FORMAS FARMACEUTICAS SLIDAS

CPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas

QFB. Marco Tulio Morales Delgado
Grupo Gylsa SA de CV
Tel. 56114565

Introduccin

Las cpsulas de gelatina blanda son una forma de dosificacin slida constituida por un
lquido o un semislido protegido por una cubierta externa elstica hermticamente
sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operacin continua,
preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo

del polmero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categoras, cpsulas blandas fabricadas con
gelatina y cpsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayora de las cpsulas
blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades fsicas nicas, que la
hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cpsulas de gelatina blanda
fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintticas o alternativas de gelatina,
sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado
recientemente al mercado.

Cpsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de

los principios activos, las cpsulas de gelatina blanda son usadas en muchas
aplicaciones como son: en la industria farmacutica, productos nutricionales,
aplicaciones cosmticas al igual que en productos de recreacin como bolas de pintura.
(Fig. 1).

Figura 1. Diferentes Tamaos y Formas de Cpsulas de Gelatina Blanda.

Las cpsulas de gelatina blanda en el campo farmacutico se estn eligiendo cada vez
ms por razones estratgicas (lnea de extensin), tecnologa (alta uniformidad de
contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminacin del
operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotxicos) y
preferencia del consumidor (fcil de digerir).
Los avances ms interesantes se han realizado recientemente en el rea de desarrollo de
formulaciones liquidas y semislidas en cpsulas de gelatina blanda para tratar
particularmente el biodesempeo, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y
disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las tcnicas de solubilidad y
absorcin
Un apropiado diseo para una cpsula de gelatina blanda requiere una formulacin
especifica, una seleccin apropiada de la cubierta y de la composicin interna y la
2

optimizacin de las dos se debe de tomar en consideracin para una produccin

eficiente y la obtencin de un producto qumica y fsicamente estable con propiedades
biofarmaceuticas deseables.

Ventajas y Desventajas

En la Tabla 1. Se enlista algunas de las

farmacutica.

ventajas y desventajas de esta forma

Ventajas

Desventajas

Mejora la biodisponibilidad

Generalmente la gelatina es distribuida por

un nmero limitado de empresas
especializadas, por ejemplo, Scherer,
Banner, etc.

Fcil de deglutir

Es ms costoso producirlo que las tabletas o

las cpsulas de gelatina dura

Apariencia elegante

El material de relleno, se encuentra en

contacto ms intimo con la cubierta, que en
el caso de las cpsulas de gelatina dura por
lo cual hay que cuidar ms el aspecto de la
estabilidad

Enmascaran sabores desagradables

No adaptable a la incorporacin de ms de
una forma farmacutica dentro en la misma
capsula (comparado con las capsulas de
gelatina dura)

Larga vida media

Rpida accin
Fcil y flexible formulacin.

Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Cpsulas de Gelatina Blanda.

COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA
Composicin de la Cubierta
La cubierta de las cpsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina, un
plastificante o una combinacin de plastificantes y agua. En adicin puede contener
3

conservadores, colorantes o agentes opacificantes y saborizantes, posiblemente azcar

para impartir caractersticas masticables a la cubierta, sustancias gastrorresistentes y en
casos especiales compuestos activos.
El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. La relacin entre
el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.7 a 1.3 dependiendo de la gelatina
que sea utilizada. Despus de la formacin de la cpsula, la mayora del agua es
extrada por secado, llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %.
Gelatina
La gelatina es una mezcla heterognea de protenas solubles en agua de alto peso
molecular, extradas de diferentes fuentes de colgeno como; huesos y pieles de
animales como bovinos, cerdos, pescado e incluso de origen sinttico.
Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos:
La gelatina de tipo A es extrada por un proceso de pretratamiento cido, por este
medio se extrae la gelatina de origen porcino.
La gelatina de tipo B es extrada por un proceso de pretratamiento alcalino, por este
medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente.
En la Tabla 2. se enlista las caractersticas principales de los tipos de gelatina.
Caractersticas
Poder gelificante (Bloom)
Viscosidad,
pH
Transmitancia 620 nm
Cenizas
Cuenta total
E. Coli
Salmonella

Tipo A

Tipo B

175 195
30-35
4.7 5.7
90
1%
<1000 UFC/g
Negativo
Negativo

150-160
35-40
5.5 6.5
90
1%
<1000 UFC/g
Negativo
Negativo

Tabla 2. Caractersticas de los Tipos de Gelatina

Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina, esta es una unidad
aceptada internacionalmente. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que
un pistn de 5 mm de dimetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este.

Plastificantes
La formacin de las cpsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no
voltiles en adicin con agua y que garantice la estabilidad mecnica, por ejemplo, la
elasticidad de la formacin de la cpsula durante y despus del proceso de secado. La
adicin del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensin a la que es inducida la
pelcula de gelatina al secarse.

Prcticamente, pocos son los plasticantes utilizados, como los polialcoholes, que son
aprobados por las farmacopeas oficiales. El glicerol ( 85% y 99% p/p), as como grados
especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son
tambin utilizadas. La adicin, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular
(PEG 200) son tambin usados.
El tipo y la concentracin del plastificante en la cubierta se relaciona con la
composicin de la solucin, por ejemplo, las posibles interacciones con la solucin, el
tamao y forma de la capsula, en el uso final del producto y las condiciones de
almacenamiento adecuadas. La relacin entre el peso del plastificante seco y la gelatina
seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y vara entre 0.3 y
1.0. La eleccin apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la
combinacin de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad fsica de las
capsulas, durante la manufactura y el almacenamiento.
El glicerol, es el plastificante ms frecuentemente usado para las cpsulas de gelatina
suave, combina una alta efectividad de plastificante, una suficiente compatibilidad y una
baja volatibilidad con la habilidad para interactuar especficamente con la gelatina al
permitir una formacin estable de una red de gel termorreversible. Esta capacidad
plastificante es el resultado principal de una interaccin directa con la gelatina y solo
ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad.
Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente
humectante con agua siendo un plastificante efectivo. Comparado con el glicerol esta
capacidad plastificante es directa y muy reducida.
Otros Aditivos
Adems de la gelatina, los plastificantes y el agua, algunos componentes opcionales son
adicionados a la capa de gelatina, pero es limitado su uso. Por razones econmicas, la
adicin de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y
esta limitada a compuestos econmicos en cpsulas masticables. El uso de polmeros
insolubles en agua proveen caractersticas de liberacin controlada a las cpsulas de
gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina.

Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de

gelatina el color final deseado y apropiado, por ejemplo, para proteger la capa de
gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la
vista. Como una regla general el color de la capa debe ser ms oscuro que el color del
material de relleno. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que
no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cpsula durante su almacenamiento,
como resultado de una reaccin entre el agente colorante y otros componentes de la
capa o de la solucin.
Composicin Del Material de Llenado
En las cpsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son
formulados en soluciones liquidas y soluciones semislidas, suspensiones o
microemulsiones preconcentradas. La formulacin de la solucin es desarrollada
individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:
Para optimizar la estabilidad qumica de los compuestos activos.
Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo.
Para tener un eficiente y seguro llenado.
Para alcanzar la estabilidad fsica de la cpsula.
Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta
de gelatina y el material de relleno.
En las cpsulas de gelatina blanda, la operacin de llenado, debe de considerar factores
tecnolgicamente importantes como son la temperatura, viscosidad y la actividad
superficial del material de llenado y, en caso de las suspensiones, el tamao de partcula
del frmaco suspendido. Lquidos o combinaciones de lquidos para encapsulacin
deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas
dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. La especificacin de la
temperatura es necesaria, debido a las condiciones de la capa de gelatina
la cual
0
generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 C. Debido a ciertas tolerancias
del equipo de encapsulacin, los slidos suspendidos deben de poseer un tamao de
partcula por debajo de 200 Micras, para asegurar la homogenidad mxima de la
suspensin. Por otra parte, la actividad superficial del material de llenado, solucin o
suspensin, no pueda interferir en la formacin de la cubierta
Las soluciones o suspensiones lipofilicas bsicas han sido tradicionalmente ms usadas
para la formulacin del contenido de las cpsulas de gelatina blanda desde el pasado.
Estas se han aplicado con xito para formular aceites y activos de bajo punto de fusin
como las vitaminas A, D y E, frmacos con sabores y olores desagradables como
vitaminas del grupo B o extractos herbales, frmacos con estabilidades criticas, por
ejemplo frmacos sensibles al oxigeno o a la luz, as como frmacos de dosis baja o de
6

alta potencia. Los vehculos usados para este propsito son lquidos lipofilicos o
semislidos, as como el uso opcional de surfactantes. Los lquidos lipofilicos son
especialmente refinados en aceites como; el de frjol de soya, aceite de castor y/o
triglicridos de mediana cadena. Los semislidos, al actuar como modificantes de
viscosidad de los aceites lquidos, son hidrogenados especialmente en aceites o ceras,
como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Surfactantes como la lecitina
pueden estar presentes para mejorar la dispersin de partculas suspendidas de
frmacos, para mejorar el contenido de uniformidad. Los antioxidantes son usualmente
adicionados para estabilizar los frmacos sensibles al oxigeno.
El contenido hidrofilico de las cpsulas de gelatina blanda son formulados en base a
polietilenglicoles (PEGS). Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son
usualmente usados en soluciones liquidas, como el PEG 400 y PEG 600 son los ms
frecuentemente usados. Para el desarrollo de formulaciones semislidas o suspensiones,
los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con
polietilenglicoles slidos de alto peso molcular como PEG 4000-10000, para
incrementar la viscosidad.
Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de
biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de frmacos poco
solubles, o para dispensar dosis bajas o frmacos con alta potencia. Digoxina,
Nifedipino, Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados
con xito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG.

Estrategias de Formulacin
Las estrategias para la formulacin de las cpsulas de gelatina blanda deben de
considerar las especificaciones cubierta/contenido, interacciones que pueden ocurrir
durante la manufactura, secado, almacenamiento, etc., para obtener un producto estable.
Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:
Reacciones qumicas de los componentes del contenido, con la gelatina y el
plastificante.
Interacciones fsicas, por ejemplo, la migracin de los componentes del
contenido a travs de la capa de gelatina y viceversa.
El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de
la cubierta, son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulacin de los
frmacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehdos.
Formular cpsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas
farmacuticas como lo son las tabletas, por su mayor disolucin, por un mayor grado de
homogeneidad es posible en lquidos no voltiles. La uniformidad de contenido de 3
7

% se puede obtener en los procesos actuales con mquinas encapsuladoras rotatorias de

cpsulas de gelatina blanda.
Formular productos con principios activos entre 0.025 100 microgramos o mayores
son ideales, as como una infinidad de nutrientes, suplementos alimenticios, minerales,
vitaminas, cosmticos, etc., pueden ser formulados en este tipo de forma farmacutica.
Principios activos que son sensibles al oxgeno o degradacin activa por el oxgeno
atmosfrico son estables en esta forma farmacutica durante su periodo de vida de
anaquel por el almacenamiento hermtico en la cpsula de gelatina blanda.
El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros
alcoholes provoca que la migracin disminuya drsticamente. Para el caso en que se
formulen activos polares el tamao de partcula es muy importante, para mantener los
principios activos dispersos en suspensin, tamaos de partcula controlados que
favorezcan la dispersin se encuentran alrededor de 200 micras.
El material de llenado puede estar conformado por un lquido oleoso, una pasta, una
suspensin, una emulsin o un gel. Las formas de las cpsulas pueden ser redondas,
ovaladas, oblongas o cualquier forma que se desee, Todos los factores pueden afectar o
impactar en el perfil de disolucin.

Formas y Tamaos de las Capsulas de Gelatina Blanda

Redondas

NO.
MINIMS
CC

1.2-2.0

2.2-3.0

2.8-4.0

3.2-5.0

4.6-6.0

5.0-7.0

7.0-9.0

28

40

50

22.0-30.0 32.0-41.0 30.0-50.0

0.074-0.12 0.136-0.18 0.172-0.24 0.197-0.30 0.320-0.37 0.308-0.43 0.431-0.55 1.355-1.84

1.860-3.08
1.9712.526
4
5
6
8
0
1
4
8
0

Ovaladas

NO.
MINIMS

7 1/2

10

12

1.5-1.8

2.4-3.0

3.1-4.0

4.3-5.0

5.2-6.0

6.2-7.5

17.5-10.0

8.3-12.0

16

20

12.4-16.0 17.0-20.0

0.092-0.11 0.148-0.18 0.191-0.24 0.265-0.30 0.320-0.37 0.382-0.46 0.462-0.61 0.511-0.73 0.764-0.98 1.047-1.23
1
5
6
8
0
2
6
9
6
2

CC

Oblongadas

NO.
MINIMS
CC

11

2.3-3.0

3.0-4.0

4.0-5.0

5.0-6.0

6.5-8.0

8.5-11.0

14

16

20

22

12.5-14.0 14.0-16.0 16.0-20.0 18.0-22.0

0.142-0.18 0.185-0.24 0.246-0.30 0.308-0.37 0.400-0.49 0.524-0.67 0.770-0.86 0.862-0.98 0.986-1,23 1.109-1.35
5
6
8
0
3
8
2
6
2
5

1 mnima equivale a 0.0613333 centmetros cbicos y las formas son tan variadas como
redondas ovales, oblongas y un sin fin de diferentes formas.

La humedad de la lmina de gelatina es una determinacin crtica porque afecta la pared

de la capa de la gelatina, el espesor de la lmina, el espesor del sellado de la cpsula y la
presin de sellado.
Considerar que para una formulacin del material de llenado esta debe contener:
El principio activo disuelto o disperso
Un Aceite
Aceite de coco fraccionado
Triglicridos de cadena media

 Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)

Aceite mineral
Aceites vegetales doblemente refinados)
Un Cosolvente.
Polietilenglicol 400
Propilenglicol
Etanol 99.5%
Un Antioxidante.

dl-alfatocoferol
Propil galato
BHT
BHA

Estabilizantes o modificadores de la viscosidad

Povidona C15
PVP K30,
COMPRITOL 888 ATO
PRECIROL ATO-5,
Labrafil M2125 CS

Agentes Solubilizantes o Emulsificantes

Lecitina de soya
Tween 40,
Lutro F64
Cremophor RH 40

Una Formulacin Tpica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente:

Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 35 (47.5 %)

Glicerol (Plastificante a un 12 %, tambin se puede utilizar propilenglicol sorbitol,
maltitol, etc.)
Agua purificada (36.6%).
xidos de hierro (0.1% considerar que los rojos provocan mayor degradacin en la
gelatina)

10

Conservadores (metilparabeno, propilparabeno, benzoatos, cido propinico),

Opacificadorores (Dixido de titanio)
Modificadores de la liberacin (Poloxamer 188 237 407 mximo 2 %,
Hidroxietilcelulosa mximo 5%
Etilcelulosa mximo 5 %
Metilcelulosa mximo 5%
Alcohol polivinlico mximo 5 %
Hidroxipropilmetilcelulosa mximo 5%
Sorbitol mximo 15 %

Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricacin de una
cubierta de gelatina, las cantidades y el nmero de excipientes pueden variar de acuerdo
a las necesidades de la formulacin o del laboratorio.

Proceso de Fabricacin:

En 1933, Robert P. Scherer invent el proceso de encapsulado rotatorio. En el

proceso, las cpsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo
dos laminas de gelatina blanda, hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de
la mquina y selladas por formatos cilndricos. Fig. 2

11

Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cpsulas de Gelatina Blanda

PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO

12

Fabricacin de la gelatina.
Controles: Temperatura de la
preparacin, viscosidad de la masa,
contenido de humedad, color de la
masa de gelatina, viscosidad de la
masa. Medir las RPM y
temperaturas.

Fabricacin del material de llenado.

Controles: Viscosidad, gravedad
especfica, pH, contenido de humedad,
uniformidad de contenido, tamao de

Inicio de encapsulacin.
Controles: Espesor de la lamina de
gelatina, espesor de sellado, humedad
en el llenado, peso de la capa de la
gelatina hmeda, peso de llenado.

Hidratar la gelatina con una

porcin de agua, calentar el
plastificante en otra porcin de
agua a 60 C con agitacin
constante y los conservadores.
En el homogeneizador dispersar
el color en el agua, el plastificante
y el opacificador. Homogeneizar
todos los componentes en el
tanque de fabricacin, aplicar
vaco para retirar el aire
acumulado, filtrar y vaciar a los
tanques de servicio. Fig. 3

En la marmita disolver los

componentes que as lo requieran, colocar en el tanque de
fabricacin el aceite, los
cosolventes, los solubilizadores,
antioxidantes, viscosantes,
principios activos, etc., y mezclar
hasta homogeneizar. Para el caso
de activos sensibles a la luz
utilizar luz amarilla o roja. Para
los activos sensibles al oxgeno
utilizar nitrgeno. En el
homogeneizador colocar las
suspensiones. Para activos
sensibles a temperatura enfriar
entre 18 y 25 C. Vaciar a los
tanques de servicio. Fig.4
En la mquina encapsuladora
rotatoria colocar el formato
requerido para la forma y las
mnimas, colocar el sistema de
dosificacin correcto. Bombear la
gelatina manteniendo la
temperatura a
56 C. La formacin de la
lamina de gelatina se forma
enfriando en los rodillos a 20C, El
sellado de la cpsula se forma a
30C. Fig. 5
13

Encapsulacin y secado rotatorio.

Uniformidad de peso, uniformidad de
contenido, desintegracin, dureza de
la cpsula, espesor de sellado.
Humedad de la capa de gelatina y
dureza.
De la cpsula, temperatura de secado
priMario, tiempo de secado primario.

Proceso de secado estacionario.

Controles: humedad de la capa de
gelatina, dureza de la cpsula, tiempo
de secado secundario, tiempo en las
charolas.

Cuarentena y acondicionado.
Controles: Uniformidad de peso,
uniformidad de contenido, variacin de
peso, disolucin, desintegracin, etc.

Las cpsulas hmedas pasan por los

tambores de secado.
Los cojines eliminan el aceite
mineral. El aire en los tambores
tambin elimina un alto porcentaje
de agua de la gelatina de la cpsula.
Proceso se puede llevar de 40 a 80
minutos. Fig. 6

Una vez que la cpsula pasa por el

secado rotatorio en los rodillos, se
colocan las cpsulas en las charolas
en el cuarto de secado donde tiene
la temperatura y humedad
controladas 25 a 28 C con 18 %
HR. El proceso se lleva acabo de 12
a 25 horas dependiendo del
producto.

Las cpsulas se mantienen en

cuarentena mientras se aprueba el
granel. Una vez aprobado el granel se
acondiciona en blister o en frasco y
se empaca en su empaque secundario.

14

Fig 3. Tanque para la Fabricacin de Gelatina

15

Fig 4. Tanque para la Fabricacin del Material de Llenado

Fig 5. Maquina Encapsuladora de Cpsulas de Gelatina Blanda

Fig. 6 Tambores de Secado

16

DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE

GELATINA BLANDA
ALMACN DE
MATERIA PRIMA

22-24OC 45% HR

PESADO DE

22-24OC 35% HR

PREPARACIN DE
MATERIAL DE
LLENADO

PREPARACIN
DE LA GELATINA

ENCAPSULACIN

22-24OC 15-20% HR

SECADO

22-24OC 15-20% HR

INSPECCIN

22-24OC 35% HR

ACONDICIONAMIENTO

22-24OC 35% HR

ALMACENAMIENTO
DEL PRODUCTO FINAL

22-24OC 35% HR

Controles de Calidad

17

Las cpsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:

Apariencia
Color
Olor
Valoracin
pH
Tiempo de Desintegracin
Perfil de Disolucin
Porcentaje de Humedad
Limites Microbianos
Uniformidad de Contenido

Fig. 7 Cpsulas de Gelatina Blanda

Bibliografa
18

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