Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Endometriosis Inper
Endometriosis Inper
, consistente
, consistente
, estudio limitado
-- , inconsistente
--, inconsistente
, consistente
Habitus
Peso elevado
Gran Estatura
IMC elevado
Raza blanca
, consistente
, inconsistente
, inconsistente
, estudio limitado
, estudio limitado
, inconsistente
, estudio limitado
, estudio limitado
, consistente en primates, inconsistente
mujeres.
Tabla 1. Resumen de factores de riesgo de endometriosis.(3) Las flechas indican
la magnitud de la relacin: , leve a moderado incremento en el riesgo; , moderado a
CD44. Estos hallazgos sugieren que el cido hialurnico y CD44 juntos estn
envueltos en la adhesin inicial del endometrio al mesotelio peritoneal.(8)
Fase de Invasin
Existen pruebas indirectas que sugieren que las lesiones endometrisicas
precoces invaden la matriz extracelular (MEC). La colgena tipo III es uno de los
principales componentes de la MEC; su precursor es la pro colgena tipo III, el cual
contiene extensiones de pptidos en los extremos amino terminal y carboxiterminal. La
conversin de la pro colgena III a colgena conlleva esta eliminacin del pro pptido
amino terminal. Si existe un proceso activo de invasin de la MEC, se causara un
incremento de la concentracin de este pro pptido amino terminal. Se observ que la
concentracin del pro pptido amino terminal del pro colgeno tipo III estaba
significativamente elevado en el lquido peritoneal de las mujeres con lesiones
tempranas de la enfermedad, frente a los valores hallados en mujeres sin
endometriosis, lo que indica que en la endometriosis, en etapas iniciales, conlleva un
proceso activo de remodelacin de la MEC.(1)
Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son las principales enzimas implicadas
en la invasin.(5,8) Las MMPs y sus inhibidores juegan un papel importante en la
remodelacin endometrial que acompaa a la menstruacin. La familia de las MMP
contiene endopeptidasas zinc-dependientes que en conjunto son responsables de la
degradacin de varios componentes de la MEC, como seria colgena, proteoglicanos,
laminina, fibronectina y elastina. Los Inhibidores Titulares de Metaloproteinasas
(TIMPs), son inhibidores naturales de las MMPs y la expresin de ambas MMPs y
TIMPs estn estrechamente relacionadas con hormonas esteroideas y citocinas
durante cada fase del ciclo menstrual.
Bruner y colaboradores demostraron que el tratamiento de tejido endometrial en
cultivo con estrgenos podra mantener la secrecin de MMPs y promover la
generacin de lesiones peritoneales ectpicas cuando se inyectaba ratones
inmunodeprimidos. Por otro lado la supresin de MMPs con progesterona o bien el
bloqueo de su actividad enzimtica con un inhibidor natural de las MMP inhiba esta
formacin de lesiones endometrisicas ectpicas.(1)
Existe una gran cantidad de datos que indican de las MMPs estn envueltas en la
patognesis de la endometriosis.(1,8) En las lesiones de la endometriosis existe una
expresin anormal de miembros especficos de las familias de MMPs y TIMPs.(8)
La actividad de las MMP en liquido menstrual era diferente de la actividad
encontrada en el lquido peritoneal, por lo que sera preciso una alteracin en el
balance ente MMP y TIMP a favor de las primeras, para que las clulas endometriales
invadan la MEC y evolucionen en su desarrollo hacia lesiones endometrisicas.
La endometriosis es una enfermedad dependiente de los estrgenos. Se ha
demostrado que la enzima aromatasa-citocromo P450 que convierte los andrgenos
en estrona y estradiol, se encuentra en el tejido endometrisico y en el endometrio de
mujeres con endometriosis. El endometrio normal no expresa cromatadas P450, lo que
significa que el endometrio eutpico de las mujeres con endometriosis tiene la
capacidad de aumentar la concentracin local de estrgenos que produce la
proliferacin tras su llegada a la cavidad abdominal. Por otro lado se ha comprobado
que el endometrio de las mujeres sin endometriosis no es capaz de producir sus
propios estrgenos.(1)
Por otro lado se ha comprobado que la progesterona regula la expresin
endometrial de MMP. Existen factores parcrinos que intervienen en esta regulacin
como el Factor beta Transformador del Crecimiento (TGF-). TGF- es producido por
el estroma endometrial en respuesta a la progesterona y puede suprimir la expresin
epitelial de MMP-7 independiente de la progesterona. Sin embargo TGF- slo no
puede presentar una sostenida supresin de MMPs, como fue observado despus de
la administracin de tratamiento con progesterona posiblemente por la reasuncin de
la produccin de MMP en ausencia de progesterona. Este hallazgo es consistente por
10
Gastrointestinal
Urolgico
Musculoesqueltico
Psicosexual
Adenomiosis
Dismenorrea primaria
Embarazo ectpico
Trastornos alimentarios
Intolerancia a la lactosa, malabsorcin.
constipacin crnica, sndrome de
intestino irritable, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa, pancreatitis.
Apendicitis, diverticulitis.
Cistitis
Clculos ureterales
Puntos dolorosos en la pared abdominal
Abuso sexual o fsico
Uso de drogas
Dolor psicognico (depresin)
Lesiones en Endometriosis
Las lesiones observadas en la laparoscopia se dividen en 2 tipos: lesiones tpicas y
lesiones atpicas.
Lesiones Tpicas
La apariencia macroscpica de tejido endometrial ectpico probablemente
dependa de lo antiguo que sea el proceso. Las clulas viables que se implantan, su
apariencia inicial es como una decoloracin o una irregularidad en la superficie del
peritoneo. El signo mas temprano seria una tincin de hemosiderina en la superficie
peritoneal que demostrara estas lesiones. La evolucin de estas lesiones, es que se
vuelvan hemorrgicas, sin embargo el flujo menstrual de estos implantes inician la
reaccin inflamatoria que provoca la escarificacin del peritoneo. La presencia de
residuos menstruales atrapados en el peritoneo son los responsables de las lesiones
tpicas de la endometriosis descrita como quemadura de plvora, o lesiones azulosas.
Si el proceso inflamatorio oblitera o desvasculariza las clulas endometriales, estas
lesiones desaparecen sustituidas por una placa de colgena como remanente del
implante ectpico de endometrio.(16)
La confirmacin de endometriosis con lesiones sutiles fue realizada por Jansen y
Russel quienes encontraron los siguientes datos que confirmaban endometriosis: 81%
fueron lesiones blanquecinas opacas; 81% lesiones en quemadura de plvora; 67%
lesiones glandulares; 50% adherencias subovricas; 47% placas caf amarillentas y
45% defectos circulares sobre el peritoneo. Estudios posteriores realizados por
Stripling confirmaron la endometriosis con los siguientes hallazgos: 91% lesiones
blanquecinas, 75% lesiones rojizas, 33% lesiones de hemosiderina y 85% otras
lesiones.
Lesin endometrisica tipo quemadura de plvora
En cuanto a las llamadas lesiones invisibles se realizaron dos estudios en grupos
de mujeres que no mostraban lesiones en el peritoneo durante la laparoscopa
tomando biopsias la cuales reportaron presencia de endometriosis entre el 6% y el
13%, sin embargo los estudios fueron realizados con grupos reducidos de mujeres
(uno con una muestra de 52 paciente y otro con 32). El tamao de la lesin
endometrisica en peritoneo normal por lo menos debe de medir 313 m pasa ser
visible lo que explicara el porque se habla de lesiones invisibles, por lo que se debera
de hacer una inspeccin mas estrecha para identificar lesiones pequeas y no
hemorrgicas.(16)
11
Estadificacin de la endometriosis
Sampson inici la clasificacin de endometriosis por grados desde 1921. Sin
embargo dados los conocimientos adquiridos a lo largo del tiempo sobre la
endometriosis como un proceso progresivo, y de acuerdo con la etiologa,
fisiopatologa y la historia natural de la endometriosis el resultado es impredecible.
Idealmente el sistema de clasificacin de una enfermedad debera de correlacionar
el pronstico con el estadio de la enfermedad. El tratamiento tambin debera de estar
relacionado con el estadio y establecer un pronstico en base a la estadificacin y la
respuesta esperada al tratamiento. Desafortunadamente las clasificaciones no
relacionan estos datos comentados.(17)
De la historia de las clasificaciones de endometriosis tenemos que desde 1921
Sampson ya clasificaba la endometriosis basndose en la clasificacin de quistes
hemorrgicos ovricos que exista en aquella poca. Posteriormente public la teora
acerca del reflujo menstrual e implantacin. En 1949 Wicks y Larson propusieron
criterios histolgicos para evaluar la endometriosis de las lesiones resecadas y no de
acuerdo a la localizacin anatmica o hallazgos clnicos. Es ese entonces el manejo
de eleccin era la histerectoma con salpingooforectoma bilateral, esto debido a la
gran recurrencia y progresin que exista de acuerdo a la historia natural de la
enfermedad y la capacidad de invasin de otros rganos plvicos. Huffman present
en 1951 su estadificacin basada en la anatoma, quien argumentaba a favor del
tratamiento dependiendo del grado de extensin de la endometriosis. En 1962, Riva y
colaboradores presentaron una clasificacin en donde el tratamiento dependa del
nmero de estructuras plvicas afectadas, sin embargo esta clasificacin no
correlacionaba adecuadamente los resultados.
La primera clasificacin publicada por la American Fertility Society fue en 1978 con
gran aceptacin a nivel mundial junto con la publicacin de 1979 sobre las
recomendaciones para la endometriosis. Esta clasificacin se divida en estadios de
endometriosis leve moderada, severa, ya se inclua ah un sistema de puntos y se
inclua la presencia de adherencias al peritoneo ovario y trompas. Un esquema
anatmico era incluido para documentar los hallazgos quirrgicos. Los puntos de la
evaluacin eran arbitrariamente asignados.
Tras varios aos de uso de esta clasificacin se fueron encontrando que la
arbitraria puntuacin as como el punto de corte para establecer la clasificacin de
acuerdo al grado de afeccin no reflejaban lo que realmente estaba sucediendo con la
fertilidad de las pacientes. As pues en 1985 en respuesta a los problemas que se
presentaban con la primera clasificacin se crea la Clasificacin Revisada de la
American Fertility Society (R-AFS) creando un sistema ms detallado que crea una
categora separada para la enfermedad mnima, y elimina la categora de enfermedad
extensiva. Se realiza adems la cuantificacin del nmero de adhesiones alrededor de
las trompas y ovarios y se hace distincin entre adherencias firmes y laxas.
En la revisin de clasificacin para endometriosis publicada por la AFS en 1985,
de acuerdo con esta clasificacin de acuerdo al puntaje obtenido se tiene lo siguiente:
Estadio
I
II
III
IV
Afeccin
Mnima
Leve
Moderada
Severa
Puntaje
1-5
6-15
16-40
Ms de 40
12
13
14
Sensibilidad
Especificidad
CA-125
27-94%
83-93%
Glicodelina
50-73%
---Anticuerpos
74-83%
79-100%
endometriales
Anticuerpos
35-66%
85-90%
antianhidrasa
Interleucina -6
90%
67%
Marcadores sricos de endometrio y endometriosis.(11)
Correlacin con
estadio
Si
Si
No
?
?
15
16
17
18
Antagonistas de progesterona
Tienen un efecto aintiproliferativo sobre el endometrio, sin que exista riesgo de
hipoestrogenismo, ni prdida de la masa sea. La mifepristona es el mas
representativo. Es un antiprogestgeno potente, con efecto inhibidor directo sobre
clulas endometriales y accin antiglucocorticoide en dosis elevadas. Las dosis
habituales son entre 25 y 100 mg/da. A estas dosis se disminuye el dolor plvico y se
logro inducir una regresin de lesiones del orden del 55% sin efectos secundarios
significativos. El hipoadrenalismo debe ser considerado como posible consecuencia a
largo plazo.(14,18,19)
Otro medicamento la onapristona (ZK98299) la cual es mas selectiva con efecto
antiprogestgeno sobre lesiones endometrisicas pero no del endometrio eutpico,
actualmente slo estudiada en roedores.(19)
Agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
Este tipo de medicamentos esta ampliamente utilizado en el tratamiento de la
endometriosis asociada a dolor. Induce una regulacin de la hipfisis y un estado
hipoestrognico, induciendo amenorrea. El mecanismo exacto es que se estimula en
la hipfisis la sntesis y liberacin de LH y FSH, sin embargo estos agonistas tienen
una semivida biolgica mucho mas duradera, de tres a ocho horas que la GnRH
endgena (3.5minutos), lo que ocasiona una ocupacin continua de los receptores,
ocasionando la disminucin de la produccin de LH y FSH as como disminucin en la
produccin de esteroides ovricos. No hay evidencia de ventajas sobre otros
medicamentos teraputicos. La seleccin de este medicamento para el manejo de
endometriosis depende de la ruta de administracin elegida ya sea intramuscular,
subcutnea o intranasal. Los efectos adversos estn bien documentados, los ms
frecuentemente presentados son bochornos, alteraciones en el sueo, sequedad
vaginal y dolor articular entre otros.
El uso crnico de estos medicamentos presenta efectos adversos sobre la
densidad sea y el perfil lipdico. El porcentaje de prdida de densidad sea despus
de seis meses de tratamiento es del 4% al 6%. Lo ms recomendable es el agregar
dosis bajas de estrgenos as como el uso de este medicamento no ms de seis
meses.(14) El objetivo es lograr la supresin de la endometriosis y el mantenimiento de
niveles sricos de estradiol entre 30 a 45 pg/mL. Por ejemplo con el uso agregado de
estrgenos conjugados 0.625mg, asociados al acetato de medroxiprogesterona
2.5mg, o al acetato de noretindrona 5mg/da. Con esta familia de medicamento se
debe tener una monitoreo del perfil lipdico y sobre la densidad de la masa sea.(14,18,19)
Nuevas teraputicas en estudio
Inhibidores de aromatasas (IAs)
El bloqueo de la actividad de la aromatasa representa una nueva generacin de
tratamiento par la endometriosis. Estos inhibidores de tercera generacin presentan
gran potencia, ellos son el Anastrozole y Letorzole. El resultado en el manejo del dolor
asociado a la endometriosis es extraordinario, ha sido ampliamente estudiado en
mujeres posmenopusicas con endometriosis. Los inhibidores de aromatasas se
clasifican en dos tipos: competitivos e inhibidores reversibles.
An se requieren ms estudios clnicos controlados para determinar si su uso debe
ser slo o con alguna otra terapia, varias han sido las combinaciones, IAs con
progestagenos, IAs con anticonceptivos orales, IAs con anlogos de GnRH, los
resultados con los que se cuenta actualmente han demostrado que el manejo de
anlogos de GnRH con Anastrazol producen un buen alivio del dolor y un tiempo mas
prolongado para presentar recurrencia. Parece ser que los IAs, son el parteaguas para
el tratamiento de la endometriosis por lo que es adecuado tenerlos en cuenta como
una opcin de tratamiento no invasiva y relativamente econmica.(21)
19
Agentes inmunomoduladores
Debido a la implicacin del sistema inmune en la patognesis de la endometriosis
la teraputica para manipular el sistema inmunolgico resulta benfico. Diversos
medicamentos han sido estudiados. La pentoxifilina es un inmunomodulador el cual
apoya con produccin de mediadores inflamatorios y la respuesta con clulas
inmunocompetentes al estimulo inflamatorio. La ventaja con este medicamento es que
no inhibe la ovulacin y puede ser utilizado a pesar de que ocurriera embarazo con
relativa seguridad. La dosis establecida es de 800mg/da durante 12 meses.
En el caso de la loxoribina en una gente inmunomodulador que se encarga de
estimular la actividad de clulas Natural Killers.
El manejo con interferones an no se logra evaluar adecuadamente su efectividad,
y en el caso del inhibidores de TNF alfa ha sido estudiado slo en modelos animales.
Existen otras teraputicas en estudio como el uso de inhibidores de la angiognesis
con la finalidad de evitan la neovascularizacin de clulas endometriales ectpicas; el
uso de inhibidores sintticos de MMPs20.
En resumen los estudios sobre nuevas teraputicas en la endometriosis basadas
en los mecanismo fisiopatolgicos actualmente conocidos abren un gran nmero de
posibilidades, muchos medicamentos se encuentra actualmente en investigacin en
modelos animales con resultados favorables, algunos otros ya aplicados en mujeres
sin embargo an faltan estudios clnicos que demuestren su efectividad frente a las
teraputicas ya conocidas.
La concepcin esta contraindicada o no es posible durante el tratamiento
farmacolgico de la endometriosis. En cuanto al manejo farmacolgico preoperatorio
en el caso de pacientes con endometriosis severa, se ha recomendado que el
tratamiento mdico sea administrado tres meses antes de la intervencin con la
finalidad de disminuir la vascularizacin y el tamao de las lesiones. En el caso del
postoperatorio para el dolor asociado a la endometriosis se recomienda el uso de
agonistas de GnRH durante un periodo no mayor de seis meses.(18)
Los metaanlisis encontrados en la base de datos de Cochrane del 2006
presentan las siguientes conclusiones con respecto a las teraputicas farmacolgicas
para la endometriosis:
El uso de danazol comparado con placebo es efectivo en el tratamiento de la
sintomatologa de endometriosis, y su uso debe de ser limitado por la presencia de
efectos adversos andrognicos.(22)
El danazol y la progesterona como tratamiento sustitutivo coadyuvante ha
demostrado tener un efecto protector sobre la desmineralizacin sea.(23)
El manejo de AINES (naproxen) presenta una evidencia no concluyente de
efectividad para el manejo del dolor causado por endometriosis. Tampoco hay
evidencia de que un AINES sea ms efectivo que otro.(24)
Los datos limitados disponibles sugieren que tanto los progestgenos
continuos como los antiprogestgenos son terapias efectivas en el tratamiento de los
sntomas dolorosos asociados con endometriosis. Los progestgenos administrados
en la fase luteinica no son efectivos. Estas conclusiones debern ser aceptadas con
cautela debido a la falta de datos.
TRATAMIENTO QUIRRGICO
Se puede considerar dos formas de manejo quirrgico, una conservadora y otra
radical.
El tratamiento conservador busca preservar la integridad del aparato reproductor,
tratando de eliminar la mayor cantidad posible de focos, ndulos y placas
endometrisicas, liberar las adherencias que comprometen su funcin y resecar los
endometriomas ovricos dejando la cavidad plvica libre de enfermedad. Por otro lado
el tratamiento radical que implica adems provocar una castracin al retirar los
20
21
22
23
7
8
24
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
25
32
26