DEPRESION REFRACTARIA:

ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO*

RESUMEN.
El presente artculo revisa, de manera amplia, la complejidad de los conceptos referentes al curso crnico de la
depresin mayor, con especial nfasis en el tema de las depresiones resistente y refractaria, de gran inters actual
por sus altos costos econmicos. Se describen numerosas molculas antidepresivas y estrategias de aumento
enmarcadas en el desarrollo histrico de la psicofarmacologa, desde 1950 hasta el presente. Se enumeran los pasos
o niveles estratgicos estructurados para el abordaje de la no-respuesta teraputica. Se definen una serie de trminos
clnicos de curso, pronstico y respuesta teraputica con el fin de facilitar la comprensin temtica. Asimismo, se
examina brevemente la factibilidad de los nuevos conocimientos neurobiolgicos en torno a la depresin. Por su
significativo avance cientfico, se describen las nuevas tendencias de la investigacin de la depresin refractaria, como
los llamados protocolos Star-D. Por ltimo, se presentan modelos de algoritmos de manejo, de utilidad prctica, tanto
para el mdico general como para el especialista, sugirindose la posibilidad de empezar el tratamiento con molculas
de diferente generacin hasta llegar a las de mas reciente descubrimiento.

ABSTRACT.
This article reviews the complex concepts related to major
depresin, with an emphasis on refractory depressions.
Several antidepressant and augmentation strategies along
the history of psychopharmacology are examined.
Structured approaches developed by several investigators
to the study of refractory depressions are described.
Definitions of clinical terms, course, therapeutic response
and prognosis are presented in order to facilitate a better
understanding of the topics. Factibility and applications of
new neurobiological concepts are briefly examined. The
new trends on research in this field, including the Star-D
protocol are also described. Finally, useful algorithm models
of management are presented, with the suggestion of
possibilities such as the start of antidepressant treatment
with molecules of early generations and gradual introduction
of those more recently discovered.
I. INTRODUCCIN
En los ltimos 20 aos se han introducido diversos
y excelentes antidepresivos, notablemente mejores en
cuanto a tolerabilidad, seguridad y eficacia. Igualmente se
han producido destacados avances en el diagnstico de
Presidente, Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa;
Presidente, Colegio Colombiano de Neuropsicofarmacologa;
Docente, Departamento de Psiquiatra, Pontificia Universidad Javeriana
Bogot, Colombia

la depresin, como tambin en el conocimiento por parte

de la poblacin de que sta es una enfermedad frecuente
cuyo tratamiento fundamental es de tipo farmacolgico.
A pesar de estos adelantos, sin embargo, continan
existiendo importantes escollos en el logro de un deseable
xito teraputico. Se reconoce, por ejemplo que, aunque
efectivos en buen nmero de casos, los ISRS (inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina) y la nueva
generacin de antidepresivos no mejoran al 10-30 % de
los pacientes. As mismo, en un 12 a 25% de pacientes
que responden no se consigue la remisin completa de
los sntomas (respuesta parcial). Por lo tanto, se puede
afirmar que, en el 50% de los pacientes, no se da una
respuesta satisfactoria (Tabla No. 1).
Tab. No. 1 PORCENTAJE DE RESPUESTA Y NO
RESPUESTA CON ANTIDEPRESIVOS
Un 40 a 50% de pacientes que permanecen en
farmacoterapia por 4 a 6 semanas, responden al
tratamiento.
Un 10 a 30% no responden a nuevos antidepresivos.
En un 10 a 25% la respuesta es parcial, sin remisin
completa de los sntomas.
Un 20% de los pacientes no se benefician despus de

41

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

una serie de ensayos teraputicos.

Esta situacin implica significativos aumentos del
costo del tratamiento para el paciente, su familia y la
sociedad en su conjunto. La incidencia de las enfermedades
mdicas asociadas a la depresin, es otro factor importante.
Asimismo, el suicidio es una complicacin de la depresin
que aumenta ms an los costos indirectos asumidos por
la sociedad. Por estas razones, clnicos e investigadores
laboran contnuamente en busca de diversas estrategias
teraputicas o abordajes alternativos que sean
universalmente efectivos en el manejo de la no respuesta,
que beneficien a pacientes refractarios y reduzcan los
costos, la comorbilidad y mortalidad asociada a la depresin.
Este artculo revisa detalladamente los tipos y
causas de la falta de respuesta teraputica en casos de
depresin y analiza las diversas alternativas disponibles
que histricamente se han ido desarrollando hasta el da
de hoy. Pasa revista tambin a las nuevas polticas de
investigacin en el contexto de la llamada medicina
basada en la evidencia.
II. CAUSAS DE LA FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA
1. Presencia de comorbilidades mdicas: La presencia de
otra enfermedad asociada puede contribuir
significativamente a la falta de respuesta teraputica, mala
respuesta o insuficiente respuesta a antidepresivos. Se
dan dos posibilidades en este contexto: una, el posible
error diagnstico, y otra, el que haya pasado desapercibido
un trastorno adicional (en cualquiera de los tres primeros
ejes del DSM-IV TR) cuya envergadura podra impactar
negativamente a la respuesta teraputica. Adems del
importante papel que juegan el abuso y dependencia a
sustancias, alcohol y tabaquismo (influyendo decisivamente
en las respuestas farmacocintica y frmacodinmica), los
siguientes son ejemplos que requieren cuidadosa
consideracin:
Eje I: Depresin psictica, depresin bipolar,
depresin atpica.
Eje II: Trastornos de personalidad severos,
especialmente el paciente limtrofe o
borderline.
Eje III: Enfermedades mdicas crnicas y de alto
riesgo: enfermedad coronaria y cardiovascular,
hipertensin arterial, diabetes, hiperlipidemia,
osteoartritis, etc.
En cada uno de estos ejemplos se debe
contemplar la posibilidad de utilizar psicofrmacos diferentes
a los antidepresivos en base a la presencia de patologa
asociada. As, en la depresin psictica se debe aadir un
antipsictico o en su defecto, recurrir a terapia
electroconvulsiva (TEC); en la depresin bipolar, prescribir

42

un estabilizador del humor, usar un IMAO o un medicamento

tipo bupropin, que no induzca ciclo rpido; igualmente,
en las depresiones atpicas revertir sus caractersticas
neurovegetativas mediante el uso de IMAOs, ISRSs o
ISRNs.
La complejidad diagnstica o comrbida es otro
punto que debe tenerse en cuenta entre los factores
causales de la falta de respuesta teraputica a
antidepresivos. Algunos desrdenes asociados a la
depresin dan lugar a conductas que por su propia patologa
inducen al incumplimiento teraputico. Es el caso de
trastornos comrbidos de personalidad.
2. Incumplimiento teraputico: El ejemplo anterior es un
problema persistente en la prctica mdica. Los pacientes
con trastornos de la personalidad, entre los cuales se
destaca el trastorno limtrofe 1 tienden a incumplir
sistemticamente con todo rgimen de medicacin.
Igualmente, las psicosis asociadas aumentan el grado de
negacin de la enfermedad y por consiguiente, la no
aceptacin del tratamiento, en este caso el uso
concomitante de neurolpticos y estabilizadores del nimo
con antidepresivos.
La psicoeducacin es fundamental para minimizar
el incumplimiento o no-adherencia, al lado de la discusin
abierta sobre los efectos colaterales. Es til identificar las
causas corregibles a travs de estrategias psicoeducativas
tales como informar al paciente sobre la naturaleza de la
enfermedad incluyendo sus causas biolgicas y
posibilidades de respuesta teraputica, as como los
conceptos de cronicidad, remisin, recada y recurrencia.
Tambin es importante evaluar si el incumplimiento
del paciente se debe a la desorganizacin cognitiva de la
propia enfermedad depresiva, la carencia de un
funcionamiento global aceptable o a factores de carcter
psicodinmico.
Cuando los pacientes padecen enfermedades
mdicas concomitantes, obviamente se requiere usar
medicamentos apropiados. Hay que recordar que estos
necesarios esquemas polifarmacuticos generan
importantes interacciones farmacocinticas, adems de
los inconvenientes derivados del la ingesta de una larga
lista de medicamentos.
Se han ideado diferentes estrategias para
contrarrestar este problema: memorandums recordatorios
ubicados en determinados lugares del local hospitalario o
1El trastorno limtrofe de la personalidad de manera particular, encierra

enigmticas correlaciones neurobiolgicas con el desorden depresivo

mayor, destacndose entre sus sntomas una gran labilidad afectiva
susceptible de un tratamiento farmacolgico ms especfico.

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

clnico (puertas, neveras, botiqun), cajas organizadoras

de pastillas por horas y das o el uso de un reloj con alarma.
En ltima instancia, el farmacoterapeuta tambin debe ser
psicoterapeuta, discutir todas las dificultades y dudas del
paciente a fin de construir y mantener una slida alianza
teraputica.
Por ltimo, debe considerarse otros factores de
falta de respuesta teraputica tales como la administracin
de un antidepresivo por tiempo insuficiente (semanas) y la
utilizacin de dosis subteraputicas, antes de considerar
al medicamento como ineficaz. Estos dos factores, al igual
que los examinados arriba, constituyen el proceso de
bsqueda de optimizacin de la respuesta teraputica.
III. PAUTAS PREVIAS DE OPTIMIZACIN ANTES DE
CALIFICAR A UN PACIENTE COMO DEPRESIVO
RESISTENTE
La pauta fundamental, antes de etiquetar a un
paciente en la categora de depresin resistente, consiste
en maximizar el tratamiento inicial; esto implica la revisin
del tiempo en que debe mantenerse a un paciente en el
regimen antidepresivo y la revisin sistemtica del rango
de dosis eficaz para cada agente.
Al ensayar un primer antidepresivo, es importante
evitar la suspensin prematura de la medicacin. Un perodo
de cuatro semanas es considerado como mnimo y aunque
histricamente no hay acuerdo en cuanto a criterios
definitivos, algunos autores consideran que a veces hay
que prolongar el tiempo hasta seis semanas o ms. Un
estudio sobre depresin recurrente, realizado en Pittsburgh,
identific un grupo de respondedores lentos, que requirieron
entre 10 a 16 semanas para mostrar remisin. La tercera
parte de los pacientes de este estudio present
fluctuaciones sintomticas despus de la sexta a octava
semana; este subgrupo presentaba patologa de tipo eje
II, altos niveles de estrs y disfuncin neurobiolgica leve.
En todo caso, no se justifica prolongar el tratamiento ms
all de su duracin estndar, a menos que el paciente
presente una mejora parcial de su sintomatologa que
justifique una extensin de la duracin del ensayo.
El otro aspecto de la maximizacin u optimizacin
del tratamiento es el manejo de la dosis del antidepresivo
en uso. Con frecuencia se falla por el uso de dosis bajas
de la medicacin. El uso de dosis altas est indicado con
frmacos antidepresivos que hayan demostrado tener una
farmacocintica lineal dosis-respuesta. Los niveles
sanguneos de antidepresivos no se correlacionan bien
con la respuesta teraputica. Por ejemplo, del 5 al 10%
de los pacientes que toman antidepresivos a dosis
adecuadas, muestran niveles subteraputicos. Es clsica
la descripcin de la ventana teraputica de nortriptilina
con caractersticas farmacocinticas tales que no producen

respuesta alguna ni a dosis altas ni a dosis muy bajas.

En relacin a los ISRS, se ha encontrado igual
respuesta a fluoxetina con dosis de 20 como de 60 mg
diarios, al cabo de 8 semanas. Trazodona y bupropin han
demostrado mejorar la respuesta en depresin severa en
dosis altas, pero esta estrategia se ve limitada por los
efectos secundarios de tales dosis. Una revisin de la
correlacin dosis-respuesta, para todos los antidepresivos
seguramente ser hecha en el futuro con el desarrollo de
algoritmos dictados por las normas de la nueva medicina
basada en la evidencia.
IV. DEFINICIN DE FALTA DE RESPUESTA, REMISIN,
RECADA Y RECUPERACIN
Generalmente se acepta que los pacientes deben
experimentar, por lo menos, una reduccin entre el 40 y
50% de la severidad de los sntomas durante las primeras
seis semanas de tratamiento antidepresivo para que el
resultado se considere exitoso. Existen diversas escalas
diseadas para evaluar objetivamente la respuesta
teraputica; se cuentan entre ellas escalas de
autoevaluacin por parte del paciente tales como el
Inventario de Depresin de Beck, otras aplicadas por el
profesional tratante, como la Escala de Hamilton para la
Depresin, (HAM-D) y finalmente las que pueden ser
administradas tanto por el paciente mismo como por el
mdico, por ej., el Inventario para Sintomatologa Depresiva
(IDS).
Como quiera que estas escalas no se aplican
comnmente en la prctica profesional, con frecuencia se
tiende a sobreestimar el progreso teraputico. El uso de
instrumentos como los descritos permite entonces
evaluaciones complementarias confiables. Con frecuencia
se utilizan dosis subteraputicas y por lo tanto ineficaces
de antidepresivos, y al no evaluarse correctamente la
respuesta antidepresiva, pueden pasar semanas sin
introducirse un cambio apropiado del esquema teraputico.
En la prctica psiquitrica tampoco se utilizan
rutinariamente herramientas sencillas de evaluacin como
la escala de Impresin Clnica Global (ICG), la cual es fcil
de aplicar con los aportes del paciente y del clnico. Esta
escala consta de siete puntos, en la cual mucho en la
respuesta equivale a 2 y muchsimo a 3. Por su lado, la
Escala de Evaluacin Global de Funcionamiento (GAF)
mide el estado general de funcionamiento psicolgico y
emocional del paciente en un rango de 0 a 100.
El profesional no debe contentarse con una
reduccin significativa inicial de los sntomas: sta puede
ser slo una meta temporal del tratamiento. Lo ideal es
que en varias semanas exista una completa remisin de
los sntomas. Por remisin debe entenderse el que los

43

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

sntomas hayan cedido y que los niveles de funcionamiento

global del paciente prcticamente no sean diferentes de
los de personas no deprimidas. Es claro que si no se
consigue una completa remisin, existe un alto riesgo de
recada con subsecuente disfuncionalidad social y
profesional. En otras palabras, una remisin parcial no es
aceptable y obliga a una reconsideracin o revisin del
tratamiento.
De otro lado, el tratamiento contina una vez que
se ha logrado la remisin completa. Esta fase de
sostenimiento o de prevencin de recadas, llamada por
algunos fase de terapia continuada debe tener un mnimo
de seis meses de duracin, antes de declarar al paciente
como recuperado. El plazo se basa en la probabilidad
acumulativa de recadas al descontinuarse la terapia
antidepresiva en la fase aguda.
V. OTRAS DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA
FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA
Existe una variedad, a veces confusa, de trminos
utilizados para denotar los diferentes puntos de cambio
en el curso de la depresin. Trminos similares como
recada y recurrencia, han sido usados de manera
inconsistente y distinta en diferentes estudios y contextos.
Se presenta a continuacin una lista de trminos y su
significado en el campo terico-prctico del estudio de la
teraputica de la depresin en el momento actual:
1. EPISODIO: definido por la presencia de un grupo o
nmero de sntomas en un cierto perodo de tiempo. Para
el DSM IV, por ejemplo, en el episodio depresivo mayor,
los sntomas deben haber permanecido, por lo menos,
durante dos semanas continuas.
2. REMISIN: perodo en el cual un individuo no tiene los
sntomas caractersticos del desorden. Para algunos puede
existir la remisin parcial, en la cual el paciente an presenta
sntomas mnimos.
3. RECADA: retorno de sntomas suficientes para satisfacer
el total de criterios de un episodio que no se recuper
completamente dentro del primer ao de tratamiento.
4. RECUPERACIN: es una remisin total que permanece
por un perodo definido de tiempo. Esto implica el fin de
un episodio de la enfermedad, no de la enfermedad per
se.
5. RECURRENCIA: despus que se ha dado la recuperacin
y luego de un ao continuo de tratamiento, si se produce
una reaparicin de sntomas, se habla de recurrencia, es
decir de un nuevo episodio.
V I . C O N C E P T O D E R E F R A C TA R I E D A D Y
ALTERNATIAVAS TERAPUTICAS
Hoy por hoy se considera que un paciente es
refractario al tratamiento antidepresivo, cuando se han
llevado a cabo varios ensayos teraputicos con

44

psicofrmacos antidepresivos de distintas familias qumicas

y perfiles clnicos, cada uno utilizado durante un periodo
razonable, no menor de un mes. Se asume que los
medicamentos son por cierto adecuadamente elegidos y
administrados en dosis apropiadas.
Thase y Rush han propuesto una clasificacin
descriptiva de las etapas del tratamiento de la depresin,
derivada del mtodo utilizado por los onclogos en el
tratamiento de enfermedades malignas, basado a su vez
en la mensuracin del progreso clnico. Estas etapas se
enumeran del siguiente modo:
1. ETAPA I: termina cuando se ha fracasado en un ensayo
adecuado con una de las principales clases de
antidepresivos.
2. ETAPA II: luego de la Etapa I, se ha fracasado con un
segundo ensayo adecuado utilizando un antidepresivo
totalmente diferente al usado en la primera etapa.
3. ETAPA III: se han cumplido las etapas I y II, y nuevamente
se fracasa con un ensayo adecuado utilizando un
antidepresivo tricclico.
4. ETAPA IV: despus de cumplir con la etapa III, fracaso
clnico con la utilizacin de un antidepresivo IMAO.
5. ETAPA V: se ha cumplido con las primeras cuatro etapas
y utilizndose ahora terapia electroconvulsiva (TEC) bilateral,
el resultado final es nuevamente negativo.
Esta secuencia, basada en observacin clnica
cuidadosa del curso y respuesta del paciente, permite
estimar el grado de resistencia luego de un nmero y tipo
de ensayos teraputicos adecuados, desplazndose de
manera jerrquica, de estrategias ms simples a ms
complejas. La quinta etapa marca el comienzo de la
refractariedad con el uso de un tratamiento neurobiolgico
potente como la TEC.
Este esquema no debe plantearse como un
algoritmo al cual hay que adherirse literalmente ya que,
segn el tipo de paciente, puede quebrarse el orden de
las etapas. En pacientes con depresiones atpicas, los
IMAOS son medicacin de primera lnea, y en depresiones
melanclicas graves, lo es la terapia electroconvulsiva. El
modelo supone la utilizacin, en las dos primeras etapas,
de antidepresivos de las generaciones posteriores a los
tricclicos. El nivel de avance de la farmacologa clnica
permite avizorar teraputicas diferenciales y modelos ms
precisos basados en la evidencia cientfica y el mayor
esclarecimiento de sus mecanismos de accin.

VII. ESTRATEGIAS CON MLTIPLES MEDICAMENTOS

El algoritmo anterior puede variar en el caso de
pacientes que no han respondido adecuadamente a un
ensayo ptimo con monoterapia antidepresiva despus

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

de la etapa I. En otras palabras, se intentara superar la

etapa I de varias maneras antes de pasar a la etapa II. A
continuacin se enumeran tales posibilidades:
1. Cambiar a otro antidepresivo de la misma clase.
2. Cambiar a un antidepresivo de diferente tipo.
3. Utilizar combinaciones de antidepresivos.
4. Mantener el mismo antidepresivo ineficaz, pero instalando
terapia de aumento (adicionando varios compuesto
psicoactivos).
5. Pasar a terapia electroconvulsiva.
Se considera que con la disponibilidad actual de
por lo menos siete clases de antidepresivos, incluyendo
mltiples agentes aprobados por la FDA dentro de tres de
ellas y contndose adems con una amplia gama de
agentes aumentadores, puede ser infrecuente el encontrar
pacientes que hayan fracasado con todas las opciones
viables.
En nuestro medio, no existen normas o polticas
de manejo farmacolgico racional basado en la evidencia.
Encontramos en la prctica pacientes popularmente
llamados toreados, los cuales han recibido mltiples
opciones teraputicas con diferentes nombres de
antidepresivos, fracasos en los que se observa noadherencia, administracin de dosis subteraputicas,
duracin insuficiente del tratamiento, etc., factores que
obviamente aumentan las posibilidades de refractariedad.
VIII. ESTRATEGIAS DE CAMBIO
La norma ms aceptada en relacin a estrategias
de cambios de antidepresivos establece que no se deben
cambiar medicamentos hasta que no se compruebe que
uno de ellos (monoterapia) es suficiente. Es probable que,
en los ltimos 35 aos, se haya abusado de la
descontinuacin de un agente antidepresivo por ser
considerado ineficaz y se le haya sustituido por uno alterno,
por ejemplo, tricclico por tricclico. Slo el tiempo validar
o no la utilidad de esta estrategia y sus limitaciones. Los
estudios de que se dispone han demostrado que solamente
del 10 al 30% de los pacientes que no responden a un
tricclico respondieron a otro compuesto de la misma
familia.
Al margen de este concepto, ha existido un criterio
tradicional que se requiere revisar. El por qu el cambio
de tricclicos mejoraba las depresiones resistentes se ha
atribuido al hecho de que existen depresiones
serotoninrgicas y noradrenrgicas. Esta postulacin de
trascendental importancia clnica ha partido de la
observacin que llev a correlaciones tales como depresin
ansiosa = serotoninrgica, depresin inhibida =
noradrenrgica.

El debate sobre este concepto no arrib a

conclusiones aceptadas; mas bien cay en una especie
de letargo-olvido, aun cuando tcitamente se sigue
utilizando por su poder de orientacin clnica. La verdad
es que existen depresiones con caractersticas mixtas
depresivo-ansiosas y ninguna depresin es absolutamente
noradrenrgica o serotoninrgica. Es ms, con la llegada
de nuevos antidepresivos se ha conocido que la
manipulacin farmacolgica sobre uno de los dos
neurotransmisores o sus receptores, modula al otro
obtenindose entonces un resultado final comn.
La consideracin de depresiones serotoninrgicas
y noradrenrgicas nunca fue apoyada plenamente por la
investigacin clnica, pero su utilizacin ha persistido.
Paralelamente, se encontr que siendo la amitriptilina un
antidepresivo serotoninrgico tambin lo poda ser la
imipramina, y viceversa; se consideraba que la imipramina
era ms noradrenrgica, pero a la postre se ha encontrado
tambin accin noradrenrgica con la amitriptilina. A su
vez, los metabolitos activos de la amitriptilina (nortriptilina)
y de la imipramina (desipramina) son noradrenrgicos. La
clorimipramina es el tricclico con mayor potencia de
inhibicin de recaptacin de serotonina, por lo que algunos
clnicos sugieren que ste debera ser el cambio ms lgico
ante una depresin resistente a un primer tricclico, hiptesis
que requerira por cierto una reevaluacin estadstica.
En la dcada del 80 se contaba con la posibilidad
de girar de un tricclico a un heterocclico (maprotilina y
otros), este ltimo grupo considerado entonces como de
antidepresivos de segunda generacin. As, algunos
estudios en pacientes con depresin resistente a tricclicos
mostraron una respuesta del 56% con el cambio a
trazodona. La nomifensina que fue retirada del mercado,
no mostr ser efectiva en esta estrategia. La eloxaprotilina,
agente selectivo de la recaptacin de noradrenalina, mostr
eficacia de hasta 27 % en depresiones resistentes De
acuerdo a estos estudios, los heterocclicos pueden mejorar
una depresin resistente, en reemplazo de tricclicos, entre
el 20 y el 50% de los casos.
En cuanto a la sustitucin de un tricclico o
heterocclico por un inhibidor de la recaptacin de serotonina
(ISRS), la eficacia de estos ltimos cubre el rango del 30
al 70 %. La zimelidina, prototipo de medicamento para el
estudio de los ISRS que ya no se utiliza en la prctica
clnica, present una eficacia del 25 al 75% en depresiones
resistentes a desipramina y maprotilina. Desde 1988 cuando
se introdujo la fluoxetina, se ha reportado gran cantidad
de casos de buena respuesta (51 %) en pacientes
resistentes a tricclicos; de manera similar, con paroxetina
la respuesta es superior al 50% en no respondedores a
imipramina, y de 64% en no respondedores a amitriptilina;
con fluvoxamina esta respuesta se ha reportado hasta en

45

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

75 %.
Por ltimo, el cambio de un tricclico a un ISRS
no ha sido investigado suficientemente. Hace pocos aos
se encontr que la desipramina o la maprotilina mostraron
respuesta del 50% en pacientes que no respondieron a la
zimelidina. Aunque no es inadecuado pensar en la
sustitucin de un tricclico por un ISRS, la tendencia
moderna pretende imponer apresuradamente un cambio
hacia los antidepresivos de ms reciente generacin. Debe
recordarse que la inefectividad de un ISRS no vuelve a un
paciente resistente a otro antidepresivo de la misma familia.
IX. USO DE INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAOs)
Este grupo de antidepresivos ha sido relegado
en las ltimas tres o cuatro dcadas a una segunda o
tercera lnea de tratamiento. En el esquema de Thase y
Rush ocupan el cuarto lugar, cuando otros medicamento
fracasan y despus de ellos slo cuenta la TEC. La razn
por la cual los IMAOs se dejaron como alternativas
posteriores al uso de todos los dems antidepresivos
includas las molculas ms recientes (ISNS, NASA y otros)
parece estribar en el temor a los efectos txicos e
interacciones farmacolgicas y alimenticias de estos
compuestos. Sin embargo, un buen nmero de clnicos
probablemente consideraran a los IMAOs como los
antidepresivos ms eficaces. De hecho, deben ser de
primera eleccin en las depresiones atpicas con sntomas
neurovegetativos inversos. El 50% de los pacientes
altamente refractarios responden a la tranilcipromina. En
general, se ha encontrado que los resultados con IMAOs
en pacientes resistentes o refractarios, son similares a la
adicin de litio y an superiores a la estrategia de aumento
con hormona tiroidea.
La braformina, IMAO tipo A selectivo, es mejor
tolerada que la tranilcipromina, y efectiva en pacientes no
respondedores a nortriptilina a maprotilina. Tambin se
demostr que la fenelzina es significativamente efectiva
en pacientes deprimidos no bipolares resistentes a la
imipramina y que presentan depresin atpica.
Eventualmente se pueden utilizar dosis elevadas de IMAOS,
pero hay que proceder cuidadosamente en la seleccin
del medicamento y analizar muy bien las caractersticas
clnicas del paciente, para un mejor control de los efectos
secundarios en casos de necesidad de dosis no
convencionales.
De otro lado, Thase y colaboradores han
encontrado que slo el 33% de los pacientes con depresin
mayor tpica respondieron a los IMAOs, comparados con
el 80% de aqullos con rasgos neurovegetativos (atpicos).
En general no se recomienda combinar tricclicos o ISRS
con IMAOS, debido a poderosas interacciones, incluyendo
el sndrome serotoninrgico. De otro lado, se ha informado

46

que la combinacin de ATCs con IMAOs es especficamente

eficaz en pacientes refractarios y puede ser especialmente
benfica cuando existe ansiedad grave concomitante. Se
considera en general, que esta combinacin puede ser
segura dentro de mrgenes aceptables. Hallazgos
recientes indican que ella puede disminuir la posibilidad
o riesgo de crisis hipertensivas, debido a las propiedades
- bloqueadoras de la recaptacin de aminas por parte de
los TCs.
X. USO DE TERAPIA ELECTROCONVULSIVA
Este se considera el quinto paso en las opciones
de tratamiento de pacientes que fracasan con ensayos
ptimos de medicacin antidepresiva. Se trata de uno de
los tratamientos neurobiolgicos ms antiguo, altamente
eficaz, con porcentajes de respuesta hasta del 70% o ms.
La efectividad en depresin resistente ha sido comparada
como similar al tratamiento con IMAOs, o al aadido de
litio, pero en general se considera como la opcin
teraputica superior a todas las dems, o de eficacia sine
qua non para depresin refractaria. Su estndar mnimo
debe ser de ocho sesiones y su limitacin ms sustancial
es su carcter emprico.
Es fundamental la diferencia entre descarga
unilateral y bilateral. La bilateral se considera ms eficaz.
Tambin depende del tiempo que dure la convulsin y la
monitorizacin de sta. Bsicamente, se considera que la
TEC est indicada en aquellos pacientes que muestran
altas tasas de recada de depresin resistente en el curso
de varias estrategias teraputicas. Cuando la terapia
electroconvulsiva no ha dado suficientes resultados, sin
embargo se observa que los pacientes se vuelven sensibles
a la medicacin antidepresiva, sensibilidad que se ha
considerado es dependiente de los receptores
postsinpticos utilizados.
Se cuestiona que ste sea el nico tratamiento
en psiquiatra que, en general, se suspende o concluye
inmediatamente despus de haber demostrado su utilidad.
Por tal razn se ha recomendado continuarlo como terapia
de mantenimiento con una combinacin de antidepresivos
tricclicos. Se ha comprobado que esta ltima estrategia,
junto con nortriptilina y litio, es eficaz para reducir el riesgo
de recada. La estrategia de mantenimiento con TEC como
refuerzo (una o dos veces al mes) es objeto de un estudio
multicntrico en marcha.
XI. ESTRATEGIAS DE AUMENTO
Histricamente, a finales de la dcada de los 70
y comienzo de los 80, la utilizacin de mltiples
medicaciones para tratar un solo trastorno psiquitrico se
consideraba anatema y mala prctica. Ms tarde empez
a contemplarse la posibilidad de que el uso combinado
de medicamentos, ms bien considerado como coofarmacia

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

era posible si se utilizaba racionalmente el criterio de

potenciacin de mecanismos de accin, es decir un cambio
del equvoco concepto de polifarmacia hacia un principio
polifarmacoteraputico justificado. En un comienzo, se
postul por cierto el uso racional de antidepresivos
tricclicos, IMAOS, litio y neurolpticos para el tratamiento
de la depresin resistente. En las dos ltimas dcadas se
distingue entre combinaciones racionales e irracionales
de manera tal que la formulacin concomitante de dos o
ms agentes de la misma clase se oriente al logro del
llamado efecto cofarmacutico .
Actualmente el trmino aumento se utiliza para
describir solamente las estrategias que pretendan ampliar
el mecanismo de accin de un compuesto antidepresivo
estndar que no haya sido efectivo. Esta ampliacin o
reforzamiento puede funcionar tanto por va
farmacodinmica como por va farmacocintica. A esta
estrategia tambin se le ha llamado de potenciacin.
Dentro de este marco los agentes ms o mejor estudiados
son las sales de litio, la hormona tiroidea, pindolol, buspirona
y los psicoestimulantes. Otros agentes y otras estrategias
parecen ser tambin prometedoras.
En oposicin al trmino estrategia de aumento
se ha sugerido que se utilice el de terapia conjunta en
aquellos casos en los cuales se aade un medicamento
para proveer efectos clnicos complementarios, por ejemplo
cuando se agrega una benzodiacepina para ayudar a
controlar la ansiedad o el insomnio; se dice que estas
estrategias no aumentan realmente el mecanismo de
accin bsico de los antidepresivos. El uso de un segundo
medicamento psicotrpico con el fin de revertir los efectos
colaterales que surgen por el tratamiento puede ser
considerado como otro tipo de terapia conjunta.
El uso concomitante de dos medicamentos para
dos indicaciones diferentes o patologas alternas, se
describe mejor como terapia combinada; tal es el caso,
por ejemplo, del aadido de un estabilizador del humor a
un antidepresivo para el tratamiento de la depresin bipolar,
o de un neurolptico para el tratamiento de la depresin
psictica. Se han considerado tambin como terapias de
aumento, la fototerapia con luz blanca y brillante, cuando
se aade a la farmacoterapia en la depresin estacional.
Otra estrategia de aumento en pacientes resistentes a los
antidepresivos es la privacin parcial del sueo de manera
sostenida, estrategia intensiva y molesta para los sujetos
que requieren hospitalizacin. La psicoterapia enfocada y
orientada al problema se ha considerado como otra
alternativa no farmacolgica de ayuda, ya que facilita la
capacidad de manejo del paciente, del estrs, las
dificultades interpersonales y los sntomas depresivos
persistentes.

An no se ha definido claramente si la utilizacin

de dos antidepresivos de manera concomitante (caso
trazodona) se clasificara como una terapia de aumento o
de combinacin. En la prctica se ha ensayado la
combinacin de ISRS con ATCs, bupropin, nefazodona
o mirtazapina, pero estos ensayos an no tienen la suficiente
evidencia cientfica para demostrar si son ms efectivos
que la simple estrategia de monoterapia con un
antidepresivo de amplio espectro como la clorimipramina
o la venlafaxina. An ms, despus de 30 aos de
experiencia con la combinacin de ATC sedantes e IMAOs,
esta estrategia aun no ha sido probada como ms eficaz
que el uso exclusivo de IMAOs.
La alternativa de usar un tricclico ms un inhibidor
de la recaptacin de serotonina (ISRS) merece discusin.
Se ha observado mejora de un 80% con la combinacin
de fluoxetina y un antidepresivo tricclico (ATC) a dosis
teraputicas. La estrategia se empez a utilizar en casos
de pacientes que no respondan a monoterapia con ATC..
A la inversa no se estableci el mismo efecto cuando
fallaba la terapia con fluoxetina sola y se adicionaba luego
medicacin tricclica. No se conocen estudios sobre la
eficacia del tratamiento combinado de sertralina o paroxetina
adicionando un antidepresivo tricclico, como tampoco se
sabe con precisin si la interaccin teraputica entre estos
dos grupos de antidepresivos es de carcter
farmacodinmico o farmacocintico.
Otro trmino utilizado en este contexto es el de
potenciacin, con el cual se ha querido tambin sealar
la aceleracin del tiempo de respuesta. El objetivo de esta
alternativa es reducir el costo de la terapia en la fase aguda,
lo cual constituye una ventaja especialmente durante el
tratamiento hospitalario; por otro lado, beneficia al paciente
al disminuirle la experiencia incapacitante y los sentimientos
de minusvala engendrados por su condicin clnica. Entre
las terapias concomitantes para reducir el tiempo de
respuesta teraputica (potenciacin), se encuentran el uso
tambin conjunto de hormona tiroidea, litio, benzodiacepinas
y antidepresivos similares.
Eleccin de Monoterapia Alternativa vs. Estrategias de
Aumento.
Las estrategias de aumento superan a la
monoterapia alternativa (cambio a otro tipo de antidepresivo)
en base a dos ventajas potenciales: 1) Se evita la
exacerbacin de sntomas que resulta de la suspensin
del antidepresivo inicial. 2) Se obtiene una respuesta ms
rpida. Por estas razones, cuando la estrategia de aumento
es efectiva, se beneficia el paciente reduciendo su noadherencia y la duracin del tiempo de enfermedad. La
disminucin del numero de controles mdicos, tambin
permite un mejor manejo financiero del segundo
medicamento a utilizarse.

47

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

Las desventajas son: 1) Posible mayor costo de

la droga de potenciacin. 2) El grado de confianza en la
efectividad de la estrategia. Todos los antidepresivos
aprobados tienen una mayor base emprica de eficacia en
estudios clnicos comparativos controlados frente a placebo,
ventaja con la cual no cuentan las estrategias de aumento.
Las monoterapias alternativas gozan de otras ventajas
como simplicidad, bajo riesgo de interaccin de drogas y
menos efectos colaterales. Deben tenerse en cuenta los
periodos que es necesario esperar antes de cambiar a un
nuevo antidepresivo.

Cuando se debe proceder a la Estrategia de Aumento.

En primer lugar se debe hacer un balance clnico
sobre el uso adecuado de dosis y duracin del tratamiento,
ya que antes de cambiar a una nueva estrategia de
tratamiento, el clnico debe estar seguro de que el ensayo
precedente ha incluido dosis adecuadas y aun altas (dosis
teraputica mxima tolerada o margen teraputico),
administradas durante periodos razonables.
En general se considera que las caractersticas
de la respuesta antidepresiva temprana pueden ser un
factor til de prediccin de resultados cuatro a seis semanas
ms tarde. Este periodo de tratamiento con dosis clnicas
usuales, seguido por un periodo de una o dos semanas
con dosis mximas tolerables, sirve como regla bsica
para transiciones posteriores a diferentes estrategias de
tratamiento.

XII. DESCRIPCIN DETALLADA DE LAS ESTRATEGIAS

DE AUMENTO
En primera instancia se describirn las estrategias
de aumento ms comunes y mejor estudiadas, en orden
cronolgico e histrico de aparicin (Fig. No.1). Luego se
describirn las estrategias de aumento ms recientes que
tienen potencial valor heurstico experimental o dirigido
(Tablas 2 y 3).
La estrategia de aumento ms antigua proviene
de la dcada de los 60 y consiste en el uso de estimulantes.
Se basa en la ampliacin de la neurotransmisin
noradrenrgica o dopaminrgica (accin farmacodinmica)
y adems, el aumento de los niveles en sangre de los
antidepresivos tricclicos (potenciacin farmacocintica).
Se afirma que puede ser til como terapia conjunta para
mejorar la concentracin, la energa y la lbido en pacientes
deprimidos. En un estudio de pacientes con historia de
distimia recurrente, utilizando estimulantes como
aumentadores, se encontr mejora de los sntomas
depresivos en todos los casos, actuando especialmente
sobre sntomas como fatiga y apata. Mareos, hipotensin
e irritabilidad son los efectos secundarios ms frecuentes.

48

El record de esta estrategia es, en trminos generales,

dbil, particularmente cuando se le compara con otras.
Como quiera que los estimulantes tienen un bien reconocido
potencial de abuso y su eficacia en la estrategia de aumento
no ha sido determinada con estudios cuidadosamente
controlados, muchos clnicos reservan el aumento con
estimulantes para tratar etapas ms avanzadas de
refractariedad.
La segunda estrategia de aumento en la cronologa
histrica fue el uso de hormona tiroidea (1970). Sus
resultados son variados, ambiguos y, en casos, hasta poco
convincentes. Inicialmente se pens que esta alternativa
aumentaba la funcin noradrenrgica. Hoy en da se
considera que la hormona T3 puede disminuir la funcin
de la tiroides intracelular y/o suprimir los niveles de liberacin
de la hormona tirotrpica en el cerebro. Por otro lado, la
administracin de hormona tiroidea puede corregir un
hipotiroidismo subclnico subyacente y, por lo tanto, no
diagnosticado e inducir una baja de la actividad tiroidea
intracelular. Se infiere entonces que tener en cuenta los
niveles de hormonas tiroideas es muy pertinente en
pacientes que no responden a los antidepresivos. Los
pacientes con mayor riesgo de disfuncin tiroidea incluyen
mujeres jvenes, aquellos que han recibido litio y los que
se quejan de anergia, aumento de peso e intolerancia al
fro, sntomas que, obviamente, pueden tambin estar
asociados a depresin.
Generalmente se administra L-triyodotironina a
dosis de 25 a 50 mcg, aadida al antidepresivo de base.
Los estudios iniciales evidenciaron que el inicio simultneo
de hormona tiroidea y antidepresivos tricclicos reduca
adems el tiempo de respuesta en mujeres deprimidas
(estrategia de potenciacin-aceleracin de la respuesta).
Tambin se hall que el uso de T3 es mucho mejor que el
uso de T4, con eficacias del 53% versus 19%,
respectivamente.
Targum y colaboradores encontraron tambin que
la eficacia del aumento de la hormona tiroidea se limitaba
a un grupo de pacientes que, aparte del cuadro depresivo,
presentaba alteracin de las hormonas TSH o TRH. Un
estudio en el que se compar placebo, litio y Ltriyodotironina, mostr que la hormona T3 era mejor que
el placebo, mientras que la efectividad del litio y de la T3
fueron similares.
En general el asociar un ATC con T3, Ltriyodotironina (25 a 50 mcg), parece arrojar una eficacia
del 25 al 60% de los casos de depresin resistente a
tricclicos. La eficacia de la combinacin entre T3 e ISRS
no ha sido an establecida. Un estudio pequeo pero bien
controlado demostr aumento de la velocidad de la
respuesta a TEC cuando se administr con 50 mcg de T3.

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

Por ltimo, no se ha encontrado aumento de los efectos

adversos en la combinacin de antidepresivos tricclicos
con la hormona tiroidea, como tampoco riesgo de efecto
adictivo o de toxicidad cardiaca.

La tercera estrategia de aumento que

histricamente apareci fue el uso del litio como tal.
Proviene de los aos 1970-1980. Probablemente es la ms
popular y la ms utilizada con tal fin. Con base en la
bsqueda de la potenciacin de la transmisin
serotoninrgica y la modulacin de segundos mensajeros
por el camino del fosfatidil-inositol, sta se ha convertido
en una importante estrategia de combinacin. Este enfoque
ha recibido hoy en da el mayor respaldo emprico. Las
primeras observaciones en la dcada del 80 reportaron
respuestas observables en perodos sumamente breves,
incluso 48 horas despus del comienzo de la administracin.
El tambin positivo efecto de la combinacin de litio con
ATCs y neurolpticos en depresiones resistentes con rasgos
psicticos, si bien induciendo mejora no a las 48 horas
pero s entre la segunda y sexta semana de tratamiento,
condujo a la postulacin de dos modos de accin: un
efecto sinrgico agudo y un efecto antidepresivo primario
que aparecera ms lentamente.

Uno de los reportes ms positivos fue la

combinacin de clorimipramina-carbonato de litio y Ltriptfano, que se conoci como coctel New Castle.
Posteriormente, el uso de L-triptfano fue proscrito al
reportarse sndrome miostico-eosinoflico secundario a su
uso. En otros estudios, se encontr que el tratamiento
simultneo con fluoxetina y litio, produca ms efectos
colaterales y recadas transitorias ms frecuentes. As
mismo, la eficacia del litio asociado con un antidepresivo
tricclico o heterocclico vara dentro de un rango amplio,
20 al 100%, cuando administrado por lo menos durante
cuatro semanas.

Otras observaciones en torno al uso del litio

como estrategia de aumento incluyen: 1) Litio potencia la
eficacia antidepresiva del ATC en los pacientes refractarios
probablemente a causa de sus efectos reforzadores pre
y postsinpticos sobre el sistema de la 5HT (5hidroxitriptamina o serotonina); 2) No hay muchos estudios
en cuanto a la eficacia del litio como aumentador del efecto
antidepresivo de ISRSs; 3) En relacin al punto anterior se
podra especular que habra poco campo para ampliar la
neurotransmisin serotoninrgica luego de un ensayo con
alta dosis de ISRSs. A ello se aade la posibilidad de
potenciacin de los efectos colaterales mediados por la
serotonina (sndrome serotoninrgico). 4) Recientemente,
la combinacin de ATCs con litio demostr ser efectiva en

un nmero limitado de pacientes depresivos delirantes que

no respondan al tratamiento combinado con neurolpticos
y ATCs. Esta combinacin podra considerarse en el manejo
de pacientes deprimidos bipolares, no slo porque este
grupo puede responder a ATCs, sino tambin porque el
ATC puede precipitar episodios manacos (Bipolar Tipo
III) que, entonces, seran prevenidos por el litio.

En sntesis, a las sales de litio se les ha otorgado

un modesto efecto antidepresivo, particularmente para
pacientes del espectro bipolar y, por lo tanto, puede
justificarse la continuacin de esta estrategia por un
perodo ms largo que otras.

La asociacin de un neurolptico con

antidepresivos data de fechas anteriores a la aparicin de
los antipsicticos atpicos. En realidad, los neurolpticos
convencionales tienen muy poco efecto antidepresivo,
pero se opin que en las depresiones no psicticas podran
ser benficos por su efecto sedante y ansioltico. Se
encontr que algunas fenotiazinas como la perfenazina,
potencializan a los ATCs mediante la inhibicin competitiva
del metabolismo del antidepresivo. En general, se piensa
que el uso concomitante de neurolpticos puede estar
claramente indicado en las formas delirantes de las
depresiones resistentes.

En quinto lugar histricamente, 1990 vio la

aparicin de la buspirona en su uso como estrategia de
aumento. Esta molcula ejerce un agonismo parcial del
receptor 5-HT1A, somatodendrtico, heterorreceptor y
postsinptico, pero tambin produce antagonismo alfaadrenrgico por va del metabolito 1-(2-pirimidinil piperazina).
Actualmente se estn realizando ensayos clnicos aleatorios
controlados para establecer su eficacia frente a placebo.
Esta molcula tiene una accin neuroqumica
complementaria que se ejerce sobre la transmisin
serotoninrgica pre y postsinptica. Este efecto tiene dos
fases: luego de un breve lapso de administracin, la
buspirona activa los autorreceptores presinpticos de 5HT1A inhibiendo las neuronas serotoninrgicas mediante
un feedback negativo; despus, con el uso prolongado se
produce desensibilizacin de los receptores presinpticos
de 5-HT1A, dando como resultado un incremento en los
niveles de serotonina.

Blier y Bergeron describen tambin en 1990 el

uso concomitante de buspirona con pindolol, estableciendo
as una sexta estrategia de aumento. La combinacin de
pindolol con ISRS ha sido bien tolerada: los efectos
adversos ms comunes son nuseas, diarrea y cefalea.

49

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

Fig. No. 1 Resumen del mecanismo de accin de

algunas estrategias de aumento. Modificado de
Blier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct treatments
for rapid onset of action and greater efficacy in major
depression en Antidepressant Therapy. At The dawn of
the third millennium. Editado por Briley M and Montgomery
Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.
Los medicamentos anticonvulsivantes, pueden
ser una stima alternativa, aun cuando no hay estudios
controlados que la soporten. En informes de casos se ha
reportado mejora despus de aadir carbamacepina (300
mg/da) a clorimipramina y cido valproico a fluoxetina o
a fluvoxamina. La lamotrigina y el gabapentn muestran
tambin actividad antimanaca y antidepresiva. El
gabapentn, parece ser seguro y bien tolerado; en cambio,
la lamotrigina requiere cuidado del manejo de las dosis y
monitorizacin por su potencial produccin de un rash
severo. Con topimarato, los resultados son inconsistentes.
Los modernos antagonistas de dopamina, se
encuentran entre las estrategias mas recientes en estudio.
Los as llamados antipsicticos atpicos poseen, entre sus
efectos benficos, la induccin de una respuesta directa
sobre la ansiedad, el insomnio y la agitacin a travs del
bloqueo de receptores 5-HT2, pero tambin pueden mejorar
caractersticas encubiertas, casi psicticas; igualmente,
potencian los efectos antidepresivos por la liberacin de
monoaminas en la corteza prefrontal cuando se administra
con inhibidores de la recaptacin de serotonina.
Existe un estudio que compar durante seis
semanas fluoxetina 20-60 mg/da en un grupo frente a otro
con igual dosis de fluoxetina ms olanzapina (13.5 mg/da
promedio), y un tercer grupo control con slo olanzapina
ms placebo (12.5 mg/da). Los resultados favorecieron
consistentemente al grupo que recibi la terapia combinada.
Estudios ms grandes de este tipo con olanzapina, se
encuentran actualmente en varias etapas de realizacin.
Un pequeo estudio con risperidona como el agente
coadyuvante mostr una respuesta positiva en puntajes
del HAMD.

50

El modafinil se puede utilizar como una droga

estimulante en depresin refractaria. Utilizada como
medicacin en la narcolepsia, su indicacin como agente
potenciador sera razonable, de manera similar a la de los
estimulantes dopaminrgicos, aunque su mecanismo de
accin es relativamente diferente (poca afinidad para el
transportador de recaptacin presinptica), y se considera
que puede trabajar tambin reduciendo la liberacin de
cido alfa-aminobutrico.
Las estrategias de aumento ms recientes con
valor heurstico potencial, experimental o dirigido se incluyen
en la Tabla No. 3. Se pueden mencionar: a) La combinacin,
en s misma, de antidepresivos, frecuentemente utilizada
pero no probada. b) El uso de estrgenos, indicacin
limitada a mujeres peri o postmenopusicas. c) La
testosterona, la cual podra tener efectos colaterales
preocupantes para las mujeres; d) La dexametasona,
potente glucocorticoide sinttico, podra estar indicada
slo en el caso de que se quiera suprimir la presencia de
un hipercortisolismo persistente en pacientes severamente
deprimidos, controlando la desregulacin de receptores
glucocorticoides y mineralocorticoides cerebrales activos
en la depresin endgena. e) Con el mismo fin se ha
ensayado el ketoconazol, medicamento antimictico que
frenara la conversin de molculas esteroideas. f) Tambin
se han ensayado los agonistas de dopamina que pudieran
tener efecto en depresiones retardadas, como es el caso
del uso del modafinil. g) Por ltimo, medicaciones
nutracuticas como el cido graso Omega-3
eicosapentaenoato cuyos resultados han sido utilizados
en protocolos RCT o ECR (Ver Consideraciones para la
nueva investigacin) con resultados hasta ahora poco
concluyentes y hasta desconcertantes.
Puede sealarse que estas estrategias de
aumento,, a pesar de ser menos comunes podran beneficiar
a subgrupos pequeos de pacientes deprimidos,
adecuadamente seleccionados.
Tabla No. 2 ESTRATEGIAS DE AUMENTO MS COMUNES Y MEJOR ESTUDIADAS,
EN ORDEN CRONOLGICO E HISTRICO DE APARICIN
Estrategia de aumento

Dcada de presentacin Mecanismo de accin propuesto

Estimulantes

1960

Potenciacin de la neurotransmisin adrenrgica.

Aumento de los niveles en sangre de ATC (?)

Tiroides

1970

Potenciacin de la neurotransmisin
noradrenrgica.
Correccin de hipotiroidismo subclnico.
Baja regulacin de la actividad tiroidea intracelular.

Litio

1980

Potencializacin de la neurotransmisin
serotoninrgica
Modulacin del paso fosfatidil-inositol.

Buspirona

1990

Agonismo receptor parcial 5-HT1A

(somatodendrtico, heteroreceptor y postsinptico).
Antagonismo alfa-adrenrgico (va metabolito,
1-2(pirimidinil) piperazina.

Pindolol

1990

Antagonismo selectivo 5-HT1A (somatodendrtico).

Anticonvulsivantes (carbamazepina,
cido valproico, lamotrigina y gabapentin)

1990

An no bien esclarecido

Antipsicticos
Atpicos (risperidona y olanzapina)

1990

Antagonismo sobre receptores 5-HT 2

(va transmisin serotoninergica)

Modafinil

2000

Medicacin considerada psicoestimulante con

poca afinidad para el transportador de dopamina.
Tambin puede actuar reduciendo la liberacin del
cido alfa-aminobutirco

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

Tabla No. 3 ESTRATEGIAS DE AUMENTO EXPERIMENTALES O DE USO POTENCIAL

Estrategia

Comentario/Limitante
Popular pero no probada

Combinacin antidepresivos
Posiblemente slo es til en mujeres pre y postmenopusicas
Estrgeno
Efectos colaterales preocupantes en mujeres
Terstosterona
Dexametasona
Ketoconazol
Agonistas de dopamina

Probablemente indicado slo para suprimir hipercortisolismo

persistente
Igual que el anterior
Posiblemente efectivos en depresiones retardadas (broncocriptina,
pergolida, praipexole)

Cunto tiempo debe continuar la estrategia de aumento?

No existe suficiente certeza sobre el tiempo ptimo que
se debe mantener la terapia con cualquiera de las
estrategias de aumento mencionadas. Partiendo de que
el tratamiento sostenido con litio provee cierto grado de
eficacia profilctica en pacientes monopolares e
independientemente del efecto de aumento, se presume
que el mismo concepto es aplicable a psicoestimulantes
como el pindolol y a compuestos como la hormona tiroidea.
Por ahora no existe base emprica que ratifique si el
medicamento aumentador debe mantenerse
paralelamente con el antidepresivo , o por el contrario, si
se debe ir disminuyendo cuando se ha logrado un periodo
mnimo de remisin estable de por lo menos cuatro meses.
X I I I . O T R A S I M P O R TA N T E S
TERAPEUTICAS APLICABLES

A LT E R N AT I VA S

Estimulacin Manual Transcraneal Repetitiva

(EMTr) y Estimulacin del Nervio Vago (ENV).
Estas tcnicas intentan constiturse hoy en da en
las principales alternativas a la terapia electroconvulsiva.
Han sido llamados tratamientos subconvulsivos y no
requieren uso de anestesia general. De esta manera, la
seguridad se convierte en una ventaja potencial frente a
TEC. Otras ventajas incluyen la tolerabilidad, el costo,
mnimos efectos colaterales y el hecho de que no se utilizan
salas de ciruga.
La eficacia de la EMTr puede estar limitada a los
casos de depresin leve o moderada. La evidencia de
eficacia en pacientes con depresiones ms severas es
escasa. Los parmetros de frecuencia de la dosis y duracin
del procedimiento todava estn siendo evaluados y se
espera mejorar los mtodos que provengan del estmulo
magntico. De su lado, la EVN present resultados iniciales
prometedores; sin embargo, existen datos an no
publicados sobre un estudio control desconcertante. En
conclusin, ambas estrategias se pueden considerar
experimentales y hasta el momento ninguna de las dos se
considera alternativa clara para el tratamiento de pacientes
que no responden a TEC.
Psicociruga.
Esta estrategia ha sido materia de intensos
debates ticos, pero contina siendo un instrumento til

en casos severos que no responden a ningn otro

tratamiento. Los estudios han mostrado xito con
leucotoma estereotxica. El ndice de remisin oscila entre
el 25 y el 50%. Se debe tener en cuenta complicaciones
posteriores como epilepsia y cambios irreversibles de la
personalidad.
XIV. PSICOTERAPIA
Las psicoterapias tambin son importantes para
enfrentar problemas como dificultades psicosociales
persistentes, disfuncin matrimonial de larga data, pobre
apoyo social y trastornos de personalidad ya que se han
encontrado varios de stos correlacionados, mejor
replicados, en pacientes que no responden a antidepresivos.
La psicoterapia puede ampliar el espectro de la eficacia
de los antidepresivos. Este efecto adictivo ha sido
documentado en estudios con pacientes con trastornos
del humor, difciles de tratar (depresin crnica, recurrente
o severa y bipolar). Hoy se considera que a travs de
modelos de psicoterapia, existe respaldo de nivel C (ver
Consideraciones para la nueva investigacin) como
alternativa para pacientes con depresin refractaria.
X V. C O N S I D E R A C I O N E S PA R A L A N U E VA
INVESTIGACIN
La investigacin en pacientes que no responden
a antidepresivos es muy difcil de conducir. No se han
hecho suficientes estudios bien controlados dada la
magnitud del problema. Ejemplo de esto es que se requerira
enrolar por lo menos 200 pacientes no tratados, para
conducir un estudio con placebo de algunas de las
novedosas estrategias de tratamiento, para depresin
resistente en la etapa I. Esta propuesta se basa en que
entre un 40 60% responden al antidepresivo estndar
inicial (cifra que representa un equivalente de 80 a 120
pacientes). Asimismo, se presentara un agotamiento con
el protocolo, calculado en un 10 20% (20 a 40 pacientes);
exclusin de pacientes por incumplimiento 10 20% (20
a 40 pacientes) y finalmente la posibilidad de comorbilidades
serias y desconocidas, 5-10% (10 a 20 pacientes). Estas
cifras representaran los 200 pacientes enrolados
inicialmente. Siguiendo esta lgica se necesitara que por
lo menos 1.000 pacientes nuevos iniciaran un tratamiento
para hacer un estudio que pudiera llegar a la etapa IV de
resistencia.
Si se tiene en cuenta los altos costos ocasionados
para la depresin resistente al tratamiento (DRT) y sobre
la base de que la depresin requerira una inversin de
50.000 millones de dlares en USA, la mitad de este
presupuesto (25.000 millones de dlares) o ms, lo
ocasionara un nmero relativamente menor de pacientes
con depresiones difciles de tratar. Se ha calculado que
casi el 20% de pacientes deprimidos no se benefician con
una serie de ensayos teraputicos.

51

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

Dadas estas cifras, la estrategia ms ampliamente

acogida para aumentar la calidad y controlar los costos
(costo-efectividad) debe ser la implementacin o uso de
algoritmos de tratamiento originados en la llamada medicina
basada en la evidencia, procurando la eliminacin de
costosas a inefectivas prcticas en el manejo de pacientes
con depresin refractaria.
Desde esta perspectiva, la evidencia de una estrategia de
tratamiento se puede sopesar en base al siguiente esquema:
D: Informes anecdticos positivos, pero sin gran respaldo
de paneles de expertos.
C: Informes anecdticos y series de casos, con respaldo
de algunos expertos.
B: Por lo menos un ensayo aleatorio positivo, adems del
nivel C de evidencia.
A: Mltiples ensayos aleatorios positivos y confirmacin
meta-analtica, adems del nivel B de evidencia.
Como es de comprender, los tratamientos que tengan
respaldo cientfico de evidencia a nivel A, deben ser la
primera eleccin. Es importante tener en cuenta, sin
embargo, los siguientes puntos:
1) Ningn antidepresivo nuevo, aprobado por la FDA, por
ejemplo, llena los criterios para una clasificacin A, o sea
que estos agentes no han sido sometidos a mltiples
estudios aleatorios y confirmacin meta-analtica.
2) Las pautas logradas por consenso de los expertos (punto
C), deben aceptarse tentativamente hasta que se disponga
de mayor evidencia cientfica.

El curso clnico de la depresin unipolar ha sido

dividido en fases dentro de un esquema muy simple y muy
til, ideado por Kupfer y colaboradores (Fig. No. 2). El
concepto sirve para especificar los componentes
sindrmicos y sintomticos del curso de la depresin por
debajo y por encima de una lnea promedio de base
(normalidad, como se denota en la Fig. No. 1). De esta
manera se pueden identificar diferentes grados de
severidad. Los pacientes pueden mejorar con el tratamiento
antidepresivo aun cuando aun pueden permanecer en un
nivel sintomtico (remisin parcial).
A partir del abordaje teraputico a lo largo de un
ao, se pueden encontrar varias etapas en el curso clnico
de la depresin.. La primera es la llamada aguda, en la
cual el tratamiento dura entre seis a 12 semanas. Este
periodo es clave: por un lado, seala claramente que la
totalidad del tratamiento no puede ser solamente de 4
meses como se da en estudios con muchos productos;
por otro, incide en el hecho de que no hay muchos estudios
a largo plazo, o de ms de un ao de duracin.
La segunda fase del tratamiento de la enfermedad
depresiva mayor es la etapa de continuacin, la cual va
de cuatro a nueve meses. En esta etapa, se recomienda,
como se ha enfatizado a travs de este artculo, el correcto
manejo de las dosis y del tiempo de tratamiento.
Finalmente, se describe la tercera etapa del tratamiento
sobre el curso crnico de la depresin mayor, fase
denominada de mantenimiento: en ella, es mandatorio el
seguimiento idntico del tratamiento previo al cual ha
habido respuesta favorable, por lo menos hasta
completarse el primer ao.

3) La sigla RCT (en ingls Random Clinical Trial, en espaol

ECR, Estudio Clnico Randomizado) debe reflejar por lo
menos un ensayo aleatorio positivo, adems del nivel C
de evidencia (punto B).
En el momento actual, muy pocas de estas
estrategias, aun cuando en uso, tienen el suficiente nivel
de respaldo emprico que exige la FDA para aprobar un
nuevo antidepresivo. Estas pautas establecen la realizacin
de por lo menos dos estudios tipo RCT/ECR que se
consideran fundamentales y que sean positivos,
controlados frente a placebo. Este concepto es vlido en
general para casi todas las estrategias con pacientes
refractarios aqu descritas, incluyendo las alternativas
(etapa I a V) propuestas por Thase y colaboradores.
En los prximos aos, se espera que surja una nueva era
de evidencia para las alternativas del tratamiento de la
depresin refractaria, como resultado de una variedad de
proyectos de investigacin de largo alcance como el Star*D,
auspiciado por el Instituto Nacional de Salud Mental de
los Estados Unidos. Este complejo programa (en espaol,
Alternativas de Tratamiento Sistemticas para mitigar la
Depresin), utiliza diversas molculas con protocolos
claros para inquirir en torno a evidencias de respuesta en
los niveles I-V y estrategias de aumento. Los primeros
resultados han sido ya publicados.
XVI. PAUTAS PARA EL MANEJO DEL CURSO CLNICO
DE LA DEPRESIN

52

Fig. No. 2 Fases de la depresin unipolar. Modificada de

Psychopharmacology The Fourth Generation of Progress.
(Bloom y Kupfer. Cap. 61). Editado por Bloom F, y Kupfer
D. Raven Press, New York,1995, Pag. 1069 ,originalmente
tambien proveniente de ref. Kupfer DJ. Long-term treatment
of depression. J Clin Psychiatry 1991;52 (Suppl):28-34
La reaparicin de sntomas se llama recada, si
estos surgen durante el primer ao de tratamiento, y
recurrencia cuando se producen despus de ese lapso.
En trminos prcticos, el propsito del tratamiento de la
fase aguda es lograr la remisin de los sntomas emergentes
del episodio; en la fase de continuacin, estabilizar la

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

remisin y prevenir el retorno de los sntomas de la fase

aguda o recada; y en la fase de mantenimiento, prevenir
un nuevo episodio dentro del primer ao de tratamiento
que equivaldra a la continuacin o reemergencia del
episodio original. Mantener el tratamiento por ms de un
ao previene la recurrencia. Puede ocurrir que los sntomas
mejoren y ya no alcancen el nivel sindrmico, respuesta
caracterizada por la disminucin del 50% de los sntomas
observados al inicio del tratamiento. Finalmente, la remisin
total refleja un estado asintomtico o lo que se llamara
lnea de base o normalidad.
El esquema es muy til porque aparte de dar una
visin grfica del proceso clnico y sus variantes, permite
identificar a pacientes que se mantienen en el llamado
nivel sub-sindrmico. Este estado significa que el paciente
no mejor suficientemente de la depresin y puede haber
transitado al curso crnico de la enfermedad depresiva.
Si bien es cierto que los pacientes, en este momento, no
tienen una depresin severa con todas las caractersticas
de la depresin mayor, s pueden tener caractersticas e
intensidad sintomtica, equivalente a la distimia. Es sabido
que la distimia se combina con la depresin mayor en un
30 40%, la denominada depresin doble de Keller y
colaboradores. El riesgo de tener a un paciente en etapa
distmica es que en cualquier momento puede presentar
un nuevo episodio depresivo mayor. En la prctica, el
manejo farmacolgico de la distimia es el mismo que se
recomienda para la depresin mayor.
XVII. PRONSTICO TERAPUTICO
Prcticamente todos los antidepresivos conocidos
tienen la misma tasa de respuesta, es decir un 67% de
pacientes que responden luego de 8 semanas de
tratamiento (disminucin de por lo menos 50% de los
sntomas) y 33% que no responden a una medicacin
particular. As mismo, en ensayos clnicos controlados de
los pacientes que reciben placebo, 33% respondern
dentro del periodo de 8 semanas. Se concluye entonces
que, despus del primer ao de tratamiento,
aproximadamente el 40 % de los pacientes continuarn
deprimidos, otro 40 % experimentar una recuperacin
total y los restantes se recuperarn parcialmente o
desarrollarn distimia.

XVIII. BASES PSICOBIOLGICAS DE LA RESISTENCIA

Y REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO
Dos fuentes confluyen en el origen del trmino
resistencia en psicofarmacologa, una proveniente del
psicoanlisis y otra de la microbiologa mdica y la terapia
antibitica. Sin embargo, el conocimiento acerca de la
neurobiologa de la no respuesta antidepresiva, que en el
pasado no se conoca suficientemente, hoy en da se ha
enriquecido gracias al entendimiento de los procesos
moleculares ntimos de neuronas y sinapsis (transduccin
de seales, transcripcin del ncleo y traduccin de
protenas), as como tambin por marcadores biolgicos,
clnicos, de estado y de respuesta teraputica.
Implcitamente se comprende que factores
psicosociales y de la personalidad influyen en la no
respuesta teraputica (condiciones econmicas, pobre
apoyo en la red social, niveles de estrs, etc.). En general,
las complejas interacciones persona-ambiente pueda tener
efectos patoplsticos a la luz del fenmeno de la expresin
genotpica. Lo cierto es que tratamientos inadecuados por
tiempos prolongados con dosis subteraputicas de
antidepresivos, cambios desordenados y anrquicos de
medicamentos sin razones justificadas, tratamientos de
poca duracin en pacientes resistentes, con recadas y
recurrencias, al lado de aquellos fenmenos de interaccin
social influyen a largo plazo en la resistencia neurobiolgica
al tratamiento.
El mecanismo neurobiolgico de la refractariedad
es ms complejo y se ha responsabilizado intrnsecamente
al ncleo de la neurona y sus mecanismos transcripcionales
en fenmenos tales como la falta o irreversibilidad de la
respuesta teraputica a los antidepresivos. Por ltimo, los
mecanismos neuroprotectores y descubrimientos ms
recientes implicados con la neuroplasticidad de estructuras
cerebrales como el hipocampo (posible objetivo de la
accin neuroplstica de los antidepresivos) abren nuevas
posibilidades de comprensin de estos fenmenos.
XIX. CONCLUSIONES

De los pacientes que respondieron al

medicamento y se les cambi a placebo, 50% retendrn
sus logros durante un ao, en tanto que el otro 50% se
deprimir nuevamente en el mismo lapso. Es muy
significativo que, en cambio, un 10 al 15 % de los pacientes
deprimidos que responden inicialmente al tratamiento con
un antidepresivo experimenten recada si continan
medicados despus de un ao de recuperacin, mientras
que el 85% permanecern asintomticos.

La depresin mayor es un trastorno psiquitrico

episdico y recurrente, frecuente, severo y difcil de tratar.
Es tambin una enfermedad mdica con complicaciones
serias sobre la salud fsica, personal, social y econmica
de cualquier comunidad. Su comorbilidad es muy amplia
y empeora su pronstico y tratamiento. Se acompaa
frecuentemente de distimia, una forma depresiva crnica.
La resistencia y la refractariedad son puntos lgidos en su
tratamiento y requieren, por parte del clnico, conocimiento
actualizado y el adecuado manejo de todas las estrategias
teraputicas disponibles.

En general, el pronstico de recurrencias de

episodios de depresin mayor ocurre en el 50% de los
pacientes despus del primer episodio; en el 70% de los
casos despus de un segundo episodio y en el 90% o
ms de los casos despus de un tercer episodio. Existe
consenso en cuanto a que, despus de dos episodios,
debe tratarse a la mayora de pacientes por tiempo
indefinido.

Los esquemas teraputicos y pautas de

tratamiento, resultado de la investigacin neurobiolgica
y clnica pueden variar y ser elsticos, pero deben siempre
estar guiados por la evidencia cientfica. En el futuro cercano
seguramente han de implementarse programas de estudios
farmacogenticos que permitan definir el perfil de potencia
metablica heptica de pacientes, de acuerdo a los
diferentes subtipos genotpicos de metabolizadores (rpidos,

53

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

intermedios, lentos, etc.). Estos subtipos genotpicos

determinan la respuesta a diversos psicofrmacos, en
particular a los antidepresivos de generaciones recientes.
Sobre esta base, se pueden delinear posibilidades
teraputicas y sugerirse una gama de medicamentos
antidepresivos potencialmente tiles en cada caso de
acuerdo al perfil gentico de metabolizacin por enzimas
pertenecientes a las diferentes fracciones del citocromo
P450.
Se presentan finalmente, algoritmos que pueden
ser tiles para el mdico general y el psiquiatra (Figs. 3 y
4). Las alternativas farmacolgicas parten desde los
antidepresivos de primera generacin hasta los ms
recientes. Los puntos de partida para escogencia de
medicamentos antidepresivos u otros, deben estar basados
en los criterios bsicos de seguridad, tolerabilidad, eficacia,
simplicidad en el manejo (dosis y administracin) y costos.
En trminos de seguridad y tolerabilidad, el segundo
algoritmo propone iniciar los tratamientos con antidepresivos
de ltima generacin. El conocimiento, la experiencia clnica
y la destreza farmacolgica del profesional tratante son
elementos indispensables para la seleccin ms adecuada
de los agentes y el esquema global del tratamiento.
Fig. 4 Algoritmo para el tratamiento ambulatorio
de un episodio depresivo mayor.

BIBLIOGRAFA
Alarcn RD. Introduccin a la farmacogentica de la
depresin. Presentado en el VIII Congreso Colombiano de
Neuropsicofarmacologa y Seminario Internacional de
Enfermedades Afectivas y Psicosis. Bogot, Octubre, 26
28, 2004.
Blier P, Bergeron R: Effectiveness of pindolol with selected
antidepressant drugs in the treatment of major depression.
J Clin Psychopharmacol 15:217-222, 1995.
Blier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct treatments
for rapid onset of action and greater efficacy in major
depression en Antidepressant Therapy. At The dawn of
the third millennium. Editado por Briley M and Montgomery
Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.
Boland, RJ and Keller, MB. Diagnostic Classification of
Mood Disorders: Historical Context and Implications for
Neurobiology en Neurobiology of Mental Illness. Editado
por Charney D y Nestler E. 2da. Edicin. Oxford University
Press, New York, 2004, pp 357-368.

Fig. No. 3 Algoritmo para tratar un paciente

con un trastorno depresivo mayor.

Boland, RJ and Keller, MB. The Course of Depression

en Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of
Progress. Editado por Davis K y Cols. Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, 2002, pp 1009-1015.
Burke, MJ and Preskorn, SH. Short-Term Treatment of
Mood Disorders With Standard en Psychopharmacology
The Fourth Generation of Progress. Editado por Bloom
F, y Kupfer D. Raven Press, New York,1995, pp 1053-1066
Carpenter LL, Jocic Z, Hall JM, et al: Mirtazapine
augmentation in the treatment of refractory depression. J
Clin Psychiatry 60:45-49, 1999.
Dording CM. Antidepressant Augmentation and

54

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

Combinatios en The Psychiatric Clinics of North America.

2000;Vol. 23 No. 4:743-755.

Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation

of progress. New York: Raven Press; 1987:1051-1058.

Dubovsky SL, Davies R, Dubovsky A. Mood Disorders

en Textbook of Clinical Psychiatry Editado por Hales RE
y Yodofsky S. American Psychiatric Publishing, Inc.,
Washington, DC, 2003, pp 439-542.

Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major

depressive episodes: how long should it be maintained?
Am J Psychiatry 1986;143:18-23.

Frank E, Prien R, Jarret RB, et al. Conceptualization and

rationale for consensus definitions of terms in major
depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48:851855.
Hirschfeld, RM. Psychosocial Predictors of Outcome in
Depression en Psychopharmacology The Fourth
Generation of Progress. Editado por Bloom F, y Kupfer
D. Raven Press, New York,1995, pp 1113-1121
Knorring, LV and Bingefors K. Resistant depression: the
need for better antidepressants en Antidepressant
Therapy. At The dawn of the third millennium. Editado por
Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London,
1998, pp 319-332.
Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J Clin
Psychiatry 1991;52(Suppl):28-34.
Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The Cellular
Neurobiology of Depression en Nature Medicine. 2001,
Vol. 7, No. 5:541-547.
Miller, IW and Keitner GI. Combined Medication and
Psychotherapy in the Treatment of Chronic Mood Disorders
en The Psychiatric Clinics of North America. 1996;Vol.
19 No. 1:151-171.
Montgomery, SA. Selective Serotonin Reuptake Inhibitiors
i n t h e A c u t e Tre a t m e n t o f D e p re s s i o n e n
Psychopharmacology The Fourth Generation of Progress.
Editado por Bloom F, y Kupfer D. Raven Press, New
York,1995, pp 1043-1051
Montgomery, Stuart A. Which antidepressant for which
depression? en Antidepressant Therapy. At The dawn of
the third millennium. Editado por Briley M and Montgomery
Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 333-348.
Nemeroff Charles B. and Kelsey, Jeffrey E. Affective
Disorders en Pharmacological Management of
Neurological and Psychiatric Disorders. Enna S y Coyle
J. Editores, McGraw-Hill, United States of America, 1998,
pp
Nestler E, Hyman S y Malenka R. Molecular
Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. McGraw-Hill Companies, Inc., New York,
2001, pp 327-354.
Post RM. Anticonvulsivants and novel drugs. In: Paykel
ES, ed. Handbook of affective disorders. London: Churchill
Livingstone; 1992:387-417.
Post, RM and Weiss, SR. B. The Neurobiology of TreatmentResistant Mood Disorders en Psychopharmacology The
Fourth Generation of Progress. Editado por Bloom F, y
Kupfer D. Raven Press, New York,1995, pp 1155-1170
Prien RF. Long-term treatment of affective disorders. In:

Prien, RF and Kocsis, JH. Long-Term Treatment of Mood

Disorders en Psychopharmacology The Fourth Generation
of Progress. Editado por Bloom F, y Kupfer D. Raven
Press, New York,1995, pp 1067-1079
Robertson MM and Katona CLE. Depression and Physical
Illnes. Wiley, New York, 1997, 564p.
Rush, AJ and Ryan, ND. Current and Emerginc
Therapeutics
for
Depression
en
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of
Progress. Editado por Davis K y Cols. Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, 2002, pp 1081-1095.
Sporn J, Belanoff JK, Schatzberg A. et al. Principles of
the Pharmacotherapy of Depression en Neurobiology of
Mental Illness. Editado por Charney D y Nestler E. 2da.
Edicin. Oxford University Press, New York, 2004, pp 491511.
Stahl, Stephen M. Essential Psychopharmacology:
Neuroscientific Basis and Practical Applications. Captulo
5 Depression. Cambridge University Press,
Cambridge,1996, pp 99-130.
Sussman, Norman and Joffe, Russell T. Augmentation of
Antidepressant Medication en J Clin Psychiatry 1998;59
(suppl 5).
Thase, ME and Rush, A. J. Treatment-Resistant
Depression en Psychopharmacology The Fourth
Generation of Progress. Editado por Bloom F, y Kupfer
D. Raven Press, New York,1995, pp 1081-1097.
Thase, Michael E. Therapeutic Alternatives for Difficultto-treat Depression: What is the State of the Evidence?
en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No. 12:813-821.
Thase ME, Howland RH and Friedman ES. Treating
Antidepressant Nonresponders With Augmentation
Strategies: An Overview en J Clin Psychiatry 1998;59
(suppl 5).
Vengoechea, Jaime R. Psicofarmacoterapia en la Prctica
Clnica en Psiquiatra y Psicologa de la Infancia y
Adolescencia. Editorial Medica Panamericana S. A., Buenos
Aires, 2000, pp 1057-1068.
Vengoechea, Jaime R. Neuropsicofarmacologa en Gua
Neurolgica 3. Asociacin Colombiana de Neurologa,
ACN. Exilibris Editores S. A., Bogot, 2001, No. 3:203-222.
Vengoechea, Jaime R. Antipsicticos Atpicos en
Fundamentos de Psiquiatra Clnica: Nios, Adolescentes
y Adultos. Centro Editorial Javeriano, CEJA, Bogot, 2002,
pp 667-674.
Wright, Jesse H. Cognitive-behavior Therapy for Chronic
Depression en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No.
12:777-784.

55

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

REGLAMENTO DE APAL:
Cap. VIII (De Las Publicaciones)
a) La Revista tendr un Director - Editor, hasta tres
Editores Asociados, un Secretario de Redaccin, un
Comit Editorial y corresponsales en nmero de uno
por cada pas miembro.
b) Los directivos de la revista sern designados por
el Consejo Directivo.
c) Los artculos deben enviarse al Director - Editor o
a un miembro del Comit Editorial.
d) Los trabajos sern enviados va correo electrnico
o en un disquete de 3 1/2 HD, formateado bajo DOS
o Windows. Se utilizar un procesador de textos
(Word) de uso corriente. Los artculos sern
preparados para una impresin tipo papel carta (21.59
por 27.94 cm.), con mrgenes iguales de 1.9 cm
(superior, inferior, izquierdo, derecho). El texto de los
prrafos ser escrito con letra fuente No. 10 tipo
Times New Roman, en minscula, con interlineado
sencillo y sin ninguna sangra. Alineacin justificada.
e) El trabajo deber comenzar con el ttulo claro
orientativo del tema a tratar, escrito con letra similar
al texto, en maysculas y en negrillas con fuente
nmero 14 o mayor y alineado al centro. Podr
contener un subttulo con igual tipo de letra y fuente,
pero en minscula.
f) Deber tener luego el ttulo, nombre y apellido de
todos los autores, direccin postal, telfono o fax,
direccin electrnica de los autores, adems de
referencias curriculares de cada uno de ellos y a pie
de pgina. Tambin si correspondiera, el nombre de
la institucin en la que se lleva a cabo la experiencia
que dio lugar al trabajo.

56

g) Los artculos sern inditos, escritos en castellano,

portugus o ingls, que no excedan 6.000 palabras
(mximo de 20 pginas a doble espacio. Para los
resmenes se utilizar el mismo tipo de letras que
para el texto, pero en cursiva. Cada uno de ellos
deber acompaarse de cinco palabras claves.
h) Las referencias bibliogrficas son imprescindibles
para la validacin del artculo, irn al final del trabajo
y se limitarn estrictamente a los citados con un
nmero entre parntesis en el texto. Se ordenarn
de la siguiente manera:
I. En el caso de artculos de publicaciones peridicas:
apellidos e iniciales del/de los autores, ttulo del
trabajo, ttulo de la revista o captulo del libro, ao,
volumen, nmero, pginas inicial y final.
II. En el caso de libros: a continuacin del autor (o
los autores), ttulo del trabajo o captulo, ttulo del
libro, ciudad de edicin, editorial, ao de la edicin,
pginas citadas.
i) Tablas, grficos e ilustraciones, se presentarn en
forma aparte, luego de la bibliografa, con la
referencia apropiada. Se indicar en el texto el lugar
de su entrada en el mismo.
j) El Comit Editorial, la Comisin Editora y los
Consejos Asesores de la APAL, considerarn la
aceptacin y la oportunidad para la publicacin del
trabajo. El autor principal ser notificado por el
Director-Editor.
k) Los trabajos aceptados no podrn ser reproducidos
en otra publicacin sin previo acuerdo con el Director
- Editor de la Revista.