Artculo de revisin

HEPCIDINA: CUNTO SABEMOS

ACTUALMENTE?
Patrick Wagner Grau
Mdico Internista Nefrlogo. Doctor en Medicina. Past-President del AWGLA. Past-President AWG-Per. Past Decano
Nacional del Colegio Mdico del Per. Profesor Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima. Presidente Sociedad
Peruana de Hipertensin Arterial. Lima - Per.

RESUMEN

La hepcidina, una hormona peptdica recin descubierta,

es el regulador clave de la homestasis del hierro sistmico.
La hepcidina es producida en el hgado, circula en el plasma y es excretada en la orina. Se sintetiza en forma de una
pro-hepcidina, experimentando luego un clivaje furnico
para generar la hepcidina madura. La forma bioactiva es un
pptido de 25 aminocidos estabilizado por cuatro puentes
disulfuro y se conserva notablemente a travs de las diversas
especies vertebradas.
La hepcidina acta bloqueando el flujo de hierro celular
hacia el plasma a partir de los macrfagos que reciclan el
hierro, desde los depsitos hepticos y de los enterocitos de
absorcin. La hepcidina es producida en respuesta a la ingesta de hierro en la dieta: ingestin de una nica dosis de 65
mg de hierro aumenta la hepcidina urinaria en voluntarios
humanos en pocas horas. La produccin de hepcidina es
suprimida por la anemia y la hipoxia. El secuestro de hierro
en el curso de las infecciones constituye una importante
estrategia de defensa del husped con el fin de limitar el
crecimiento de los microbios. Sin embargo, esta respuesta
es capaz de limitar tambin la disponibilidad de hierro para
la produccin de los eritrocitos nacientes en la mdula sea.
Se podra emitir la hiptesis que as como el corazn
contribuye, a travs de diversos pptidos hormonales a la regulacin de la presin arterial participando activamente en la
misma, tambin pudiera controlar, a travs de la hepcidina,
el metabolismo del hierro y la eritropoyesis siendo as actor
y no slo vctima de la anemia. El aumento de la hepcidina,
contribuye a la patognesis de la anemia de la inflamacin
mientras que la deficiencia de hepcidina constituye una
caracterstica comn de muchas formas de hemocromatosis hereditaria. Las mediciones de las concentraciones de
hepcidina en plasma u orina pueden as ser de utilidad en

el diagnstico diferencial de la anemia de la inflamacin y

la anemia por deficiencia de hierro o en el diagnstico de
las hemocromatosis.

ABSTRACT

Hepcidin, a recently discovered peptide hormone, is the key

regulator of systemic iron homeostasis. Hepcidin is produced
in the liver, circulates in plasma and is excreted in the urine.
It is synthesized as a pro-hepcidin, experiencing then a furin
cleavage to generate mature hepcidin. The bioactive form is a
peptide of 25 amino acids stabilized by four disulfide bonds
and strikingly it retaints its structure across different vertebrate
species.
Hepcidin acts by blocking the flow of cellular iron into the
plasma from macrophages that recycle iron from liver stores and
absorptive enterocytes. Hepcidin is produced in response to the
intake of dietary iron: swallowing a single dose of 65 mg of iron
increases urinary hepcidin in human volunteers in a few hours.
Hepcidin production is suppressed by anemia and hypoxia.
Iron sequestration during infections is an important defense
strategy of the host in order to limit the growth of microbes.
However, this response can also limit the availability of iron
for the production of nascent erythrocytes in bone marrow.
It has been hypothesized that as heart contributes through
various peptide hormone to regulate blood pressure actively
participating in it, also could control, through the hepcidin,
the iron metabolism and erythropoiesis, so being an actor not
just a victim of anemia. Increased hepcidin contributes to
the pathogenesis of anemia of inflammation while hepcidin
deficiency is a common feature of many forms of hereditary
hemochromatosis. Measurements of plasma or urine hepcidin
levels may thus be useful in the differential diagnosis of anemia
of inflammation and iron deficiency anemia or in the diagnosis
of hemochromatosis.

Dr. Patrick Wagner Grau

Mdico internista Nefrlogo. Lima-Per
E-mail: p.wagner@awgla.com

Anemia revista | 69

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

La hepcidina, protena descubierta en 1998, es llamada

La Gran Dama del Hierro por su importantsimo papel
en el metabolismo de este elemento.

por deficiencia de hierro o ferropnica mientras que las

alteraciones genticas que aumentan la absorcin de hierro
producen desrdenes por sobrecarga de hierro.

La hepcidina es la hormona, largamente esperada, responsable de la regulacin del hierro reciclado y del balance
de hierro del organismo.

Al contrario de lo que ocurre con la absorcin de hierro,

la excrecin del mismo no es regulada y tiene lugar a travs
de la descamacin de las mucosas y de la piel, adems del
sangrado (especialmente, el menstrual).

La hepcidina acta bloqueando el flujo de hierro hacia

el plasma. Ello es llevado a cabo por la hormona unindose
e induciendo la degradacin del extrusor celular del hierro,
la ferroportina, que se encuentra en los sitios de mayor flujo
de hierro: enterocitos duodenales implicados en la absorcin
del hierro, macrfagos que reciclan hierro a partir de los
eritrocitos senescentes y hepatocitos que almacenan hierro.1

Los requerimientos diarios de hierro (alrededor de 20

mg, la mayor parte de ellos para la produccin de hemoglobina para los nuevos eritrocitos), sobrepasan con mucho
los aportes alimenticios y derivan del proceso de reciclaje
del hierro a partir de los eritrocitos senescentes.

La sntesis de hepcidina se halla controlada por la concentracin de hierro, la hipoxia, la anemia y las citoquinas
proinflamatorias.

El reciclaje del hierro tiene lugar en los macrfagos esplnicos y en otras clulas reticuloendoteliales, que fagocitan
clulas rojas envejecidas y daadas, recobrando el hierro del
grupo hem y extruyndolo hacia el plasma.

La desregulacin de la hepcidina est implicada en la

patognesis de un amplio espectro de desrdenes del hierro.
En efecto, la deficiencia de hepcidina es la causa principal de
las hemocromatosis hereditarias y la produccin excesiva de
hepcidina estimulada por citoquinas provoca hipoferremia
y contribuye a la anemia de la inflamacin.4 El desarrollo de
agonistas y antagonistas farmacolgicos de la hepcidina han
de ser de suma utilidad en el tratamiento de estas condiciones.

Aproximadamente la cuarta parte del hierro total de

organismo es almacenado en los hepatocitos y en los macrfagos del bazo, hgado y mdula sea. Los depsitos pueden
ser movilizados durante los perodos de balance negativo
de hierro como son aqullos de baja ingesta de hierro o de
prdida excesiva de sangre. Sin embargo, si los depsitos
estn repletados debido a dficit de hierro, la eritropoyesis
se vuelve restringida en hierro.

1. HOMEOSTASIS SISTMICA DEL

HIERRO

Se han desarrollado complejos mecanismos homeostticos y de transporte para mantener el balance dinmico entre
la utilizacin de hierro (principalmente por la mdula sea)
y la provisin de hierro (absorcin, reciclaje y movilizacin
de los depsitos) y este balance se refleja en los rangos relativamente estrechos de la concentracin extracelular de
hierro, que es de 10 -30 M, en los seres humanos).

El hierro es un elemento esencial que funciona como un

componente de las protenas y enzimas comprendidas en el
transporte y el almacenamiento del oxgeno (hemoglobina,
mioglobina) el transporte de electrones y el metabolismo
energtico (citocromos; NADH-deshidrogenasa, sntesis
de ADN (ribonucletido-reductasa) y proteccin contra
radicales de oxgeno (catalasa y peroxidasas). Sin embargo,
el exceso de hierro libre promueve la generacin de radicales de oxgeno altamente reactivos capaces de daar las
membranas lipdicas, las protenas y los cidos nucleicos lo
que provoca disfuncin orgnica mltiple.
La homeostasis normal de hierro asegura que sus requerimientos celulares sean satisfechos sin una excesiva
acumulacin del metal.
Es bien sabido que un organismo adulto normal contiene aproximadamente 3 - 4 g de hierro, de los que ms de las
dos terceras partes se hallan incorporados en la hemoglobina
eritrocitaria y en los precursores eritroides. La cantidad de
hierro que entra y sale del organismo cada da es comparativamente pequea, slo 1 - 2 mg. No obstante, la absorcin
de hierro, que tiene lugar en el duodeno, est estrictamente
controlada y es relevante a largo plazo. La ingestin inadecuada de hierro en la dieta lleva eventualmente a una anemia
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2. MECANISMOS MOLECULARES
DE TRANSPORTE DEL HIERRO
Desde su adquisicin hasta su utilizacin, el hierro es
transportado en y fuera de los mltiples tipos de clulas con
la ayuda de protenas especializadas.
Se han descrito diversas vas para el ingreso del hierro a
la clula. A nivel del duodeno, el hierro de la dieta no hem
se reduce de Fe3+ a Fe+ por accin de una ferroreductasa y
el transportador 1 de metal divalente (DMT1):
El hierro hem es tambin absorbido y un transportador
candidato ha sido recientemente descrito (la heme carrier
protein 1, HCP1). En el interior de la clula, el grupo
heme es clivado por una heme oxigenasa y el hierro libre
es extrado fuera de la clula junto con el hierro no-hem.
Diversas clulas, incluyendo los precursores eritroides,
hacen ingresar hierro del plasma y del lquido extracelular,

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

donde el hierro circula ligado a la transferrina (T). El

hierro unido a la transferrina es internalizado por medio
del receptor 1 de transferrina (TR1) y transportado subsecuentemente a travs de la membrana endosmica hacia
el citoplasma por el DMT1.
Algunos tipos de clulas son capaces tambin de introducir hierro en forma de complejos de hierro no unido a
transferrina, ferritina, hemoglobina/haptoglobina y hem/
hemopexina, pero estos mecanismos son de mayor importancia en condiciones patolgicas.
Finalmente, los macrfagos reticuloendoteliales introducen indirectamente hierro mediante fagocitosis de eritrocitos
envejecidos los que son lisados y el hierro es extrado del
hem por una hem oxigenasa.
En contraste con las mltiples vas de ingreso, un nico
mecanismo de extrusin de hierro, dependiente de una
protena de membrana, ferroportina, es utilizado por todos
los tipos de clulas que extruyen hierro hacia el plasma. La
ferroportina est expresada en los enterocitos duodenales
que absorben hierro, los macrfagos que reciclan hierro y
los hepatocitos que almacenan hierro. La ferroportina est,
asimismo, expresada en la placenta, donde participa en la
transferencia del hierro de la madre al feto y la deficiencia
total de ferroportina en ratas produce muerte embrionaria.
Cuando la expresin de la ferroportina est preservada en
la placenta para permitir el desarrollo prenatal, pero est
inactivada en todos los dems tejidos, las ratas se vuelven
severamente deficientes en hierro despus del nacimiento
debido al atrapamiento en los enterocitos, hepatocitos y
macrfagos, confirmando la funcin no redundante de la
ferroportina en la extrusin del hierro celular.
Adems de la ferroportina, la extrusin del hierro al plasma
y su subsecuente ligazn a la transferrina requiere, asimismo, la
presencia de oxidasas multicobre que convierten al Fe+ en Fe3+.
La ceruloplasmina es la ferroxidasa comprendida en la extrusin
del hierro de los hepatocitos y los macrfagos y su homloga,
la hefaestina, posee un rol similar en las clulas intestinales.

3. LA HEPCIDINA ES EL
PRINCIPAL REGULADOR DE LA
CONCENTRACIN DE HIERRO
EXTRACELULAR
La hepcidina, una hormona peptdica recin descubierta,
es el regulador clave de la homestasis del hierro sistmico.3
La hepcidina es producida en el hgado, circula en el plasma y es excretada en la orina. Se sintetiza en forma de una
pro-hepcidina, experimentando luego un clivaje furnico
para generar la hepcidina madura. La forma bioactiva es un
pptido de 25 aminocidos estabilizado por cuatro puentes
disulfuro y se conserva notablemente a travs de las diversas
especies vertebradas (Figura 1).

Figura 1.
Secuencia aminoacdica de la hepcidina humana (h),
del cobayo (p), de la rata (r), ratn (m), perro (d) y del
pez cebra (z).
h HEP

DTHFPICIFCCGCCHRSKCGMCCKT

p HEP

DTHEPICIFCCGCCRKAICGMCCKT

r HEP

DTNFPICLFCCKCCKNSSCGLCCIT

m HEP

DTNFPICIFCCKCCNNSQCGICCKT

d HEP

DTHPICIFCCGCCKTPKKCGLCCKT

z HEP

QSHLSLCRFCCKCCRNKGCGYCCKF

Los estudios en modelos de ratas y en seres humanos

indican que la hepcidina es el regulador negativo de la absorcin de hierro, del reciclaje y de la liberacin del mismo
desde los depsitos. La primera clave provino de ratas con
una deficiencia incidental de hepcidina debida a la disrupcin de un gen vecino. Las ratas deficientes en hepcidina
desarrollaron una sobrecarga de hierro similar a la que se
observa en la hemocromatosis hereditaria humana. Por el
contrario, la sobre expresin de hepcidina en ratas transgnicas dio lugar a una anemia ferropnica severa. En los seres
humanos, la disrupcin homozigota del gen de la hepcidina
produce la forma ms severa de sobrecarga de hierro, la
hemocromatosis juvenil, mientras que la sobreproduccin
de hepcidina por tumores hepticos en pacientes con el tipo
1a de la enfermedad por depsito de glicgeno, produce
una anemia refractaria que se soluciona slo despus de
la reseccin del tumor o despus del trasplante heptico.

4. MECANISMO DE ACCIN DE LA
HEPCIDINA
La hepcidina acta bloqueando el flujo de hierro celular
hacia el plasma a partir de los macrfagos que reciclan el
hierro, desde los depsitos hepticos y de los enterocitos de
absorcin. Los precursores de los eritrocitos utilizan el hierro
que, al ser limitado, lleva rpidamente a la hipoferremia.
A nivel molecular, la extrusin de hierro desde la clula,
es inhibida por la hepcidina, que se liga al exportador de
hierro ferroportina, provocando su internalizacin y su
degradacin en los lisosomas (Figura 2a). La inyeccin de
una sola dosis de hepcidina sinttica a ratas lleva a una cada
dramtica del hierro srico en el lapso de una 1 hora y un
efecto similar fue observado con la induccin aguda de la
expresin de hepcidina en ratas transgnicas tetracelina
inducibles.
Anemia revista | 71

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

Figura 2a.
Hepcidina (

Fe,

Hepcidina

02, no inflamacin)

Fe (inflamacin)
Clulas
extrusoras de Fe
(enterocitos duodenales,
macrfagos, hepatocitos)

Ferritina

Ferritina

Fpn

Fpn

Fe

Fe

Hepcidina

PLASMA
Mecanismo de accin de la hepcidina: la hepcidina provoca la internalizacin de la ferroportina en las clulas del intestino. Esta internalizacin, inducida por la hepcidina y la consecuente degradacin de la ferroportina, provoca una disminucin del flujo celular de hierro.

Figura 2b.
Bazo

Hgado
(Deficiencia de hepcidina)

Plasma
Fe - Tf

Duodeno

Glgulo Rojo

Medula

La hepcidina como factor patogentico en las anomalas del metabolismo del hierro. En la hemocromatosis hereditaria debida a mutaciones
en los genes de HFE, TFR2, hemojuvelina y de la misma hepcidina. Una hepcidina inapropiadamente baja produce una absorcin excesiva
de hierro, con concentraciones de hierro srico elevadas, aumento de la saturacin de la transferrina y exceso de depsito de hierro en
rganos vitales. Los macrfagos se defienden de la sobrecarga de hierro a causa de la importante extrusin de hierro por la ferroportina.

La interaccin hepcidina ferroportina mantiene las

concentraciones extracelulares de hierro en niveles normales
y, a la vez, la produccin de hepcidina se incrementa homeostticamente con la sobrecarga de hierro y disminuye
con la anemia y la hipoxia. Como ilustracin, cuando se incrementa la concentracin de hepcidina en el plasma como
resultado de un aumento de hierro en la dieta, la hormona
provoca una internalizacin incrementada de ferroportina
a partir de la membrana celular y su consiguiente degradacin, lo que produce como resultado una inhibicin del
flujo de hierro desde los tejidos ricos en ferroportina hacia
el plasma (Figura 2b).
Con la disminucin del aporte de hierro al plasma, pero
con utilizacin continuada del mismo principalmente para
la eritropoyesis las concentraciones de hierro plasmtico
vuelven a lo normal al caer la produccin de hepcidina.
Contrariamente, en la deficiencia de hierro, la produ
ccin de hepcidina disminuye lo que da como resultado
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mayores concentraciones de molculas de ferroportina en

las membranas celulares y un incremento de la extrusin
del hierro hacia el plasma.

5. REGULACIN DE LA HEPCIDINA
POR EL HIERRO Y PATOGNESIS
DE LA HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
La hepcidina es producida en respuesta a la ingesta
de hierro en la dieta, la ingestin de una nica dosis
de 65 mg de hierro aumenta la hepcidina urinaria en
voluntarios humanos en pocas horas. La sobrecarga de
hierro tanto diettica como parenteral induce asimismo al
ARNm en ratas. El mecanismo de regulacin de la hepcidina por el hierro es todava desconocido. Los hepatocitos
aislados no son capaces de aumentar la produccin de
la hepcidina en respuesta al hierro, lo que sugiere que el

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

sensor al hierro podra estar situada a distancia del hgado

o sino, que el complejo sensor/seal de hierro se altera
con el aislamiento de los hepatocitos.
Algunas claves acerca de las molculas implicadas en la
va de la regularizacin de la hepcidina por el hierro provienen de las mutaciones que causan hemocromatosis hereditaria tanto en seres humanos como en modelos animales.
La hemocromatosis hereditaria debida a la disrupcin
homozigtica de HFE, el receptor 2 de transferrina (T f
R2) y de la hemojuvelina (HHV), se caracteriza por una
deficiencia de hepcidina a pesar de existir una sobrecarga
masiva, indicando que estas molculas actan en calidad
de reguladores directos o indirectos de la sntesis de hepcidina. De las tres, la HJV parece ser el regulador clave de
la hepcidina, puesto que la disrupcin de la hemojuvelina
produce hemocromatosis juvenil, la que es fenotpicamente
indistinguible de la enfermedad causada por la disrupcin
homozigtica del gen de hepcidina mismo. Por ello, los
pacientes con hemocromatosis HJV tienen niveles indetectables de hepcidina urinaria.
Los seres humanos y las ratas con HFE homozigocia o
disrupcin de TFR2 tienen formas moderadas de hemocromatosis y su hepcidina urinaria o sus niveles de ARNm,
aunque inapropiadamente bajos para el grado de sobrecarga
de hierro, no estn tan severamente deprimidos como en el
caso de las mutaciones HJV. La severidad del fenotipo de
hemocromatosis aparece, por tanto, en correlacin con el
grado de eficiencia de hepcidina, correspondiendo la prdida de respuesta a la hepcidina a la sobrecarga de hierro.
Los bajos niveles de hepcidina provocan un aumento de la
absorcin intestinal y llevan eventualmente al depsito de
hierro en diversos rganos con la consiguiente disfuncin
de los mismos (ver Figura 2b).
No se conoce de qu modo HFE y TFR2 estn implicados en la regulacin de la hepcidina por el hierro. Como
la disrupcin HFE produce un fenotipo mucho menos
penetrante, HFE parece ser un modulador de la seal del
sensor de hierro, pero no es esencial para la funcin de esta
va. La disrupcin TFR2 de lugar a un fenotipo algo ms
severo, haciendo de esta protena un fuerte candidato a ser
un sensor del hierro, puesto que se expresa predominantemente en el hgado y sus niveles se hallan regulados por la
saturacin de transferrina.
La funcin exacta de la hemojuvelina es an desconocida. Pertenece a la familia de molculas repulsivas de guas
(RGM = repulsive guidance molecules), que estn implicadas en la diferenciacin neuromal, migracin y apoptosis.
A diferencia de otras RGM, HJV se expresa predominantemente en la musculatura esqueltica, el hgado y el corazn.
HJV es una protena ligada a GPI (GPI linked), pero es
clivada para dar lugar a una forma soluble; esta etapa se
halla inhibida por la concentraciones crecientes de hierro,
lo que sugiere que HJV pudiera ser parte de un complejo

hierro sensor. Las dos formas de hemojuvelina poseen

efectos opuestos sobre la expresin del ARNm de la hepcidina in vitro: la adicin de hemojuvelina soluble suprime la
expresin del ARNm de la hepcidina, pero la forma ligada
a la membrana la incrementa.
Considerando que otras molculas de la familia RGM
funcionan como ligandos a receptores, es probable que
los mecanismos de accin de la hemojuvelina impliquen
competencia de las formas unidas a membrana (membrane
bound) y soluble para ligarse a un receptor transmembranal, donde slo la interaccin de la forma GPI linke
con el receptor inicia la cascada que regula la expresin de
hepcidina.

6. REGULACIN DE LA HEPCIDINA
POR LA ANEMIA Y LA HIPOXIA;
IMPLICACIONES PARA LAS
ANEMIAS CON SOBRECARGA DE
HIERRO
La produccin de hepcidina es suprimida por la anemia
y la hipoxia. En ratas, el sangrado o la hemlisis inducida
por PHz provoca una disminucin de los niveles de ARNm
de la hepcidina as como tambin la exposicin a una atmsfera hipxica en ratas y ratones. Si bien los mecanismos
moleculares permanecen desconocidos, la anemia pudiera
estar regulando la hepcidina a travs de la hipoxia tisular
(posiblemente mediante la estimulacin del hipoxia inducible factor, HiF) o indirectamente, por la disminucin
de la saturacin de transferrina con estimulacin de la
eritropoyesis y demanda incrementada de hierro.
Resulta tambin posible que el grado de anemia (y los
requerimientos de hierro para la eritropoyesis) sea comunicado a los hepatocitos productores de hepcidina a travs de
un factor humoral circulante liberado por la mdula sea.
Los pacientes portadores de anemias crnicas con diseritropoyesis, tales como los sndromes talasmicos, las anemias
congnitas diseritropoyticas y las anemias sideroblsticas,
presentan tambin una sobrecarga de hierro con toxicidad
asociada.
Las determinaciones de hepcidina urinaria en estos
pacientes indican que los niveles de la misma estn severamente disminuidos a pesar de que la sobrecarga sistmica
se refleja en estos pacientes por niveles elevados de ferritina.
La relacin de hepcidina urinaria / hepcidina srica puede
ser empleada como ndice de respuesta apropiada de la
hepcidina frente a la sobrecarga de hierro. Esta relacin en
sujetos normales es cercana a 1 y se halla importantemente
disminuida en pacientes con anemias con sobrecarga de
hierro. An en pacientes con talasemia que han sido transfundidos con frecuencia, en los que la hepcidina urinaria se
halla incrementada en comparacin con la de los pacientes
Anemia revista | 73

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

no transfundidos, los niveles son an inapropiadamente

bajos al administrarse a los pacientes una sobrecarga de hierro. Estos hallazgos sugieren que la anemia, especialmente si
est asociada con una eritropoyesis aumentada e inefectiva,
posee un efecto fuerte y dominante sobre el hierro en la
produccin de la hepcidina.
Los consiguientes bajos niveles de hepcidina en las
anemias hereditarias pueden ser responsables de la mayor
absorcin de hierro contribuyendo as a la sobrecarga sistmica de hierro con el dao orgnico mltiple consiguiente.

7. REGULACIN DE LA HEPCIDINA
POR LA INFLAMACIN; ANEMIA E
INFLAMACIN
El secuestro de hierro en el curso de las infecciones
constituye una importante estrategia de defensa del husped con el fin de limitar el crecimiento de los microbios.
Sin embargo, esta respuesta es capaz de limitar tambin la
disponibilidad de hierro para la produccin de los eritrocitos nacientes en la mdula sea. El disbalance que resulta
de la disminucin de la sntesis de nueva hemoglobina y el
continuo turnover de eritrocitos lleva eventualmente a la
anemia. La anemia de la inflamacin se observa tambin
en desrdenes inflamatorios no infecciosos generalizados
como son las enfermedades reumatolgicas, la enfermedad
inflamatoria intestinal, el mieloma mltiple y otras patologas malignas. La anemia de la inflamacin se caracteriza
por una disminucin del hierro srico, pero tambin por la
presencia de hierro en los macrfagos de la mdula sea y

un incremento de ferritina lo que indica una alteracin en

la movilizacin a partir de los depsitos de hierro.
La base molecular de las anomalas producidas por la
inflamacin en la homeostasis del hiero ha sido slo recientemente dilucidada y se centra en la induccin de hepcidina
por la inflamacin.
La inyeccin de turpentina, lipopolisacrido o adyuvante
de Freund en ratas ratones aumenta la expresin heptica
de ARNm de hepcidina y la infusin de lipopolisacrido
en voluntarios sanos provoca un rpido incremento de la
hepcidina urinaria. Adems, los pacientes con infeccin o
inflamacin presentan una excrecin urinaria de hepcidina
elevada en comparacin con los sujetos controles sanos.
Experimentalmente, los niveles incrementados de hepcidina
dan tambin lugar al desarrollo de los hechos claves de la
anemia de la inflamacin. Las ratas a las que se les inyect
una sola dosis de hepcidina sinttica desarrollan hipoferremia en pocas horas mientras que las ratas crnicamente
manipuladas con tumores para sobreexpresar hepcidina,
desarrollan anemia ms severa e hipoferrermia a pesar de
tener depsito de hierro heptico ms elevados en comparacin con las ratas con tumores controles.
Al contrario de lo sucedido con la regulacin de hepcidina por el hierro y la hipoxia, los mecanismos moleculares
de la regulacin de hepcidina por la inflamacin, resultan
ser mejor comprendidos e implican primeramente la citoquina inflamatoria interleukina (IL)-6. La exposicin de los
hepatocitos primarios con IL-6 in vitro, la inyeccin de IL-6

Figura 3.
Inflamacin
Hepcidina

Hgado

Bazo
Hepcidina
Hepcidina

Duodeno

Plasma
Fe Tf

GR

Mdula

La anemia inflamatoria o de la inflamacin: las citoquinas inflamatorias inducen la produccin de hepcidina. La hepcidina elevada
inhibe el flujo de hierro hacia el plasma a partir de los macrfagos, los hepatocitos y el duodeno. Como el hierro permanece atrapado
en esas clulas pero el hierro plasmtico contina siendo consumido para la sntesis de hemoglobina, la consecuencia ser un estado de
hipoferremia. La prolongada hipoferremia producir una eritropoyesis reducida y la consiguiente anemia de la inflamacin.

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Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

en ratas o infusiones de IL-6 en seres humanos, aumentan

la produccin de hepcidina en pocas horas. Adems de la
IL-6 la, IL-1 y, posiblemente, otras citoquinas son tambin
capaces de regular la produccin de hepcidina directamente.
La cascada propuesta, que lleva a la anemia por inflamacin, se inicia con un incremento mediado por citoquina
(s) de hepcidina a la hipoferremia primero y a la anemia de
la inflamacin finalmente.
El aumento de hepcidina en plasma, en el curso de la
inflamacin, induce la internalizacin y la degradacin
de la ferroportina en los macrfagos, los hepatocitos y los
enterocitos duodenales, atrapando al hierro en el interior de
estas clulas y evitando la salida del hierro hacia el plasma
ver Figura 3).
Como los eritrcitos de la medula sea continan
utilizando hierro en su proceso de maduracin, el hierro
plasmtico se depleta en pocas horas, producindose hipoferremia. Si sta persiste, como sucede en la inflamacin
crnica, la eritropoyesis se vuelve restringida en hierro.
Como ya se dijo, la hepcidina es regulada por los niveles de
hierro: la hipoferremia y la anemia van a inhibir por tanto la
produccin de la hepcidina y eventualmente, se alcanzar un
nuevo balance a una concentracin menor de hierro srico
y de hemoglobina hemtica.
La anemia de la inflamacin se caracteriza, asimismo,
por una respuesta bloqueada a la eritropoyetina as como
un promedio reducido de vida de los eritrocitos.
No ha sido an investigado hasta qu punto, si es que
existe, contribuye la hepcidina a estos fenmenos.

8. LTIMOS APORTES
Estudios recientes con hepcidina:
De acuerdo con recientes estudios, la hormona es sintetizada por las clulas mieloides, en respuesta a la accin
de patgenos bacterianos y por los esplenocitos activados.
Probablemente, sea sinterizada por las clulas miocrdicas
en situaciones especiales.

Se han identificado, por otro lado, fuentes extrahepticas de hepcidina en las clulas intersticiales del rin, los
cardiomiocitos (como anotamos ms arriba) y en el encfalo
donde podra actuar como neurotransmisor en ciertas reas
cerebrales (neuropptido).
Las determinaciones de hepcidina incluyen, actualmente
una expresin de la misma por cuantificacin de los niveles
de ARNm heptico en modelos animales o por ensayos de
concentracin de la hepcidina urinaria.
Un grupo, recientemente, ha logrado desarrollar anticuerpos anti hepcidina y determinar la concentracin de
hepcidina en orina.
Se ha descrito tambin, ltimamente, un ensayo de
espectrometra SELDI Tof para la hormona en cuestin.
La dificultad para obtener anticuerpos anti hepcidina
se debe, bsicamente, a la complejidad de su estructura
tridimensional ya que se trata de una protena que contiene
8 residuos de cistena sobre 25, conectados por 4 puentes
disulfuro.
Existe una correlacin directa entre la sntesis heptica
de hepcidina y la concentracin de hepcidina urinaria,
determinada por la prueba de ELISA.
Existe, asimismo, una prueba de ELISA comercial para
pro hepcidina srica, pero tanto el significado fisiolgico
del ensayo como su uso para estudios clnicos no han sido
validados.
Se conoce hoy que la hepcidina inhibe la sntesis de
ferroportina exclusivamente en el macrfago mientras que
el hierro estimula la sntesis de esta protena extrusora de
hierro. La accin de la hepcidina es, por tanto, diferente a
nivel del enterocito y del macrfago: en el primero, la hormona internaliza y degrada a la ferroportina en el espacio
intracelular.

Se podra emitir la hiptesis que as como el corazn

contribuye, a travs de diversos pptidos hormonales a la
regulacin de la presin arterial participando activamente
en la misma, tambin pudiera controlar, a travs de la hepcidina, el metabolismo del hierro y la eritropoyesis siendo
as actor y no slo vctima de la anemia.

Por otro lado, existen por lo menos dos factores que

intervienen fisiolgicamente en la sntesis de hepcidina:
GDF-15 (growht differentiation factor) inhibe la
sntesis de la hepcidina. La actividad eritropoytica, en
cambio, incrementa la produccin de GDF- 15, la MTF
(mitoferrina) es un factor soluble que, probablemente,
incrementa la absorcin de hierro por las clulas de la cripta
duodenal. Podra haber una posible accin conjunta de la
GDF 15 y de la MTF, cuyo resultado sera una inhibicin
de la hepcidina.

El gen de la hepcidina es pequeo: comprende 3 exones

que codifican un pre propptido de 84 aminocidos, incluyendo un signal peptide N terminal, una proregin
y un pptido maduro C terminal de 25 aminocidos,
purificado en sangre y en orina.

La hepcidina se halla asociada a otras protenas cuyas

alteraciones generan sendos cuadros clnicos: Se trata de tres
protenas: HFE, TFR2 y HJV, cuya disfuncin lleva a la
hemocromatosis, capaces, individualmente, o en asociacin,
de contribuir a la sntesis de hepcidina por el Fe.
Anemia revista | 75

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

Los desrdenes de sobrecarga de Fe incluyen: la hemocromatosis hereditaria (HH), en ella hay hiperexpresin
del gen HFE, pero pueden contribuir, asimismo, la HJV,
el TFR2, HAMP y SLC 40 A1. De este modo, HH resulta
ser una patologa heterognea. La expresin del gen de
hepcidina es inapropiada frente a la sobrecarga de Fe: la
enfermedad se manifiesta por niveles residuales disminuidos
de hepcidina.
En la hemocromatosis juvenil (HJ), producida por mutaciones de los genes HJV o HAMP, el ARMm de hepcidina
y los niveles de sta en la orina, se hallan suprimidos o muy
disminuidos.
En la hemocromatosis por HFE y TFR2, los niveles de
hepcidina no estn deprimidos, pero no se incrementan a
pesar de la sobrecarga de Fe.
La hemojuvelina y la protena HFE son objeto hoy en
da de numerosas investigaciones: la HJV pertenece a la familia de las RGM (Repulsive Guidance Molecules): se trata
de isoformas que se expresan en el SNC y en otros tejidos
como el msculo esqueltico y el hgado. Estas protenas
estn unidas a las membranas por anclaje GPI, pero existen,
asimismo, en forma soluble dentro de la clula. Se piensa
que la HJV regulara la sntesis de hepcidina por interaccin
con un receptor celular. La forma soluble competira con la
forma de membrana por el receptor, induciendo represin
de la sntesis de hepcidina.
La HJV interacta tambin con la protena de membrana neogenina y con un correceptor morfofnico del
hueso, regulando la expresin de hepcidina va una seal
intracelular de Smad.
La protena HFE es una molcula HLA de clase I, no
clsica, capaz de interactuar con TFR2.
Estas dos protenas HJV y HFE estn expresadas en
el lado basolateral de las clulas indiferenciadas de la cripta,
en la base de las vellosidades intestinales. La interaccin
facilita la endocitosis del complejo Fe transferrina y la
consiguiente entrada del hierro.

Accin de la hemojuvelina:
HJV: protena ligada a GPI membrana (GPI linked).
HJV

sHJV: etapa inhibida por hierro clivaje

HJV GPI

ARNm de hepcidina

sHJV

ARNm de hepcidina

Receptor transmembranal se unira preferentemente a forma

GPI linked

9. USOS CLNICOS DE LA
HEPCIDINA
El aumento de la hepcidina, como lo hemos venido anotando, contribuye a la patognesis de la anemia de la inflamacin mientras que la deficiencia de hepcidina constituye una
caracterstica comn de muchas formas de hemocromatosis
hereditaria. Las mediciones de las concentraciones de hepcidina
en plasma u orina pueden as ser de utilidad en el diagnstico
diferencial de la anemia de la inflamacin y la anemia por
deficiencia de hierro o en el diagnstico de las hemocromatosis.
Los ensayos de hepcidina en plasma u orina no estn corrientemente disponibles y es altamente deseable que haya muy
pronto un desarrollo permanente y una validacin clnica de
estos ensayos. Adicionalmente, la introduccin de agonistas y
antagonistas farmacolgicos de la hepcidina pudieran mejorar
las terapias corrientes de los desrdenes del hierro.
Los agonistas pueden ser de suma utilidad en el manejo de
la hemocromatosis hereditaria o en las anemias hereditarias en
las que la hiperabsocin de hierro contribuye a la sobrecarga
de este metal. Los antagonistas de la hepcidina pueden ser
beneficiosos en el tratamiento de la anemia de la inflamacin
cuando la enfermedad primaria es refractaria a la terapia.
En una breve sntesis, podemos expresar los principales
puntos concernientes a la hepcidina:

Una ltima mutacin, recientemente reconocida, la

mutacin Cys 282 Tyr HFE, propia tambin de la HH,
produce una patologa especfica: evita que la protena se fije
sobre la membrana, produciendo una rpida degradacin
de la misma.

El mecanismo de accin de la Hepcidina provoca la internalizacin de la ferroportina GFP tagged en clulas

HEK-293, que expresan en forma estable la protena de
fusin ferroportina GFP.
La internalizacin y degradacin de la ferroportina, inducida por la hepcidina, produce como resultado un flujo de
hierro desde la clula reducido.
La hepcidina es un factor patognico en las alteraciones del
metabolismo del hierro.

En la hemocromatosis ligada a HFE, la ausencia de HFE

funcional reduce la cantidad de Fe recibida por la cripta
duodenal, la que es percibida como una deficiencia de Fe
con un alto nivel de expresin de protenas de transporte
en el enterocito maduro a pesar de existir depsitos de Fe
tisulares elevados. La accin molecular de la hemojuvelina
podra sintetizarse de esta manera:

En la hemocromatosis hereditaria debida a las mutaciones de los genes HFE, TFR2, hemojuvelina y de la misma
hepcidina, la caracterstica es la deficiencia de hepcidina. Esta
falta de hepcidina permite la excesiva absorcin de hierro, con
concentraciones de hierro srico incrementadas, saturacin de
transferrina elevada (TSAT) y depsito de un exceso de hierro
en rganos vitales.

76 | Vol. 3 Nm. 2 Abril 2010

Hepcidina: cunto sabemos actualmente?

Los macrfagos estn exentos de sobrecarga de hierro

debido a una irrefrenable actividad de la ferroportina con una
importante salida de hierro.
Anemia de la inflamacin. Las citoquinas inflamatorias
(IL1 - IL6 - TGF) inducen la produccin de hepcidina. La
elevacin de sta inhibe el flujo de hierro hacia el plasma a partir
de los macrfagos, los hepatocitos y el duodeno.10
Como el hierro permanece atrapado en esas clulas y el
hierro plasmtico contina siendo consumido para la sntesis
de hemoglobina, el resultado es una hipoferremia.11 La prolongada hipoferremia produce eventualmente una eritropoyesis
disminuida (debido a la falta de hierro) y la instalacin de una
anemia secundaria a inflamacin.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Las aplicaciones clnicas de la hepcidina constituyen un

importante desafo para la terapia de ciertos tipos de anemia
caracterizados por el aumento de la produccin de la hormona.

15.

CONCLUSIONES

16.

Hay muchos puntos an oscuros en la regulacin y la

expresin gentica de la hepcidina.
La comprensin cabal y total del rol de la hepcidina en
el metabolismo del Fe se halla an en sus etapas iniciales.
En los prximos aos, el papel de la hepcidina y las implicaciones de su disregulacin tendrn, con seguridad,
un gran impacto en la comprensin y la teraputica de
diversas patologas relacionadas con el hierro.
Se estn investigando inhibidor (es) de la hepcidina y/o
de sus metabolitos activos

17.

18.

19.

20.

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