Metabolismo cidos Nucleicos

SNTESIS DE PURINAS

METABOLISMO CIDOS NUCLEICOS

Requerimientos de Nucletidos
Las clulas que se dividen rpidamente necesitan
grandes cantidades de RNA y DNA.
Estas clulas tienen grandes requerimientos de
nucletidos.
Por esta razn, las vas de sntesis de nucletidos son
blancos atractivos para el tratamiento del cncer y las
infecciones por microorganismos.
Muchos antibiticos y drogas anticancergenas son
inhibidoras de la sntesis de nucletidos.

Requerimientos de Nucletidos

No hay reservas de nucletidos (slo 1% disponible) y

la absorcin intestinal de bases es mnima (un 5% de lo
presente en la dieta)
Por lo tanto es fcil comprender que las bases
nitrogenadas, pricas y pirimdicas, se han de sintetizar
segn se necesiten para sintetizar DNA y RNA
Hay rutas de biosntesis de novo y de recuperacin.
Las de biosntesis de novo son rutas idnticas en todos
los seres vivos

Biosntesis de Nucletidos
o Los organismos pueden sintetizar nucletidos de purina y

pirimidina de novo, es decir a partir de molculas pequeas

o Por esto, las purinas y las pirimidinas no son requeridas en la
dieta.
o No constituyen nutrientes esenciales.

o Tambin pueden, de manera muy limitada, utilizar

nucletidos de la dieta, va de salvamento o de ahorro.

o Los cidos nucleicos ingeridos son digeridos con endonucleasas de

origen pancretico (desoxirribonucleasasy ribonucleasas), por
fosfodiesterasas y nuclesido fosforilasas.
o El epitelio intestinal tiene fosfatasa alcalina y otras enzimas que
degradan los nuclesidos, produciendo la liberacin de bases libres.
o Las bases obtenidas, si no se utilizan, se degradan a nivel
intestinal.
o Solo 5% de los nucletidos ingeridos pasa a la circulacin, como
base libre o nuclesido, por eso la sntesis de novo de purinas y
pirimidinas es muy importante.

RUTA DE NOVO
Sntesis de nucletidos de purina y pirimidina a partir de
precursores de bajo peso molecular en cantidades
suficientes para satisfacer las necesidades de cada
organismo
Estas rutas son idnticas en todo el mundo biolgico.

RUTA DE SALVAMENTO
Sntesis de nucletidos de purina y pirimidina a partir de
los nucletidos o las bases disponibles, obtenidos por la
ingestin de los alimentos o por el catabolismo de los
cidos nucleicos del organismo mismo.

Degradacin de cidos Nucleicos

INTRACELULAR

Recambio de las especies de RNA

Reparacin del ADN

MUERTE CELULAR
INGESTION DE CIDOS NUCLEICOS DE
LOS ALIMENTOS

Ribonucleasa pancretica
Desoxiribonucleasa pancretica
Intestino delgado

Vas de salvamento

Fosforibosiltransferasa

Permite sintetizar nucletidos a partir de las bases

nitrogenadas y de la fosfo-ribosil-pirofosfato.
La degradacin del pirofosfato a fosfato inrganico
conduce la reaccin hacia la derecha.
La direccin del sustituyente anomrico se invierte

Fosforibosiltransferasa

Vas de Salvamento o ahorro

Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser

reconvertidas a sus correspondientes nucletidos mediante el proceso enzimtico
conocido como fosforibosilacin.
Dos fosforibosil transferasas importantes estn implicadas en la va de
salvamento, o ahorro, de las purinas:
la adenosina fosforibosil transferasa (APRT), que cataliza la siguiente reaccin:
adenina + PRPP <> AMP + PPi
la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT), que cataliza las
siguientes reacciones:
hipoxantina + PRPP <> IMP + PPi
guanina + PRPP <> GMP + PPi
Una problema importante de la va de salvamento de purinas en clulas de rpida
divisin es la adenosina deaminasa (ADA), que cataliza la deamination de
adenosina a inosina. La deficiencia de ADA resulta en el llamado trastorno grave de
inmunodeficiencia combinada, SCID

FOSFORILACIN DE LOS NUCLEOTIDOS

MONOFOSFATOS
GMP + ATP
GMP + ATP

AMP + ATP

GDP + ATP

Guanilato Cinasa

Adenilato Cinasa

GDP + ADP
GDP + ADP

2 ADP

GTP + ADP

G0 = 0

Biosntesis de Nucletidos de
Purina
El sitio principal de la sntesis de purinas es el hgado.
Las enzimas y coenzimas necesarias se encuentran en
el citoplasma.

Las purinas se construyen a partir de la ribosa y su sntesis

comienza con la conversin de D-ribosa-5-fosfato a la 5fosfato- D-ribosa-1-pirofosfato (fosforibosil-pirofosfato,
PRPP) y conduce al primer nucletido completamente
formado, inosina-5'-monofosfato (IMP), que despus es
transformado a AMP y GMP.
PRPP es tambin precursor de la histidina y el triptofano
La sntesis de IMP requiere de cinco ATPs, dos glutaminas,
una glicina, un CO2, un aspartato y dos formatos.
Las partes de formil son cedidas por el tetrahidrofolato (THF)
en forma de N5,N10- metenil-THF y de N10- formil-THF.

Fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP)
Metabolito Central en el Metabolismo de Nucletidos

PRPP : 5-fosfo--D-ribosil-1-pirofosfato
RUTA DE SALVAMENTO ALTERNA

La ribosa-5-fosfato sintetizada en la va de las pentosas es activada por ATP

para formar PRPP.
La sntesis de PRPP es un paso controlado, la actividad de la enzima vara con
la concentracin de muchos metabolitos.
La PRPP es precursor de purinas, pirimidinas, histidina y triptofano.

En las clulas NO hay el anlogo

deoxirribosafosfato del PRPP, las enzimas
anteriores NO participan directamente en el
metabolismo de los desoxirribonucleotidos.

Sntesis de purinas
Requiere 10 Enzimas
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)

8)
9)
10)

glutamina fosforibosil pirofosfato amidotransferasa

glicinamida ribtido sintasa
glicinamida ribtido transformilasa
formil-glicinamida sintasa
amino-imidazol ribtido sintasa
amino-imidazol ribtido carboxilasa
Succinil-amino-imidazol carboxamida ribtido sintasa

adenilo-succinato liasa
amino-imidazol carboxamida ribotide transformilasa
IMP ciclohidrolasa

BIOSNTESIS DE NOVO DE LOS

NUCLETIDOS DE PURINA

Con excepcin de los tres tomos

cedidos por la glicina, todos los
dems tomos constituyentes del
anillo purnico se derivan cada uno
de un precursor diferente en una
reaccin diferente

PRPP Amido Transferasa

El paso limitante en la

sntesis de novo de los

nucletidos de purina es la
sntesis de la 5-fosforribosilamina a partir de PRPP y
glutamina.
El grupo amida, que
procede de la cadena lateral
de la glutamina, desplaza al
grupo pirofosfato unido al C1 del PRPP, reaccin que es
favorecida por la rpida
hidrlisis del pirofosfato.
La orientacin del grupo
anmero cambia de a
Ntese que la reaccin
requiere dos enlaces de alta
energa

Transfiere glicina
Se utiliza ATP

Necesita como cofactor el 10-formilTHF. Se transfiere el grupo formilo

Las transformilasa (reaciones 3 y 9) forman

parte de un complejo multienzimtico
Una enzima trifuncional tambin es parte del
complejo

Varias enzimas de la sntesis de

nucletidos utilizan glutamina y son un
potente blanco para la diseo de
agentes anticancergenos.
Estas enzimas tienen actividad de
Glutamina Amidotransferasa y
catalizan la transferencia, dependiente
de ATP, del nitrgeno amdico de la
glutamina a un aceptor.
Comprese en la figura de la izquierda
la estructura de la glutamina con la de
algunas drogas que se utilizan como
sus anlogos en el tratamiento del
cncer

Inhibidores de la GLUTAMINA AMIDOTRANSFERASAS

ATP

ADP

ACEPTOR

En muchas reacciones se requieren tambin

derivados del cido flico (Pteroil-glutmico)

Y, por lo tanto, los antifolatos, como el inhibidor de la dihidrofolato reductasa

Methotrexate, tienen utilidad como drogas anticancergenas.

Reacciones 4 y 5
Amidotransferasa
Dependiente de ATP

Cierre del anillo

imidazol de la purina
Dependiente de ATP

5
AIR Sintasa

+H2O

REACCIN 6
Descarboxilacin reversible
No requiere biotina
AIR carboxilasa

SAICAR Sintasa

Inicia la transferencia de un nitrgeno del aspartato mediante un

mecanismo idntico al que se emplea para convertir citrulina en
arginina en el ciclo de la Urea.
Requiere ATP
7.- Se transfiere todo el aspartato al 4-Carboxi-5-amidoimidazol
ribonucletido para formar SAICAR

Adenilo-succinato liasa
8.-

Reaccin de eliminacin , que

da lugar al AICAR

REACCIN 7 y 8
Dan lugar a la transferencia de un nitrgeno del
aspartato mediante un mecanismo idntico al que
se emplea para convertir citrulina en arginina en el
ciclo de la Urea.
1. Se realiza en dos pasos
2. Se transfiere todo el aspartato al 4Carboxi-5-amidoimidazol ribonucleotido
(Reaccin 7)
3. Reaccin de eliminacin , que da lugar
al AICAR (reaccin 8) y a Fumarato

SAICAR carboxilasa

Dan lugar a la transferencia de un nitrgeno del

aspartato mediante un mecanismo idntico al que
se emplea para convertir citrulina en arginina en
el ciclo de la Urea.
1. Se realiza en dos pasos
2. Se transfiere todo el aspartato al 4Carboxi-5-amidoimidazol ribonucleotido
(Reaccin 7)
3. Reaccin de eliminacin , que da lugar
al AICAR (reaccin 8) y a Fumarato

SAICAR carboxilasa

Reaccin transformilasa
Transferencia de un grupo
formilo
Reaccin de condensacin
interna
Produce el primer compuesto
de PURINA

Interconversin de

purinas, a partir del IMP

Regulacin de la Sntesis de los

Nucletidos de Purina
Los pasos limitantes en la biosntesis de purinas se encuentran
en los dos primeros pasos de la va.
La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los 5'
nucletidos de purina (predominantemente AMP y GMP).
Los efectos combinados de estos dos nucletidos son mucho
mayores, e.g., la inhibicin es mxima cuando se logra la
concentracin correcta de los nucletidos de adenina y guanina.
La reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP
amidotranferasa, se inhibe alostricamente por la unin con
ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unin con GTP,
GDT y GMP en otro.
La actividad de la enzima es estimulada por PRPP.
Existe, adems, la regulacin de la sntesis final de AMP y GMP
a partir del IMP, mencionada anteriormente

REGULACIN DE LA SNTESIS

Se regula por retroalimentacin negativa de los

primeros pasos
La PRPP sintetasa se inhibe por diversos nucletidos de
purina en especial:

AMP
ADP
GDP

La PRPP amidotransferasa se inhibe alostericamente

por:

AMP
ADP
GMP
GDP

Regulacin sntesis AMP - GMP

El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de

purinas, y puede ser convertido tanto en AMP como en GMP a
travs de dos rutas metablicas distintas.
La va que conduce al AMP requiere energa en forma de GTP.
Aquella que lleva al GMP requiere energa en forma de ATP.
Esta relacin en la sntesis de AMP y GMP, permite que la clula
controle las proporciones de estos nucletidos para que sean
aproximadamente equivalentes.
La acumulacin de un exceso de GTP tendr como consecuencia
una sntesis acelerada de AMP a partir del IMP, con el consiguiente
gasto de GTP, y la disminucin en la sntesis de GMP.
Inversamente, puesto que la conversin de IMP a GMP requiere de
ATP, la acumulacin excesiva de ATP conduce a la sntesis acelerada
de GMP y la disminucin en la sntesis de AMP.

REGULACIN

GMP inhibe la conversin de IMP a XMP

AMP inhibe la sntesis de adenilosuccinato

DEGRADACIN DE
PURINAS

Degradacin de Purinas

Los cidos nucleicos ya existentes en el organismo son hidrolizados

por endo y exonucleasas que dan mononucletidos que a su vez
son degradados a nuclesidos por la Fosfomonoesterasa, esta
enzima libera guanosina y adenosina.
Estos 2 nuclesidos no pueden seguir exactamente la misma va.
La adenosina debe ser desaminada previamente por la Adenosina
Desaminasa para formar inosina.
Sobre la inosina acta la Nuclesido Fosforilasa que la despoja de
su ribosa y da hipoxantina.
La Nuclesido Fosforilasa acta directamente sobre la guanosina
liberando guanina.

Xantino Oxidasa

Desde la hipoxantina y la guanina, como bases

pricas, se forma un compuesto llamado
xantina, que da origen al cido rico.
Estos ltimos 2 pasos son catalizados por la
Xantina Oxidasa (esta enzima contiene FAD,
molibdeno y hierro no hemo).
La actividad de la Xantino Oxidasa da lugar a la
formacin de cido rico y luego al urato
monosdico.

FORMACIN DEL CIDO RICO

La degradacin de purinas da lugar a

cido rico
AMP se desamina para producir IMP
(Msculo)
AMP se hidroliza para producir adenosina
(Resto de los tejidos)

FORMACIN DEL CIDO RICO

*
* Abundante en Cerebro e Hgado de mamferos

CATABOLISMO DEL ACIDO RICO A AMONIACO Y CO2

TRANSTORNOS CLNICOS DEL

METABOLISMO DE LAS PURINAS

GOTA: Acumulacin excesiva del

cido rico

El cido rico y sus sales de urato son muy insolubles.

Ventaja para los animales que ponen huevos (eliminacin de
exceso de nitrgeno)
Humanos: 3/1000 sufren hiperuricemia
Elevacin crnica del cido rico en sangre (GOTA)
Formacin de cristales de urato sdico en el lquido sinovial
de las articulaciones
Inflamacin de las articulaciones (artritis)
Degeneracin de articulaciones
Sobre produccin de nucletidos de purina
Se puede deber a varios defectos enzimticos

Falta de
inhibicin por los
nucletidos de
purina

Falta de
inhibicin por los
nucletidos de
purina

ALOPURINOL, anlogo
estructural de la hipoxantina

SINDROME DE LESCH-NYHAN

Rasgo ligado al sexo

El gen de la HGPRT esta en el cromosoma X
Artritis gotosa grave
Disfuncin dramtica del sistema nervioso
Discapacidad para el aprendizaje
Comportamiento hostil o agresivo
Autodestruccin, los pacientes se muerden los
extremos de los dedos, los labios y otras partes del
cuerpo

SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA GRAVE

Vulnerables a las enfermedades infeciosas.

Afectados los linfocitos B y T
Ausencia hereditaria de la enzima degradativa adenosina
desaminasa (ADA)
Aumento en la deoxiadenosina lo que inhibe la sntesis
de deoxinucleotidos
No permite la replicacin del ADN
No permite la proliferacin de los linfocitos

La renovacin celular se
acompaa de la hidrlisis de los
nucletidos por enzimas llamadas
nucleotidasas.
Las purinas no reutilizadas por las
vas de salvamento son
transformadas en compuestos que
pueden ser excretados.
En el hombre, las purinas son
degradadas a cido rico por la
actividad de la xantino oxidasa
una flavoprotena que contiene
fierro y molibdeno
La actividad de esta enzima puede
ser bloqueada por un inhibidor, el
allopurinol, muy utilizado en
teraputica en caso de
hiperproduccin de cido rico,
como es el caso de la gota y de
algunos sndromes
mieloproliferativos