Investigación Clínica

INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL
ICE 1. ASPECTOS REGULADORES Y ÉTICOS

ICE: toda investigación que se realiza en personas, con sus muestras o con sus datos.
Existen numerosas regulaciones que intentan controlar los ensayos clínicos, como recomendaciones éticas
internacionales sobre investigación biomédica, legislación nacional sobre investigación biomédica, nacional y europea
sobre investigación con medicamentos, legislación europea sobre autorización de medicamentos (con requisitos para
los ensayos clínicos que queramos hacer), normas ICH de Buena Práctica Clínica y un porrón más que no parecen más
interesantes que las anteriores.
¿HEMOS COMPLICADO DE FORMA DESPROPORCIONADA LA REGULACIÓN DE LA

INVESTIGACIÓN?
Pues puede ser. Lo que está claro es que debemos pedir consentimiento siempre que consideremos
investigación a lo que estamos haciendo. La recomendación es solicitar al CEIC (Comité de Ética de Investigación Clínica)
la revisión y aprobación previa de todos los proyectos de investigación clínica. En caso de que tengamos dudas de si
necesitamos la aprobación o consentimiento adicional del paciente:
1. Notificamos al CEIC lo que vamos a hacer.

2. Nos aseguramos de que cumplimos la legislación de protección de datos personales y normativa del
centro sobre manejo de la información.
En ocasiones puede ser complicado distinguir la investigación de otro tipo de estudios que no lo son, como
estudios de utilización de medicamentos como parte de la actividad asistencial de los farmacólogos, investigación de un
brote epidémico, publicación de un caso clínico, encuestas…
REGULACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
Se va a basar en el respeto a los principios éticos básicos de BENEFICENCIA y NO MALEFICENCIA (que nos orientarán en la
relación riesgo-beneficio, validez científica, utilidad social y justificación del tratamiento), y a los principios de
AUTONOMÍA (consentimiento informado y confidencialidad) y JUSTICIA (selección equitativa de los sujetos y reparto justo
de las cargas y los beneficios).
Todo esto surge de diversos códigos y declaraciones internacionales como:
La Declaración de Helsinki de la Asamblea Médica Mundial (última revisión Fortaleza 2013).

The Convention on human rights and biomedicine (Council of Europe, Oviedo 1997).
De aquí surgirán los comités éticos de investigación clínica y la obligación de pedir consentimiento informado
cuando se requiera.
La LEY DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA (ley 14/2007 del 3 de julio) incluye reglas para la investigación sin fármacos y es
Made in Spain, paralela a la legislación con medicamentos de la unión europea. En resumidas cuentas incluye la
investigación de carácter básico y la clínica exceptuando los ensayos clínicos con medicamentos y el implante de
órganos, tejidos y células, que se rigen por su propia normativa. Garantiza la protección de los derechos y la seguridad
de las personas que participen en un proyecto de investigación en biomedicina (me encanta “Biomedicina” como
concepto). Se fundamenta en la libre autonomía de información y consentimiento, la protección de la confidencialidad
y el principio de gratuidad de las donaciones entre otras (nada nuevo).
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Barlex
El OBJETIVO es regular la investigación biomédica y en particular:
La investigación con procedimientos invasivos.

La donación y utilización de ovocitos, espermatozoides, preembriones y fetos o de sus células, tejidos u
órganos con fines de investigación y sus posibles aplicaciones clínicas. Cosas del principio de la vida.
El tratamiento de las muestras biológicas, su almacenamiento y movimiento.
Biobancos.
Toda investigación biomédica que comporte un procedimiento invasivo debe ser previamente evaluada por un
Comité de Ética, que emitirá un informe favorable, y autorizada por el órgano autonómico competente. En caso de
varios centros participantes se garantizará la unidad de criterio y un informe único. Cualquier modificación en las
condiciones autorizadas de un proyecto precisa de un informe favorable del Comité.
El CEIC debe estar debidamente acreditado por el órgano competente y se encargará de:
Valorar la idoneidad del investigador y factibilidad del proyecto.

Evaluar aspectos metodológicos, éticos y legales.
Evaluar el balance riesgo-beneficio.
Emitir un informe de evaluación.
Desarrollar códigos de buenas prácticas.
Velar por la confidencialidad.
Seguir los proyectos.
Para todo esto puede solicitar información sobre fuentes de financiación el CEIC.
Sobre otra de las cosas que ya conocemos, EL CONSENTIMIENTO INFORMADO Y EL DERECHO A LA INFORMACIÓN, recordaros
que se basa en el respeto a la libre autonomía de sujetos que puedan participar en una investigación o aportar sus
muestras, a los cuales les pediremos el consentimiento escrito (que pueden revocarlo sin que influya en la asistencia
sanitaria que reciban por nuestra parte, obviamente) y que tienen derecho a informarse sobre los datos genéticos y a
decidir que no se les comuniquen. En este último caso y si la información es relevante, se informará a un familiar
cercano una vez hayamos consultado al CEIC.
Hay una diapo que nos resalta que dentro de la regulación española de la investigación biomédica (en el Título V,
capítulo III – utilización de muestras biológicas con fines de investigación) hay un apartado que nos señala que en la
OBTENCIÓN DE MUESTRAS PARA UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN, si las queremos obtener solamente para investigar, debemos
pedir consentimiento informado para la obtención y para el uso de las mismas, mientras que si se han obtenido en un
procedimiento asistencial cualquiera y nosotros lo único que queremos es usar esas muestras, solo tenemos que pedir
consentimiento informado para el uso de las mismas (y no para su obtención, PORQUE YA LAS HAN OBTENIDO). Cómo
hilan.
Y para terminar esta parte, hablar del CONSENTIMIENTO INFORMADO como tal, que es el procedimiento que garantiza
que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el ensayo después de haber comprendido la
información que se le ha dado acerca de los objetivos, beneficios, incomodidades, riesgos, alternativas, derechos y
responsabilidades. Ha de ser firmado por el paciente y por el investigador (al menos dos ejemplares, por si lo
preguntan).
Cuando no es posible recoger el consentimiento informado, el CEIC puede aprobar directamente la investigación.
COMITÉ ÉTICO DE INVE STIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)
Es un organismo independiente constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de

velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer
garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, de la idoneidad de los investigadores
y la adecuación de las instalaciones, así como los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los
sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado.
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Lo que más os gusta: la NORMATIVA que siguen los CEIC.
Están establecidos por la legislación de ensayos clínicos con medicamentos (Real Decreto 223/2004)
o Composición, acreditación, funciones, inspecciones…
o Legislación armonizada en la Unión Europea.
Esos mismos CEIC son los aceptados para actuar como Comités Éticos de Investigación (por la Ley 14/2007
de investigación Biomédica) para todos los demás proyectos de investigación.
Los CEIC son una parte de los Comités Éticos de Investigación, que incluyen otros comités de investigación no
clínica. Existen unos 130 CEIC locales/regionales de los cuales 71 actúan como referencia y 26 de ellos son referencia en
el 90% de los ensayos clínicos.
Los CEIC no opinan sobre lo que se debe investigar, sino que velan por la protección de los derechos, seguridad y
bienestar de los sujetos que participan en la investigación a través de:
Justificación de los riesgos e inconvenientes.

Minimización de los riesgos.
“Clinical equipoise” (indeterminación clínica o incertidumbre terapéutica, según Wikipedia, que aporta la
base ética para la investigación médica. A algún gracioso le pareció mejor ponerlo en inglés en las diapos).
Capacidad del investigador.
Consentimiento informado.
Seguimiento del ensayo.
¿CÓMO FUNCIONAN LOS CEIC?
Son comités no profesionales (“aunque tiene una secretaria técnica profesional!” añade alguna chistosa en la
presentación), los miembros no están remunerados (trabajan a tiempo parcial y tienen distintos perfiles
profesionales), las decisiones se toman en reuniones con presencia física quincenales o mensuales y existe un portal
español de ensayos clínicos y sistema de información compartido por todos los CEICs y la AEMPS (se estudia hacer uno
a nivel europeo).
Bueno, pues poco más o menos que hasta aquí llegó la clase en la Princesa, pero en Moodle hay colgadas 40
diapos más, así que os escribo un poco lo que dicen.
REGULACIÓN ESPECÍFICA DE LA INVESTIGACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS
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Barlex
Objetivos principales:
1. Protección de los participantes.

2. Garantías de credibilidad de los resultados obtenidos para luego poder tomar buenas decisiones
fundadas en estos buenos resultados.
DISEÑO EXPERIMENTAL (= ENSAYO CLÍNICO)
Es toda investigación en seres humanos destinada a:
Determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos de
uno o más medicamentos.
Identificar cualquier reacción adversa.
Estudiar su absorción, distribución, metabolismo y excreción con el fin de determinar su seguridad y/o su
eficacia.
Cumple las siguientes CONDICIONES:
Se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma
parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado.
La decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el
estudio clínico.
Se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la
práctica clínica habitual.
La definición legal de ensayo clínico con medicamentos es distinta de la definición metodológica de ensayo clínico.
Se han repartido responsabilidades a la hora de evaluar los ensayos clínicos de manera que en la UE se valora más
la utilidad científica del ensayo propuesto y en España la relación riesgo/beneficio en comparación con la práctica
habitual. Además los CEIC buscan el consentimiento informado mientras que la AEMPS mira por las garantías del
medicamento en investigación.
Todo esto es aplicable a:
Ensayos clínicos con medicamentos.

Medicamentos de uso humano (incluyendo terapia génica y celular)
Todos los ensayos clínicos excepto los no intervencionales:
o Fases I-IV, biodisponibilidad y bioequivalencia.
o Unicéntricos y multicéntricos, nacionales e internacionales.
Como siempre en los OBJETIVOS nos encontramos la protección de los participantes, el respeto a principios éticos y
derechos de los sujetos, relación riesgo/beneficio aceptable, seguridad, fabricación y garantías del medicamento en
investigación (IMP), obtención de información preclínica, clínica y elaboración de protocolos.
ANTES DE REALIZAR UN ENSAYO CLÍNICO CON MEDICAMENTOS debemos contar con (nada nuevo):
Dictamen favorable del CEIC.

Conformidad de la dirección del centro donde se va a realizar.
Autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).
Contrato con el Centro.
Los ensayos clínicos cuyos resultados se presenten en una solicitud de autorización deben acreditar el
cumplimiento de las NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA. Y diréis (con razón): ¿qué coño es eso? Y os diré: son estándares
internacionales éticos y de calidad científica para el diseño, realización, registro y notificación de ensayos clínicos cuyo
cumplimiento garantiza que se han protegido los derechos, bienestar y confidencialidad de los sujetos y que los
resultados son fiables.
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Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada,

manejada y archivada de forma que permita su comunicación,
interpretación y verificación exactas. En la EUDRACT DATABASE
(establecida de acuerdo a la Directiva 2001/20/EC) se registran todos
los ensayos clínicos con medicamentos realizados en la UE, por
ejemplo.
También tenemos el REGISTRO ESPAÑOL DE ESTUDIOS CLÍNICOS (REEC),

que proporciona información a pacientes y profesionales de la salud
sobre investigaciones clínicas permitidas en España para informarles
sobre estudios que se están realizando en relación a su enfermedad o
con uno o varios medicamentos determinados.
Ahora en las diapos vienen los ARTÍCULOS 38 Y 39 DEL REAL DECRETO 223/2004 que vienen a decir que el promotor está
obligado a publicar los resultados, negativos o positivos, de los ensayos clínicos en revistas científicas y mencionando al
CEIC que aprobó el estudio, señalando los fondos obtenidos para la realización y la fuente de los mismos y
manteniendo siempre el anonimato de los participantes. Los resultados se comunicarán antes en revistas científicas
que al público y no está del todo bien visto exagerar la eficacia de tratamientos de manera sensacionalista o darles
publicidad antes de haber investigado bien con ellos. Se prohíbe la publicidad de medicamentos en investigación.
Hay que conservar los documentos del archivo maestro de un ensayo clínico según nos lo diga la legislación actual
y estaremos obligados a:
Notificar las RAM (el investigador).

Registrar y analizar las RAM (el promotor).
Notificar las sospechas de reacciones adversas a la agencia, el CEIC y otras autoridades (el promotor).
Hacer informes periódicos de seguridad.
DISEÑO OBSERVACIONAL (NO INTERVENCIONAL)
Es el estudio con medicamentos que no cumple con la definición de ensayo clínico. Estudio en el que los
medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización.
La asignación no estará decidida de antemano por un protocolo sino que estará determinada por la práctica habitual
y la decisión de prescripción estará disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No se aplicará a los
pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, y se
utilizarán métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos.
Y ya para terminar, para hacer estudios observacionales necesitaremos lo siguiente, artemaníacos:
Aprobación del CEIC.

Consentimiento informado (casi siempre).
Intervención administrativa.
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INVESTIGACIÓN - 2
2. BASES METODOLÓGICAS EN EL DISEÑO, REALIZACIÓN, ANÁLISIS E

INTERPRETACIÓN DE LOS ENSAYO CLÍNICOS (I). DESARROLLO DE
MEDICAMENTOS.
¿Cómo llega un fármaco al mercado? Se trata de un proceso intrincado y apasionante en el cual hay varias
etapas previas de descubrimiento y desarrollo:
1. Investigación (descubrimiento): investigación básica para el avance del conocimiento científico, que
puede o no estar encaminada a objetivos comerciales específicos. Se identifica una molécula con
potencialidad terapéutica. Incluye: síntesis, extracción, cribado biológico y ensayos farmacológicos.
2. Desarrollo: actividades técnicas utilizadas en la traducción de los hallazgos de la fase de
descubrimiento en productos o procesos. Forma parte de la fase preclínica (por ejemplo, testarlo en
animales –que como no pueden opinar…-), para probar su eficacia y seguridad. Incluye: desarrollo
químico, desarrollo galénico, desarrollo de producción industrial, toxicología y farmacología animal; y
desarrollo clínico. Posteriormente se presenta a las autoridades reguladoras y después se autoriza el
ensayo en humanos.
3. Ensayo con fases I, II y III. De las fases del desarrollo, la Fase I es la de seguridad del fármaco. La Fase
IIa/b es de eficacia. La Fase III se centra en la demostración.
4. El fármaco vuelve a presentarse a las autoridades para que se apruebe su comercialización (Fase IV:
envío y aprobación).
5. Vida comercial. Tras la comercialización del fármaco, se reanuda la investigación.
Aquí podemos ver un esquema de lo comentado con la duración estimada de cada proceso:
Como podemos ver, todo esto lleva un gran número de años. Desde que se descubre un posible principio
activo para un medicamento hasta que se patenta pueden pasar 20-25 años por lo general, siendo al menos 10
de ellos de desarrollo. Además, al margen del tiempo hay que considerar también el gran aporte económico
realizado, cada vez mayor debido a las grandes exigencias de las autoridades reguladoras.
El objetivo del desarrollo clínico de fármacos es poner a disposición de la sociedad fármacos de calidad,
seguros, eficaces, efectivos y eficientes. Por ello, el desarrollo de fármacos es un proceso globalizado en el
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mundo (no se hace uno en UK mientras hay otro en Japón), prediseñado (está todo organizado y no es
aleatorio), y, por último, se trata de un desarrollo racional, en el que cada vez hay más directrices de las
autoridades reguladoras a seguir (de cada 100 moléculas que se descubren, solo una llega al mercado, por lo
que hay que ser una gran empresa y tener cabeza para que salga rentable). Hay que tener en cuenta que los
costes del medicamento aumentan cuantos más recursos, nº de ensayos clínicos, nº de pacientes y duración
del desarrollo.
En la práctica, las etapas del ensayo se solapan entre sí, y además para cada fase se suelen exigir varios
estudios (p.ej, para pasar a fase III hacen falta dos fases II).
EL ENSAYO CLÍNICO
Un ensayo clínico es "cualquier tipo de experimento planificado que involucra a pacientes y que es
diseñado para dilucidar el tratamiento más apropiado de futuros pacientes con una enfermedad determinada"
(SJ Pocock). Es característico de los EECC que se utilizan los resultados en una muestra limitada de pacientes
para hacer inferencias en la población general de pacientes que requerirá tratamiento en el futuro. También
tenemos otra definición superoficial por el Real Decreto que sé que todos vais a leer con la misma atención que
yo:
Real Decreto 223/2004 de Ensayos Clínicos con Medicamentos (RD 561-1993).

Artículo 2. Definición de ensayo clínico con medicamentos.
1. De acuerdo con el artículo 59 de la Ley 25/1990 del Medicamento, se considera ensayo
clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su
aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su
absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica
determinada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
El ensayo clínico es la mejor manera de investigar porque cuenta con una serie de herramientas para
evitar los sesgos (por ello, prácticamente cualquier estudio de investigación en humanos hoy día es un ensayo
clínico):
- Aleatorizado (azar placebo/fármaco)
- Controlado (un grupo cada uno)
- Enmascarado (ni el investigador ni el paciente saben qué es lo que está recibiendo)
Por tanto, un ensayo clínico ideal sería el que fuera aleatorizado, controlado y enmascarado.
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INVESTIGACIÓN - 2
DESARROLLO CLÍNICO D E FÁRMACOS
Durante el desarrollo clínico de un nuevo fármaco se plantean una serie de cuestiones a resolver:
- ¿Es el fármaco eficaz y seguro? ¿En qué medida?

- ¿Es efectivo? ¿Es eficiente?
- ¿Cuáles son las reacciones adversas más frecuentes? ¿Existen RAs graves, aunque sean
infrecuentes?
- ¿Cuál es la mejor vía de administración?
- ¿Cuál es la dosis y la frecuencia de administración?
- ¿Cuál es la dosis más baja a administrar y la pauta de incremento de la misma?
- ¿Cuál es la dosis máxima tolerada?
- ¿Qué pacientes necesitan una modificación de la dosis?
(Insuf. renal, hepatopatía, ancianos, niños…) Eficacia: respuesta favorable que
- ¿Cuáles son las interacciones con otros fármacos? ¿Y con produce un tto en condiciones
alimentos? ideales.
- ¿Es el fármaco eficaz en todo tipo de pacientes o en una Efectividad: respuesta en
subpoblación específica? Algunos pacientes tienen algunos condiciones reales.
marcadores genéticos que hacen que los fármacos sean más Eficiencia: beneficio en relación al
efectivos o más tóxicos en ellos. coste.
- ¿Cómo es de eficaz/efectivo/eficiente en relación a otras
alternativas?
Lo fundamental van a ser aquellas cuestiones referidas a eficacia y seguridad intrínsecas del fármaco, para
poder posteriormente comparar en términos de eficacia y seguridad con otros fármacos.
La siguiente tabla resume las fases del desarrollo clínico de fármacos, con los años de duración de cada
una, el número de participantes que requieren y el objetivo de cada una:
Estas fases como ya hemos dicho se superponen a la hora de la verdad para intentar acelerar el proceso.
Por otra parte, si, por ejemplo, llegamos con un fármaco a fase III y vemos que sí que sirve para la insuficiencia
cardiaca, se hace otro ensayo fase I y se ve si interacciona con la digoxina (no se hace todo de golpe). También
destacamos otro dato de la tabla, que de cada 5-10 fármacos estudiados solo 1 llega al mercado. Algo similar
podemos observar en esta gráfica:
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FASES DEL ENSAYO CLÍNICO
En primer lugar, podemos clasificar las fases del ensayo según sus objetivos:
- Actividad: su objetivo principal es evaluar los efectos biológicos sobre órganos diana. Para ello
tenemos los estudios preclínicos y las fases I - II tempranas.
- Eficacia: tiene el objetivo de estudiar los efectos clínicos del fármaco sobre una muestra bien
definida de pacientes. Se hace en los ensayos de fase II - III.
- Efectividad: pretenden evaluar el efecto general del fármaco en una población amplia. Se realiza
con las fases tardías de los ensayos clínicos (Fase IV).
- Eficiencia: balance entre costes y efectos desde un punto de vista de salud pública. El tipo de
estudio seleccionado son los estudios farmacoeconómicos.
A continuación, vamos a ver un poco más en detalle las fases en las que se divide un ensayo clínico:
FASE I
Son los estudios de “Farmacología humana”. Tienen los siguientes objetivos:
- Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad: dosis máxima tolerada y naturaleza de las reacciones
adversas observadas. Se empieza por una dosis 10 veces inferior a la que produce un efecto en
animales (y aun así a veces ocurren accidentes, por eso siempre prevalece la prudencia), y se espera
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INVESTIGACIÓN - 2
aproximadamente 1 semana. Si no ha sucedido nada se aumenta la dosis y así sucesivamente, hasta

que aparecen reacciones adversas. Son grupos de 4-8 personas.
- Farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo, excreción, aspectos farmacéuticos.
- Farmacodinamia
- PK-PD
- Interacciones
- En casos concretos, estimación inicial de la actividad terapéutica
La población estudiada serán voluntarios sanos (para realizar estudios en condiciones ideales), y
ocasionalmente pacientes. En total no serán más de unas pocas decenas (grupos de 4-8 personas).
Normalmente se cogen voluntarios sanos porque se quiere ver si ese fármaco se tolera. Pero hay veces
que no es posible, como en los anticancerosos, que provocarían daños en personas sanas, y se dan a pacientes
oncológicos que ya no responden a nada más.
Respecto al diseño de los estudios, podrán ser:
- No controlados (si solo quiero ver la farmacocinética) o controlados con la situación basal
- Lo normal, en realidad, es que sean controlados con placebo o enmascarados.
- La dosis puede ser única (pudiendo o no ser escalonada) o múltiple.
- Los parámetros utilizados serán cinéticos, dinámicos, el estudio de reacciones adversas, las
alteraciones analíticas y, solo ocasionalmente, parámetros clínicos.
FASE II
Son los estudios “terapéuticos exploratorios”. Tienen los siguientes objetivos:

- Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta.
- Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado para la Fase III.
- Evaluación de parámetros potenciales de evaluación.
- Evaluación preliminar de seguridad en pacientes.
- Ocasionalmente evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en pacientes.
La población estudiada es ya una muestra homogénea de pacientes con criterios de selección estrictos,
que tengan un grado de severidad de la enfermedad bien definido. En total serán unos pocos cientos.
En cuanto al diseño y análisis de los estudios: ocasionalmente serán no controlados (llamada fase IIa, se
hace por ejemplo en oncología), pero lo mejor es que sean controlados con placebo y enmascarados (Fase IIb).
La búsqueda de la dosis será mediante dosis escalonada, o con diseños paralelos de dosis-respuesta. La
duración de esta fase es corta.
Se utilizan variables intermedias (p.ej. para ensayos cardiacos medir la HTA, que correlaciona con el efecto
pero no es aún la morbimortalidad final), parámetros farmacológicos de interés, y parámetros clínicos. Se
realizan análisis exploratorios, y se manejan múltiples parámetros de evaluación.
FASE III
Son los estudios “terapéuticos de confirmación”. Sus objetivos son:

- Demostrar/confirmar la eficacia en la indicación propuesta
- Determinación final de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado: dosis más adecuada, dosis-
respuesta e intervalo de administración.
- Establecer el perfil de seguridad del fármaco
- Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la relación beneficio-riesgo que permita la
comercialización.
- Proporcionar una base comparativa de eficacia con alternativas terapéuticas relevantes.
La población de estudio serán ya unos pocos miles de pacientes en una muestra más heterogénea
(pacientes con criterios de selección representativos de la población que padece la enfermedad). Los pacientes
estarán en diferentes estadios de gravedad de la enfermedad, pudiendo presentar enfermedades
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concomitantes. Se estudian también poblaciones especiales (acianos y niños) y pacientes con fármacos
generalmente utilizados en ese tipo de población.
En el apartado de diseño, serán ensayos clínicos bien controlados que permitan establecer la eficacia del
fármaco en comparación con un placebo o con un control activo; con estudios de dosis-respuesta paralelos.
Tienen una duración prolongada, determinada por el tipo de patología y la duración de uso previsible. Se
realizan estudios de seguridad. Las variables utilizadas son parámetros clínicos (ej: complicaciones
cardiovasculares, en vez de medir la tensión como antes), morbi-mortalidad, calidad de vida… Se hacen análisis
de confirmación basados en un parámetro relevante de evaluación.
FASE IV
Son los estudios “de uso terapéutico”. Sus objetivos:

- Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en población general efectividad.
- Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en las poblaciones especiales: niños,
embarazadas, ancianos, poblaciones de riesgo.
- Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.
- Determinar la eficiencia del tratamiento.
Aquí extendemos la población de estudio a poblaciones amplias de varios miles de pacientes. Se parece a
la práctica clínica habitual, son pragmáticos. En cuanto al diseño, tenemos múltiples opciones:
- Estudios comparativos de - Estudios de parámetros de evaluación
eficiencia/efectividad adicionales
- Estudios metodológicamente sencillos - Estudios de utilización de medicamentos
(pragmáticos) - Estudios farmacoeconómicos
- Estudios de morbi-mortalidad - Estudios epidemiológicos
- Estudios a largo plazo - Ensayos clínicos aleatorizados
- Diseño controlado, generalmente
aleatorizado
Resumen de los objetivos según la fase:
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL ENSAYO CLÍNICO
Antes del EC, la tradición estaba por encima de la evidencia, y la terapéutica se basaba en costumbres
ancestrales. No existía ni observación, ni interpretación de resultados. “La conmiseración y el empirismo ciego
han sido los motores de la medicina… en seguida vino la reflexión, que trajo la duda, y después la verificación
científica” (Claude Bernard).
El 1er ensayo clínico lo realizó James Lind en 1747, y fue sobre el tratamiento del escorbuto. Dividió 12
pacientes en seis parejas, administrando a cinco de ellas los tratamientos ya establecidos y tradicionales (sidra,
aceite de vitriolo diluido, vinagre, agua salada y nuez moscada con ajo y mostaza), y a la sexta sólo naranjas y
limones. Aunque que no se enteró de qué iba la película y la lió un poquito parda con las conclusiones: siguió
recomendando a los marineros con escorbuto “aire puro y seco”, y como alternativa fruta y verdura. La Marina
Real Británica tardó 50 años en recomendar el uso continuado de fruta y verdura fresca en las dietas de sus
marineros. Aprendeos muy bien el tratamiento del escorbuto mientras vuestra alimentación básica consiste en
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INVESTIGACIÓN - 2
pizza y café. Para el interesado de turno, le dejo una tablita-resumen de los EC más relevantes desde el de Lind
hasta 1948:
Pierre Louis inició el método numérico, dado que ya contaba el número de pacientes que mostraban
resultados, en ver de hacerlo a ojillo (ese Lind… era un genio). En 1870 ya se hacen porcentajes. En 1898 se
hace asignación alternante: administras una cosa y después otra para evitar sesgos.
En 1931 el Medical Research Council reconoce la necesidad de los ensayos clínicos mediante la
construcción de un Comité de Ensayos Clínicos “para ayudar y asesorar en el desarrollo y realización de ensayos
clínicos bien planeados de nuevos productos que parezcan, en base a los datos experimentales, tener valor en
el tratamiento de la enfermedad... El Comité de Ensayos Clínicos estará dispuesto a considerar propuestas de
firmas comerciales para el estudio de nuevos productos, siempre y cuando exista evidencia sustancial de su
valor y se planteen en los casos apropiados”.
Es en 1948 cuando MRC/Bradfrod-Hill realizan el primer ensayo clínico moderno, randomizado y
controlado: un estudio sobre la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis (agarraron y controlaron
estreptomicina y reposo versus reposo solo, pero no vamos a ponernos éticos ahora). En 1951, se realizó el
primer EC doble-ciego.
EL DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓN
A partir de aquí, el desarrollo de la investigación clínica creció enormemente. Se estableció la

comparación como forma de sacar conclusiones, y el número como forma de cuantificar los datos. El placebo
se estableció como referencia para establecer el valor real de los tratamientos, y el enmascaramiento surgió
para asegurar la interpretación de los resultados, y la distribución aleatoria de tratamientos para evitar la
“selección” de los enfermos (se prefiere la distribución aleatoria a la alternante, que es una pifia).
Distribución aleatoria: de los pacientes que cumplan las condiciones para entrar en el
estudio, se aleatoriza a cuáles dar fármaco y a cuáles placebo.
Distribución alternante: los conoces a priori, sabes lo que les estás dando, y puedes llegar
a seleccionar enfermos. Por ejemplo, a los que vengan un día par les das el fármaco y los que
vengan en impar placebo. Además es un código más fácil de descubrir.
Para concluir, el desarrollo histórico de los ensayos clínicos ha seguido 1) Una dimensión metodológica, 2)
Dimensión Ética y 3) Dimensión reguladora y administrativa.
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DISEÑO DE UN ENSAYO CLÍNICO
¿Cómo se diseña un ensayo? En primer lugar, a partir de

una hipótesis general debemos definirnos un objetivo y
establecer a una determinada forma de evaluación y de
selección de variables (ver imagen derecha).
1. Hipótesis y justificación del ensayo: debemos

establecer la situación actual del problema terapéutico,
describir brevemente los conocimientos actuales sobre el
fármaco, justificar la necesidad del ensayo en su conjunto en
relación a lo actualmente conocido y a la fase de desarrollo del
fármaco, justificar el diseño y justificar el tipo de pacientes en
que se realiza el estudio.
2. Definición del objetivo: Como decíamos, la realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir un
objetivo. Puede ser un objetivo general (Ej: eficacia X fármacos en HTA) y varios objetivos concretos (qué
pretendemos conocer, en base a qué parámetro, en qué población, con qué pauta de tratamiento y durante
cuánto tiempo) (Ej: ¿Cuánto bajan las cifras? ¿Son mejores que Y fármacos en 5 años?).
El objetivo principal es para el que diseñaremos el ensayo, debe estar razonado en función de su interés
para el desarrollo del fármaco y/o desde el punto de vista terapéutico. Preguntar la cuestión correcta es lo más
importante de cualquier ensayo. El objetivo refleja la pregunta principal a responder, y debe ser concreto,
relevante para la cuestión a explorar y factible. Los objetivos secundarios deben estar supeditados al principal.
Y repetimos: el objetivo determina el diseño, las variables de evaluación utilizadas, la recogida de datos, el tipo
de análisis y las conclusiones que se pueden extraer del mismo.
3. Podemos clasificar las fases por objetivos (esto está repe, no hemos recibido fondos y negamos
rotundamente tener cualquier conflicto de intereses para ponerlo dos veces pero estaba así en las
diapos y somos unos mandaos):
Las fases más precoces tienen objetivos explicativos, y las tardías más pragmáticos.
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INVESTIGACIÓN - 2
Podemos ver un ejemplo de lo anterior en relación a la ICC (insuficiencia cardiaca congestiva):
Otro sobre antipsicóticos:
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Ejemplos concretos de objetivos globales/concretos/variables de evaluación:
TIPOS DE VARIABLES DE EVALUACIÓN
Tenemos muchos tipos de variables de evaluación:

• Según el tipo de observación:
– Objetivas:
» Pruebas de laboratorio
» Mediciones fisiológicas
– Subjetivas:
» Valoración del médico/paciente
» Cuestionarios
» Escalas de valoración/escalas combinadas multidimensionales
» Escalas visuales analógicas
• Según su relación con el objetivo terapéutico:
– Directas (ej: Mortalidad, tiempo de supervivencia, calidad de vida)
– Indirectas/intermedias (ej: glucemia, colesterol, tensión arterial)
Una variable ideal de evaluación debe derivarse directamente del objetivo, debe ser sensible, exacta,
consistente, fiable (reproducible y repetible) y con baja variabilidad intra e interobservador (no es un
trabalenguas, ¡lo juro!). No debe ser invasiva, sí de fácil medición. Y por supuesto, clínicamente relevante (una
variable clínicamente relevante es aquella que se corresponde con el objetivo e interesa al paciente).
Un ejemplo de elección de variable clínicamente relevante es el caso de la migraña: en los ensayos, se
prefiere la variable “tiempo libre de dolor” (estándar es 2 horas) que “disminución del dolor” (por ejemplo
bajar de un 3 a un 1), dado que nos interesa quedar totalmente libre de dolor, es más relevante que que te
esté doliendo en intensidad 3 y baje a 1.
A veces se critica a los laboratorios por usar parámetros que a ellos les interesa y no a los pacientes, o
parámetros “inventados”, inútiles para los pacientes.
VARIABLES INTERMEDIAS/SUBROGADAS
Las variables intermedias deben estar en algún paso fisiopatológico del proceso de la enfermedad, y ser un
marcador directo del pronóstico de la enfermedad: su magnitud en cualquier tiempo de la evolución de la
enfermedad debe ser pronóstico del “outcome”, y la magnitud de su variación a lo largo del tiempo debe ser
proporcional al riesgo del “outcome”, efecto dosis-respuesta.
10
INVESTIGACIÓN - 2
Es decir, la reducción/mejoría de la variable intermedia, en respuesta al tratamiento, debe conllevar o

tener una relación directa con la probabilidad del outcome. Deberíamos conocer adecuadamente esa relación,
y su utilización debe ser posible en la práctica clínica.
Las variables intermedias, importante, no siempre se corresponden con el resultado deseado. Por
ejemplo, el aumento de la densidad ósea (variable intermedia) no siempre reduce el número de fracturas
(variable final), como ocurría con el flúor, que aumentaba la densidad ósea (por lo que en primeras fases
parece que es bueno) pero volvía el hueso demasiado rígido (con lo que no lograba el efecto en fase IV).
VARIABLES SIMPLES VS COMPUESTAS
Como principio es preferible que el objetivo del estudio se exprese en una sola variable de evaluación. En
ocasiones el “outcome” se expresa mediante varios parámetros de evaluación.
Las variables pueden ser simples o compuestas. Las simples son de un solo parámetro, y las compuestas
de varios. Su principal ventaja es que se parecen más a la práctica clínica habitual, midiendo más efectos. Su
desventaja es que tienen distintos efectos sobre distintos órganos, y pueden resultar en sesgos en la
interpretación. Con las compuestas además podemos caer en los errores alfa y beta (se verá en otra clase).
Lo recomendable es que como variables secundarias se midan cada una por separado.
ESCALAS DE MEDICIÓN
Para ir terminando la clase, vamos a hablar sobre otro tipo de variables de evaluación: las escalas de
medición.
Tipos de escalas:
– Escalas diseñadas para evaluar pacientes en un punto en el tiempo (Single state scales).
– Escalas diseñadas para medir cambios entre dos puntos de evaluación (Transitional scales).
– Simples vs compuestas.
Características que debe tener una escala:

• Los elementos deben estar claramente definidos y no solaparse.
• El orden de la escala debe ser razonable.
• Los cambios en la escala deben reflejar cambios clínicos.
• Debe permitir la medida de mejoría y empeoramiento (simetría).
• Método de validación
Un ejemplo sería la escala de depresión de Montgomery:
11
Las escalas deben estar validadas y a ser posible en el idioma que vamos a utilizar.
CALIDAD DE VIDA
Por último, a veces usamos como variable la calidad de vida. Esta se define como la percepción global de
satisfacción en un determinado número de dimensiones clave, con especial énfasis en el bienestar del
individuo. Puede medirse en múltiples dimensiones:
- Función física: movilidad, autocuidado, AVD, síntomas físicos.

- Función psicológica: depresión, ansiedad, expectativas de futuro.
- Función social: ocio, relaciones sociales y familiares, actividad sexual.
- Función cognitiva: memoria, alerta, juicio.
- Bienestar general: salud general, percepciones de salud, satisfacción con la vida.
- Situación económica: ingresos, nivel de vida, empleo.
Y con esto y un bizcocho...
Ana Swift y Nacho Macklemore
12
INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL - 3
3. BASES METODOLÓGICA S EN EL DISEÑO, REALIZACIÓN, ANÁLISIS E

INTERPRETACIÓN DE LOS ENSAYO CLÍNICOS (II). DISEÑO DE UN
ENSAYO CLÍNICO
Como ya comenzamos a ver en la clase anterior, a la hora de diseñar un ensayo clínico debemos seguir
una serie de pasos, que se resumen en la siguiente imagen:
Fases del diseño de un Ensayo Clínico:

1. Hipótesis de partida:
2. Determinar el objetivo del EC:
o Objetivo general
o Objetivos concretos: qué pretendemos conocer, durante cuánto tiempo, en base a qué
parámetros, en qué pauta de tratamiento, en qué población…
o Objetivo estadístico (primario): es el que se valorará mediante métodos estadísticos en el
ensayo clínico y el que permitirá obtener resultados.
3. Elección de las variables a evaluar y de su forma de evaluación: las variables elegidas deben derivarse
del objetivo primario del EC para que al evaluarlas podamos obtener resultados (ver si se cumple el
objetivo del EC)
4. Elección del control: grupo con el que se contrastan los resultados obtenidos del grupo experimental.
5. Determinación del tamaño muestral: en función de
- Objetivos del ensayo clínico
- Control utilizado
6. Selección de la muestra: criterios de inclusión y criterios de exclusión
7. Randomización: distribución aleatoria de pacientes en el grupo experimental y el grupo control.
8. Evaluación de los resultados:
- Inferencia de los resultados a la población: sólo se podrán inferir resultados para grupos
poblacionales y situaciones clínicas comparables a las características del grupo experimental
- Enmascaramiento: desconocimiento por parte de participantes en el ensayo (pacientes,
médicos y/o evaluadores) del tipo de tratamiento (fármaco o control) administrado a cada
paciente, para evitar el sesgo de evaluación (sobrevaloración de los resultados del grupo
experimental)
Ya vimos la forma de elaborar la hipótesis y justificación del ensayo, así como la definición del objetivo.
En la clase de hoy nos centraremos en la elección de control y los criterios de selección de un ensayo clínico.
1
ELECCIÓN DEL CONTROL EN UN ENSAYO CLÍNICO
EL ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO:
El ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO consiste en la evaluación de la respuesta terapéutica obtenida en un grupo de

pacientes que reciben una intervención experimental (fármaco), y su comparación con la respuesta obtenida
en un grupo control de pacientes que no reciben dicha intervención (o reciben otro tipo).
Existen dos tipos de controles en el ensayo clínico:

x CONTROLES NO CONCURRENTES (CONTROLES HISTÓRICOS): se comparan los resultados obtenidos en la actualidad
con resultados obtenidos en el pasado (que sirven de control) El desarrollo de la intervención ocurre en
momentos distintos para los dos grupos. Pueden ser de dos tipos:
Con los mismos pacientes
Con distintos pacientes
Este tipo de controles son inferiores a los controles concurrentes, pues producen más sesgos por varias
razones:
- Es difícil asegurar que toda la información de interés para la comparación esté disponible
- Los pacientes fueron tratados por otro personal en la primera intervención
- Es muy difícil evitar un sesgo en la evaluación de la respuesta
- Los criterios diagnósticos de la enfermedad pueden haber cambiado
- Los tratamientos concomitantes para la enfermedad pueden haber cambiado
Por todo esto los estudios con controles históricos tienden a sobrevalorar la eficacia del fármaco
experimental.
2
x CONTROLES CONCURRENTES: se comparan los resultados obtenidos en dos grupos diferentes tratados
simultáneamente. Existen varios tipos de controles concurrentes:
Placebo
Medicación activa (diferente del fármaco a estudio)
No tratamiento
Diferente dosis de la misma medicación
Tratamiento habitual para la enfermedad a estudio
Medidas dietéticas
Este tipo de controles es superior a los controles no concurrentes, ya que el manejo y características de
ambos grupos es análogo al ser simultáneo y esto disminuye la posibilidad de sesgos. No obstante, los estudios
con este tipo de controles son más caros, pues se requiere el doble de tamaño muestral (en estudios no
concurrentes se compara un grupo con otro ya evaluado).
USO DE PLACEBO COMO CONTROL
El uso del placebo como control evalúa la “eficacia absoluta” del fármaco en estudio, pues aísla el efecto
del tratamiento de otros componentes de la respuesta terapéutica. Además, facilita el enmascaramiento y la
evaluación de la respuesta. El placebo se suele usar en ensayos de fase II.
El primer estudio de eficacia de un fármaco se debe realizar frente a placebo (eficacia absoluta del
fármaco), pero una vez demostrada la eficacia se debe empezar a comparar frente fármaco activo (valorar
superioridad)
Respuesta terapéutica al placebo y al fármaco en estudio:

x Efectos del placebo:
o Efecto Hawthorne (psicológico)
o Regresión a la media: si una medida es mayor que las demás, la siguiente tiende a ser
menor
o Efecto inespecífico debido al acto médico
o Efecto inespecífico debido al fármaco
x Efectos del fármaco: sólo el efecto terapéutico
USO ÉTICO DEL PLACEBO

El uso de placebo puede ser éticamente discutible, pues se aparta al grupo control del efecto beneficioso del
fármaco en estudio, pero existe una serie de circunstancias en las que su uso está justificado:
No existe un tratamiento estándar
Hay tratamiento estándar pero es ineficaz o de eficacia no probada
Hay tratamiento estándar pero no es apropiado para el ensayo y tipo de pacientes de nuestro
estudio
El placebo es relativamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad
Requisitos para el uso de placebo:

No ser maleficente para el paciente
Posibilidad de tratamiento de rescate
Existencia de cláusulas de rescate/exclusión
3
Como ya hemos mencionado, el placebo puede ser facilitar el enmascaramiento en diversas situaciones,
por ejemplo:
- Cuando se compara la administración de un número diverso de fármacos entre el grupo experimental y
el grupo control. El defecto de nº de fármacos del grupo deficitario se puede compensar con placebo
para enmascarar.
- Cuando se compara la administración de fármacos por varias vías. Se puede dar placebo en cada uno
de los grupos por la vía no evaluada en el mismo.
USO DE MEDICACIÓN ACTIVA COMO CONTROL
El uso de medicación activa como control evalúa la “eficacia relativa” (superioridad o no inferioridad) de la
medicación en estudio, determina si es más eficaz que otra medicación existente de eficacia absoluta
comprobada.
Tipos de control activo:

x Fármaco estándar para tratar la enfermedad de interés: el más usado.*En general el fármaco
estándar es el fármaco recomendado por las autoridades reguladoras (EMEA...) en sus guías de
terapéutica
x Fármaco más vendido en el mercado para esa patología
x Fármaco que produce menos reacciones adversas
x Un fármaco que produce una reacción adversa concreta de interés
x Fármaco recomendado por autoridades reguladoras
IMPORTANCIA DE LA CORRECTA SELECCIÓN DEL CONTROL
La elección del control es muy importante porque influye en gran parte del ensayo clínico:
x Factibilidad del ensayo clínico
x Diseño y realización del ensayo clínico
x Reclutamiento de los pacientes
x Variables de evaluación
x Selección de las pautas de tratamiento y fármacos concomitantes
x Inferencia del ensayo
x Credibilidad de las conclusiones
x Aceptabilidad por las autoridades reguladoras
SELECCIÓN DE LA MUES TRA EN UN ENSAYO CLÍNICO
No tenemos acceso a toda la población diana de nuestro estudio, por lo que necesitamos utilizar una
muestra representativa de la misma.
A la hora de determinar los criterios para la selección de la muestra con la que realizaremos el estudio es
importante tener en cuenta:
x Objetivo del ensayo clínico
x Fase de desarrollo del fármaco: en general, a fase más temprana, selección más restrictiva
(muestra más homogénea)
o Aspectos de seguridad
o Conocimiento del grado de eficacia del fármaco
o Representatividad de la muestra
o Generalización de los resultados
x Lugar donde va a desarrollarse el ensayo
PASOS A SEGUIR ENTRE LA POBLACIÓN DIANA Y LA MUESTRA DEL ENSAYO:

1. Población diana: población objetivo del ensayo clínico (ej: pacientes de una determinada enfermedad)
4
2. Población del estudio: aquella porción de la población diana de la que se van a seleccionar los
individuos de nuestro ensayo clínico (ej: pacientes que viven en una determinada ciudad)
3. Muestra accesible: aquella porción de la población del estudio que cumple los criterios de selección
(es seleccionable para participar en nuestro ensayo clínico)
4. Muestra incluida en el ensayo clínico: individuos sobre los que se realiza el ensayo clínico. *A mayor
homogeneidad entre la muestra incluida y la población diana mejor, pues permite una mayor
inferencia de los resultados a la población diana
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
x Edad
x Definición de enfermedad, incluyendo criterios diagnósticos
x Estadio o gravedad de la enfermedad
x Consentimiento informado
x Ámbito de procedencia de los pacientes:
Institución
Hospital
Atención primaria
x Consentimiento informado
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
Dos tipos principales:
- Pacientes que no permiten sacar conclusiones claras del estudio
- Pacientes en los que el tratamiento experimental está contraindicado
Ejemplos
x Embarazo/lactancia
x Enfermedades graves
x Contraindicaciones para el fármaco en estudio:
Por enfermedades concomitantes
Por uso de fármacos concomitantes
x Factores logísticos
x Hábitos y alimentación
x Alteraciones analíticas
x Limitaciones de los pacientes
x Seguridad de los pacientes
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x Antecedentes personales de los pacientes
IMPORTANCIA DE LA SELECCIÓN DE MUESTRA
La muestra debe ser bien elegida pues es la que permite la extrapolación de los resultados del ensayo
clínico a la población general:
o Datos epidemiológicos: los datos de la población a la que se extrapolan los datos deben ser análogos a
los de la muestra.
o Representatividad: la muestra debe ser representativa de la población diana (homogénea a esta) para
poder extrapolar los resultados a dicha población.
*Palidez de la muestra: situación en la que por necesidad del diseño del ensayo clínico, la muestra no es
representativa de la población diana. Por ejemplo, en estudios de fase I, en los que se utilizan voluntarios sanos.
VALIDEZ DE UN ENSAYO CLÍNICO:

La muestra seleccionada para nuestro estudio nos determinará la validez del ensayo clínico.
x Validez interna: capacidad del ensayo clínico de extrapolar los resultados obtenidos de los pacientes
que completan el tratamiento a la muestra accesible, esto es, aquélla porción de la población del
estudio que cumple los criterios de selección, y por tanto es por definición representada por la
muestra incluida. La validez interna depende fundamentalmente de la no presencia de sesgos
x Validez externa: capacidad del ensayo clínico de extrapolar los resultados obtenidos de los pacientes
que completan el tratamiento a la población diana
SELECCIÓN DE MUESTRA RESTRICTIVA Y NO RESTRICTIVA:

x Selección restrictiva: uso en estudios explicativos (fases tempranas del desarrollo de fármacos)
VENTAJAS:
Muestra más homogénea
Fácil detección de efectos
Menor tamaño muestral
Mayor validez interna
INCONVENIENTES:
Dificulta el reclutamiento
Limita la generalización de los resultados.
x Selección no restrictiva: uso en estudios pragmáticos (fases avanzadas del desarrollo de fármacos)
VENTAJAS:
Facilita el reclutamiento
Facilita la generalización de los resultados
Mayor validez externa
INCONVENIENTES:
Muestra heterogénea
Mayor tamaño muestral
Resultados confusos si diferencias solo en subgrupos
RANDOMIZACIÓN EN UN ENSAYO CLÍNICO
SESGOS EN EL ENSAYO CLÍNICO:

Un sesgo es cualquier factor que no sea el tratamiento en estudio y que conlleve una observación de
resultados diferentes entre los tratamientos evaluados. Los sesgos son errores sistemáticos en el ensayo clínico,
a diferencia de los errores aleatorios, debidos al azar.
6
Se pueden presentar sesgos en cualquier fase del diseño de un ensayo clínico:

o Determinación del objetivo de un ensayo clínico: sesgo clínico
Se evita mediante la honestidad y rigor científico
o Selección de variables y forma de evaluación de la respuesta: sesgo de evaluación
Se evita mediante el enmascaramiento
o Elección del control y de la muestra: sesgo de selección
Se evita mediante la randomización
o Evaluación de los resultados: sesgo de evaluación
Se evita mediante el enmascaramiento
o Interpretación de los resultados: sesgos de evaluación y de interpretación
Se evita mediante la honestidad y rigor científico
Los sesgos más frecuentes e importantes aparecen en:

x Asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento: sesgo de selección → randomización
x Evaluación de los resultados: sesgo de evaluación → enmascaramiento
ASIGNACIÓN DE LA MUESTRA
El objetivo de la asignación de la muestra es distribuir a los participantes en el ensayo clínico en dos

grupos que sean lo más comparables posible (homogéneos). Existen varios tipos de asignación posibles:
x No planificada
x Alternante
x Día de la semana/días pares-impares
x Aleatorización
La asignación aleatoria o randomización es el tipo de asignación de elección, ya que es el que menos
sesgos supone pues permite que los grupos comparados sean homogéneos (salvo por efecto del azar).
La randomización es el procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en

un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento. Otras características de la
aleatorización son:
- Documentada
- Asignación aleatoria ciega: la asignación de cada paciente incluido es impredecible, y además ni
paciente ni médico conocen a qué grupo pertenece el paciente
- Todos los participantes tienen las mismas probabilidades de ser asignados a los grupos en estudio
- Posibilidad de detectar errores en la secuencia de asignación
OBJETIVOS DE LA RANDOMIZACIÓN
x Disminuir los sesgos de selección (rechazar pacientes por conocer a qué tratamiento será asignado)
x Evitar sesgos en la asignación a los tratamientos
x Homogeneidad entre los grupos en comparación (FR conocidos y desconocidos, características
demográficas...)
IMPORTANCIA DE LA RANDOMIZACIÓN
La asignación aleatoria de pacientes es muy importante respecto a otros métodos de selección porque:
- Los estudios no randomizados sobrevaloran el tratamiento experimental
- Los estudios no randomizados tienen mayor frecuencia de variables mal distribuidas
(dishomogéneas) entre los grupos comparados (FR, características demográficas...)
TIPOS DE ASIGNACIÓN ALEATORIA

Existen diferentes técnicas de distribución aleatoria de los individuos en los grupos según números
aleatorios mediante un programa informático.
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- Asignación aleatoria simple: aleatorización pura, cada paciente tiene las mismas probabilidades de ser
asignado en un grupo u otro.
VENTAJAS:
Sencilla y simple
Totalmente imprevisible (sólo determinada por azar)
INCONVENIENTES:
Riesgo de desigualdad numérica entre grupos y centros
Riesgo de no homogeneidad entre grupos
- Asignación aleatoria por bloques: cada un número determinado de pacientes (= 1 bloque de pacientes)
se asigna a un grupo determinado, se debe verificar que el número de pacientes que son incluidos en cada
grupo de tratamiento es igual.
UTILIDAD: Garantiza la igualdad numérica entre los grupos, útil sobre todo cuando el estudio es
multicéntrico (en los que si se realiza asignación aleatoria simple el azar puede determinar que en cada centro
la gran mayoría o incluso todos los pacientes pertenezcan a un grupo de tratamiento concreto)
REQUISITOS:
Bloques ni muy pequeños ni muy grandes
Todos los bloques del mismo tamaño
El investigador no debe conocer el tamaño de los bloques
- Asignación aleatoria estratificada: se divide la población de N individuos en subpoblaciones o estratos,

atendiendo a criterios que puedan ser importantes en el estudio (sexo, grupo de edad, nivel de estudios, lugar
geográfico, tamaño del municipio, etc.) y posteriormente se realiza un muestreo aleatorio simple sobre cada
una de las subpoblaciones.
VENTAJAS:
Permite asegurar la igualdad entre grupos respecto a variables pronósticas de interés
INCONVENIENTES:
Aumenta la complejidad del estudio
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Probablemente no necesario si se incluye un alto número de pacientes

Los factores que influencian el pronóstico deben estar bien identificados
No utilizar un número alto de estratos
HOMOGENEIDAD ENTRE GRUPOS

Una vez finalizado el ensayo clínico debemos asegurarnos de que los grupos en comparación son similares
en:
Características demográficas:
o Edad y sexo
o Raza
Factores pronósticos:
o Gravedad de la enfermedad
o Enfermedades concomitantes
o Hábitos
Parámetros clínicos, bioquímico, inmunológicos
Fármacos concomitantes
PÉRDIDAS DE SUJETOS EN UN ENSAYO CLÍNICO
Pérdidas pre-aleatorización: aquellas que ocurren antes de la randomización de los pacientes (antes de
asignarles un grupo u otro de tratamiento). Son pérdidas entre la población diana y la muestra incluida
Pérdidas post-aleatorización: aquellas que ocurren tras asignar a los pacientes a un grupo de tratamiento,
debido a abandonos en dicho tratamiento (por RAM, mala adhesión, pérdida de criterios de inclusión...). Para
asumir las pérdidas post-aleatorización, se realiza un análisis por intención de tratar, que consiste en que en la
publicación de los resultados del ensayo deben incluirse a los pacientes que abandonan el tratamiento como
“fracasos” (no respondedores), ya que se analizan todos los “pacientes a los que se tiene la intención de tratar”,
que son todos los pacientes randomizados.
Las pérdidas pre-aleatorización no es necesario incluirlas en la publicación (pero se valora positivamente)
EVALUACIÓN DE RESULTADOS EN EL ENSAYO CLÍNICO
SESGO DE EVALUACIÓN
El sesgo de evaluación es el que se introduce durante la evaluación de la respuesta a los tratamientos del
ensayo; tiende a sobrevalorar la bondad del fármaco experimental.
El sesgo de evaluación puede ser introducido por diversas personas y en diferentes fases del Ensayo Clínico:
x Por diversas personas:
- Persona que administra el tratamiento: puede evaluar subjetivamente distinto al paciente si
toma el fármaco o el control
- Paciente que recibe el tratamiento: puede valorar subjetivamente mejor o peor sus síntomas
si sabe si recibe el fármaco o el control
- Investigador que evalúa o analiza los parámetros de evaluación
- Aquellos que redactan el informe o publicación
x Durante diversas fases del ensayo:
- Evaluación y recogida de los datos
- Análisis e interpretación de los resultados
Para evitar el sesgo de evaluación se recurre a maniobras de enmascaramiento.
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ENMASCARAMIENTO
El enmascaramiento consiste en una serie de medidas o precauciones que se toman con el fin de que, a lo
largo del estudio, los participantes en el mismo (paciente, médico, evaluador) desconozcan el tratamiento
administrado a cada paciente.
El enmascaramiento tiene como objetivo evitar los sesgos en la evaluación de la respuesta y permitir el
uso de placebo (se debe desconocer si se recibe o da placebo o fármaco).
TIPOS DE ENMASCARAMIENTO:
x Simple ciego: el paciente desconoce si se le administra fármaco o control.
x Doble ciego: el paciente y el médico desconocen si se administra fármaco o control.
x Triple ciego: el paciente, el médico y el evaluador desconocen si se administra fármaco o control.
x Evaluador ciego o ciego para terceros: el evaluador desconoce si se administra fármaco o control.
Tiene utilidad cuando el doble ciego es imposible por cambios que induce el fármaco (y no el
control) en el paciente, y que hacen que el médico sepa que el paciente toma fármaco o control (si
aparecen o no esos cambios). En estos casos el evaluador es independiente (en general es el propio
médico) y desconoce incluso de qué trata el ensayo clínico cuyos resultados evalúa.
x Doble engaño (doble simulación): cuando el fármaco y el control de dan por vías de administración
distintas, se deberá dar a cada paciente dos tratamientos (fármaco o control por su vía, y placebo
por la vía no utilizada) para conseguir el enmascaramiento.
SESGO POR USO INADECUADO DE RETIRADAS Y ABANDONOS

El sesgo por uso inadecuado de retiradas y abandonos se introduce cuando no se tiene en cuenta ni los
pacientes ni las razones, similares o diferentes, por las que los pacientes son retirados o abandonan el estudio.
Este sesgo se puede controlar mediante:
Análisis por intención de tratar (ya comentado)
Análisis de sensibilidad mediante el uso del “peor escenario”
SESGOS EN LA DISEMINACIÓN DE LOS RESULTADOS

• Sesgo de publicación • Sesgo por retraso en la publicación
• Sesgos por la lengua de publicación • Sesgo de la “gran novedad”
• Sesgo por el país de publicación • Sesgo de la “publicación múltiple”
SESGOS EN LA INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS POR EL LECTOR

• Sesgo del “rival” • Sesgo corporativista
• Sesgo del “amiguete” • Sesgo moral
• Sesgo del “favor debido” • Sesgo de coincidencia con la práctica clínica o
• Sesgo del hábito personal experiencia previa
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• Sesgo de la medicina alternativa/tradicional • Sesgo de la revista con “alto factor de impacto”

• Sesgo de la financiación de ensayo • Sesgo del “mega-ensayo”
• Sesgo del investigador “renombrado” • Sesgo del “criticismo”
Yomisma
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INVESTIGACIÓN CLÍNICA
TEMA 4. BASES METODO LÓGICAS EN EL DISEÑO , REALIZACIÓN, ANÁLISIS

E INTERPRETACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS III.
DISEÑO
Es el conjunto de estrategias que establecen las condiciones experimentales adecuadas para la consecución de los
objetivos del ensayo –dentro de lo técnicamente posible y de lo éticamente defendible– y que permiten dar respuesta
a las preguntas formuladas en el mismo.
¿CÓMO SE DISEÑA UN ENSAYO?
Como ya sabemos, ante todo ensayo clínico partimos de una hipótesis y unos objetivos que, tras la fase de diseño
o método, nos darán una forma de evaluación y selección de variables. Entonces deberemos elegir un control y un
tamaño muestral adecuado y decidir si se va a tratar de un ensayo uni/multicéntrico. Entonces se establecerá la
selección de pacientes –en base a unos criterios de inclusión y exclusión–, y se obtendrá un pull de pacientes elegibles
que se convertirán en la muestra. En estos últimos pasos hay que tener en cuenta las consideraciones éticas,
metodológicas y económicas. Los resultados obtenidos a partir de esta muestra deberán ser extrapolables a la
población.
Durante todas estas fases podemos cometer una serie de sesgos que disminuyan la validez externa e interna de
nuestro estudio. Sin embargo, es posible disminuir el efecto de los sesgos mediante un diseño adecuado:
Sesgo Fases en las que aparece Solución

Sesgo clínico Hipótesis y objetivos Honestidad y rigor científico
Sesgo de evaluación Forma de selección y evaluación de variables Maniobras de enmascaramiento
Sesgo de selección Selección del tamaño muestras y de pacientes Aleatorización
Sesgo de análisis Desde formas de evaluación hasta muestra Maniobras de enmascaramiento
Sesgo de interpretación Desde selección de pacientes a población Honestidad y rigor científico
1
Natalia y Carlos G.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA ELECCIÓN DE UN DISEÑO
Sobre los diseños intervienen factores político-sociales, reguladores, éticos, económico-comerciales y médico-
científicos. Dentro de estos últimos destacan ítems como los objetivos, la población, los tratamientos disponibles, la
enfermedad concreta, la farmacología, la metodología y la estadística.
DISTINTOS DISEÑOS DISPONIBLES
Existen múltiples diseños disponibles a la hora de desarrollar un ensayo clínico. En esta clase se van a ver:
Ensayos paralelos.
Ensayos cruzados.
Ensayo secuencial.
Ensayo factorial.
ENSAYOS PARALELOS
Es el diseño clásico, en el que a partir de la población basal se determinan dos grupos de estudio, uno con el
fármaco a testar y otro con el fármaco control –bien sea un placebo o la medicación aprobada hasta el momento para
la misma patología–. Ambos grupos se someten a controles concurrentes. En este tipo de ensayos cada sujeto recibe un
único tratamiento. Se emplean métodos estadísticos para comparaciones independientes –más robustos–. Además,
permite comparar la intervención con la basal –en caso de comparar contra placebo–. No todos los individuos se
incluyen en el mismo momento –pueden ir entrando al estudio a medida que se reclutan–.
VARIANTES DEL ENSAYO PARALELO
Se puede complicar con más grupos que se analizan simultáneamente pero siempre hay un único fármaco por
paciente.
2
VENTAJAS
Frecuentemente es la única posibilidad de diseño, especialmente en los casos en que se trate de una enfermedad
variable, tenga un tratamiento curativo o prolongado o en los casos en los que la evaluación sea un suceso definitivo.
Además, es un método poco sensible a los abandonos y con menor impacto de observaciones extremas. Son los
aceptados para el registro.
INCONVENIENTES
Existe un componente de variación interindividual que puede llevar a falta de comparabilidad de los sujetos –por
ejemplo, diferencias en la situación basal a pesar de la aleatorización–. Además, suelen necesitar tamaños muestrales
grandes que impliquen ensayos multicéntricos y que sea difícil realizarlos en enfermedades raras. Cuando hay mucho
efecto placebo este diseño no es válido, y es necesario un diseño cruzado.
ENSAYOS CRUZADOS
En este tipo de diseño los pacientes son sus propios controles ya que cada sujeto recibe todos los tratamientos. Lo
que se aleatoriza no es la pertenencia al grupo del nuevo fármaco Vs control sino la secuencia –primero recibir A y
luego B o viceversa–.
Son útiles en enfermedades crónicas y estables como la migraña, epilepsia, dolor crónico, cefalea crónica, angina,
insomnio, estudios de farmacocinética…
En el análisis de este tipo de diseño hay que tener en cuenta no solo el efecto sino también el efecto secuencia –se
produce cuando el orden de las intervenciones afecta al resultado– y el efecto periodo –las características del paciente
pueden cambiar a lo largo del estudio, modificando su respuesta a las diferentes intervenciones–.
Se denomina diseño cruzado completo a los ensayos cruzados con más de dos grupos de tratamiento.
3
Natalia y Carlos G.
VENTAJAS
Es un método muy útil en enfermedades raras dado que requiere un tamaño muestral menor. Además, se
asemejan más a la práctica clínica. Son idóneos para trastornos crónicos estables con variables de evaluación objetivas.
Por otro lado, tienen menor variabilidad y mayor sensibilidad para detectar diferencias.
INCONVENIENTES
Son ensayos de duración más prolongada en los que se tiende más al abandono, teniendo éste mucha mayor
trascendencia. Además, tiene mayor sensibilidad a observaciones extremas y el paciente conoce los dos tratamientos.
Por otra parte, pueden quedar efectos residuales farmacológicos y psicológicos (efecto carry over). Para intentar
minimizar sus efectos es necesario aumentar el periodo de lavado entre un fármaco y otro. Vamos a ver dos ejemplos
sobre esto:
En este primer caso podemos ver que los pacientes que comienzan con el fármaco –grupo verde– obtienen una
mejoría de los síntomas que revierte al estado basal en el periodo de lavado y el posterior uso de placebo. En el otro
grupo –amarillo–, mantienen la misma intensidad de síntomas durante el placebo y el primer lavado, experimentando
una mejoría al instaurar el tratamiento que vuelve a revertir con el segundo lavado. En este caso, es probable que la
mejoría sintomatológica sea debida a la acción del fármaco.
En este otro ejemplo vemos que los pacientes que comienzan con el tratamiento –grupo amarillo– experimentan
una mejoría que revierte durante los lavados y el periodo de placebo. Sin embargo vemos que el segundo grupo –verde–
experimenta una mejoría de la misma magnitud que el primero con la utilización del placebo en primer lugar, que luego
revierte al no tomar nada y vuele a mejorar, quizás un poco más, con la utilización del tratamiento. En este caso se ve
que el placebo no ha tenido el mismo efecto en ambos grupos en función del orden en que se tomaban los
medicamentos.
4
DISEÑO SECUENCIAL
En el diseño secuencial se realiza cada cierto tiempo un análisis estadístico y se van incorporando nuevos pacientes
o se da por finalizado el estudio en función de los resultados obtenidos. A diferencia de otros diseños estadísticos
utilizados en la investigación clínica (p. ej., diseño paralelo, diseño cruzado), en el diseño secuencial no se fija el tamaño
muestral previamente, sino que éste es variable en función de los resultados que se van obteniendo. Según los
resultados obtenidos en cada análisis intermedio deben ajustarse los intervalos de confianza y las pruebas de hipótesis
siguiendo las pautas marcadas por el diseño secuencial. El análisis intermedio es una técnica en la que se analizan los
datos del estudio antes de que éste finalice. De esta forma se pueden obtener conclusiones preliminares que, aunque
sean incompletas, permiten determinar si garantizan la continuación del estudio.
Mediante el diseño secuencial hay que controlar fundamentalmente el error tipo I o α –falsos positivos o
negativos–, que aumenta con el número de pruebas realizadas sobre los datos que se van obteniendo. Se deberá
detener el estudio si el análisis intermedio evidencia diferencias estadísticamente significativas; en caso contrario se
continuará con el estudio hasta llegar a un tamaño muestral máximo, momento en el que también se detendrá el
estudio y se aceptará la hipótesis de igualdad.
VENTAJAS
No hay tamaño muestral predeterminado.

Se incluyen pacientes en función de los resultados.
Éticamente correctos.
Adaptables a cualquier tipo de variables.
Posibilidad de realizar múltiples análisis intermedios.
“Ahorro” de pacientes de hasta un 40%.
INCONVENIENTES
• Variable principal única.

• Necesidad de conocer los resultados de la intervención poco después de la inclusión del paciente.
• Riesgo de cometer errores tipo I.
• Métodos estadísticos de diseño y análisis complejos.
• Difícil planificación de recursos.
• Un 10% necesitan más pacientes que el diseño con n fijo.
DISEÑO FACTORIAL
Los estudios clínicos factoriales evalúan el efecto de dos o más tratamientos simultáneamente utilizando diversas
combinaciones de esos tratamientos.
5
Natalia y Carlos G.
Ejemplo sencillo para entender:
El diseño factorial más simple es el que se conoce como diseño factorial 2x2, en el que los participantes son
asignados aleatoriamente a una de cuatro combinaciones de dos intervenciones (por ejemplo, A y B). Estas
combinaciones son A sola, B sola, A y B; ni A ni B (control). Este diseño permite que los investigadores comparen las
intervenciones experimentales con el control, las intervenciones experimentales entre sí e investiguen las interacciones
posibles entre ellas (es decir, la comparación de la suma de los efectos de A y B de forma separada versus los efectos de
su combinación).
Ejemplo de las diapositivas
Si queremos comparar 3 tratamientos existentes con una opción de no tratamiento, vemos las diferencias que
existen entre escoger un diseño clásico y un diseño factorial. El diseño factorial elaboraría 4 grupos nuevos para poder
analizar los posibles efectos de las interacciones entre los diferentes tratamientos. Como indica en la diapositiva,
conseguimos con esta estrategia tener 40 pacientes evaluando cada fármaco. Se dividen en 10 pacientes en cada uno
de los 8 grupos y sorprendentemente las cuentas salen, estamos doblando el número de pacientes estudiados con cada
fármaco respecto al estudio clásico (parece magia pero no lo es, ya que al final muchos grupos no van a valorar la
eficacia pura de un tratamiento, sino los posibles resultados de combinar uno o varios)
VENTAJAS
• Evalúan la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones.

• Responden a varias preguntas a la vez (posibilidad de varios objetivos primarios).
• Suponen un “ahorro” de pacientes del 50%.
INCONVENIENTES
• Complejidad de diseño.
• Exigen tamaños muestrales grandes para detectar interacciones.
ENSAYOS CLÍNICOS PRAGMÁTICOS VS ENSAYOS CLÍNICOS EXPLICATIVOS
Los ensayos clínicos aleatorizados pragmáticos son evaluaciones confiables de la efectividad de los cuidados de la
salud conducidas bajo circunstancias del mundo real. Tratan de evaluar los efectos de las intervenciones de la forma en
la que éstas son utilizadas usualmente, con los actores y escenarios típicos. La efectividad de la intervención es
generalmente evaluada por el impacto en resultados simples pero de importancia para los usuarios tales como muerte,
discapacidad severa, satisfacción de los usuarios, costos, calidad de atención, y calidad de vida
Los ensayos clínicos aleatorizados explicativos clásicos (estudios clínicos de eficacia), prueban los efectos, bajo
condiciones ideales y rigurosamente controladas, de tratamientos precisamente caracterizados y especificados en
6
grupos de pacientes individuales estrechamente definidos. Los efectos pueden evaluarse por el impacto en los
parámetros fisiológicos o químicos, siendo su principal propósito avanzar en el conocimiento biomédico.
Pragmáticos Explicativos
Objetivo Decidir la aplicación clínica de un tto Ganar conocimiento sobre un fármaco
Fases IIIb/IV I/II/IIIa
Criterios de selección Laxos Restrictivos
Muestra Heterogénea, representativa de la población Homogénea
Tamaño muestral Grande Pequeño
Validez Externa Interna
Parámetro de evaluación Fuerte (x. ej. Mortalidad) Significado biológico
Análisis Por intención de tratar Por protocolo
CLASIFICACIÓN DE LOS DISTINTOS TIPOS DE DISEÑOS
Para finalizar, nos ponen en las últimas diapositivas una clasificación-resumen sobre los distintos tipos de diseños
de ensayos clínicos que existen según distintas variables:
Según el tipo de control Según la exposición a la intervención

Controlado. Paralelo.
No controlado.   Cruzado.
Según el tipo de aleatorización Factorial.  
No randomizado. Según la fase del desarrollo
Randomizado.   Fase I.
Según el grado de enmascaramiento Fase II.
No enmascarado o abierto. Fase III.
Enmascarado.   Fase IV.
Según el aspecto de la Intervención que evalúan Según el número de participantes
Explicativos (de eficacia). Mega ensayos.
Pragmáticos (de efectividad). Con tamaño predeterminado.
Según el objetivo Secuencial.
Equivalencia terapéutica. Ensayo de paciente único.
Búsqueda de dosis.
Dosis-respuesta.
Concentración-respuesta.
Bioequivalencia.
Estudio Piloto.
Según la preferencia de los participantes
Diseño de Zelen. Solo se pide el consentimiento informado a aquellos pacientes que vayan a recibir el
tratamiento experimental.
Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design). En este tipo de diseño primero se pregunta
a los pacientes si quieren participar o no en el ensayo; a los que no quieren participar se les asigna el
tratamiento estándar –control– y a los que sí se les asigna aleatoriamente al grupo control o
experimental.
Diseño de Wennberg.
7
IC 5- BASES METODOLÓGICAS EN EL DISEÑO, REALIZACIÓN, ANÁLISIS E

INTERPRETACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS I V.
ESTADÍSTICA EN UN ENSAYO CLÍNICO: DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO D E

LA MUESTRA, ANÁLISIS ESTADÍSTICO, INTERPRETACIÓN DE LOS
RESULTADOS
ETAPAS DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO
-La estadística está presente en todas las fases de un estudio, tanto es así, que hay que tenerla encuentra desde
antes de empezar el ensayo ya que influye en algunos aspectos del diseño:
Definir la variable principal y variables secundarias.
Calcular el tamaño de la muestra.
- Durante la realización del ensayo:

Recoger los datos.
Realizar análisis intermedios, que podrían cambiar el diseño del ensayo.
- Al final del ensayo, es cuando se lleva a cabo la mayor parte de la estadística:

Comparar las características basales.
Analizar la variable principal y secundarias.
Existen varios tipos de análisis: test de significación estadística, intervalos de confianza.
Efecto relativo vs efecto absoluto.
Análisis por intención de tratar vs análisis por protocolo.
Análisis de subgrupos.
Todas las etapas las desarrollaremos a continuación.
DEFINICIÓN DE VARIABLES
Variable principal: es recomendable que exista una única variable principal y que sea adecuada para medir el
objetivo principal del estudio. No obstante, en estudios exploratorios o en estudios en fase II a veces se plantean varias
variables principales para ver en cuál se ve mayor resultado, pero eso no es lícito. De hecho, cuando se presentan
ensayos al registro o la Sociedad Española del Medicamento te piden una sola variable principal. Esto se debe a que
cuantas más variables principales se utilicen más posibilidades hay de hallar un resultado significativo que se explique
por azar.
La variable principal puede ser una variable final o, muchas veces, variables subrogadas (predicen lo que ocurre
con la variable principal pero es más fácil trabajar con ellas.
Por ejemplo, cuando medimos la reducción de PA en realidad es una variable subrogada o intermedia, ya que a un
paciente hipertenso no lo tratamos para reducir la presión arterial sino para reducir la mortalidad cardiovascular
(variable principal -final-), como sabemos que la disminución de la PA disminuye la mortalidad sería una buena variable
para predecir la evolución de la variable principal. También pueden emplearse parámetros combinados. Siguiendo con
el ejemplo anterior, muerte + IAM + ACVA podrían ser parámetros combinados y así al paciente hipertenso no solo le
evitamos la muerte sino también que tenga infartos o ictus. no obstante, podría darse la situación de que un fármaco
redujese los infartos y aumentase los ictus y la variable combinada nos estuviese camuflando su efecto (por eso, a veces
se analizan esos parámetros por separado como variables secundarias). Por otra parte, emplear una variable
1
Canhari Team
combinada permite que los eventos a estudiar tengan mayor incidencia y, por tanto, con el fármaco se puede producir
una mayor reducción, es decir, una gran diferencia entre tomar el fármaco y no tomarlo.
Variables secundarias: todas las que se quiera para evaluar objetivos secundarios. Como ya hemos nombrado, en
el caso de utilizar como variable principal una variable combinada, cada uno de los parámetros empleados puede
incluirse como variable secundaria (incidencia de muerte, incidencia de IAM, incidencia de ACVA). Otros ejemplos
podrían ser calidad de vida, estudios socioeconómico...
TIPOS DE VARIABLES
- Cualitativas o discretas o categóricas:

Dicotómicas o binarias: mortalidad o curación (habiendo establecido bien los parámetros que definen la
curación).
Ordinales: remisión completa / remisión parcial / no cambio / progresión. Incluyen diferentes categorías y
también habiendo establecido primero lo que define cada categoría.
- Cuantitativas o continuas:
LDL-colesterol (mg/dl).
Diferencia: LDL antes-LDL después. Porque no es lo mismo partiendo de un valor muy alto que de uno
más bajo, interesa también cuánto se ha reducido (eso se puede ver con este punto y los dos siguientes).
Razón: LDL después/ LDL antes.
Porcentaje de cambio: ((LDL ant-LDL desp)/LDL ant) x 100.
- Tiempo de supervivencia o tiempo hasta la recaída. "Tiempo hasta lo que sea".
CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA
El siguiente punto antes de empezar el estudio, de hecho se realiza antes de hacer el protocolo que se envía al
comité ético es el cálculo del tamaño muestral.
Es necesario calcular la muestra antes de empezar el estudio porque una muestra insuficiente no es capaz de
detectar efectos clínicos relevantes (científicamente inútil), si comparamos dos fármacos con muestras pequeñas y no
se encuentran diferencias no quiere decir que los fármacos sean iguales sino que no hemos sido capaces de demostrar
que son diferentes. Por otro lado, una muestra excesiva conlleva derroche de tiempo y recursos, además de exponer a
más pacientes de los necesarios por muy pequeño que sea el riesgo este, existe.
PARÁMETROS DE LOS QUE DEPENDE EL CÁLCULO DE LA MUESTRA
*Los más importantes en amarillo.
Objetivo del estudio y variable principal.

Magnitud del efecto que queremos detectar (δ). Si la magnitud del efecto que queremos demostrar es
muy grande necesitaremos menos pacientes "penicilina cuando antes no había nada". En cambio, si el
efecto es menor (ej.: 5%) necesitaremos más pacientes para que no lo explique el azar.
Variabilidad de la variable principal. A menos variabilidad se puede ver el efecto con menos pacientes. PA
es muy variable.
Error tipo I o error α: probabilidad de obtener un resultado falso positivo = 0'05. Se va a perjudicar a la
sociedad porque parecería que nuestro fármaco es útil por eso el valor permitido es tan pequeño.
Error tipo II o error β: probabilidad de obtener un resultado falso negativo = 0'2 o 0'1. Este tipo de
resultado perjudica al investigador, por eso, se le da libertad para que elija unos valores más altos.
Poder estadístico: probabilidad de detectar una diferencia cuando realmente existe = 1 - β = 80-90%.
Proporción de pacientes en los distintos grupos:
o Tamaños muestrales iguales (1:1) - la muestra será más pequeña-.
2
o Tamaños muestrales distintos (2:1, 3:1).
Proporción de pérdidas (d). Multiplicar el tamaño calculado por: 1 / (1 -d). Se calcula en base al
porcentaje de pérdidas que creo que voy a tener, no obstante, puede que después no sea realista.
Como podemos observar en la gráfica, el

poder estadístico cuando aumenta de 60 a 90%
provoca la necesidad de aumentar la muestra.
PROGRAMAS PARA CALCULAR EL TAMAÑO DE LA MUESTRA
Programas sencillos de libre difusión:

GRANMO (Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona): http://www.imim.es/.
EPIDAT 4.0.
Xuntade Galicia (http://www.sergas.es/).
StatsToDo: https://www.statstodo.com/StatsToDoIndex. php#SampleSize.
Aplicaciones para el móvil: SampSize...
Programas más complejos: deben ser utilizados por expertos en estadística.
FÓRMULAS PARA CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL
Variables cualitativas (dicotónicas)
La fórmula se utiliza cuando vamos a hacer un estudio 1:1, si no mejor usar programas.
Magnitud del efecto
n = nº de pacientes por cada brazo de tratamiento.

p1= porcentaje de éxito esperado con el tratamiento habitual.
p2= porcentaje de éxito esperado con el tratamiento nuevo.
f (α,β) = factor estadístico que se busca en tablas, pero aquí nos ha dejado los valores para los casos más
frecuentes. Para α de 0'05 y β de 0'2 o 0'1 es igual a 7'9 o 10'5.
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Canhari Team
Variables cuantitativas

s = desviación estándar de la respuesta.
m1= respuesta esperada con el tratamiento habitual.
m2= respuesta esperada con el tratamiento nuevo.
En estudios de equivalencia terapéutica (ensayos negativos)

imposibilidad para demostrar que dos tratamientos son iguales y el objetivo pasa a ser demostrar que no son
distintos en más de una magnitud que se considere clínicamente relevante con una probabilidad <0'05.

p = porcentaje de éxito esperado con el tratamiento habitual.
d = diferencia clínicamente relevante.
f (α,β) = factor estadístico que para α de 0'05 y β de 0'2 o 0'1 es igual a 7'9 o 10'5, respectivamente.
Ejemplo de cálculo del tamaño muestral
Ensayo clínico de un nuevo anticoagulante para prevenir la trombosis venosa profunda después de cirugía de
cadera comparado con enoxaparina ⇒ estudio de equivalencia terapéutica (aunque en algunos casos los dividen en
estudios de no inferioridad o no superioridad).
p = porcentaje TVP con tratamiento habitual = 10%.

d = diferencia clínicamente relevante = 5%.
Error α = 0'05.
Error β = 0'2.
Pérdidas 15%: n = 569 / (1 -0,15) = 670 pacientes por cada brazo de tratamiento.
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ESTADÍSTICA DURANTE LA REALIZACIÓN DEL E STUDIO
Recogida de datos:
Datos sobre el tratamiento.
Factores pronósticos.
Datos de respuesta al tratamiento, incluyendo efectos secundarios (variables principal y secundarias).
Análisis intermedios: se suelen hacer en estudios de fase III.
ANÁLISIS INTERMEDIOS
Lo que justifica llevar a cabo este tipo de análisis es un problema ético: evitar que un paciente reciba un
tratamiento que se sabe que es inferior, es decir, que tiene menor eficacia o mayor toxicidad (si se detecta pronto
puede dejarse el estudio antes de producir mucha toxicidad). No obstante, aunque esto suena muy bonito, como
siempre, también existen motivos económicos y razones prácticas -comprobar la buena marcha del ensayo y si es
necesaria alguna modificación, si se están recogiendo bien los datos y de igual forma en todos los centros, si es
necesario replantear la muestra porque a lo mejor se calculó esperando un efecto mayor del que se está obteniendo y
entonces la muestra debe ser mayor (a menos magnitud del efecto, mayor muestra)-.
Pero, realizar análisis intermedios tiene inconvenientes:

Aumenta el riesgo de cometer un error tipo I (falsos positivos).
o Debería estar previsto en el protocolo del estudio y hacer pocos y solo para la variable principal.
o Penalización estadística: considerar una p menor (<0'01) para la significación de estos análisis.
Puede alterar el curso del estudio. Se debe mantener la confidencialidad de los resultados para que no se
pierda el enmascaramiento. El análisis intermedio lo tiene que llevar a cabo alguien externo y sin que el
investigador sepa lo que está ocurriendo.
5
Canhari Team
ESTADÍSTICA AL FINAL DEL ESTUDIO
Antes de analizar el resultado final hay que comparar las características basales para ver si los grupos son
homogéneos:
Comprobar que los dos grupos son homogéneos.
Si los factores pronósticos son distintos en un grupo que en otro puede ser necesario hacer algún ajuste
estadístico para compararlos.
Estadística descriptiva:
Presentación de los resultados.
Variables cualitativas:
o Porcentajes.
Variables cuantitativas:
o Media y desviación estándar o error estándar.
o Mediana y rango.
o Intervalo de confianza.
Comparación de las variables del estudio.
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS BASALES
Ejemplo: metoprolol vs placebo después de IAM.
Los dos grupos son comparables porque no hay

diferencias en las características basales.
Una vez que se ha comprobado que son homogéneos se

pasa al siguiente paso que es ver si hay diferencias, en este
caso, en el grupo de metroprolol hay menor mortalidad.
Posteriormente habría que ver si es estadísticamente
significativa y clínicamente relevante.
REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LOS RESULTADOS
Las gráficas son la forma de

transmitir los resultados al público
general y hay que tener en cuenta
cómo se representan.
Dependiendo de cómo se
representen se pueden exagerar las
diferencias. Lo mejor es unificar el
intervalo de confianza porque nos
dice donde estarían los valores
reales en esas poblaciones si se
repitiese el experimento un número
alto de veces.
6
TEST DE SIGNIFICACION ESTADISTICA
(¿Creían que la estadística se había acabado en primero? JA-JA-JA)
Las pruebas de significación estadística sirven para comparar variables entre distintas muestras. Si la distribución
de la muestra es normal se aplican los llamados test paramétricos. Si la distribución no puede asumirse normal se
aplican las pruebas no paramétricas. Hay que tener siempre en cuenta que los test paramétricos son más potentes y
dan más información que los no paramétricos por lo que, si pueden usarse, se prefieren. El uso indiscriminado de
muestras de distribución fuera de la normalidad conlleva el peligro de obtener conclusiones erróneas.
El objetivo de los test de significación estadística es rechazar la hipótesis nula (Ho), la cual defiende que no hay
diferencia entre los tratamientos (variables). Hemos de calcular la probabilidad (p) de que la diferencia observada sea
explicada por el azar. Cuanto menor sea esta probabilidad, mayor será la evidencia en contra de Ho (significativo si
<0,05).
Comparar variables cualitativas:
- Comparación de dos o más porcentajes: chi cuadrado.

- Comparación con un tamaño muestral pequeño: test exacto de Fisher.
Comparar variables cuantitativas:
- Comparación de dos medias: t de Student para muestras independientes o para muestras pareadas.
- Comparación de más de dos medias: ANOVA, seguido de comparaciones a posteriori entre grupos.
- Comparación de medias obtenidas en diferentes momentos de tiempo: ANOVA para medidas repetidas.
- Variables cuantitativas cuando no siguen una distribución normal (<30 pacientes):
Transformación de los datos para normalizarlos.
Pruebas no paramétricas: test de Wilcoxon o U de Mann-Withney, test de Kruskall Wallis.
AJUSTE PARA FACTORES PRONÓSTICOS
Cuando los dos grupos de comparación difieren en algún factor pronóstico deberemos utilizar otras pruebas de
significación estadística:
7
Canhari Team
- Para respuestas cuantitativas: regresión múltiple o análisis de covarianza (ANCOVA).

- Para respuestas cualitativas: regresión logística, test de Mantel-Haenszel.
IMPORTANTE: la desigualdad entre factores pronósticos es más frecuente cuando la asignación del tratamiento
no es aleatoria o el tamaño de la muestra es pequeño.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
El estudio de procesos de supervivencia juega un papel muy importante en medicina. Así, por ejemplo, la
comparación entre la supervivencia observada en dos grupos de pacientes puede llevar a validar un determinado
tratamiento o, alternativamente, a identificar un factor de riesgo importante. En general, los estudios que intentan
evaluar la supervivencia en una determinada situación presentan unas características particulares que determinan que
deba usarse una metodología adecuada en cada caso.
La situación más común corresponde a un estudio en el cual la supervivencia del paciente se estudia a partir de un
determinado instante de tiempo en el que se interviene sobre dicho paciente (administración de un tratamiento,
intervención quirúrgica, etc.).
El estudio de procesos de supervivencia implica el seguimiento de los individuos a lo largo del tiempo, pudiéndose
producir una serie de situaciones que complican la caracterización de los mismos. Así, la situación más favorable la
tendremos cuando podemos observar de manera exacta el tiempo T de aparición del suceso de interés (muerte,
aparición de complicaciones post-operatorias, rechazo de un órgano trasplantado, etc.). En esta situación, hablaremos
de datos no-censurados. Por otra parte, es habitual que algunos de los pacientes se pierdan a lo largo del seguimiento.
Por ejemplo, puede pasar que un paciente trasplantado deje de acudir a la consulta por cambio de domicilio,
perdiéndose su rastro a efectos de observar el suceso de interés. En este caso, sabremos que el suceso no se ha
producido durante el tiempo que hemos seguido al paciente, pero no sabemos, pasado este tiempo, cuando se ha
producido el suceso de interés. En esta situación, hablaremos de datos censurados.
Los estudios clínicos suelen tener un inicio y un final. Para los pacientes que no presentan el suceso cuando el
estudio se acaba, sabremos que al menos han sobrevivido a ese tiempo, pero no sabremos cuando han presentado el
suceso de interés.
Sin meternos mucho en estadística diremos que para la estimación de las curvas de supervivencia podemos hacer
una diferenciación entre:
- Variables paramétricas; si conocemos la función de supervivencia, podemos obtener una estimación de la

misma a partir de los datos observados mediante el método de la máxima verosimilitud. Para ello,
debemos construir la función de verosimilitud (un rollo patatero que no viene a cuento) que dependerá
de cómo se recogen los resultados.
- Variables no paramétricas; en general, en muchas aplicaciones prácticas no se dispone de un modelo
paramétrico para la función de supervivencia, empleándose métodos no-paramétricos para su
estimación. El estimador más utilizado es el de Klapan-Meier.
De manera general decimos que las curvas

de supervivencia se definen mediante el
método de Kaplan-Meier.
8
Las pruebas estadísticas utilizadas son: logrank o Mantel-Cox y test de Breslow.
INTERPRETACION DE LOS TEST DE SIGNIFICACIÓN
Como ya hemos dicho, los test de significación evalúan como de fuerte es la evidencia de que un tratamiento sea
superior a otro con una p <0’05. Hemos de tener en cuenta las siguientes premisas:
- A pesar de que p <0’05 existe una probabilidad entre 20 de que ese tratamiento realmente no sea mejor que
el otro (falso positivo).
- Si p >0’05 no quiere decir necesariamente que los dos tratamientos sean iguales.
- Cuanto menor sea la p mayor será la evidencia de que la diferencia observada sea real. Aun así, hemos de
tener en cuenta que la p no nos indica la magnitud de esta diferencia.
OJO: “significación estadística” NO ES LO MISMO QUE “relevancia clínica”. Para que entiendan mejor este
aspecto vamos a ver un ejemplo:
Realizamos un estudio con 10.000 pacientes con neumonía a los que tratamos con cefuroxima y con un antibiótico
nuevo.
- Tratados con cefuroxima: curación del 85%.

- Tratados con el nuevo antibiótico: curación del 86%.
- p = 0’03; es menor que 0’05, con lo cual hablaremos de significación estadística.
- Diferencia de curación = 1%, con lo cual no tendrá relevancia clínica.
INTERVALOS DE CONFIANZA
En el contexto de estimar un parámetro poblacional, un intervalo de confianza es un rango de valores (calculado

en una muestra) en el cual se encuentra el verdadero valor del parámetro, con una probabilidad determinada.
La probabilidad de que el verdadero valor del parámetro se encuentre en el intervalo construido se denomina
nivel de confianza, y se denota 1 – alfa. La probabilidad de equivocarnos se llama nivel de significancia y se simboliza
“alfa”. Generalmente se construyen intervalos con confianza 1 – alfa = 95% (o significancia = 5%). Menos frecuentes son
los intervalos con 1 – alfa = 10% o 1 – alfa = 1%.
Como resumen diremos que los intervalos de confianza estiman la magnitud de la mejoría de un tratamiento
respecto a otro. Son preferibles al test de significación.
Hemos de tener en cuenta que los intervalos de confianza:
- Nos dan una idea de cuál será el valor real en una población futura de pacientes.
- La amplitud del intervalo depende del tamaño de la muestra y de la desviación estándar.
- Un intervalo de confianza (IC) de 95% nos indica que el intervalo dentro del que estará incluido el valor
real (con un 95% de probabilidades) será IC 95% = valor observado ± 1,96 x error estándar.
- Los IC están relacionados con los test de significación estadística pues será significativo si los dos límites
del intervalo van en el mismo sentido.
Ejemplo: queremos estudiar la diferencia entre metoprolol vs placebo en el IAM.
- Mortalidad de metoprolol = 5’7% y mortalidad de placebo = 8’9%. Nota: para los poco avispados se
mueren más con placebo.
- Diferencia entre grupos: 3’2% con p = 0’023. Como la p <0’05 podemos hablar de significación estadística.
- IC 95% = 0’4%; 6’0%, lo cual indica significación estadística, porque el intervalo no incluye el 0, pero el
efecto real puede ser muy pequeño o muy grande.
9
Canhari Team
RIESGO RELATIVO Y RIESGO ABSOLUTO
En cada sociedad existen individuos que presentan más posibilidades que otros de sufrir futuros eventos tales
como enfermedades, accidentes, muertes prematuras… Se dice que son individuos o colectivos especialmente
vulnerables.
La vulnerabilidad se debe a la presencia de cierto número de características de tipo genético, ambiental, biológicas
o psicosociales que actuando individualmente o entre sí desencadenan la presencia de un proceso. Surge entonces el
término de "riesgo" que implica la presencia de una característica o factor que aumenta la probabilidad de
consecuencias adversas. En este sentido el riesgo constituye una medida de probabilidad estadística de que en un
futuro se produzca un acontecimiento no deseado.
Un factor de riesgo es cualquier característica o circunstancia detectable de una persona o grupo de personas
que se sabe asociada con un aumento en la probabilidad de padecer, desarrollar o estar especialmente expuesto a
un proceso mórbido. Estos factores de riesgo (biológicos, ambientales, de comportamiento, socio-culturales,
económicos...) pueden sumarse unos a otros y aumentar el efecto aislado de cada uno de ellos, produciendo un
fenómeno de interacción.
CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO
El término de riesgo implica que la presencia de una característica o factor aumenta la probabilidad de
consecuencias adversas.
Hay diferentes maneras de cuantificar ese riesgo:
- Riesgo absoluto (RA): mide la incidencia del daño en la población total.

- Riesgo relativo (RR): compara la frecuencia con la que ocurre el daño entre los que tienen el factor de
riesgo y los que no lo tienen.
Efecto relativo
El riesgo relativo mide la fuerza de la asociación entre la exposición y la enfermedad. Indica la probabilidad de
que se desarrolle la enfermedad en los expuestos a un factor de riesgo en relación al grupo de los no expuestos.
Su cálculo se estima dividiendo la incidencia de la enfermedad en los expuestos (Ie) entre la incidencia de la
enfermedad en los no expuestos (Io).
10
Ejemplito de Abad copiado de las diapos:
En los estudios de casos y controles, dado que la incidencia es desconocida, el método de estimación del riesgo
relativo es diferente y se estima calculando el Odds ratio, traducida al castellano con múltiples nombres como: “razón
de productos cruzados”, “razón de disparidad”, “razón de predominio”, “proporción de desigualdades”,
“porfavornoquierooirhablardelaoddsratioenmividajamás”… Y un largo etcétera. En estos casos, el riesgo relativo se
calcularía de una forma tal que así:
Efecto absoluto
El efecto absoluto es un mejor indicador del efecto real de un tratamiento en un grupo de pacientes concretos.
En este caso hablaremos de “beneficio absoluto”, el cual se calcula mediante la resta de las incidencias de los no
expuestos y los expuestos.
Beneficio absoluto (BA) = Incidencia de no expuestos – Incidencia de expuestos
A partir de este dato, obtendremos otros dos conceptos importantes:
- Numero de vidas salvadas por cada 100 pacientes tratados: multiplicar el beneficio absoluto por 100.
- NNT o número de pacientes a tratar para salvar una vida (FAMILIA IS COMING): cociente en el que el
numerador es 100 y el denominador es la diferencia absoluta o beneficio absoluto en porcentaje.
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Canhari Team
Veámoslo con un ejemplo:
A continuación otro ejemplo integrando los conceptos de riesgo relativo y beneficio absoluto:
POBLACIÓN DE ANÁLISIS
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
En el diseño más característico del ensayo clínico aleatorizado un paciente puede participar en él si cumple ciertos
criterios de inclusión. Una vez verificado que los cumple, es asignado aleatoriamente a uno de los dos grupos de
tratamiento. A los pacientes asignados a un grupo se les administra el tratamiento experimental, y a los asignados al
otro, un tratamiento de control. Un tiempo después, y sin que los observadores ni los pacientes sepan qué tratamiento
ha recibido cada paciente (doble ciego o enmascaramiento), se observa en todos los pacientes la variable (o variables)
respuesta.
12
Este ideal de diseño tiene por objetivo procurar que inicialmente los dos grupos sean iguales en todo, excepto en
el tratamiento recibido para que así, si al final hay diferencias entre ellos, éstas puedan ser atribuidas al efecto del
tratamiento (o, dicho en lenguaje más técnico, evitar el sesgo de selección) y procurar que las preferencias de los
investigadores y los pacientes no influyan en los resultados (sesgo de averiguación). Sin embargo, en la práctica es
dudoso que este ideal se alcance, pues casi siempre hay algún paciente que no satisface los criterios de entrada, no
completa el tratamiento al que fue asignado tal como se describe en el protocolo, o no permanece en el estudio hasta
el final, lo que impide recoger todos sus datos.
El modo generalmente recomendado de evitar los sesgos que pueden introducir estas desviaciones del
protocolo es el denominado análisis por intención de tratar (AIT) que consiste en incluir (en el análisis) a todos los
pacientes en los grupos en los que fueron aleatoriamente asignados, independientemente de que cumplieran o no los
criterios de entrada, independientemente del tratamiento que realmente recibieran e independientemente de que
abandonaran el tratamiento o se desviaran del protocolo.
Ejemplo: un paciente que fue asignado al grupo que recibe el tratamiento A pero que por cualquier razón
realmente recibe el tratamiento B, debe ser considerado, a efectos del análisis, como del grupo A.
Con el AIT se pretenden dos cosas:
- Conseguir que las condiciones iniciales de los dos grupos sean tan iguales como sea posible (esta es la razón
de la asignación aleatoria y la esencia del diseño de un ensayo clínico), y que esa igualdad no se pierda por
acontecimientos no intencionados que ocurren después de la asignación aleatoria.
- Al analizar a los pacientes inadecuadamente incluidos y que no cumplen el tratamiento, se pretende hacer
que las condiciones del ensayo clínico sean más parecidas a las de la práctica diaria, en la que también hay
pacientes mal diagnosticados y que no cumplen o cumplen parcialmente el tratamiento. El AIT permitiría
obtener información sobre la efectividad del tratamiento (efecto en condiciones reales) en lugar de sobre la
eficacia (efecto en condiciones ideales).
En conclusión, en el AIT se incluyen TODOS los pacientes según la asignación aleatoria aunque no cumplan o
cambien de grupo. Así se consigue:
- Aproximación pragmática; es más adecuado.

- Preserva los beneficios de la aleatorización
- Acerca la evaluación a las condiciones habituales
¿Problema de todo esto? Que infraestima la eficacia del tratamiento.
ANÁLISIS POR PROTOCOLO O DE CASOS VÁLIDOS
El análisis por protocolo, o de casos válidos, se limita a incluir en el análisis únicamente a los pacientes que:
- Hayan completado el estudio.

- Aquellos de los que se dispongan todos los datos previstos.
- Aquellos en los que no se hayan observado irregularidades o violaciones del protocolo.
Es decir, el análisis por protocolo incluye SOLO a aquellos pacientes que completan el estudio de acuerdo al
protocolo.
¿Qué ocurre con esto?
- Evalúa la eficacia del tratamiento (efecto en condiciones ideales) PERO NO la efectividad. Conseguimos una
aproximación explicativa o de eficacia.
- Útil para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos.
- Puede conducir a resultado erróneos (por confusión).
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Canhari Team
Y ahora ejemplito comparativo de análisis por intención de tratar y análisis por protocolo:
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
En los ensayos clínicos aleatorizados y en los estudios observacionales, además de estimar un efecto global medio,
puede ser interesante calcularlo en subgrupos concretos de pacientes, con el ánimo de conocer mejor los mecanismos
de actuación del tratamiento, saber qué pacientes con determinadas características obtendrán mayor beneficio, cuáles
tienen un mayor riesgo de presentar la enfermedad, el efecto adverso, etc.
Antes hablábamos del contraste de hipótesis con el rechazo o no de la Ho basándonos en si el valor de la

probabilidad era menor o no de un valor ya prefijado (0’05). Pero ¿qué pasa si utilizamos más de una variable?
Este problema se conoce en estadística con el nombre de comparaciones múltiples y para eso nos sirve el análisis
de subgrupos.
Los “grupos” son aquellos constituidos a priori para ser expuestos o no a una intervención. Un “subgrupo”
corresponde a una subdivisión de la muestra original donde los pacientes cumplen con alguna característica de interés
particular (por ejemplo: edad o gravedad de la enfermedad). Esta característica en común puede determinar una
respuesta terapéutica distinta a la del resto de los pacientes de la muestra.
La aplicabilidad de los resultados de un ECR (ensayo clínico randomizado) depende de las características o del
perfil de riesgo de los pacientes incluidos en el estudio. Cuando un estudio está constituido por individuos cuyas
características son variadas, la extrapolación de sus resultados es factible para una amplia gama de pacientes.
Esto, que parece muy guay, nos impide precisar si los resultados son realmente aplicables a pacientes con
características específicas. Una alternativa es estratificar la muestra en distintos subgrupos, con el objetivo de
identificar con mayor precisión los pacientes que tendrán mayor o menor beneficio.
Los análisis de subgrupo nacen con el objetivo de predecir con mayor precisión qué pacientes se beneficiarían con
las terapias. Sin embargo, en ocasiones su aplicación poco cuidadosa puede conducirnos a error.
Hemos de tener en cuenta que:
- El análisis de unos subgrupos concretos de acuerdo a unos criterios concretos expuestos de antemano es
lícito.
- Al aumentar el número de análisis aumenta la probabilidad de cometer un error tipo I.
14
- Cualquier análisis o comparación adicional es siempre de carácter exploratorio, es decir, sirve para generar
hipótesis, no para confirmarlas.
MULTICIDAD DE ANÁLISIS
La realización de múltiples tests de significación estadística incrementa la probabilidad de falsos positivos ya que:
- Múltiples tratamientos.
- Múltiples objetivos.
- Medidas repetidas.
- Análisis de subgrupos.
- Análisis intermedios.
15
6. BASES METODOLOGICAS EN EL DISEÑO, REA LIZACIÓN,
ANALISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS ESTUDIOS
FARMACOEPIDEMIOLÓGIC OS.
ESTUDIOS DE COHORTE
En el estudio de casos y controles buscamos pacientes que tienen una enfermedad concreta, y a
partir de ahí buscamos los factores a los que se han expuesto en el pasado. Por ejemplo los que
tienen cáncer de pulmón vemos si se han expuesto o no al humo de tabaco, y podemos realizar una
exposición.
En los estudios de cohortes prospectivos, buscamos a pacientes que están o no expuestos al

factor de riego y los seguimos en el tiempo para ver si desarrollan la enfermedad. Por ejemplo
tenemos unos pacientes que fuman y otros que no, y vemos en 10 años cuantos han desarrollado
cáncer de pulmón.
En el caso de los estudios de cohorte retrospectivo, a partir de la exposición o no a la que los

pacientes se vieron sometidos hace años, observamos si con el tiempo desarrollaron la enfermedad.
. La exposición se dio antes que llevar a cabo el estudio.
Los estudios de cohorte son:
- Estudios observacionales donde no se interviene en la exposición, solo se observa

- Estudios longitudinales porque existe un seguimiento en el tiempo
- Su objetivo es fundamentalmente analítico, ya que analiza las diferencias de aparición del
efecto en diferentes grupos
- Los grupos al compararse se distinguen por presentar o no el factor de exposición, es decir
las diferencias del grupo expuesto vs grupo no expuesto.
CARACTERÍSTICAS
Ventajas:
- Es el “´único” método para establecer incidencias (eventos que ocurren a lo largo de un

seguimiento en el tiempo). En casos y controles no las podemos establecer.
- Lógica clínica.
- Tenemos la posibilidad de evaluación “no sesgada” de la exposición.
- Evaluación de la relación entre exposición y VARIOS acontecimientos adversos.
Inconvenientes:
- Precisa tamaños muestrales muy elevados.

- Necesita periodos de observación prolongados.
- Coste elevado, sobre todo si son prospectivos.
- Evalúa un limitado número de factores relacionados con la exposición y el
acontecimiento adverso. Es decir, aunque nos permite ver varios acontecimientos
adversos producidos, no es fácil observar varios factores de exposición a la vez.
ANALISIS DE DATOS
Los estudios de cohortes nos permiten calcular las incidencias globales, en expuestos, y en no
expuestos, como se observa en el esquema anterior. Con esto vamos a poder calcular el riego
relativo.
RIESGO RELATIVO
El riesgo relativo es el principal análisis estadístico que podemos extraer de un estudio de

cohortes. Es decir cuantas veces tiene más riesgo de desarrollar una enfermedad un paciente
expuesto frente a un no expuesto. O si es un factor protector cuanto menos riesgo.
Si el RR es:
- >1 el factor de exposición incrementa el riesgo.

- =1 no hay efecto por la exposición, Ie= Io.
- <1 el factor de exposición protege del riesgo.
Su calculo sería:
Siempre habría que interpretar los resultados clínicamente. Por ejemplo:
Riesgo relativo (RR) = Ie/Io = 0,08 / 0,02 = 4 4x
Por tanto en este ejemplo, la incidencia de enfermedad (riesgo) es 4 veces mayor (400%) en
expuestos que en los no expuestos. Por tanto sería un riesgo “fuerte” (4x).
Como siempre habría que calcular el intervalo de confianza para calcular con un 95% de
confianza cual sería el valor más probable (porque ya sabemos que los datos cambian de unos
estudios a otros), puesto que con el riesgo relativo únicamente no sería suficiente. Si el intervalo:
- Si no incluye el uno será estadísticamente significativo, pr que estará siempre por

encima o por debajo del 1.
- Si lo incluye no será estadísticamente significativo, por que cabe la probabilidad de que
proteja o incremente el riesgo.
Por ejemplo un factor de riesgo por encima de 2 ya hace que sea un riesgo elevado. Un intervalo
será más o menos grande dependiendo del tamaño muestral.
Si el intervalo es muy pequeño, y está muy cerca del 1, podemos decir que no es
estadísticamente significativo, ni es de riesgo ni de protección. Y si incluye el uno pero se pasa
mucho hacia arriba, es muy probable que sea de riesgo pero con este estudio no lo podemos
saberpor que incluye el uno, no tendríamos poder estadísticamente suficiente.
EL RIESGO ATRIBUIBLE.
El riesgo atribuible sería la incidencia de enfermedad que sólo se produce en los expuestos
(recordar que atribuible hace referencia a “por estar expuestos”). Por tanto, es la incidencia que
no se produciría en los expuestos si eliminásemos en ellos el facto de exposición. Son el numero
de casos debidos al factor. También nos indica los casos que evitamos si quitamos el factor de
riesgo. Por ello es una medida de impacto potencial, y es una medida absoluta, no relativa.
RA = Incidencia en expuestos (Ie) – Incidencia en no expuestos (Io)
En el RA:
- El 0 es el valor nulo, quiere decir que no hay diferencias entre Ie y Io

- Es independiente del RR, no mide “fuerza”.
- También se denomina “diferencia de riesgo”, “riesgo atribuible en expuestos”, “exceso
de riesgo”, “incremento absoluto de riesgo”.
Por el contrario si la exposición es un factor protector, Io>Ie, y por tanto hablaremos de

Reducción Absoluta de Riesgo (RAR). El RAR se calcula Io – Ie, y sería la incidencia evitada por la
exposición en expuestos.
MEDIDAS DE IMPACTO
Serían: la Proporción de riesgo atribuible (PRA) o

Fracción atribuible en expuestos (FAe) o Fracción
etiológica en expuestos (FEe).
Representa la proporción de incidencia que se produce en los expuestos debido a la

exposición. Y que por tanto, es la proporción de casos en personas expuestas que podríamos llegar
a evitar si eliminásemos el factor de riesgo en esas personas.
Por este motivo tiene especial interés en salud pública para predecir la eficacia de una medida
preventiva que disminuya o evite la exposición.
Retomando el ejemplo anterior:
EJEMPLO DE COHORTES: SEGURIDAD RELATIVA DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Queremos conocer cual sería la seguridad relativa de estos fármacos, y para ello el estudio de
cohortes sería el que mejor podría responder nuestra pregunta.
El objetivo principal de nuestro estudio sería: conocer el riesgo relativo y el riesgo absoluto
de acontecimientos adversos predefinidos, en pacientes ancianos con depresión, comparando
varios grupos de antidepresivos frente a los no usuarios de antidepresivos.
La población elegida para nuestro estudio serían todos

los pacientes QResearchdatabase con un registro de
diagnostico de depresión en el periodo de tiempo
comprendido entre: el 1 de enero de 1996 y el 31 de
diciembre de 2007. Incluyendo solo aquellos que tenían más
de 65 años. Utilizando solo aquellos que habían sido
diagnosticados de trastorno depresivo mayor o depresión
unipolar. Y la cohorte se siguió un año adicional hasta el 31
de diciembre de 2008. Para hacer las cohortes
compararemos por tanto pacientes con depresión que
hayan sido tratados con antidepresivos o no, para que las cohortes sean comparables.
Los criterios de exclusión para nuestro estudio serían aquellos pacientes que a pesar de
haber tomado antidepresivos no tenían un diagnostico registrado de depresión. Esto es debido a
que se intento evitar aquellos pacientes cuyo uso estaba indicado para otros trastornos, como el
insomnio o la neuralgia del trigémino, y así asegurarse que el cohorte estaba restringido a los
pacientes con depresión.
Sería muy importante establecer la exposición:
- Duración: hay que tener en cuenta que los pacientes no han estado tomando
antidepresivos durante todos los años que ha durado el estudio.
- Dosis (dosis diaria definida): sería una dosis definida por un organismo (como la OMS
por ejemplo), y sería la dosis establecida por acuerdo internacional, es decir la dosis
principal de la indicación. Aunque no todos los pacientes tomen esa cantidad (unos
pacientes toman más y otros menos), suele coincidir con la indicación principal, u nos
ayuda a unificar
- Día índice: que se refiere al día en el que ocurre el evento principal.
- Grupo farmacológico:
o Antidepresivos tricíclicos
o Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs)
o Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
o Otros antidepresivos.
Las variables resultado serían:
- Todas las casas de mortalidad - Fracturas

- Muerte cardiaca repentina - Sangrado gastrointestinal alto
- Suicidio - Epilepsia
- Intento de suicidio/autolesión - RTAs (accidentes de tráfico)
- Infarto de miocardio - Reacciones adversas a
- Ictus o AIT (accidente isquémico medicamentos
transitorio) - Hiponatremia
- Caídas
En cuanto a la precisión de nuestro estudio:
- Un estudio mostro que hay aproximadamente 5 millones de personas/año de

observación y 18.000 casos de incidencia de depresión de pacientes de 65 años o más
entre 1996 y 2005 en la base de datos.
- Asumiendo que el 88% de los pacientes de 65 años y sobrediagnosticados con depresión
tiene una prescripción de antidepresivos como se encontró en el estudio, y que como
resultado atópico se encontró una incidencia del 5 por mil por año (por ejemplo
sangrado GI alto, o fractura del miembro inferior), y en una media de seguimiento de 5
años, se anticipo que el estudio sería capaz de detectar un riesgo relativo de 1,5 con 88%
poder y un 5% de nivel de significación comparado con aquellos en tratamiento con
antidepresivos de los que no estaban.
- Para todas las causas de mortalidad con una tasa de mortalidad de 53 por mil por año el
estudio sería capaz de detectar un riesgo relativo de 1,15 con un 95% de poder.
- En comparación directa entre los antidepresivos tricíclicos y los ISRS, asumiendo que el
39% de los pacientes tomando antidepresivos toman tricíclicos y el 50% toma ISRS, el
estudio sería capaz de detectar un riesgo relativo de 1,4 con 86% de poder para
resultados atópicos y un 1,12 con 92% poder para todas las causas de mortalidad.
Es decir, lo que Abad dijo en clase es que hacen un cálculo del poder estadístico que van a tener
con ese tamaño muestral, ya que conocen su base de datos, y saben más o menos el tamaño de la
muestra que van a tener y quieren conocer su potencia estadística. Son capaces de detectar un
riesgo relativo del 1, 5 con un 88% del poder. O en el caso de eventos que sean más frecuentes,
tienen un poder de un 95% con un riego relativo de 1, 15 (riesgo relativo bajo), por tanto tienen un
gran poder estadístico porque el tamaño muestral es muy grande.
Con un tamaño tan grande de 60.000 pacientes, tenemos capacidad de extraer conclusiones
con gran validez.
Eligen varias cohortes y una la tienen que elegir como control, que es la que no toma
antidepresivos.
Si queremos compara unas cohortes con otras según su exposición, tendrán que tener una
características basales similares. Es muy importante comparar las características basales de todas
las cohortes. Ya que diferencias muy amplias entre las diferentes cohortes restarían validez. A pesar
de que siempre hay diferencias. Por lo tanto comparamos las características basales de las 5
cohortes. Miramos la edad, que sea similar, el sexo o la patología. Pequeñas diferencias pueden
cambiar el resultado global.
Miramos como comparamos las incidencias. Con las tasas podemos calcular el riego. Como son
tasas de personas/año (El cálculo de personas años sería: si una persona toma dos años
antidepresivos contaría como 2 personas/año. Si en cambio solo lo tomara medio año sería 0,5
personas/año) lo llaman Hazard Ratio en vez de Riesgo relativo, pero se interpreta igual.
Comparamos el grupo control con los otros. Y nos dan el hazard ratio y el intervalo de confianza. En
el caso de los TCA, vemos que va de un 14 a un 27. El resultado es que aumenta en torno a un 20%
el riesgo.
Como hemos visto antes las características basales de los grupos eran diferentes unas de otras,
por lo que ajustan los resultados, para que solo se tenga en cuenta la exposición y no las
características especificas de cada grupo. Aun ajustado no hay tantos cambios, la evidencia de que
aumenta el riesgo de caídas es bastante clara. En caso de la mortalidad: sin ajustar nos sale que no
es significativo, pero cuando lo ajustamos para los diferentes factores de confusión vemos que si es
estadísticamente significativo. Vemos que en el caso de los TCA en el HR sin ajustar es 0, 92, y
ajustado pasa a ser 1,16, pasando a ser estadísticamente significativo, hay que tener en cuenta que
puede deberse a las características del grupo de prescripción del fármaco. Por ejemplo con los
tricíclicos como son más pro arrítmicos, se mandan a gente que está “menos mala” y podría ser un
sesgo y por eso en el estudio salen como más seguros, peor podía deberse a esto.
Nos interesa saber el riesgo absoluto También nos interesa ver el riesgo absoluto, a medida
que aumentan los años aumenta el riesgo.
Las fortalezas de nuestro estudio serían:
- Es un estudio muy grande, que se compone de más de 60 mil paciente por encima de los
65 años que han sido diagnosticados de depresión, seguidos durante más de 13 años,
con una media de seguimiento de 5 años. El tamaño de este estudio permitió detectar
asociaciones con reacciones adversas relativamente raras, que no hubiera sido posible
con ensayos clínicos con antidepresivos que son más pequeños y cortos, y que
normalmente poseen menos poder para detectar efectos de las reacciones adversas si
estas no son muy comunes.
- El estudio se compone de criterios de inclusión no muy estrictos y por lo tanto sus
hallazgos pueden ser generalizados para la población de gente mayor diagnosticada con
depresión en la atención primaria. Esto, de nuevo, contrasta con los ensayos clínicos, los
cuales generalmente tienen estrictos criterios de inclusión y exclusión, que suelen llevar
a la exclusión de muchas personas mayores que tienen comorbilidades o están tomando
otras medicaciones.
- Además, se incluyeron todos los pacientes elegibles ya que el consentimiento informado
no era necesario, lo que reducía la selección y aumentaba la validez externa en
comparación con los ensayos clínicos o otros estudios de cohortes o casos y controles en
los cuales los pacientes tienen que dar su consentimiento, lo que podría llevar a un
grupo muy seleccionado.
- Los datos en la base de datos se van registrando de manera prospectiva, y por tanto toda
la información de las prescripciones de los antidepresivos y todas las posibles variables
eran registradas antes de que apareciera ninguna reacción adversa. Esto significa que en
este estudio no ha habido sesgos de memoria.
- Además fueron capaces de ajustar los análisis a un numero de posibles variables,
incluyendo comorbilidades y uso de otros fármacos.
Las limitaciones de nuestro estudio serían:
- El sesgo de indicación: se han seleccionado a los pacientes con depresión y no sólo a

los pacientes con antidepresivos, pero este sesgo puede haberse dado en los no tratados
y no haberse ajustado adecuadamente.
- El sesgo de selección: por ejemplo, que se prefieran los ISRS en pacientes frágiles o con
mayor riesgo de caídas frente a los antidepresivos tricíclicos.
- El sesgo de clasificación inadecuada: no se han validado los acontecimientos, pero
para la variable muerte se ha cruzado la información con los certificados de defunción.
- Son datos de prescripción, no de dispensación.
CASOS Y CONTROLES
Los estudios de casos y controles son:
- Estudios observacionales, no experimentales.

- Analíticos, ya que nos permiten estudiar asociaciones.
- Los dos grupos que vamos a utilizar para el estudio se seleccionan en función de la
presencia (grupo de los casos) o ausencia (grupo de los controles) de la enfermedad
objeto de estudio.
- Se comparan uno o más factores o características previas al momento en que se define
el caso o el control.
DEFINICIÓN DE CASOS
- Se definen mediante estrictos criterios diagnósticos de la enfermedad.

- Es preferible que sea una entidad homogénea
- Se decide una fuente de obtención de los casos predefinida, como por ejemplo un
hospital o una muestra randomizada de una población definida. Se puede hacer un
muestreo aleatorio de los casos.
- Se seleccionan preferiblemente los nuevos casos diagnosticados en un periodo
específico
- Los casos deben ser representativos de la población de enfermos, aunque la
generalización de los resultados no debe comprometer la validez del estudio.
DEFINICIÓN DE CONTROLES
Es mucho más difícil seleccionarlos, porque tendrían que ser como los casos pero sin la
enfermedad.
- Es el punto más crítico del diseño y el más difícil. Cada grupo particular de casos
requiere consideraciones diferentes.
- Debe permitir obtener la información de manera similar a los casos.
- Deben proceder de la misma población y, si se aplican, tener las mismas restricciones o
criterios de exclusión.
- No siempre la fuente más apropiada es la utilizada para elegir los casos.
- Deben evitarse incluir pacientes con enfermedades asociadas al factor de exposición que
se quiere evaluar.
DEFINICIÓN DE LA EXPOSICIÓN
- Debe definirse cómo se considera en cada paciente de forma individual si ha estado

expuesto o no. Esto depende de:
o Depende del mecanismo por el cual se cree que el medicamento produce la
enfermedad
o Depende de la patogenia de la enfermedad
o Se define entonces una ventana de tiempo de exposición
- Analizar distintas ventanas de tiempo de exposición aporta información sobre el
período de tiempo en el que el riesgo es mayor y cuánto tiempo después de retirar un
medicamento el riesgo se normaliza.
OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
- La enfermedad. Las fuentes de obtención son:

o Revisión de certificados de defunción
o Registros de casos
o Historias clínicas
o Historias de servicios de admisión o altas hospitalarias
o Bases de datos de salud informatizadas.
- La exposición:
o Debe ser idéntica en los casos que en los controles.
o Si se evalúa mediante cuestionarios, el que los realiza debe desconocer si el
paciente es caso o control, o ignorar la hipótesis que se está analizando.
o Es preferible utilizar archivos que se hayan cumplimentado antes de la aparición
de la enfermedad o evento objeto del estudio. Los enfermos suelen tener más
memoria de datos que los no enfermos, por lo que puede representar un sesgo..
ANALISIS DE DATOS. EL EFECTO CLÍNICO
Como partimos de la enfermedad y vemos la exposición no podemos calcular la incidencia, sino

el odds ratio (OR). Es la probabilidad de exposición en los casos, dividido por la probabilidad de no
exposición en los casos, dividido por la probabilidad de exposición en los controles entre la
probabilidad de no exposición en los controles. En nuestro ejemplo sería:
Se calcula la fracción etiológica o porcentaje del riesgo

atribuible: es la proporción de la enfermedad que se da en los
expuestos relacionada con la exposición (FE).
Se interpreta como la proporción de casos entre los que la

enfermedad es atribuible a una exposición determinada. Informa sobre la cantidad de enfermedad
que puede ser prevenida si se puede eliminar el factor de exposición.
PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS
Todo esto se vuelve a explicar al final de la clase otra vez y mejor, así que podéis obviarlo por
ahora
Los mismos resultados, presentados de diferente forma, pueden originar diferentes decisiones
terapéuticas. Se deben presentar los valores absolutos y los relativos. El NNH y la fracción
etiológica ayudan a tomar decisiones.
En cuanto al NNH o number needed toharm, es decir, el número de pacientes que tienes que
tratar para dañar a uno:
- El NNH = 1/ARI (incremento absoluto del riesgo)
- ARI = EER (tasa de daño de nuestra intervención/tratamiento) – CER (tasa de daño
control)
- El ARI es la cantidad en la cual una terapia aumenta el riesgo de un mal resultado. Por
ejemplo si un fármaco aumenta el riesgo de un mal resultado al 40% desde el 10%:
o ARI = 0,4 – 0,1 = 0,3 (30%)
o NNH = 1/ARI = 1/0,3 = 3
o La interpretación sería: sería necesario tratar a 3 personas para conseguir un mal
resultado (es decir, dañar).
CARACTERÍSTICAS
- Ventajas:
o En general tienen una duración limitada.
o Puede ser el único método de estudiar reacciones adversas poco frecuentes.
o Permite recoger información especifica y detallada de cada sujeto participante en
el estudio.
o Puede no ser costoso.
- Inconvenientes:
o Solo se evalúa una reacción adversa
o Esta expuesto a diferentes sesgos que son difíciles de controlar
o No permite registrar la evolución de las variables propias de la enfermedad en
estudio.
TIPOS DE DISEÑO
Pueden ser:
- Específicos ANALIZAN hipótesis.

- Semiespecíficos GENERAN hipótesis.
- Inespecíficos GENERAN hipótesis.
OTRO EJEMPLO DE LOS ANTIDEPRESIVOS. ¿SU TOMA SE ASOCIA A SUICIDIO?
Es un estudio retrospectivo en el que se intenta evaluar si existe un riesgo de suicidio al tomar

antidepresivos. La hipótesis no es la misma que en el caso anterior, porque antes teníamos muchos
eventos asociados a un solo factor de riesgo.
Se cogieron datos desde el 1 de enero de 1999 hasta el 31

de diciembre de 2000. Todos estos datos extraídos de centro
de cuidados médicos de Meidcaid servicies (una aseguradora o
algo así, no es muy relevante), incluían información detallada
sobre muchos ámbitos de pacientes de los 50 estados que
tenían trato con esta entidad. Se limito la muestra a los
pacientes entre 6 y 64 años que habían tenido 1 o más
hospitalizaciones para tratar la depresión durante el periodo de estudio. Más tarde se excluyeron a
todos aquellos que cumplían alguna de estas características:
- Embarazo - Otras psicosis

- Trastorno bipolar - Retraso mental
- Esquizofrenia - Demencia o delirium
A la hora de escoger los casos y los controles:
- Casos: aquellos que habían tenido un ingreso por intento de suicidio con un ingreso
previo para el tratamiento de la depresión.
o Por cada paciente definido como caso, se le asignaban 5 controles con la
misma edad (±3 años), sexo, raza o etnia, (es decir, son pareados) el estado que le
proporcionaba los servicios de Medicaid, y la fecha del alta hospitalaria (±30 dias).
o Los casos fueron asignados de manera individual a los controles, y los casos tenían
que ser inadecuados para servir como controles.
- Controles: aquellos que no cumplieran el criterio del caso, es decir, pacientes con un
diagnostico previo de depresión, pero que no tienen intento autolitico.
o Los controles tenían asignado una fecha de evento que era el mismo número de
días después del alta hospitalaria tras el ingreso para el tratamiento de la
enfermedad que los casos a los que se les asignaba.
o Los controles además fueron asignados a los casos por la presencia o ausencia de
tener o no:
Trastorno por abuso de sustancias
Reciente intento de suicidio
Uso de antipsicótico, estimulante, ansiolítico o estabilizador del animo
durante los 60 días previos a la fecha del evento.
- Un total de 784 casos fueron asignados a 2635 controles.
En cuanto a la exposición se considero que la toma de antidepresivos incluía a todos aquellos

que habían recibido una prescripción para antidepresivos para una fecha incluida o posterior a la
fecha del evento.
Para el análisis de datos como partimos de la enfermedad y vemos la exposición no podemos

calcular la incidencia, sino el odds ratio (OR). Recordemos que el OR y el riesgo relativo tendrían
que ser iguales con incidencias bajas, pero no siempre es así. Nos va a calcular la probabilidad de
exposición entre los casos, y la probabilidad de exposición entre los controles.
Es la probabilidad de exposición en los casos, dividido por la probabilidad de no exposición en

los casos, dividido por la probabilidad de exposición en los controles entre la probabilidad de no
exposición en los controles. En nuestro ejemplo sería:
El resultado final es de 1, 52 que es significativo
En este caso también hacen un ajuste, para evitar el sesgo de los factores de confusión, aunque no
es tan fácil como en un estudio de cortes. Separan en niños adultos, mujeres y hombres.
En cuanto a las limitaciones:
- El estudio se limita a los beneficiarios del Medicaid con depresión que

probablemente serán diferentes de aquellos paciente con depresión que tengan seguros
privados en su tratamiento farmacológico
- El estudio no incluía a adultos mayores de 64 años; por lo tanto, los resultados no
podrían ser generalizados con seguridad a las personas mayores, las cuales difieren de
los paciente de mediana edad en los factores de riesgo del suicidio psiquiátrico.
- Incluso dentro de los individuos que no tuvieran una avanzada edad, los casos eran
solo una pequeña muestra, y muy seleccionada, del total de los intentos de suicidios
y muertes. No se sabe si se podrían observar hallazgos similares en una muestra más
grande y representativa de los pacientes deprimidos.
En cuanto a la presentación de los resultados::

- Los mismos resultados, presentados de diferente manera, pueden originar diferentes
decisiones terapéuticas.
- Se deben presentar los valores absolutos y relativos
- El NNH y la fracción etiológica ayudan a tomar decisiones.
En cuanto al NNH o number needed to harm, es decir, el número de pacientes que tienes
que tratar para dañar a uno:
El NNH = 1/ARI (incremento absoluto del riesgo o riesgo absoluto) Lo podemos calcular por
una regla de tres. Si hay tres principios por cada mil pacientes, para que haya 1 hay que tratar a x
pacientes.
- ARI o riesgo absoluto= EER (tasa de daño de nuestra intervención/tratamiento) – CER

(tasa de daño control)
- El ARI es la cantidad en la cual una terapia aumenta el riesgo de un mal resultado. Por
ejemplo si un fármaco aumenta el riesgo de un mal resultado al 40% desde el 10%:
o ARI = 0,4 – 0,1 = 0,3 (30%)
o NNH = 1/ARI = 1/0,3 = 3
o La interpretación sería: sería necesario tratar a 3 personas para conseguir un mal
resultado (es decir, dañar).
En los estudios de casos y controles no podemos calcular incidencias, por lo que no podemos
calcular el riesgo atribuible como tal. Pero si podemos calcular la fracción etiológica o la proporción
de riego atribuible, con una formula en la que se sustituye el riesgo relativo. Podemos calcular que
porcentaje de casos vamos a evitar si quitamos ese factor de riesgo.
María y Sara
7. ESTUDIOS DE UTILIAZCIÓN DE MEDICAMENTOS
Son, como su nombre indica, estudios dirigidos a analizar cómo se utilizan los medicamentos en la práctica real,
con intención de mejorar su uso. Puestos a hablar de los objetivos del estudio, resulta evidente que:
El OBJETIVO ÚLTIMO es optimizar la práctica terapéutica.

OBJETIVOS INTERMEDIOS serán la simple descripción del uso de medicamentos, la identificación de
problemas, y la intervención.
El caso es que es un proceso continuo, y sistemático. Continuamente hay alguien ocupándose de mejorar la
calidad del uso de los medicamentos.
La cadena del medicamento
En este punto nos hablan de la cadena del medicamento, que no es

otra cosa que el conjunto de personas que intervienen en su uso: desde
la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias, pasando por el
sistema sanitario, el médico, y el farmacéutico, hasta llegar al usuario.
Como es lógico, los problemas pueden aparecer a cualquier nivel de

la cadena: en su registro, comercialización y distribución, prescripción,
dispensación, e incluso el cumplimiento del paciente.
De todo esto sale una perogrullada de definición en las diapositivas

que dice “Los estudios de utilización de medicamentos son estudios que
tienen como objetivo de análisis la comercialización, distribución,
prescripción y uso de medicamentos de una sociedad, con acento
especial sobre las consecuencias médicas, sociales y económicas resultantes.”
Consecuencias de la mejora de la calidad de uso de medicamentos
El éxito de estos estudios consigue una serie de avances, que es lo que venimos buscando:
Se desarrollan nuevos criterios y estándares de uso.

Se profundiza en las indicaciones, contraindicaciones, dosis, etc. con lo cual facilita la mejora de la
prescripción.
Se promueve el uso adecuado por los pacientes, mediante intervenciones como medidas educativas para
que sean más conscientes de la relación coste/beneficio.
Resulta más fácil reconocer las reacciones adversas y su patrón de aparición, al conocer qué pacientes
han estado expuestos.
CONCEPTOS Y DEFINICIONES
DESCRIPCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS
A la hora de describir cómo se usa un fármaco en la población tenemos dos conceptos a los que hay que
responder:
El PATRÓN DE USO corresponde con la cantidad o frecuencia con la que se usa, es decir, cuánto se prescribe, a lo
largo del tiempo, en distintos subgrupos de población (según edad, sexo, clase social…) y distintos ámbitos.
Los DETERMINANTES DE USO son los factores que hacen que se prescriba más o menos en un determinado grupo, es
decir, los factores que determinan los patrones de uso. Por ejemplo, el sexo es un claro determinante en el uso de
anovulatorios. Estos determinantes pueden ser:
1
Enriques
Características del usuario (sociodemográficas, actitud hacia los fármacos…)

Características del prescriptor (especialidad, educación…)
Características del fármaco (accesibilidad, propiedades…)
Para los médicos es importante conocer los patrones de uso de los fármacos, así que informarles de ellos es otra
de las funciones de estos estudios.
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD
La adecuación es uno de los parámetros que podemos evaluar. La adecuación no es otra cosa que la medida en
que el uso real se corresponde con el patrón que dictan unas recomendaciones teóricas de prescripción. Estas
recomendaciones establecen un fármaco de primera elección, teniendo en cuenta el coste, la dosis (con sus variaciones
interindividuales), las interacciones y reacciones adversas, y qué proporción de los pacientes conocen cuánto cuesta y
sus características (cosa que también influye en el uso de los medicamentos).
También podemos evaluar la calidad según determinados índices de calidad, que son unos criterios de uso
apropiado; ya vimos los criterios STOPP/START en ancianos, también están los criterios de Beers…
Por supuesto, una manera indirecta de evaluar la calidad es según los resultados obtenidos: los beneficios, y las
reacciones adversas.
PROBLEMAS
Aquí viene una lista de problemas que nos podemos encontrar: uso inadecuado, infrautilización,
sobreutilización, uso excesivo o insuficiente frente a sus alternativas, o empleo inadecuado respecto al esquema
terapéutico (dosis, cumplimiento…).
INTERVENCIÓN
Es simplemente decir que las medidas de intervención pueden ser reguladoras (listas restringidas de
medicamentos) o educativas (protocolos terapéuticos, boletines, sesiones informativas…).
CLASIFICACIÓN:
Explico brevemente en qué consiste cada tipo:
Estudios de CONSUMO: lo más básico: qué medicamentos se usan, y en qué cantidades.

Estudios de PRESCRIPCIÓN-INDICACIÓN: para un fármaco dado, en qué indicaciones se usa.
Estudios de INDICACIÓN-PRESCRIPCIÓN: para una indicación dada, qué fármacos se usan.
Estudios sobre la PAUTA O ESQUEMA TERAPÉUTICO: cómo se usa (fundamentalmente la dosis y la duración del
tratamiento, aunque también entran aquí la monitorización de los niveles plasmáticos y el cumplimiento).
Estudios de los FACTORES QUE CONDICIONAN LOS HÁBITOS DE UTILIZACIÓN: cuáles son los determinantes de uso.
Estudios de las CONSECUENCIAS PRÁCTICAS DE LA UTILIZACIÓN: cuáles son su efectividad, sus efectos indeseados
o sus costes reales (Lo que hemos visto antes como evaluación de la calidad según los resultados).
Estudios de INTERVENCIÓN: evalúan el éxito de un programa de intervención sobre el uso de medicamentos.
Se enumeran en esta tabla algunos

ejemplos de qué clase de estudios convendrían
según qué problema sospechemos. Es todo
bastante lógico.
2
METODOLOGÍA
Para hacer un estudio de estos, se siguen una serie de pasos, que son obvios y no entran en detalle:
1. CUANTIFICAR: qué se consume y cuánto. Para esto en un hospital basta con descolgar el teléfono y
preguntar en la farmacia. Los datos suelen estar al alcance, en cualquier caso.
2. VALORACIÓN CUALITATIVA: esta fase sí que requiere ir comprobando caso por caso.
3. INTERVENCIÓN: pues eso, tomar medidas para mejorar.
4. REEVALUACIÓN: volver a empezar desde el principio (o más exactamente, hacer un estudio de intervención,
porque se trata de comprobar el éxito).
UNIDADES DE MEDIDA
Para poder comparar el uso de distintos fármacos de distinta naturaleza, existe un sistema que hoy día es el patrón
oro:
La CLASIFICACIÓN ATC (Anatomical Therapeutic

Chemical) ordena los fármacos según una
distribución ramificada a cinco niveles (grupo
anatómico, grupo terapéutico principal, subgrupo
terapéutico, subgrupo quimicoterapéutico,
principio activo), de manera que a cada sustancia
se le asigna un código que corresponde con su
localización en esta clasificación.
La DOSIS DIARIA DEFINIDA (DDD) es una cantidad diferente para cada fármaco, fijada por convención, y se expresa en
masa de producto. Aunque no siempre sea así, se procura que coincida con la dosis media recomendada en su
indicación principal en adultos (a menos que sólo tenga indicación pediátrica), a dosis terapéuticas de mantenimiento
(a menos que su indicación principal use dosis profilácticas). Si existe más de una vía de administración, habrá una DDD
distinta para cada vía.
La FRACCIÓN DE POBLACIÓN EXPUESTA se aproxima mediante el número de DDDs por cada 1000 habitantes al día (DHD),
o por cada 100 camas de hospital al día. Se llama fracción de población expuesta, porque deducimos que cada DDD
equivale a un paciente tratado, de manera que nos sirve para decir “de cada 1000 habitantes, tantos están en
tratamiento con esto”. Para hallarla vienen un par de fórmulas, pero son una obviedad:
𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑢𝑛 𝑎ñ𝑜∙1000 𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑢𝑛 𝑎ñ𝑜∙1000
𝐷𝐻𝐷 = 𝐷𝐷𝐷𝑠 𝑝𝑜𝑟 100 𝑐𝑎𝑚𝑎𝑠 𝑎𝑙 𝑑í𝑎 =
𝐷𝐷𝐷 𝑒𝑛 𝑚𝑔∙365∙𝑛º 𝑑𝑒 ℎ𝑎𝑏𝑖𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒𝑠 𝐷𝐷𝐷 𝑒𝑛 𝑚𝑔 ∙365∙𝑛º 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑚𝑎𝑠 𝑜𝑐𝑢𝑝𝑎𝑑𝑎𝑠
Utilidad
Con esto podemos comparar distintos grupos poblacionales, ver la evolución a lo largo del tiempo, comparar la
intensidad terapéutica de varios fármacos distintos, evaluar el efecto de medidas reguladoras y programas educativos,
y calcular el grado de exposición de la población a un medicamento (vamos, todo lo que venimos diciendo). Lo
importante aquí son las limitaciones:
En realidad es sólo una aproximación al promedio de pacientes tratados en un día.

En la dosis prescrita y en la que el paciente se toma hay mucha variabilidad.
Si hay varias indicaciones con distintas dosis, ya no podemos decir que una DDD equivale a un paciente.
En el denominador no hay que poner a toda la población, sino a toda la población susceptible (fármacos
usados sólo por hombres, sólo por mujeres, sólo por mayores…).
ÍNDICES DE CALIDAD DEL USO DE MEDICAMENTOS
Valor intrínseco o valor terapéutico
3
Enriques
Un consenso de expertos asigna a cada fármaco un valor de entre 3, según sus características:
ELEVADO: son fármacos cuyo valor terapéutico resulta obvio, o se ha demostrado su eficacia en ensayos
controlados, y el balance beneficio-riesgo es positivo para las indicaciones aprobadas.
DUDOSO O NULO: son medicamentos cuya eficacia no se ha demostrado mediante ensayos controlados, o
bien si son combinaciones de un fármaco con valor terapéutico elevado y otros que no añaden ninguna
eficacia.
INACEPTABLE: son aquellos con los que el riesgo es superior al beneficio en cualquier situación.
Criterios de “uso apropiado”
Para decir si los fármacos se están usando o no correctamente:
Un criterio podría ser que se prescriba de acuerdo con las guías, recomendaciones o protocolos.
Podemos usar los criterios de Beers, o los STOPP/START. (Recordad: los criterios STOPP son una lista
interminable de situaciones en las que hay que retirar un medicamento, y los START son una lista
igualmente interminable de situaciones en las que hay que poner un medicamento, todo ello en ancianos.
Los criterios de Beers son una lista de fármacos que no se recomiendan en mayores de 65).
Podemos cuantificar el uso “off-label” de un medicamento. Este término (“fuera de etiqueta”) significa
prescribir fuera de lo indicado.
RECOGIDA DE DATOS
Recoger los datos puede ser muy difícil, según a qué fuente nos tengamos que remitir. Ordenadas de menor a
mayor trabajo para el investigador, serían:
Sistemas informatizados de gestión de recetas.

Las historias clínicas.
Registros específicos (supongo que un ejemplo sería la Unidosis)
Entrevistas, bien con los sanitarios o con los pacientes.
Valorar clínicamente a cada paciente.
Como es lógico, esto variará según hagamos nuestro estudio a nivel estatal, en la Comunidad Autónoma,
provincial, en un área sanitaria o en un único centro.
PLANIFICACIÓN Y ORGANIZACIÓN
FASE DE DISEÑO:
En primer lugar, por supuesto, está sospechar que existe un problema. Y obviamente no
podemos empezar un estudio sin antes hacer una revisión del tema.
Hacemos un diseño metodológico del estudio, con su protocolo y su hoja de recogida de datos.
Identificamos las fuentes de las que los vamos a obtener.
Hacemos nuestro plan de trabajo, nuestro calendario, reunimos al personal necesario y les
asignamos tareas.
FASE PILOTO: es recomendable hacer este estudio preliminar, con pocos pacientes, para comprobar que los
datos que recabamos son suficientes.
FASE DE RECOGIDA DE DATOS, que conlleva también introducirlos en un registro
informático.
FASE DE ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN.
FASE DE ELABORACIÓN DE UN INFORME FINAL de los resultados. Además de definir un
problema, deberíamos sugerir estrategias de intervención.
4
EJEMPLOS
Acabada la clase, aparecen una serie de diapositivas que muestran los resultados de algunos estudios. No creo que
tengan mucho valor para entender todo esto, pero allá van:
5
INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL – 8
8. BASES METODOLÓGICAS DE LA REALIZACIÓN E INTERPRETACIÓN

DE REVISIONES SISTEM ÁTICAS Y LOS DOCUMEN TOS DE CONSENSO
Existen dos tipos de revisión científica, la narrativa clásica y la sistemática.
REVISIÓN NARRATIVA C LÁSICA
Consiste en un texto narrativo y con frecuencia asistemático (no se siguen unos criterios concretos para
elegir los trabajos que se revisan, exponer los resultados, etc), subjetivo en cuanto a los datos revisados y en la
ponderación relativa de los mismos. La calidad depende de la habilidad del revisor aunque en ocasiones puede
ser suficiente.
REVISIÓN SISTEMÁTICA
Son artículos científicos integrativos ampliamente usados en disciplinas del área de la salud que siguen un
método explícito para resumir la información que se conoce acerca de determinado tema o problema de salud.
Revisan y pueden combinar principalmente ensayos clínicos controlados, que son los estudios primarios. Se
distinguen de las revisiones narrativas en que provienen de una pregunta estructurada y de un protocolo de
investigación previo. Están basadas en el método científico, que sigue los siguientes pasos:
Diseño y
Procedimientos Análisis de
Hipótesis Objetivo métodos Conclusiones
definidos resultados
adecuados
Una revisión sistemática es reproducible y existen dos tipos:
Cualitativa (integrative reviews) sin agrupación final de los resultados

Cuantitativa (meta-análisis).
META-ANÁLISIS
Revisión científica y análisis estadístico que combina o integra los resultados de varios ensayos clínicos
independientes que el analista considera que se pueden combinar.
Los objetivos del meta-análisis son (en el tocho estos objetivos son los de una revisión sistemática en
general)
Incrementar el poder de un test estadístico

Mejorar la estimación de los efectos observados
Resolver resultados conflictivos procedentes de diversos estudios
Generar nuevas hipótesis o responder nuevas cuestiones
1
Debido a su n elevado (suma de los n de los estudios individuales), permite generar nuevas hipótesis o
responder nuevas cuestiones.
Exploración de subgrupos
Puede explicar la heterogeneidad de los resultados
Sus características son:
Permite agrupar y analizar datos procedentes de ensayos clínicos diferentes comparando la

coherencia de los resultados
Permite generar resultados cuantificables sobre el efecto del tratamiento de una manera más precisa
Es un estudio observacional es no controlado, y está sujeto a los sesgos de los estudios
observacionales.
No puede tener mayor fortaleza metodológica que los estudios primarios
Para realizarlo se deben seguir unos pasos:
1. Definición de la pregunta a contestar. El objetivo

2. Revisión exhaustiva de la literatura y selección adecuada de los estudios
3. Evaluación de la calidad de los estudios en los que se basa la revisión
4. Evaluación de la homogeneidad de los estudios
5. Síntesis de los resultados para dar un resultado único
6. Análisis de sensibilidad y detección de sesgos
7. Expresar el resultado en términos clínicamente relevantes
8. Realizar una recomendación
A continuación se explicarán cada uno de ellos:
1. OBJETIVO:
Se debe establecer claramente la pregunta clínica que se pretende responder con la realización
del meta-análisis. (es muy obvio, pero se debe hacer a priori)
2. REVISIÓN DE LA LITERATURA:
La base de cualquier revisión sobre la eficacia y/o seguridad de un tratamiento es la recogida y

selección de todos los estudios pertinentes
Se pueden seguir varias estrategias según si realizamos una búsqueda bibliográfica automatizada
(que es la habitual. Como por ejemplo en PubMed), una búsqueda manual o de estudios no
publicados (registros de ensayos clínicos, ya que existe mucha menos tendencia a publicar los ensayos
con resultados negativos, esto se conoce como sesgo de publicación). Debemos recoger todos los
estudios relacionados con el tema a estudiar, pues una recogida incompleta sesgaría los resultados de
la revisión.
Como se introduce más arriba, hay diferentes fuentes de información en las que se puede buscar
información. Esto lo tenemos bastante reciente de medicina de familia y sigue doliendo: Bases de
datos como Medline, Cochrane…o el registro de EC no publicados…
Al seleccionar los estudios habrá que tener en cuenta los objetivos de la evaluación siguiendo
unos criterios definidos (tanto de inclusión como de exclusión). Por tanto, los estudios seleccionados
deben tener un objetivo comparable, el mismo tipo de medida de eficacia y/o seguridad, incluir
poblaciones reconocibles y similares (homogéneas), similar aproximación metodológica (en caso
contrario deberá estratificarse). En cuanto a la selección el sesgo más importante que se puede
cometer es el de inclusión. Generalmente, este tipo de sesgo es el resultado de una conveniencia, en
donde, por ejemplo, los voluntarios son el único grupo disponible y tienden a ser de una categoría
demográfica estrecha.
2
No hay ningún problema con esto, siempre y cuando los investigadores sean conscientes de que
no pueden extrapolar los resultados a toda la población.
NO se deben mezclar ensayos clínicos con estudios observacionales porque si no, puede aparecer
un sesgo de inclusión.
3. EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS
Importante porque la validez de los resultados del meta-análisis es consecuencia de la calidad de

los trabajos originales incluidos.
Se deben tener en cuenta (los estudios que no cumplen estos criterios tienden a sobrevalorar el
tratamiento experimental):
Criterios de selección: uniformes y bien definidos para todos los sujetos.

Pérdidas pre y post aleatorización
Aleatorización ciega: la asignación a los grupos de tratamiento es desconocida para el
investigador (como se ve a continuación, es indispensable para un doble ciego).
Enmascaramiento: el ensayo a ciegas o enmascarado es una herramienta básica para prevenir
el sesgo, consciente o inconsciente, en una investigación. En un ensayo ciego, los sujetos no
saben si pertenecen al grupo de control o al experimental. En un ensayo de doble ciego, los
investigadores tampoco saben a qué grupo pertenece cada sujeto. En un ensayo triple ciego,
ni siquiera el estadístico que interpreta los resultados conoce a qué grupo pertenece cada
sujeto.
Análisis por intención de tratar: consiste en incluir a todos los pacientes en los grupos en los
que fueron aleatoriamente asignados, independientemente de que cumplieran, o no, los
criterios de entrada, independientemente del tratamiento que realmente recibieran e
independientemente de que abandonaran el tratamiento o se desviaran del protocolo.
Correcto análisis estadístico
En general existe una relación inversamente proporcional entre la eficacia del tratamiento experimental
que muestra el estudio y la calidad del mismo (a mayor eficacia mostrada peor calidad). –Esto lo pone tal cual,
yo no lo entiendo.
Métodos de valoración de la calidad de los estudios, como las check-lists (como por ejemplo Consort).
4. VALORACIÓN DE LA HOM OGENEIDAD DE LOS ESTUDIOS
Una cierta heterogeneidad (variabilidad entre estudios) puede ser deseable para asegurar la
generalización en las características demográficas de los participantes del estudio (validez externa:
Grado en que los resultados de un estudio pueden generalizarse a otros, así como a poblaciones
distintas). Aun así, la homogeneidad entre los estudios es importante para que al combinar los datos
sea significativamente homogéneo. Las posibles fuentes de heterogeneidad son los criterios
diagnósticos, los métodos de evaluación y la gravedad. Nos podemos ayudar de gráficos que muestran
de manera visual la magnitud de la variabilidad entre estudios, como el gráfico L’Abbé Plot, específico
para ensayos clínicos, que representa la tasa de eventos del grupo tratamiento frente a la tasa del
grupo control, por tanto, este gráfico sólo se presenta cuando la variable respuesta es binaria.
Es preciso un análisis de sensibilidad, es decir, determinar la robustez de una valoración
examinando en qué grado los resultados se ven influidos por cambios en la metodología o en los
modelos utilizados en el estudio.
3
5. ANÁLISIS O AGREGACIÓN DE LOS RESULTADOS:
Consiste en la combinación de los efectos de los estudios incluidos para llegar a una medida de
efecto global. Hay dos tipos de análisis:
Modelo de efectos fijos: En el modelo de efectos fijos se asume que no existe heterogeneidad
entre los estudios incluidos en la revisión, de modo que todos ellos estiman el mismo efecto y
las diferencias observadas se deben únicamente al azar.
Se utilizan cuando hay alta homogeneidad de los estudios individuales, y ofrece resultados
más precisos (intervalos de confianza más estrechos).
Modelo de efectos aleatorios: Por el contrario, con un modelo de efectos aleatorios se asume
que los estudios incluidos en la revisión constituyen una muestra aleatoria de todos los
estudios existentes.
Se utilizan cuando hay baja homogeneidad de los estudios individuales incluidos, y ofrece
resultados más conservadores (aumento de tamaño de los intervalos de confianza)
El peso de cada estudio en el resultado global, es proporcional al n de cada estudio.
Representación gráfica de los resultados: se representa una lista con el resultado de cada estudio
individual, y luego con el resultado de la agrupación de los estudios.
Representar cada resultado: los resultados se expresan en general como OR o RR,

representando la media y el intervalo de confianza.
Representar el “n”: el n de cada estudio se representa como un rectángulo en el punto medio
de cada intervalo de confianza cuyo volumen es proporcional. a n y en el resultado final
combinado se representa como un rombo cuyo volumen es proporcional. al n global y que
abarca todo el intervalo de confianza, con los vértice superior e inferior en la media.
6. ANÁLISIS DE LA SENSIBILIDAD Y DETECCIÓN DE SESGOS
Análisis de la sensibilidad: determinar si existen diferencias entre los resultados

dependiendo de las características metodológicas de los estudios incluidos y el análisis
realizado y, por tanto, determinar la ausencia de sesgos y la robustez de los resultados.
Métodos de análisis: se analiza como variarían los resultados agrupados del meta-análisis si
se hubieran aplicado diversas metodologías:
o Según el tipo de análisis: análisis por efectos fijos o efectos aleatorios.
o Estratificando según la calidad de los estudios
o Estratificando según el n de los estudios
Si existen diferencias significativas entre los resultados que se obtendrían utilizando diversas
metodologías y los que se han obtenido, implica que NO hay sensibilidad (porque los
resultados varían según el método usado).
Detección de sesgos: los meta-análisis son estudios observacionales y como hemos dicho
tienen la predisposición a los sesgos correspondientes. Aquí hay una diapositiva en la que
indican lo bueno que es la Cochrane porque tiene una prevalencia de sesgos del 13% frente al
de las revistas que es de un 38%. No parece relevante pero ya que relleno la clase….
4
Se usa la gráfica funnel plot (representaciones gráficas que colocan el OR o RR obtenido en

cada estudio de modo ordenado):
La distribución de OR y RR debe ser aproximadamente simétrica, si no es simétrica se
sospecha de sesgo.
En este ejemplo vemos un funnel plot con 35 estudios a la izquierda y a la derecha los
mismos datos salvo 5 estudios eliminados, mostrando la típica manifestación de un sesgo de
publicación.
El nombre viene dado por su forma, “funnel” es embudo en inglés y esto implica que
todo lo que se salga de esta forma en la gráfica es susceptible de suponer un sesgo.
Las posibles causas de asimetría en el “funnel plot” son las siguientes:
o Sesgos de selección: de publicación, del lenguaje (porque es posible que haya
artículos publicados en otros idiomas que no conocemos), de publicación múltiple
(publicado varias veces), de localización, de citación.
o Heterogeneidad real: el tamaño del efecto es distinto según el tamaño del estudio,
intensidad de la intervención, diferencias en el riesgo basal.
o Irregularidades de los datos: mala calidad metodológica de los ensayos pequeños,
análisis incorrecto, fraude.
o Azar
Otro ejemplo mucho más explicativo:
Izquierda: distribución simétrica. No hay sesgos

Centro: sesgo de publicación. Faltan los OR de los estudios no publicados, que no se han
tenido en cuenta.
Derecha: irregularidad de los datos por ensayos pequeños, que tienden a sobrevalorar al
fármaco experimental
7. EXPRESAR EL RESULTAD O EN TÉRMINOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES:
Los parámetros deben ser significativos y útiles desde el punto de vista clínico. Para ello hay que
analizar:
La significación estadística que normalmente se establece en un p<0.05 por consenso (una

seguridad del 95% de que la asociación sea correcta). Indica la diferencia entre tratamientos
pero no informa del grado de diferencia ni la relevancia clínica de la diferencia.
5
Para expresar el grado de diferencia: los resultados se deben expresar en términos absolutos
para que podamos conocer su relevancia clínica, pues si se expresan en términos relativos los
resultados dependen del riesgo basal del paciente (que puede que no conozcamos, con lo que
no podremos valorar los resultados que se nos dan)
o TÉRMINOS ABSOLUTOS: RAR (reducción absoluta de riesgo), NNT (número de
pacientes que es necesario tratar)
o TÉRMINOS RELATIVOS: RR, RRR (reducción de riesgo relativo)
Cuando se expresan los resultados en estas unidades, se deben incluir siempre los intervalos
de confianza, que son quienes informan de si hay significación estadística o no.
Intervalos de confianza: El valor de significación estadística no mide la magnitud o relevancia
de la diferencia o asociación entre los grupos de sujetos que reciben las diferentes
intervenciones como acabamos de decir. Se pueden obtener valores muy pequeños de p
estudiando un número elevado de sujetos. Por el contrario, el intervalo de confianza, además
de dar respuesta a la cuestión de si los resultados son estadísticamente significativos, tiene la
ventaja de expresar los resultados en las unidades en que se han realizado las mediciones,
lo que facilita su interpretación en términos de magnitud y relevancia clínica. El intervalo de
confianza permite conocer entre qué límites es probable que se encuentre la verdadera
diferencia o asociación. Los límites inferior y superior se corresponden, respectivamente, con
la mínima y máxima diferencia o asociación compatible con los datos, y dan una idea de la
precisión con que se ha efectuado la estimación.
8. CUALIFICACIÓN DE EVI DENCIA Y GRADO DE RECOMENDACIÓN
Toda revisión debería concluir con una recomendación (qué actitud terapéutica se debería tomar)
según el nivel de evidencia existente (grado de fortaleza metodológica).
Niveles de evidencia (otra escala diferente para medir lo mismo…y ni siquiera dice de dónde sale
ni quién la ha respalda)
– Nivel 1 : Recomendación grado A
• Meta-análisis.
• ECs aleatorizados con errores alfa (falso positivo) y beta (falso negativo) bajos (los que
tienen un n elevado)
– Nivel 2 : Recomendacçión grado B
• ECs aleatorizados con errores alfa y beta altos (los que tienen un n bajo).
– Nivel 3 : Recomendación grado C
• Estudios concurrentes de cohorte.
• Estudios de cohortes históricas.
• Estudios de casos y controles.
• Series de casos.
Si cogemos ECs de bajo n y los asociamos haciendo un MTA podremos elevar el grado de
recomendación de B a A
En un principio, se creó la Declaración QUORUM (QUalitY Of Reporting Of Meta-analysis. Más

choni imposible) como una guía de 18 puntos que pueden utilizar autores, editores, revisores y
lectores para la redacción de artículos sobre meta-análisis y su valoración. Pero resultó ser insuficiente
para valorarlos y más tarde apareció la Declaración PRISMA (Preferred Reporting Items os Systematic
reviews and Meta-Analyses). Todos estáis familiarizados con esta herramienta de tortura de Abad para
atraer nuestra atención en sus seminarios.
6
Vale, lo siguiente no se mencionó en clase pero me parece que aclara y

sintetiza mucho todo el tema. Básicamente es lo más interesante de la clase:
Meta-análisis de pacientes individuales:
Es un MTA en el que en vez de agrupar los resultados obtenidos en ensayos clínicos, lo que agrupamos
son los pacientes individuales que participaban en cada estudio, de modo que obtenemos unos
nuevos resultados como si analizáramos al conjunto de todos los pacientes por primera vez (aunque la
toma de datos sea retrospectiva pues los ensayos clínicos ya están hechos)
Estudio observacional
Toma de datos con carácter retrospectivo
La ventaja sobre los meta-análisis normales es que tiene menor riesgo de sesgos.
El inconveniente sobre el MTA habitual es que es más difícil y laborioso, pues hay que obtener la
información de cada uno de los pacientes individuales, que no viene toda publicada en el paper por lo
que para obtenerla habrá que pedírsela a quien haya hecho cada EC (y puede que no la encontremos).
En cuanto a los resultados respecto al MTA habitual, en general ofrece resultados menos favorables
para el tratamiento experimental.
Correlación entre meta-análisis (MTA) y ensayos clínicos de gran tamaño:
• Concepto general: a igualdad de “n” total, un ensayo clínico tiene mayor calidad que un MTA
en principio (pues el MTA es un estudio observacional y tiene más riesgo de tener sesgos
intrínsecamente)
• Según sea la calidad del MTA:
MTA de baja calidad: resultados discordantes con los de un EC de “n” equivalente, y
que sobrevaloran al fármaco experimental.
[Estos son los casos que tienen funnel plot asimétrico]
MTA de alta calidad: resultados concordantes con los de un ensayo clínico de “n”
equivalente
• Ventaja de realizar un MTA en vez de un ensayo clínco de “n” equivalente: mucho más
barato y sencillo (es un estudio observacional)
Conclusiones sobre el MTA:
Cuándo usarlo:
Cuando los resultados de ensayos clínicos individuales con “n” pequeños son inconsistentes,
puesto que la combinación de estudios aumenta la potencia estadística.
Al iniciar un nuevo estudio, para obtener información de trabajos de investigación previos y
así determinar si el nuevo estudio añadirá o no algo sustancial a lo que ya se conoce sobre el
tópico hasta la fecha.
Para detectar estudios de baja calidad y poco fiables
Para evaluar necesidades futuras de investigación.
Ventajas:
Mayor validez externa de sus resultados respecto de los estudios individuales (mayor
generalización de los resultados a la población diana)
Mayor potencia estadística que los estudios individuales:
- mayor capacidad de encontrar diferencias significativas
- intervalos de confianza más estrechos: mayor precisión
7
Limitaciones:
Posibilidad de sesgos, al ser un estudio observacional

La validez de los resultados depende de la calidad de los estudios individuales.
La realización de MTA en caso de heterogeneidad o variabilidad entre los estudios es difícil y
controvertida.
DOCUMENTOS DE CONSENSO:
Tienen como objetivo presentar todas las evidencias relevantes sobre un tema particular para
ayudar a los médicos a sopesar los riesgos y los beneficios de un procedimiento diagnóstico o
terapéutico particular. Deberían ser útiles para la toma diaria de decisiones clínicas.
Para su elaboración hay conferencias de consenso que sirven para revisar publicaciones y su
evidencia científica. Se preparan previamente las preguntas o recomendaciones relevantes que
queremos responder. Se define el proceso de toma de decisiones y dinámica de grupo.
El delphi es una técnica de grupo muy útil en la evaluación de necesidades.

Se trata de un grupo nominal más complejo y lento. (Esto lo pongo porque he buscado el
nombre para enterarme de qué era, pero en realidad esta gráfica no hay que sabérsela,
con ver un poco cómo es el proceso vale).
J.
8
INVESTIGACIÓN - IX
9. LA INVESTIGACIÓN CLÍ NICA EN SITUACIONES Y POBLACIONES

ESPECIALES.
Esta clase trata básicamente sobre aspectos a tener en cuenta al hacer investigación clínica con
poblaciones especialmente sensibles a los efectos adversos de los fármacos o incluso a abusos durante la
experimentación. Sin embargo, un excesivo proteccionismo con estos grupos suele llevar a que la investigación
con sus poblaciones sea más difícil, nadie la quiera llevar a cabo y por tanto acabemos perjudicándoles por no
existir evidencias y alternativas terapéuticas para ellos. Los grupos en los que más vamos a profundizar son las
mujeres, las mujeres embarazadas, los niños y los ancianos.
Los factores que contribuyen a la diferencia de las respuestas clínicas entre pacientes son:
-Edad
-Composición corporal (más grasa, más agua, más músculo...)
-Diferencias metabólicas (la enzima de Jie, por ejemplo)
-Diferencias genéticas
-Dieta
-Embarazo (más volumen de distribución, fiesta de hormonas, un tumorcillo te crece en el útero... ¿Cómo
no va a variar la respuesta a fármacos?)
-Función renal
-Función hepática (estos dos últimos afectan sobre todo a la eliminación de fármacos del organismo, pero
también a la eliminación de sustancias que no son el fármaco y que pueden acumularse e interaccionar)
-Tratamientos concomitantes
-Comorbilidades
Teniendo esto en cuenta, a la hora de decidir criterios de inclusión y exclusión los investigadores, que
tienen mucho miedo de los comités de ética y de los abogados, suelen poner unos criterios comunes para
quitarse de problemas que muchas veces dejan fuera poblaciones que más adelante sí que van a usar el
fármaco si llega a comercializarse (y eso es malo, porque no habrá experiencia precomercial para esos grupos
especiales). Los criterios más comunes hoy en día son:
-Límite inferior de edad en 18 años y superior entre 55-65

-Excluidos BMI>25-30 kg/m2 (recordemos que >25 es sobrepeso y >30 es obesidad moderada, con lo cual
la población del estudio no será lo que se dice muy representativa de la población que consumirá el fármaco)
-Excluidas mujeres embarazadas y en ocasiones mujeres en edad fértil con posibilidad de quedarse
embarazadas.
1
Como se ve en esta tabla, los estudios de fase III ya tienen que cumplir ciertos requisitos poblacionales
como incluir personas obesas y mayores.
ENSAYOS CLÍNICOS EN MUJERES
Ha sido demostrado en las últimas décadas que existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas
entre hombres y mujeres y que, por lo tanto, existe variabilidad en la respuesta a medicamentos. Las
diferencias más significativas son:
-Inhibición por estrógenos del CYP3A4, lo que afecta al aclaramiento metabólico por reacciones de fase 1
mediadas por esta enzima. Esta es la diferencia farmacocinética más notable entre géneros.
-Mayor frecuencia de RAM (reacciones adversas a medicamentos) en mujeres, especialmente con
antiproteasa y otros antivirales.
-Mayor efecto analgésico de los opiáceos en las mujeres
-Diferencias de efectos beneficiosos en estudios de patología cardiovascular y DM (los hombres se
benefician más de las estrategias de prevención cardiovascular porque suelen partir de un riesgo más alto).
Todo esto nos llevaría a pensar que es necesario que hay un número mínimo de cada género en los
ensayos clínicos para poder comparar los resultados entre ambos grupos, sin embargo actualmente las mujeres
están infrarrepresentadas en los ensayos clínicos (en un 20% de los ensayos fase 3 se excluyen las mujeres, y
sólo en un 25% de los ensayos se les ocurre analizar las diferencias entre géneros). Muchos científicos se han
dado cuenta de la situación y llevan haciendo guías de investigación clínica que promocionan la participación
de la mujer desde 1986, pero el problema sigue vigente ¿Por qué pasa esto?
-Proteccionismo excesivo hacia la mujer

-Riesgo/beneficio mal interpretado (Investigador miedoso: "tienen posibilidad de quedarse embarazadas y
encima más riesgo de presentar RAM, mejor no las metemos en el estudio"... y ¿Qué es mejor? ¿Que las
participantes tengan más RAM o que ni siquiera existan datos sobre las RAM que pueden desarrollar?)
-Al estudiar ciertas patologías, la edad de presentación y comorbilidades son diferentes entre hombres y
mujeres (Si haces un ensayo con gente que ha tenido un infarto a los 40 van a ser casi todo hombres)
Conclusión: hay que incluir suficientes personas de cada género en los estudios para tener mejores datos,
analizar bien las diferencias y optimizar el tratamiento en cada caso.
ENSAYOS CLÍNICOS EN EMBARAZADAS
Obviamente, al quedarse embarazada el cuerpo de la mujer cambia y se comporta de forma diferente a

los fármacos por varias razones:
-Cambio en el peso y la composición corporal

-Aumento de volumen plasmático
-Aumento de gasto cardíaco y cambios en su distribución regional
-Aumento de filtrado glomerular
-Aumento de motilidad intestinal
-Disminución (dilución) de albúmina circulante
-Cambios en la actividad del citocromo P450
Si ya existía proteccionismo con las mujeres, en el caso de las embarazadas es muy superior. Sin embargo,
hay argumentos a favor de la participación de mujeres embarazadas en ensayos clínicos:
-Las mujeres necesitan tratamientos efectivos durante el embarazo y los resultados y dosis de las mujeres
no embarazadas no son extrapolables
2
INVESTIGACIÓN - IX
-Es la única manera de obtener datos acerca de la seguridad para el feto de los fármacos durante el
embarazo
-Un tratamiento inadecuado para la mujer embarazada compromete su situación y la del feto
-El número de mujeres embarazadas en "peligro" durante el ensayo es mínimo en comparación al número
de mujeres embarazadas que consumirán el fármaco si se comercializa, por lo que es necesario estudiar esta
situación en el ensayo.
Hay que tener en cuenta que, debido a los riesgos de los ensayos clínicos, sólo debemos incluir a mujeres
embarazadas en el ensayo si es necesario y, si lo hacemos, debemos incluir en el protocolo un plan de
seguimiento a largo plazo de la madre y el niño que participaron en el ensayo clínico. Para que entre una mujer
embarazada en un ensayo clínico, el estudio debe tener beneficios potenciales para ella y para el feto (ya
usaban el fármaco terapéuticamente antes del estudio, necesitan el fármaco y sólo está disponible mediante el
ensayo clínico o se ha quedado embarazada durante el estudio). En estudios puramente observacionales
(cohortes y casos y controles principalmente) dado que no introducimos ninguna variable nueva, el riesgo para
la madre y el feto no depende la propia investigación.
Los estudios post-comercialización son los más comunes y mejor aceptados por tener más experiencia y
más datos de toxicología en otras poblaciones, sin embargo el uso de placebo suele estar muy limitado (o el
fármaco es la única alternativa terapéutica y ya está comercializado, o ya existe una alternativa diferente).
Los estudios pre-comercialización conllevan menos experiencia, pero son más seguros poblacionalmente
al detectar posibles riesgos antes de la comercialización. Para realizar un estudio pre-comercialización debemos
valorar bien el balance beneficio-fiesgo para las embarazadas participantes (¿Existen datos previos de toxicidad
reproductiva del fármaco, aunque sea en animales? ¿Hay alternativas al fármaco con seguridad documentada
para embarazadas?). Las indicaciones para realizar un ensayo clínico con placebo o con fármaco control son las
mismas que para el resto de la población.
Conclusión: si es necesario y suficientemente seguro, deben incluirse mujeres embarazadas en los ensayos
clínicos, y si durante un ensayo clínico una mujer se queda embarazada debemos continuar el estudio (si la
mujer acepta y el riesgo es tolerable). En cualquier caso, el protocolo de nuestro estudio debe incluir siempre la
actitud a seguir respecto a mujeres embarazadas. La lactancia, sin embargo, está desaconsejada si la madre
participa en un ensayo clínico con fármacos.
ENSAYOS CLÍNICOS EN NIÑOS
Como siempre dicen los pediatras, los niños no son simplemente adultos pequeños. Son muy diferentes a
los adultos en lo que a farmacocinética se refiere, y su capacidad metabólica y renal maduran a una velocidad
variable. Además, hay que tener en cuenta a la hora de administrar un fármaco a un niño que se encuentra en
desarrollo físico, mental e inmunológico y hay que tener cuidado de no provocarle un problema a largo plazo.
Está más que demostrado que la generalización de los resultados obtenidos en adultos para su uso en niños es
inadecuado e incluso peligroso.
Para poder recetar un fármaco a un paciente pediátrico éste debe estar indicado y estudiado para niños.
Sin embargo, pocos fármacos se estudian para su uso en niños (si eso, se estudia cuando ya ha salido al
mercado aprobado para adultos) y como resultado sólo el 20-30% de los fármacos aprobados en EEUU tienen
indicación pediátrica. La razón para que hay tan poca investigación infantil es el proteccionismo ético y la poca
rentabilidad financiera de desarrollar fármacos específicos para niños (aunque hay excepciones como el Dalsy).
De hecho, para promocionar la investigación en niños la FDA amplía las patentes 6 meses más si se incluyen
niños en los ensayos.
Como en los casos anteriores, nos encontramos entre el proteccionismo y la necesidad de investigación
específica. Por tanto, es necesario promover la investigación pediátrica teniendo en cuenta ciertos aspectos
para no provocar más daño que el beneficio que hacemos:
-La investigación debe ser necesaria y relevante
3
-Antes de probar un fármaco en niños, debe haber sido probado en animales y adultos
-Hay que utilizar siempre que sea posible los medios terapéuticos y diagnósticos más seguros
-Aunque sean niños, su información personal y la de sus padres debe ser tratada de forma confidencial
-La selección de sujetos debe seguir el principio de equidad
-El consentimiento lo deben dar los padres o tutores legales
-Si la investigación tiene fines puramente científicos, el riesgo máximo tolerable es el mínimo posible, y si
no es mínimo la investigación debe suponer un posible beneficio terapéutico no alcanzable por otros medios.
ENSAYOS CLÍNICOS EN MAYORES
Este es el grupo menos "ignorado" de los expuestos en este tema. Las principales diferencias con los
jóvenes son su peculiar farmacocinética, eliminación renal y metabólica disminuida y mayor presencia de
comorbilidades y polifarmacia. Esto supone más toxicidad y mayor susceptibilidad a RAM (sobre todo
mielosupresión, mucositis, toxicidad cardíaca y del SNC).
Dado que los pacientes mayores son los más consumidores de fármacos, es lógico que los ensayos clínicos
los tengan en cuenta desde la fase II y analicen su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de
forma especializada. Además, deben analizarse parámetros normalmente ignorados en dichos estudios como la
influencia en la capacidad funcional, probablemente lo más importante para los pacientes geriátricos.
Y esto es todo. El objetivo de esta clase es dejarnos claro que protección no es lo mismo que
proteccionismo, y que, aunque suene duro, es mejor comprobar que un fármaco provoca malformaciones en
100 fetos que dejar que salga al mercado y lo provoque en miles de fetos. Existen guías de investigación para
cada uno de los colectivos que hemos visto. No entrarán, pero si algún asunto os inquieta personalmente aquí
están:
-Embarazadas:
-Niños:
4
INVESTIGACIÓN - IX
-Mayores:
5
INVESTIGACIÓN - X
10. ESTUDIOS FARMACOECONÓMICOS.
Esta clase versará acerca de las bases metodológicas empleadas en el diseño, realización, análisis e
interpretación de estudios farmacoeconómicos.
Se trata de un tema de importancia capital puesto que desde el año 1991, momento en el que el gasto en salud
pública se cifró en 20 millones, el coste del sistema sanitario público se ha disparado hasta alcanzar los 65
millones en el año 2011. Esto ha puesto de manifiesto la necesidad de encontrar una manera que nos permita
racionalizar el gasto buscando una forma sostenible y equitativa de repartir los limitados recursos disponibles
entre el total de la población que los demande. Algunos de estos métodos consisten en lo siguiente:
– Actuaciones sobre la oferta:

• Implantación de listas negativas: Listas que incluyen medicamentos que bien por su coste
excesivo, su carencia de una demostración empírica de un buen equilibrio coste-efectividad,
o su baja evidencia de recomendación son excluidos de la cartera de servicios.
• Limitaciones salariales: La cartera de servicios cubrirá medicamentos hasta un coste
determinado. Y no más.
• Limitación sobre los gastos de promoción
– Actuaciones sobre la demanda
• Cofinanciación: véase “copago”
– Actuaciones sobre el mercado en su conjunto
• Control de precios
• Desarrollo de mercados de genéricos y precios de referencia
• Presupuesto global del gasto en medicamentos.
Después de haber visto algunos ejemplos de medidas de racionalización del gasto, hagamos un pequeño
paréntesis para aclarar ciertos términos:
– EFICACIA: Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en ciertas
condiciones, medido en el contexto de un ensayo clínico controlado.
– EFECTIVIDAD: Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en las
condiciones de la práctica clínica habitual, sobre una población determinada.
– EFICIENCIA: Efectos o resultados alcanzados con una determinada intervención, en relación con el
esfuerzo empleado para aplicarla, en términos de recursos humanos, materiales y de tiempo.
De estos 3 términos, debemos prestar especial atención al de eficiencia (efectividad + coste), pues es este el
que está ligado de forma vinculante al coste sanitario. Sin embargo la toma de decisiones sobre todos estos
aspectos pueden no estar basadas en evidencias sobre la eficiencia sino sobre aquellos fármacos que
predominan en el gasto (consumiendo más recursos), independientemente de su eficiencia. Es por eso, que
existía la necesidad de introducir un nuevo término:
– FARMACOECONOMÍA: Área del conocimiento cuyo objeto de estudio es el proceso de salud y

enfermedad, tanto en su descripción como en la búsqueda de sus causas y consecuencias, y lo estudia
a través de las técnicas, conceptos y herramientas propios de la economía. Con este fin busca la
manera de llevar a cabo la optimización de recursos, tiene en cuenta aspectos éticos (equidad) y se
encarga de realizar un cálculo de la eficiencia.
1
DIMENSIONES DEL ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO
Existen 3 dimensiones desde las que pueden abarcarse este tipo de estudios.
– Perspectiva del análisis:

- Paciente
- Médico
- Pagador (SS)
- Proveedor (CS, Hospital)
- Sociedad
– Determinación de los efectos:
- Costes
- Beneficios
– Tipo de análisis:
- Minimización de costes
- Coste-efectividad
- Coste-utilidad
- Coste-beneficio
Teniendo en cuenta estas 3 perspectivas podremos llevar a cabo nuestro estudio farmacoeconómico.
2
INVESTIGACIÓN - X
COSTES
Pueden ser directos, indirectos o intangibles. Para aclarar qué tipo de coste es cada cual, a continuación veremos
algunos ejemplos:
– Costes directos médicos: hospitalización, consultas, medicamentos, tratamiento de las reacciones

adversas, uso de material, coste de las pruebas diagnósticas y de laboratorio, pago del personal
sanitario, costes de rehabilitación…
– Costes directos NO médicos: Comida, transporte, alojamiento, ayudas a domicilio…
– Costes indirectos: Absentismo laboral, menor rendimiento o pérdida de capacidad productiva
– Costes intangibles: intento de cuantificar el dolor y el sufrimiento [muy poético…]
MEDIDA DE EFECTOS (BENEFICIOS)
Dependerá de cómo orientemos nuestro estudio, y que efectos (o beneficios) busquemos como resultado del
mismo. Dicho de otro modo, son determinantes para el carácter de nuestra investigación. En la diapositiva hay
una larga lista ejemplificadora que a continuación os pongo: Vidas salvadas, años de vida ganados, días de
dolor evitados, complicaciones evitadas, días de hospitalización evitados, número de casos prevenidos,
porcentaje de éxitos, reducción de colesterol o tensión arterial, casos correctamente diagnosticados, Años de
Vida Ajustados por Calidad (AVAC), tiempo sin síntomas…
TIPOS DE ANÁLISIS
3
Minimización de costes
Tipo de estudio que compara 2 tratamientos con la misma efectividad y seguridad. Para ello realiza un cálculo
de todos los costes asociados a cada opción y establece como alternativa más eficiente, la que tiene un
cómputo total de gastos menor, es decir, la más barata.
Análisis coste-beneficio
Valora los costes y beneficios midiéndolo en unidades monetarias (Beneficio neto). Tiene la ventaja de que es
útil para comparar alternativas expresadas en diferentes términos (ej., un hipolipemiante y un antiácido).
Sin embargo, tiene como desventajas la dificultad para transformar los resultados clínicos en unidades
monetarias, y la posibilidad de que pueda presentar problemas de carácter ético (de equidad sobretodo).
Análisis coste-efectividad
Compara 2 opciones para un mismo objetivo terapéutico. Para ello valora los efectos negativos (costes) en
unidades monetarias en contraposición a los efectos positivos (beneficios) en unidades de efectividad.
Es el tipo de análisis más frecuente, constituyendo hasta el 70% de los estudios farmacoeconómicos que se
hacen en España.
Presentará una mejor relación coste/efectividad:

– La opción menos cara y, al menos, tan eficaz como su análoga
– La más cara pero con un beneficio adicional que compensa el aumento del coste
– La menos cara y efectiva pero el beneficio extra de las alternativas no compensa el gasto adicional.
Esto queda reflejado sucintamente en el siguiente diagrama, junto al que adjunto un ejemplo.
4
INVESTIGACIÓN - X
Análisis coste-utilidad
Compara intervenciones o programas sanitarios distintos mediante la medición de beneficios en años de vida
ajustados por calidad. Es similar a un análisis coste-efectividad pero añadiendo las preferencias y el grado de
satisfacción de los pacientes.
ELABORACIÓN DE MODELOS FACRACOECONOMICOS
Los modelos farmacoeconómicos pueden obtenerse de forma prospectiva (mediante ensayos clínicos o estudios
observacionales) o restrospectiva (por revisiones en la literatura, estudios epidemiológicos, bases de datos,
registros hospitalarios, opinión de expertos…). Ninguna forma de hacerlos es perfecta, puesto que todos tienen
ventajas e inconvenientes.
A continuación se muestra la utilidad, en lo que se refiere a ventajas/inconvenientes, de hacer una evaluación

económica dentro de un Ensayo Clínico.
Ventajas:
– Calidad de los datos.

– Fiabilidad de los resultados:
o Asignación aleatoria.
o Enmascaramiento.
– Sencilla recogida de datos.
– Metodología familiar para el investigador.
– Posible selección de la muestra de estudio.
– Información previa a la comercialización:
o financiación.
o inclusión en formularios.
o negociación del precio.
Inconvenientes:
– Datos de eficacia y no de efectividad.

– Uso de los recursos en función del protocolo y el enmascaramiento.
– Falta de representatividad en relación a los costes.
– Período de seguimiento corto.
– Información incompleta.
– Coste elevado.
– Lentitud.
LOS 10 PASOS PARA REALIZAR UNA EVALUACIÓN ECONÓMICA
El título da exactamente lo que promete, los siguientes 10 pasos son la guía a seguir para conseguir realizar un
estudio farmacoeconómico de forma óptima.
1. Definición del problema farmacoeconómico.

2. Determinación de la perspectiva del estudio.
3. Selección y especificación de las opciones a evaluar.
4. Selección del tipo de análisis económico óptimo.
5. Identificación de las fuentes.
6. Cuantificación y medida de los efectos.
7. Establecimiento de las probabilidades de cada evento.
8. Empleo de un análisis de decisión.
9. Ajustes temporales y análisis de sensibilidad.
10. Presentación de los resultados.
5
*En último lugar, y no por ello menos importante, se recoge al final de la clase una “Lista-guía (de 12 item) para
realizar y leer críticamente evaluaciones económicas de medicamentos”

Investigación Clínica

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INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL

INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL

ICE 1. ASPECTOS REGULADORES Y ÉTICOS

¿HEMOS COMPLICADO DE FORMA DESPROPORCIONADA LA REGULACIÓN DE LA

1. Notificamos al CEIC lo que vamos a hacer.

REGULACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

Todo esto surge de diversos códigos y declaraciones internacionales como:

La Declaración de Helsinki de la Asamblea Médica Mundial (última revisión Fortaleza 2013).

El OBJETIVO es regular la investigación biomédica y en particular:

La investigación con procedimientos invasivos.

Valorar la idoneidad del investigador y factibilidad del proyecto.

COMITÉ ÉTICO DE INVE STIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)

Es un organismo independiente constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de

Lo que más os gusta: la NORMATIVA que siguen los CEIC.

Justificación de los riesgos e inconvenientes.

¿CÓMO FUNCIONAN LOS CEIC?

REGULACIÓN ESPECÍFICA DE LA INVESTIGACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS

1. Protección de los participantes.

DISEÑO EXPERIMENTAL (= ENSAYO CLÍNICO)

Es toda investigación en seres humanos destinada a:

Cumple las siguientes CONDICIONES:

Todo esto es aplicable a:

Ensayos clínicos con medicamentos.

Dictamen favorable del CEIC.

Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada,

También tenemos el REGISTRO ESPAÑOL DE ESTUDIOS CLÍNICOS (REEC),

Notificar las RAM (el investigador).

DISEÑO OBSERVACIONAL (NO INTERVENCIONAL)

Y ya para terminar, para hacer estudios observacionales necesitaremos lo siguiente, artemaníacos:

Aprobación del CEIC.

2. BASES METODOLÓGICAS EN EL DISEÑO, REALIZACIÓN, ANÁLISIS E

Real Decreto 223/2004 de Ensayos Clínicos con Medicamentos (RD 561-1993).

DESARROLLO CLÍNICO D E FÁRMACOS

- ¿Es el fármaco eficaz y seguro? ¿En qué medida?

Son los estudios de “Farmacología humana”. Tienen los siguientes objetivos:

aproximadamente 1 semana. Si no ha sucedido nada se aumenta la dosis y así sucesivamente, hasta

Son los estudios “terapéuticos exploratorios”. Tienen los siguientes objetivos:

Son los estudios “terapéuticos de confirmación”. Sus objetivos son:

Son los estudios “de uso terapéutico”. Sus objetivos:

Resumen de los objetivos según la fase:

EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL ENSAYO CLÍNICO

A partir de aquí, el desarrollo de la investigación clínica creció enormemente. Se estableció la

¿Cómo se diseña un ensayo? En primer lugar, a partir de

1. Hipótesis y justificación del ensayo: debemos

Podemos ver un ejemplo de lo anterior en relación a la ICC (insuficiencia cardiaca congestiva):

Otro sobre antipsicóticos:

TIPOS DE VARIABLES DE EVALUACIÓN

Tenemos muchos tipos de variables de evaluación:

Es decir, la reducción/mejoría de la variable intermedia, en respuesta al tratamiento, debe conllevar o

VARIABLES SIMPLES VS COMPUESTAS

Características que debe tener una escala:

Un ejemplo sería la escala de depresión de Montgomery:

- Función física: movilidad, autocuidado, AVD, síntomas físicos.

Y con esto y un bizcocho...

Ana Swift y Nacho Macklemore

3. BASES METODOLÓGICA S EN EL DISEÑO, REALIZACIÓN, ANÁLISIS E

Fases del diseño de un Ensayo Clínico:

ELECCIÓN DEL CONTROL EN UN ENSAYO CLÍNICO

EL ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO:

El ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO consiste en la evaluación de la respuesta terapéutica obtenida en un grupo de

Existen dos tipos de controles en el ensayo clínico:

USO DE PLACEBO COMO CONTROL

Respuesta terapéutica al placebo y al fármaco en estudio:

USO ÉTICO DEL PLACEBO