolgica.
Metabolmica y fluxmica.
Aplicaciones futuras de su
actividad investigadora
N solicitud: 9901958 Polifenoles

de uva para proteccin solar.
Extraccin de la fraccin
polifenlica de residuo de prensado
de uva para la obtencin de un
preparado de aplicacin como
protector de la piel contra las
radiaciones ultravioleta del sol.
N solicitud: 200102081
Conjugados de flavanoles y
cistena.
Patentes

Seleccin y optimizacin
de compuestos de inters
farmacolgico.

Creacin de redes y consorcios de colaboracin Programas
de especializacin en Biologa de Sistemas.
Potenciacin de la metabolmica.

Desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas
para metabolmica.

Piensos animales.
Medio ambiente.

Construccin de
modelos predictivos que
inmune en humanos.
Produccin de
bioenerga.
Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN; Anlisis de interacciones protena-protena: Purificacin por afinidad; Anlisis
de la localizacin subcelular proteica: Cell sorting, Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos.
Modelos matemticos; Simulaciones; Bioinformtica.

frmacos.
Qumica.
Fsica.
Simulaciones; Modelos
matemticos; Bioinformtica.


moleculares - monitorizacin de la
Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la

medida simultnea de mltiples parmetros.

teraputicas.
Piensos animales.
Otros.
Formacin:
Biologa.
Informtica.
Establecimiento de bases cientficas para el uso de fibra diettica antioxidante y fracciones polifenlicas en la prevencin del
cncer colorectal (AGL2004-07579-C04-03/ALI).
Aplicacin de la biologa de sistemas al diseo de nuevas estrategias teraputicas basadas en combatir la adaptacin metablica
tumoral (SAF2005-01627/).
Grupo de Investigacin consolidado de la Generalitat de Catalunya (2005SGR00204).
Integrative genomics and chronic disease phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians (BioBridge LSHG-CT-2006-037939).
Admisin en la Red Temtica de Investigacin Cooperativa de Centros de Cncer (RTICCC) (RD06/0020/0046).
Personal:
6 Doctores.
8 Becarios.
Nombre de la institucin: Universidad de Barcelona
Investigador: Dra. Marta Cascante
Identificacin de dianas novedosas para nuevos frmacos anticancergenos.

Desarrollo de nuevas aproximaciones teraputicas para cncer y osteoporosis.
Diseo racional de enzimas mediante el software FoldX para su uso en Terapia gnica.
Uso de M. Pneumoniae como posible ector vivo para terapia. Al microorganismo se le podran
introducir genes de inters o redes gnicas que produzcan molculas orgnicas de relevancia
mdica.
Aplicaciones futuras de su actividad investigadora
Anlisis de la secuencia gentica: secuenciacin de ADN, otros; Anlisis de la expresin
gnica: microarrays de ADN; Anlisis de interacciones ADN-protenas: inmunoprecipitacin
de protenas; Anlisis de interacciones protena-protena: Purificacin por afinidad; Anlisis
de la localizacin subcelular proteica: marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos.
Biomedicina:
dianas teraputicas.
farmacolgico.
reas de inters
US20040076583A1 Method for identification of biologically

active.
US20040076999A1 Computer user interface facilitating
acquiring and analyzing of biological specimen traits.
US20040076318A1 Assaying and imaging system
identifying traits of biological specimens.

Anlisis de la localizacin subcelular protica.
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Bioinformtica.
Coordinador EC 2004-503568 COMBIO (Strep).

Coordinador EC 2005-012948 NETSENSOR (Nest programme).
Coordinador EC 2005-512028 3D-REPERTOIRE (Large IP project).
EC LSHG-CT-2003-505520: Towards defining the interaction
proteome.
Circuitos genticos.
Evolucin dirigida.
Patentes
Formacin:
Biologa.
Personal:
13 Doctores.
3 Becarios.
2 Tcnicos.
Nombre de la institucin: Centro de Regulaci Genmica. Programa de Biologa de Sistemas.
Grupo de Diseo de Sistemas Biolgicos
Investigador: Dr. Luis Serrano
Biologa de Sistemas
1 Tcnico.
1 FP II.
Formacin:
Biologa.
Qumica.
Farmacia.
reas de inters
reas de inters


predictivos que
inmune en humanos.
Medio ambiente.


Piensos animales.
Desarrollo de estrategias de
ensayos multiparamtricos
miniaturizados basados en
clulas para la prediccin de
efectos farmacolgicos y
txicos.
Nuevo pptido inhibidor del

intercambiador de Na+/H+ (PINHE).
Inventores: M. Torreblanca, J.L.
Lequerica, J.E. O'Connor, I.
Messeguer, M.C. Dolz, L. Such, M.
Snchez. Nmero de solicitud:
P200201664. Pas y fecha de
prioridad: Espaa, 16-07-2002.
Entidades titulares: Universidad de
Alicante, CSIC, Universidad de
Valencia.
Patentes
Anlisis de la localizacin subcelular
proteica.
Citmica.
Biomedicina:
dianas teraputicas;
secundarios de frmacos;

farmacolgico.



dianas teraputicas.
Marcaje mediante genes trazadores o
anticuerpos; Anlisis multiparamtrico en
tiempo real por citometra de flujo; Anlisis
multiplexado de molculas libres por
citometra de flujo; Anlisis de alto contenido
(HCS) por bioimagen; Cell sorting.
Tcnicas computacionales: Bioinformtica.

de investigacin
Biomedicina:
Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos


farmacolgico.
Data-mining.
Bioinformtica.
Quimiogenmica.
Tcnicas disponibles por el

grupo de investigacin
A-Cute-Tox: Optimization and pre-validation of an in vitro test strategy

for predicting acute human toxicity. Integrated Project. VI Frame
Program, The European Commission (LSHB-CT-2004-512051).
Participacin como partner 9 y Lder de la WorkPackage 4 New Cell
Systems, New Endpoints.
Predictomics: Short-term in vitro assays for long-term toxicity. Specific
Targeted Research Project. VI Frame Program, The European Commission
(LSHB-CT-2004-504761). Participacin como subcontratado del Partner 1
(Coordinador: Prof. Jos Vicente Castell Ripoll, Universidad de Valencia).
Mejora de la prediccin traslacional de los ensayos de seguridad no
clnica al Hombre (Proyecto Melius). Convocatoria CENIT 2006, Centro
para el Desarrollo Tecnolgico e Industrial (CDTI). Programa Ingenio
2000. Participacin como subcontratado de la empresa Neuropharma.
Personal:
3 Doctores.
3 Becarios.

Bioinformtica.
Quimiogenmica.
Grid-aided computer system for rapid anti-cancer drug design. European Commission - Research DirectorateGenearl. 2007-2009.
Estrategias quimiogenmicas dirigidas a enfermedades: dolor y obesidad. Proyecto CENIT. Centro para el Desarrollo
Tecnolgico e Industrial. 2006-2009.
Desarrollo de nuevas metodologas basadas en el conocimiento para el refinamiento de modelos de protenas diana
y su aplicacin al diseo dirigido de compuestos. Plan Nacional de I+D+i. Ministerio de Educacin y Ciencia. 20062008.
Perfilado farmacolgico in silico de molculas para familias de protenas de especial relevancia para la salud
humana. Instituto de Salud Carlos III. 2005-2008.
Informtica.
Medicina.
Data-mining.
Formacin:
Qumica.
Biologa.
Nombre de la institucin: Universidad de Valencia (UVEG) y Centro de Investigacin
Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Citmica (Unidad Mixta CIPF-UVEG)
Investigador: Dr. Jos Enrique O'Connor Blasco
Personal:
2 Doctores.
6 Becarios.
Nombre de la institucin: Instituto Municipal de Investigacin Mdica,
laboratorio de Quimiogenmica
Investigador: Dr. Jordi Mestres
BIOLOGA DE SISTEMAS
121
122
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Formacin:
Biologa.
Bioqumica.

Principales Retos de la Biologa Sinttica

Medio Ambiente

Corto plazo (5 aos)
Biorremediacin.
Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.
reas de inters
Perspectivas de las aplicaciones de Biologa Sinttica
Modelos matemticos.
Simulaciones.
Tcnicas disponibles por el

grupo de investigacin
Systems analysys of process-induced stress: towards a quantum increase in performance of pseudomonas putida as
the cell factory of choice for white biotechnology. PSysMoEntidad Financiadora: Accin ERA-NET de la UE. Entidades
Participantes: Consorcio formado por 18 centrosDuracin: 36 meses. Comienzo 1-1-2007Investigador principal
(Coordinador): Kenneth N. Timmis y Vitor A. P. Martin dos Santo.
Influencia del paisaje de fitness en la evolucin y seleccin de sistemas autorreplicativos. Entidad financiadora:
Ministerio de Educacin y Ciencia (BFU2006-01951/BMC). Entidades participantes: UCM, UPV, Genetrix. Duracin,
desde: 1/12/2006 hasta: 30/11/2009. Investigador principal: Federico Morn. Nmero de investigadores
participantes: 3.
Personal:
2 Doctores.
2 Becarios.
Nombre de la institucin: Universidad Complutense de Madrid
Investigador: Dr. Federico Morn Abad
Biologa de Sistemas
BIOLOGA DE SISTEMAS
Referencias
A Glossary for Systems Biology, Universidad de
Stuttgart (http://www.sysbio.de/projects/
glossary/Glossary.shtml).
Alliance for Cellular Signalling
(http://www.signaling-gateway.org/).
Aloy, P. & Russell, R. B. (2005). Structure-based
systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS
Letters 579. 1854-1858.
Banga, J. R. et al. (2003). Systems Biology
goes Europe: Omics United! New Scientists,
07/02/2003.
DOAJ, Directory of Open Access Journals

(http://www.doaj.org).
El Proyecto Fenoma Humano. N. FREIMER AND
C. SABATTI. Nature Genetics 34, 15; Mayo 2003
Elia, A. E. et al. (2003). Proteomic screen nds
pSer/pThr-binding domain localizing Plk1 to
mitotic substrates. Science 299, 1228-1231.
Escuela Tcnica Superior de Ingenieros
Agrnomos de Madrid/Fundacin Espaola para
el Desarrollo de la Nutricin Animal
(http://www.etsia.upm.es/fedna/microingredient
es/ltreonina.htm).
BIOPAX (http://www.biopax.org/index.html).
Borodina, I. & Nielsen, J. (2005). From
genomes to in silico cells via metabolic
networks. Current Opinion in Biotechnology 16,
350-355.
Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems
biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8): 593-605.
Bruce, B. & Zemmel, R. (2004). Prospects for
productivity. Nature Reviews - Drug Discovery, 3:
451-456.
Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in
drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8,
N 10: 1253-1259.
Cassman, M. et al. Assessment of International
Research and Development in Systems Biology
(www.wtec.org/sysbio).
Cho, C. R. (2006). The application of systems
biology to drug discovery. Current Opinion in
Chemical Biology, 10:294-302.
Computational systems Biology (CSB)- Its
future in Europe. DG Research/F.4 Fundamental
Genomics. 8 March 2004.
European Patent Office Esp@cenet

(http://es.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.ex
e?Action=FormGen&Template=es/ES/home.hts).
FDA, New Drug and Biological Drug Products;
Evidence Needed to Demostrate Effectiveness of
New Drugs When Human Efficacy Studies Are Not
Ethical or Feasible. Federal Register 31, May 2002.
French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A
Systems Biology Approach to Drug Discovery
and Development. Regulatory Affairs Focus,
Noviembre: 36-42.
Gavin, A. C. et al. (2002). Functional
organization of the yeast proteome by
systematic analysis of protein complexes.
Nature. 415, 141-147. Ho, Y. et al. (2002)
Systematic identication of protein complexes.
Ge, H. et al. (2003). Integrating omic
information: a bridge between genomics and
systems biology. TRENDS in Genetics, Vol.19
No. 1: 551-560.
Genomics: GTL Roadmap, August 2005.
Deckwer, W. D. Systems Biology Approaches to

bioprocess Development. (2006) Eng. Life Sci.
6, 455:469.
Grandes proyectos de I+D, Fundacin Genoma

Espaa (http://www.gen-es.org/
01_INFO/01_info.cfm?pag=0400).
Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach

to systems biology: from fraction to integration
and beyond. IEE Transactions on nanobioscience.
September, vol. 3, n 3, 144-152.
Greenbaum, D. et al. (2001). Interrelating

different types of genomic data, from proteome
to secretome: Oming in on function. Genome
Research, 11: 1463 -1468.
123
Biologa de Sistemas
Gua de empresas en el sector Biotecnolgico

Espaol. Genoma Espaa, septiembre 2006.
Li, S. et al. (2004). A map of the interactome

network of the metazoan C. elegans. Science
303, 540-543.
Highwire Press (http://highwire.stanford.edu).

Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact
of system approaches. Nature Biotechnology,
vol. 22, (10): 1215-1217.
Iaez, E. La era postgenmica: la prxima
revolucin de la biologa. Disponible on-line
http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/
genoma-7.html.
Ideker, T. et al. (2001). A new approach to
decoding life. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet,
2: 343-72.
Ingeniera metablica, Instituto de Biotecnologa
de la Universidad de Granada
(http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/
ingmetabol.htm)
Instituto de Bioingeniera de la Universidad de
Auckland (http://www.bioeng.auckland.ac.nz/
home/home.php).
Institute for Systems Biology
(www.systemsbiology.org).
Instituto Nacional de Bioinformtica - Nodo de
formacin (http://www.inab.org/training/).
Ito, T.; Chiba, T.; Ozawa, R.; Yoshida, M.;
Hattori, M. and Sakaki, Y. (2001).
A comprehensive two-hybrid analysis to explore
the yeast protein interactome. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 98, 4569-4574.
Janes, K. A. et al. (2003). A high-throughput
quantitative multiplex kinase assay for
monitoring information ow in signaling
networks: application to sepsis-apoptosis. Mol.
Cell. Proteomics 2, 463-473.
Jensen, L. J. et al. (2006). Literature mining for
the biologist: from information retrieval to
biological discovery. Nature Reviews - Genetcis,
Vol. 7: 119-129.
Kitano, H. (2001). Foundations of Systems
Biology, chapter Systems Biology: Toward
System-level Understanding of Biological
Systems, pages 1-29. MIT Press, Cambridge/MA.
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,
KEGG (http://www.genome.ad.jp/keg).
124
Lpez, M. et al. (2005). Tcnicas de genotipado en

salud humana. Informe de Vigilancia Tecnolgica.
Genoma Espaa. Salud Humana. 2005.
Lpez, M.; Ruiz, G.; Mallorqun, P. y Vega, M.
(2006). Informe de Vigilancia Tecnolgica
Biologa Sinttica. Genoma Espaa.
Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics:
applying molecular biology to bioremediation.
Nature Reviews Microbiology 1, 35-44.
Mack, G. S. (2004). Can complexity be
commercialized? Nature Biotechnology 22,
1223-1229.
McKenna, C. & Sudbeck, B. (2003). Assessing
the Impact of Predictive Biosimulation on
_
Pharma R&D. PAREXEL Pharmaceutical R&D
Sourcebook.
Mesarovic, M. D. (1968). Systems Theory and
Biology-View of a Theoretician, in System
Theory and Biology, ed. M. D. Mesarovic, pp.
59-87, Springer-Verlag.
Microbiology 343 - Topics in Microbial
Laboratory Techniques. Systems Biology.
Departments of Computing Science and
Biological Sciences, University of Alberta
(http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/343).
Munich Systems Biology Forum, MSBF
(http://www.msbf.mpg.de).
Musante, C. J. et al. (2002). Small-and largescale biosimulation applied to drug discovery
and development. Drug Discovery Today, Vol. 7,
(20): 192-196.
Nickerson, D. P. & Lloyd, C.M. Model Repository,
CellML website. (http://www.cellml.org/
examples/repository).
Novel systems for visualizing biological data.
Genetic engineering news. Vol 25, n 18,
oct. 15, 2005.
PMC, PubMed Central
(http://www.pubmedcentral.nih.gov).
Pieper D. T. et al. (2004). Genomic and
mechanistic insights into the biodegradation of
organic pollutants. Current Opinion in
Biotechnology 15, 215-224.
BIOLOGA DE SISTEMAS
Proyecto Corynebacteria DNA microarray

analysis of global regulatory networks in
(https://www.genetik.uni-bielefeld.de/
GenoMik/cluster4.html).
PubMed, U.S. National Library of Medicine
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?
DB=pubmed).
Rain, J. C. et al. (2001). The protein-protein
interaction map of Helicobacter pylori. Nature
409, 211-215. Giot, L. et al. (2003). A protein
interaction map of Drosophila melanogaster.
Science 302, 1727-1736.
Systems Biology, information, disease and drug

discovery. (2004). Drug Discovery World Winter,
vol. 5, 23-33.
Systems Biology: Toward Systems-level
Understanding of Biological Systems.
The Jena Centre for Bioinformatics, JCB
(http://www.fli-leibniz.de/jcb).
The RCSB Protein Data Bank, PDB
(www.rcsb.org/pdb).
Red espaola de Biologa de Sistemas

(http://www.sysbiol.net/index.cfm).
Trigo, A. et al. (2006). The global

biodegradation network: Who works here?
Understanding and Exploiting Systems Biology
in Biomedicine and Bioprocesses. Fundacin
CajaMurcia.
Sang Yup Lee et al. (2005). Systems

biotechnology for strain improvement. TRENDS
in Biotechnology, 23 No.7 July 2005.
Tyson, J. J.; Chen, K. and Novak, B. (2001).

Network dynamics and cell physiology. Nat. Rev.
Mol. Cell. Biol. 2, 908-916.
Sevilla, A. et al. (2006). Dynamic model for the

optimization of l(-)-carnitine production by
Escherichia coli. Understanding and Exploiting
Systems Biology in Biomedicine and
Bioprocesses. Fundacin CajaMurcia.
Tyson, J. J.; Chen, K. C. and Novak, B. (2003).

Sniffers, buzzers, toggles and blinkers:
dynamics of regulatory and signalling pathways
in the cell. Curr. Opin. Cell. Biol. 15, 221-231.
Signal Transduction Knowledge Environment,

STKE (http://stke.sciencemag.org).
Uetz, P. et al. (2000). A comprehensive analysis

of protein- protein interactions in
Saccharomyces cerevisiae. Nature 403,
623-627.
Stefan Hohmann, Jens Nielsen, Hiroaki Kitano.

(2004) White Paper: Yeast Systems Biology
Network http://www.gmm.gu.se/globalysbn/
WhitePaperYSB_may2004.pdf.
Varabais, A. L. & Oltvai, Z. N. (2002). Lifes

complexity Pyramid. Science 298, 763-764.
SysMO (http://www.sysmo.net/).
Systems Biology Markup Language, SBML
(http://sbml.org/index.psp).
Wendisch, V. F. (2005). Towards improving

production of fine chemicals by systems
biology: Amino acid production by
Corynebacterium glutamicum. Chemistry today
Feb, 49-52.
125
Biologa de Sistemas
Glosario
Biochip: trmino empleado para referirse a los
microarrays o micromatrices de material
biolgico.
Cell sorting: tecnologa que permite la
separacin de clulas en mezclas complejas. Las
clulas pueden separarse en base tamao, forma,
contenido de ADN o afinidad por ligandos
fluorescentes.
Data mining o minera de datos: extraccin de
informacin que se haya en grandes bases de
datos, mediante el uso de algoritmos.
Disrupcin gentica: inactivacin de un gen por
medio de tcnicas de biologa molecular y
gentica. Los estudios de disrupcin gentica
proporcionan gran cantidad de informacin sobre
la funcin de uno o varios genes.
Estratificacin de enfermedades: distribucin
de pacientes en grupos homogneos en base a
clasificaciones moleculares.
Ingeniera de sistemas: se trata de una
metodologa aplicada a la modelizacin de
sistemas biolgicos complejos. Esta puede
realizarse por medio de dos estrategias, ingeniera
directa (bottom-up) o modelizacin a partir de
informacin conocida de los componentes del
sistema biolgico, o ingeniera reversa (topdown), mediante la cual se deduce la estructura y
componentes del sistema biolgico en base a su
comportamiento.
Knockout ARNi: bloqueo in vivo de la expresin
de un determinado gen mediante el uso de ARN
de interferencia.
Lenguaje de programacin: conjunto de
instrucciones, rdenes, comandos y reglas que
permiten la creacin de programas.
Microarrays de ADN: coleccin de molculas de
ADN unidas a un sustrato slido de tal forma que
forman una matriz de secuencias en dos
dimensiones.
Modelo: representacin formal o abstracta que
da lugar a una rplica del sistema real, construido
a partir de sus elementos bsicos basndose en
una mezcla de asunciones y conocimientos
126
adquiridos con anterioridad. Un modelo puede ser

formal si emplea representaciones matemticas, o
conceptual si utiliza nicamente diagramas o
conceptos. Los modelos pueden ser a su vez
mecansticos si se basan en relaciones causaefecto, o fenomenolgicos si consiste en una
combinacin de fenmenos observados y
conocimientos previos. Tambin es frecuente
dividir los modelos matemticos en
determinsticos (respuestas son predecibles) o
estocsticos (respuestas basadas en
distribuciones de probabilidad), cuantitativos o
cualitativos, y lineares o no lineares.
PCR: reaccin en cadena de la polimerasa
(Polimerase Chain Reaction). Tcnica de ingeniera
gentica mediante la cual se consigue amplificar
exponencialmente una secuencia especfica de ADN.
Protena: polmero lineal constituido por
aminocidos, cuya estructura tridimensional es
capaz de fijar especficamente ligandos y
desarrollar as sus funciones.
Red bayesiana: una Red Bayesiana consta de
dos componentes. El primero de ellos, ms
cualitativo, est representado por un grafo acclico
dirigido donde los nodos (el conjunto finito) son
variables aleatorias del problema, y los arcos
indican relaciones entre variables. El segundo de
ellos, cuantitativo, se trata de un conjunto de
distribuciones de probabilidad condicionadas (una
por nodo) donde la distribucin en cada nodo est
condicionada al posible valor de cada uno de los
padres. En definitiva, es un modelo probabilstico
multivariado que relaciona un conjunto de
variables aleatorias mediante un grafo dirigido, el
cual indica explcitamente influencia causal.
Redes: coleccin de rutas interconectadas entre
s, con mltiples salidas y entradas.
Tradicionalmente, el trmino ruta se empleaba
para describir los procesos metablicos, mientras
que las redes se referan a los procesos de
sealizacin y regulacin gnica. La topologa de
las redes refleja algunas de las propiedades
esenciales de los sistemas biolgicos, y pueden
ser reprogramados en las clulas para que
respondan a determinadas seales externas.
Robustez: propiedad de un sistema que indica la
resistencia del mismo a errores internos y
perturbaciones externas.
BIOLOGA DE SISTEMAS
Rutas de sealizacin: rutas bioqumicas

que regulan el flujo de informacin intra e
intercelular y que ejercen una funcin
esencial en el destino de cada clula. Se
desconoce en gran medida la organizacin de la
mayora de las rutas de sealizacin, e incluso las
herramientas matemticas ms adecuadas para
su anlisis.
Rutas metablicas: serie de reacciones
bioqumicas en las cuales el producto de una de
las reacciones sirve como sustrato de la siguiente
reaccin. Estas rutas controlan la produccin,
transformacin, y consumo de energa en las
clulas. Herramientas matemticas como anlisis
de balance de flujo pueden ser utilizados para
analizar y estimular la actividad de estas rutas.
Sistema biolgico: un sistema es un conjunto

de componentes que se organiza en subsistemas
a distintos niveles, y que posee ms atributos de
los que posee la suma de sus componentes. En
los sistemas biolgicos, esta estructura jerrquica
se observa en los diferentes niveles que van
desde molculas a ecosistemas.
Sistema doble hbrido: test gentico que
permite la deteccin in vivo de interacciones
especficas entre protenas.
Splicing proteico: modificaciones posttraduccionales que sufren las protenas que
consisten en la eliminacin de parte de la
secuencia original de aminocidos y el posterior
empalme de la misma.
127
UNIVERSIDAD AUTONOMA
DE MADRID
Orense, 69, planta 2

28020 Madrid
Telfono: 91 449 12 50
Fax: 91 571 54 89
www.gen-es.org

bIOLOGIA DE SISTEMAS PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

bIOLOGIA DE SISTEMAS PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Biologa de Sistemas

Informe de Vigilancia Tecnolgica

El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido

Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad

Dr. Federico Morn

La reproduccin parcial de este informe est autorizada

Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se

Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo

Edicin: Cintia Refojo (Genoma Espaa)

1. INTRODUCCIN A LA BIOLOGA DE SISTEMAS

2. ESTRATEGIAS EMPLEADAS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

3. TECNOLOGAS CLAVE EN BIOLOGA DE SISTEMAS

3.1. Tcnicas experimentales

4. PRINCIPALES APLICACIONES DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS

5. SITUACIN ACTUAL DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS

Modelo de negocio de empresas relacionadas con la Biologa de Sistemas

Principales patentes y solicitudes de patente en Biologa de Sistemas

La Biologa de Sistemas consiste por tanto en el

1. Introduccin a la Biologa de Sistemas

Fig. 1. Evolucin de la Biologa de Sistemas.

La biologa tradicional se ha centrado en la

informacin mucho ms compleja. El objetivo de la

Principales caractersticas de la Biologa de Sistemas

Algunas razones de la inexistencia de una definicin homognea de Biologa de Sistemas

Un ejemplo de sistema biolgico clsico es el ciclo

hablar de Biologa de Sistemas. Otro ejemplo es

A Glossary for Systems Biology, Universidad de Stuttgart (http://www.sysbio.de/projects/glossary/Glossary.shtml).

EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

Fig. 3. Integracin de la informacin omic.

Iaez, E. La era postgenmica: la prxima revolucin de la biologa.

que los sistemas biolgicos no son sistemas

Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.

b) Anlisis del comportamiento del sistema

diferenciacin celular. El desarrollo de estas

c) Control del sistema

Entre los ltimos objetivos de la Biologa

Una vez se ha conseguido caracterizar hasta

Otro de los modelos utilizados para definir el

Identificacin de los componentes

2. Perturbacin del sistema

3. Refinamiento del modelo a partir de las

Las perturbaciones son

Fig. 5. Diagrama del proceso de la Biologa de Sistemas.

Tipos de sistema modelo en Biologa de Sistemas

EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

PRINCIPALES SISTEMAS MODELO EMPLEADOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Simulaciones por ordenador mediante modelos,

Ecuaciones diferenciales, simulaciones

Identificacin de elementos reguladores cis e

Simulacin mediante ecuaciones diferenciales.

Simulacin mediante ecuaciones diferenciales.

Redes de interacciones fsicas, redes bayesianas.

Modelos basados en grafos no dirigidos.

Anlisis de Balance de Flujo.

Simulacin mediante ecuaciones diferenciales.

Sntesis de redes multignicas in vivo mediante

Sntesis de redes multignicas in vivo mediante

Mapas de interacciones moleculares, redes

Infeccin viral de E. coli

Tabla 1. Principales sistemas modelo empleados en Biologa de Sistemas.

Es importante sealar la diferencia que existe

que las diferencia de las rutas metablicas radica

Las principales tecnologas empleadas en Biologa