Neoplasias!

FARMACOS ANTINEOPLASICOS!

Terapia antineoplsica!
Objetivos: !
!
1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas!
2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas!
!
! alivio de los sntomas!
!
! mejora de la calidad de vida!
!
! prolongacin de la supervivencia!
!
Aproximaciones teraputicas:!
!
! Ciruga!
! Radioterapia!
! Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)!

Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular:!

replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo.!
!
!! Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos!
!
!! Penetracin en tejidos adyacentes!
!
! ! Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)!
!
! ! Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis)!
!
!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Ciclo celular!
!
!
!!

Fase-especficos!
(fase S, fase M)!
!
Ciclo-especficos!
!
No especficos del ciclo celular!
(alquilantes, antibiticos)!
!

(4n)!

(2n)!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Velocidad de crecimiento del tumor!
!
-Tiempo de duplicacin del volumen de un tumor: 1-6 meses!
Dependiente de
! Duracin del ciclo celular!
!
!
!
! Fraccin celular proliferante!
!
!
!
! Mortalidad celular!
!
-Frmacos antineoplsicos: !
! Actuan preferentemente sobre la fraccin tumoral!
en fase de divisin!
!
! A mayor velocidad de crecimiento tumoral, !
mayor respuesta al tratamiento farmacolgico!
!!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Cintica de destruccin del tumor!
!
Una dosis determinada de un frmaco citotxico destruye un fraccin
constante de clulas independientemente del tamao del tumor (cintica
de orden 1).!
!
Ej: Un citosttico es capaz de matar el 99 % de una poblacin!
!log eliminacin = - log (fraccin celular superviviente)!
!
!
!= - log 0.01= 2!
!
!Tamao tumor !
!Clulas supervivientes!
6
!10
!
!10.000 = 104!
9
3
!10 (1cm , diagnstico) !10.000.000 = 107!
!
!!

Ciclos de tratamiento!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Toxicidad!
- Los frmacos antineoplsicos afectan a clulas no tumorales, !
en especial aqullas con mayor tasa de replicacin:!
!
! epitelios!
!
! mdula sea!
!
! clulas germinales!
!
!
- Indice teraputico = 1 = Dosis mnima txica!
!
!
Dosis mnima eficaz!
!
!
!

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Resistencia!
!
-Resistencia natural!
-Resistencia adquirida !
! Modificacin protena diana!
!
!
!
! ! inactivacin!
!
!
!
! " penetracin!
!
!
!
! ! mecanismos salida!
!
!
!
! ! velocidad reparacin ADN!
!
!
!
!!
! Terapia combinada !
! Criterios bioqumicos!
!
!
!
! Criterios de especificidad de fase!
!
!
!
! Criterios empricos!
!
Formas de resistencia mltiple!: glicoprotena transportadora P!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

!
Principios generales en el uso de frmaco antineoplsicos!
1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial !
(ciruga, radioterapia)!
2. !Comenzar el tratamiento lo ms precozmente posible.!
3. !Administrar la mxima dosis tolerada por el paciente. !
(el lmite es la aparicin de efectos adversos).!

Clasificacin de frmacos antineoplsicos!

!
1.- Antimetabolitos!
!
2.- Antibiticos!
!
3.- Agentes alquilantes!
!
4.- Complejos de platino!
!
5.- Fijadores de la tubulina!
!
6.- Inhibidores de la topoisomerasa!
!
7.- Terapia hormonal!
!
8.- Otros!

Antimetabolitos: Metotrexato!
- Anlogo del cido flico!
!
!!
c.dihidroflico!
!
2NADPH!
Dihidropteroato! !!
reductasa!
2NAD+!
!!
!
!
c. tetrahidroflico!

pirimidinas
!

-!

purinas!

- Va oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE!

!

Antimetabolitos!
- Especficos de la fase S!
!
- Anlogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)!
!
-" biodisponibilidad de precursores de nucletidos de purina y pirimidina!
# Interfieren con la sntesis de ARN y ADN!
!
!
! Metotrexato!
! 5-Fluorouracilo!
! Citarabina!
! 6-mercaptopurina; 6-tioguanina

!!

Antimetabolitos: Metotrexato!
- Mecanismos de resistencia!
! " mecanismos activos de entrada a la clula
!!
! ! sntesis de dihidrofolato reductasa!
! Produccin de una enzima con menor afinidad por el frmaco!!
!
- Efectos adversos especficos:!
! Toxicidad pulmonar (nios)!
! Fibrosis heptica!
! Neurotoxicidad (intratecal)!
! A dosis altas: nefrotoxicidad!
! # teraputica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)!
!
-Indicaciones: !
Espectro antitumoral amplio!
! leucemia linfoctica aguda!
! carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmn -clulas pequeas-)!

Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!

-Anlogo de pirimidinas!
!
-Profrmaco !!
5-FU!
!
!
!
!
5-FdUMP!
dUMP !

-!
!
!
!
Timidilato sintetasa!

5-FdUTP!

dTMP

Incorporacin!
al ARN!

- Va i.v. Pasa BHE!

!
- Toxicidad especfica: neurotoxicidad!
!
- Indicaciones: !
! Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, pncreas)!
! Adenocarcinoma de mama
!!
!
- La administracin previa de metotrexato aumenta su actividad!
!!
- Otros anlogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, tegafur!

Sntesis de ADN!

Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)!

-Anlogo de pirimidinas!
!
Ara-C!
-Profrmaco!
CdR quinasa!
!
(va i.v.)
!!
Ara-CMP!
!
!
-Leucemia mielobstica aguda! Ara-CDP!
-!
Linfoma no Hodgkin!
!
!
Ara-CTP!
!
!
Incorporacin!
!
al ADN!
-Resistencia:!
deficiencia CdR quinasa!
!dCTP endgeno!
incapacidad de retener el ara-CTP!

Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!

Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina!

-Anlogos de purinas!
!
hipoxantina-guanina-!
!!
fosforribosiltransferasa!
(HGFRT)!

6-mercaptopurina!
6-tioguanina!

cido tioinosnico (T-IMP)!

cido tioguanlico (6-tio-GMP)!

-!
- Leucemias agudas!
Sntesis de adenina y guanina!
!
- Resistencia:!
! "actividad HGFRT!
! !degradacin T-IMP, 6-tio-GMP!
!
- Metabolismo por XO heptica (Interaccin con alopurinol)!
!
- Toxicidad especfica: ictericia colestsica!

Antibiticos: Antraciclinas!
- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)!
!
- Mecanismo de accin:!
! Intercalado en el ADN!
! ! inhibicin topoisomerasa II!
! Produccin de radicales libres!
! ! rotura ADN!
!
- Resistencia:!
! protena transportadora P170!
! modificaciones de topo-II!
!
- Amplio espectro antitumoral!
!
- Toxicidad especfica: cardiotoxicidad (radicales libres?)!
!
!
reducida con el quelante desrazoxano!
!
- Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona!

Antibiticos: Bleomicina!
- Familia de glucopptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+!
!
- Mayor actividad fase G2-M >> G1!
!
- Mecanismo de accin:!
! Intercalado en el ADN!
# generacin radicales libres!
# rotura especfica de ADN !
(no de ARN o protenas)!

!!
- Va i.v. (infusin continua)!
!
- Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas!
!
- Toxicidad especfica: lesiones cutneas y pulmonares!
!
!

Antibiticos: Dactinomicina (actinomicina D) !

- Derivada de Streptomyces!
!
- Mayor eficacia en fase G2-M >> G1!
!
- Mecanismo de accin:!
! Fijacin al ADN!
! # inhibicin de la sntesis de ARN!
# rotura de ADN !
!
- Va i.v. !
!
- Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos!
!
- Altamente txica!
Toxicidad especfica: efecto sensibilizante sobre la accin radioterpica!
!
!

Agentes alquilantes!
- Compuestos muy reactivos!
!
- Formacin de enlaces covalentes entre!
grupos alquilo y molculas nuclefilas :!
!
Bases nitrogenadas
!
!
!
!

!N7 de guanina!
!N1 y N3 de adenina!
!N3 de citosina!

!!
# desapareamiento de bases!
enlaces cruzados!
desprendimiento de guanina!
# alteracin de transcripcin y replicacin!

!
- Mayor eficacia al final de fase G1 y S!
!
- Resistencia: ! reparacin ADN; " transporte; inactivacin de ag. alquilantes!

Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas!

-Ciclofosfamida; fosfamida!
Profrmacos; va oral; cistitis hemorrgica, carcinoma de vejiga!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

Agentes alquilantes!
Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), !
!
Lomustina (oral)!
!
!
- Muy liposolubles. Atraviesan BHE!
- Actan incluso en fase de reposo (Go)!
- Linfomas (Hodgkin y otros),!
mielomas, tumores cerebrales!

!
!
!
!
Alquilsulfonatos: Busulfn!

(no enzimtica) !

alquilante!

carbamoilacin!
de protenas!

- Accin especfica sobre mdula sea. Leucemia mieloctica crnica.!

!
!
- Mecloteramina; Muy irritante; va i.v.; linfomas
- Melfaln: va oral; cncer de ovario,mieloma
- Clorambucilo: va oral; linfomas!

!
Alquilantes atpicos: Procarbazina!
!!
!!

Complejos de platino!
Cisplatino!
Carboplatino !
Oxaliplatino!
!
- Accin similar a agentes alquilantes!
!
- Inhibicin de replicacin y transcripcin !
!
- Mayor actividad en fase S!
!
- Actividad mutgena, carcingena y teratgena!
Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad!
(Carboplatino: menor nefrotoxicidad)!
!
- Carcinoma de testculo y ovario, otros carcinomas!
!

- Metabolismo por P450: accin alquilante y generacin de radicales libres!

Accin esterilizante, mutagnica, carcinognica. Linfomas (Hodgkin)!
!

Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M)!

Vincristina, Vinblastina!
Vindesina (anlogo semisinttico)!
!
- Especficos de fase M!
(detienen la mitosis en metafase)!
!
- Resistencia:!
" transporte al interior celular!
" capacidad de fijacin a tubulina!
!
!
- Relativamente poco txicas!
Tox. especfica: neuropata perifrica,!
leo paraltico!
!
- Amplio espectro antitumoral:!
linfomas, leucemia linfobstica aguda !
(nios), carcinomas!

-!

Tubulina!
!
!
Polimerizacin!
!
!
!
Formacin de microtbulos!
Formacin de huso mittico!

Vinca rosea!

Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M)!

Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)!
Docetaxel (derivado semisinttico: Taxus baccata)!
!
!
- Unin a la subunidad $ de la tubulina!
# Polimerizacin!
# Formacin de microtbulos poco funcionales!
!
- Resistencia:!
" transporte al interior celular!
" capacidad de fijacin a tubulina!
!
- Alteraciones dermatolgicas, neuropata!
!
- Paclitaxel: cncer de ovario y mama (metastsico)!
!

Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)!

Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN!
!
! durante la replicacin y transcripcin !
!
Camptotecina (Camptotheca acuminata)!
Irinotecn, Topotecn (anlogos)!
!
- Inhibibidores de topoisomerasa I!
- En general, relativamente poco txicos!
- Amplio espectro antitumoral!

Taxus brevifolia!

!
!
Etopsido, Tenipsido!

Camptotheca acuminata!

(derivados semisintticos; Podophyllum peltatum)!

!
- Inhibibidores de topoisomerasa II!
- Inhibicin de la funcin mitocondrial!
- Cncer de pulmn de clula pequea,!
carcinoma testicular!
Podophyllum peltatum!

Terapia hormonal!
Glucocorticoides!
- " proliferacin leucocitaria. Leucemias, linfomas!
!
!
Hormonas sexuales!
- Antiestrgenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevencin)!
!
! Cncer de mama.!
!
- Inhibidores de aromatasa: (-) sntesis de estrgenos. Formestano.!
!
!
!
Cncer de mama!
!
- Antiandrgenos: Flutamida, Ciproterona. Cncer de prstata.!
!
- Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cncer de prstata.!
!
- Agonistas de GnRH: (-) secrecin de FSH y LH. Goserelina, Buserelina!
!
!
Cncer de prstata y de mama!

Otros frmacos!
- L-asparraginasa (crisantaspasa)!
L-asparragina !
! c. asprtico + amoniaco!
" el aporte de L-asparragina a cl. neoplsicas incapaces de sintetizarla.!
Leucemia linfoblstica aguda!

!
- Inhibidores de quinasas!
Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$!
!
va oral; leucemia mieloide crnica (cromosoma Filadelfia)!

Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib!

!
- Anticuerpos monoclonales!
Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cncer de mama!
Rituximab frente al antgeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B!

Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiognesis!

!
- Modificadores de la respuesta biolgica!
Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja!
! Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)!

Pautas del tratamiento antineoplsico!

!
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o
ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del
organismo de los efectos adversos causados. !
!
Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos
resultados se evalan estadsticamente.!
!
La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin
de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.!