Modificacion Molecular PDF

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TEMA 9. OPTIMIZACIN DE UN CABEZA DE SERIE.

CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA
QUMICA-ACTIVIDAD BIOLGICA
1. INTRODUCCIN
2. MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE
MODIFICACIN MOLECULAR
3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN
SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES
4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL
ENLACE PEPTDICO
5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A
TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica
Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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1. INTRODUCCIN
Desde que se sospech, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad
bloqueante neuromuscular del curare poda deberse a su carcter de derivado
del amonio cuatemario y que la actividad hipntica de los alcoholes alifticos
estaba relacionada con su peso molecular, se hizo evidente que el efecto
fisiolgico de una molcula est en funcin de su estructura. Esta relacin se
denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR
(Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativa.
OBJETIVO del tema: analizar cmo se llega a establecer una relacin
cualitativa estructura-actividad, as como los criterios que se utilizan para
modificar la estructura de un frmaco prototipo.
La modificacin estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su
actividad farmacolgica principal, a fin de disponer de frmacos ms selectivos
y menos txicos, con mejor farmacocintica o sin problemas de formulacin
farmacutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas. Este proceso
es prcticarnente indispensable en el desarrollo de cualquier frmaco.

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1. INTRODUCCIN
Si no llegan a conseguirse anlogos de gran actividad, las correlaciones

cualitativas y cuantitativas que pueden establecerse entre las modificaciones
estructurales realizadas y los datos de la actividad biolgica son de gran utilida
para avanzar en el conocimiento del grupo farmacforo.
FARMACFORO: porcin de la estructura de un frmaco que interacta con
su diana farmacolgica y, por tanto, explica la accin biolgica a nivel molecular.
HO
HO
NH2
HO
NH2
HO
Las interacciones de los frmacos con sus receptores son muy especficas, por
lo que es frecuente que slo una pequea parte de la estructura del frmaco est
implicada en la interaccin. La definicin de los distintos grupos farmacforos es
esencial para el diseo de frmacos, y constituye uno de los principales objetivos
de la Qumica Farmacutica.
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1. INTRODUCCIN
Grupos farmacforos de algunas familias de frmacos.

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1. INTRODUCCIN
Grupos farmacforos de algunas familias de frmacos.

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1. INTRODUCCIN
El grupo farmacforo se puede definir por la existencia de unas determinadas

caractersticas geomtricas. Por ejemplo, el examen de algunos compuestos
antitumorales, como la CAMPTOTECINA y la ESTREPTONIGRINA, llev a la
conclusin de que todos ellos presentaban un tringulo con dimensiones
semejantes, en cuyos vrtices se situaban dos tomos he oxgeno y uno de
nitrgeno. Esta hiptesis impuls la sntesis de compuestos como la
MITOXANTRONA (activos como antitumorales).

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1. INTRODUCCIN
2.
MODALIDADES
DEL
PROCEDIMIENTO
DE
3.
CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN


ENLACE PEPTDICO
TRAVS
DE
CORRELACIONES
CUALITATIVAS
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2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR

2.1. Simplificacin del prototipo
2.2. Asociacin de dos molculas
2.3. Replicacin moduladora
2.1. Simplicacin del prototipo
Es un mtodo, conocido tradicionalmente como VARIACIN ESTRUCTURAL
DISYUNTIVA, que se aplica fundamentalmente a productos naturales de
estructura compleja. En algunos casos la simplificacin de la estructura supone la
prdida de la actividad biolgica.
Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgsicos (analgsicos
narcticos) que pueden considerarse anlogos simplificados de la morfina
De la comparacin de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la
actividad analgsica de la morfina est asociada a la presencia de un anillo bencnico
unido a un carbono cuaternario y ste a una amina terciaria a travs de una cadena
de dos carbonos; este fragmento es el farmacforo del grupo de los
hipnoanalgsicos.
20/05/2008 9:452-MODALIDADES
DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR
2.1. SIMPLIFICACIN DE UN CABEZA DE SERIE

HO
HO
H3C
A
CH3
Levorfanol
CH3
Representante de los
morfinanos
B
H3C
CyE
CH3
Pentazocina
HO
HO
HO
Representante de los
benzomorfanos
CH3
O
N
O E
CH3
B
N
B, C y E
A
D
HO
Farmacforo
Morfina
B, C, D y E
CH3
N
EtO2C
HO
Meperidina
Representante de las
fenilpiperidinas
Metadona
A
CH3
N
H3C
H2C
Representante de las
difenilpropilaminas
CH3
OC
C6H5
CH3

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De la comparacin de las estructuras de estos compuestos puede
deducirse que la actividad analgsica de la morfina est asociada a la
presencia de un ANILLO BENCNICO UNIDO A UN CARBONO
CUATERNARIO Y STE A UNA AMINA TERCIARIA A TRAVS DE
UNA CADENA DE DOS CARBONOS; este fragmento es el farmacforo
del grupo de los hipnoanalgsicos.

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En casos espordicos, el proceso es el inverso y la estructura del
prototipo, en vez de simplificase, se hace ms compleja.
Esto ocurre, por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgsico anlogo
a la morfina que posee un ciclo adicional. Estos anlogos se obtienen
partiendo de tebana a travs de reacciones de Diels-Alder.
Hipnoanalgsico anlogo a la morfina con estructura ms compleja.

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2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS

A veces, se asocian dos o ms frmacos, a travs de enlaces covalentes, para
formar una nueva estructura que potencie la accin de ambos frmacos
(FRMACOS GEMELOS, O HBRIDOS).
Por ejemplo, el analgsico benorilato procede de la unin covalente de la
aspirina y el paracetamol.
HO
HO
O
Duplicacin
O
O
O
Aspirina
Diaspirina
OH

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2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS

En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas
acciones sean complementarias, como sucede con el compuesto representado.

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Consiste en la modificacin sistemtica de determinados

grupos o porciones estructurales de la estructura modelo.
Normalmente, la actividad farmacolgica del prototipo se
mantiene, pero en algunos casos se descubre en un anlogo un
nuevo perfil farmacolgico.
Como esta metodologa es la que se utiliza con mayor
frecuencia para la optimizacin de un prototipo, se
comentar ms ampliamente en los siguientes apartados.

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1. INTRODUCCIN
ENLACE PEPTDICO
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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE

UNIDADES ESTRUCTURALES
3.1. Homologa y ramificacines de cadena
3.2. Introduccin de grupos aromticos en la busqueda de antagonistas
3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad conformacional
3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga
3.5. Bioisosterismo
3.1. Homologia y ramificaciones de cadena

Un homlogo de un determinado compuesto es el anlogo a ste que resulta
de la adicin (o sustraccin) de un carbono a una cadena o anillo.
Un cambio de este tipo suele ir acompaado de un aumento (o disminucin) de
lipofilia.

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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES
ESTRUCTURALES
3.1. Homologia y ramificaciones de cadena

Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la
actividad biolgica de compuestos de una serie homloga, algunos
de los comportamientos ms comunes son los siguientes:
a) Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder
que la actividad farmacolgica crezca, al aumentar el nmero de
carbonos, hasta alcanzar un mximo a partir del cual vuelve a disminuir (la
actividad est ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos frmacos
estructuralmente inespecficos.
Un ejemplo lo tenemos en la relacin entre la actividad bactericida de los
alcoholes saturados y el nmero de tomos de carbono. En estos
compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un mximo en
un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general
suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.

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b) En el caso de los frmacos que se unen a una diana especfica, la

homologacin tiene xito nicamente si el cambio de dimensiones de la
molcula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unin
al receptor. Por ejemplo, tanto la meperidina como su homlogo, la
etoheptazina, son analgsicos
Ejemplo de diseo de anlogos por homologa.

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Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia

crtica.
Determinacin de la distancia ptima entre dos sustituyentes por homologacin.

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A veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad
aumenta hasta llegar a una meseta, mantenindose ms o menos constante
para varios trminos de la serie y descendiendo despus.
Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de
bis-amonio cuatemario (antihipertensores). Su actividad es mxima cuando
los nitrgenos catinicos estn separados por 4,5 6 carbonos, distancia
que permite el acoplamiento ptimo con el receptor nicotnico de
acetilcolina, que es la diana en la que actan. Este comportamiento se puede
atribuir a la necesidad de que se formen dos enlaces entre el frmaco y su
receptor, con participacin de los dos grupos amonio.

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Si es pequea (caso a) o demasiado grande (caso d), slo puede
interactuar uno de los grupos amonio, y el frmaco tiene una actividad dbil.
En los casos en que n est comprendido entre 4 y 6, la distancia entre los
grupos amonio es la ptima para la doble interaccin (caso b) o, al menos, la
flexibilidad de la cadena intermedia permite una interaccin adecuada (caso
e).

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c) A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la
homologacin permite por casualidad la interaccin con otro tipo de diana
farmacolgica.
As, cuando se homolog la cadena de dos carbonos que separa el nitrgeno
heterocclico y la amina terciara en los antihistamnicos H1 derivados de
fenotiazina, se encontraron compuestos, como la clorpromazina, que son
fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminrgicos y se
emplean como neurolpticos.

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La homologacin tambin pueden ser de gran trascendencia en la interaccin

con la diana farmacolgica, ya que la introduccin de un grupo metilo
restringe la libre rotacin de un enlace sencillo prximo a l.
Adems, un grupo metilo puede interactuar con un bolsillo
diana farmacolgica. Esto ocurri en el diseo de captopril, un
enzima conversara de angiotensina (ECA), a partir de
mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces ms activo
desmetilado.
lipfilo de la
inhibidor de la
una serie de
que su anlogo

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3.5. Bioisosterismo
3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas

La introduccin de un sistema aromtico extenso en una estructura capaz de
provocar una respuesta por unin a un determinado receptor puede conducir a
un antagonista de dicho receptor.
Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones
hidrfobas con los receptores, resultando complejos frmaco-receptor ms
estables que los formados con agonistas que slo interactan con el centro
activo.
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3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas
Esto es lo que ocurre, por ejemplo, cuando el grupo acetilo de la
acetilcolina (agonista colinrgico) se modifica introduciendo un sistema
de dibenzopirano para dar la propantelina.

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3.5. Bioisosterismo
3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin
La apertura de un anillo es una modificacin habitual en la simplificacin de un
prototipo.
Por ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un anlogo de los
benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C.

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3.3. Apertura
conformacin
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o
cierre
de
anillos.
Restriccin
de
la
libertad
de
Tambin es habitual la modificacin contraria, es decir, el cierre de una

cadena para formar un anillo. Por ejemplo, en la Figura se observa la relacin
de este tipo entre dos fenotiazinas, la TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA.

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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de
conformacin
Esta estrategia se ha utilizado con frecuencia para disear anlogos ms
rgidos, a fin de proponer cul es la conformacin bioactiva del prototipo,
es decir, la que interacta con su diana farmacolgica.
Por ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2-AMINOTETRALINA
son agonistas dopaminrgicos, puede suponerse que la dopamina interacta
con sus receptores en la conformacin totalmente alternada o
antiperiplanar.

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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin
Cuando se restringe la libertad de conformacin de un prototipo que es
capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia
frmacos que muestran afinidad muy superior frente a uno de dichos
receptores, es decir, ms selectivos y con menos efectos secundarios.
La MIANSERINA es un frmaco que posee una estructura con dos anillos
aromticos y un centro bsico, que presenta afinidad por varios receptores
que actan a travs de la protena G (es antagonista de los receptores
serotoninrgico 5-HT2, adrenrgico 1, y de histamina H1). Cuando se
restringi su libertad de conformacin a travs de la formacin de un quinto
anillo, se origin el compuesto BRL 34849, que mantiene la afinidad por los
dos primeros receptores, pero no por el de histamina.

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3.5. Bioisosterismo

La sustitucin de un enlace sencillo, en la molcula de un frmaco, por uno
doble o triple conduce a una alteracin de la geometra molecular y,
generalmente, a un aumento de la rigidez.
La presencia de dobles enlaces determina la existencia de ismeros
geomtricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con
los receptores.
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Por ejemplo, el trans-dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en
cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean
agonistas del receptor de estrgenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas.
En cambio, el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor
y es inactivo

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Un criterio muy utilizado en el diseo de anlogos

se basa en el llamado PRINCIPIO DE VINILOGA,
segn el cual dos sustituyentes, X e Y, unidos por
una cadena vinilnica o polivinilnica se comportan
como si estuvieran unidos directamente.
En trminos de la teora electrnica, los efectos
de grupos atrayentes o donadores de electrones se
transmiten en virtud de la superposicin de
orbitales p, que es la causa de los efectos
mesmeros o de resonancia, por lo que los grupos X
e Y son equivalentes desde el punto de vista de la
distribucin de cargas.
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Como ejemplo, se representa la cesin de carga hacia el carbonilo de una
funcin ster y de dos grupos vinilogos.

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Si la densidad electrnica de una determinada zona de una molcula es
importante para su fijacin al receptor, la actividad biolgica puede
mantenerse en los vinlogos del compuesto de referencia.
Por ejemplo, varios anlogos de PROCANA, diseados por intercalacin de
un anillo bencnico o un grupo vinileno entre su anillo bencnico y el grupo
ster, mantienen la actividad anestsica local, mientras que si se intercala
una cadena polimetilnica, que rompe la conjugacin entre el grupo amino en
para y el grupo carbonilo del ster, se origina un compuesto inactivo.

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VINLOGOS ACTIVOS DE LA PROCANA.

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La aplicacin del principio de viniloga fracasa si la alteracin de las
distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometra molecular
que se producen al introducir los grupos fenileno o vinileno afectan a la
interaccin con la diana farmacolgica.
Por ejemplo, cuando se sintetiz el vinlogo de la ISONIAZIDA, un agente
antituberculoso, result inactivo .

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2.5. Bioisosterismo
3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico)
3.5.2. Otros criterios de isosterismo
3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos

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3.5. Bioisosterismo
El isosterismo fue inicialmente un concepto puramente qumico, en un
intento de aplicar a las molculas el hecho de que, en el caso de los tomos,
una distribucin electrnica similar conduce a propiedades similares.
Langmuir observ la semejanza de propiedades fisicoqumicas (densidad,
constante dialctrica, solubilidad, etc.) que presentan ciertas molculas,
como el nitrgeno y el monxido de carbono.
Atribuy dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo nmero
de tomos y de electrones de valencia y los defini como issteros.

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3.5. Bioisosterismo

La llamada LEY DE DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO de Grimm
extendi el concepto a especies que, teniendo diferente nmero de tomos,
poseen el mismo nmero de electrones de valencia.
Por ejemplo, si se parte del ion 02- y se aade un protn a su ncleo, resulta
el anin F-; por otra otra parte, si se une un protn a la capa de electrones
de valencia, resulta el anin OH-.
Ambas especies son isoelectrnicas, y muestran una considerable
semejanza en sus propiedades qumicas, por lo que pueden considerarse
issteras.
La comparacin de los aniones F- y OH- sugiere que un tomo es isstero de
la especie que resulta al aadir un protn y dos electrones (hidruro) al
tomo que le precede en el sistema peridico.
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3.5. Bioisosterismo

La comparacin de los aniones F- y OH- sugiere que un tomo es isstero de la
especie que resulta al aadir un protn y dos electrones (hidruro) al tomo
que le precede en el sistema peridico.

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3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos

(clsico)
Erlenmeyer propuso varias ampliaciones posteriores del concepto de
isosterismo. En la primera de ellas, introdujo la idea de isoelectronicidad
perifrica, segn la cual deben considerarse issteros aquellos tomos o
iones que son idnticos en su capa electrnica externa (N, P y As; N+ y P+; O,
S y Se, etc.).
Tambin propuso extender el concepto de isosterismo para incluir ciertos
grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la prctica
poseen propiedades semejantes; es el caso, por ejemplo, de los
pseudohalgenos (Cl, CN, SCN).
La similitud de propiedades fsicas entre el benceno y el tiofeno llev
tambin a proponer la existencia de un isosterismo entre los grupos vinileno
(-CH=CH-) y sulfuro (-S-).
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3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos

(clsico)
Los criterios anteriores conducen a una serie de equivalencias de
anillo, muy utilizadas como criterio de diseo de anlogos.
Equivalencias isostricas entre algunos anillos aromticos.

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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Otros criterios de isosterismo. Isosterismo NO CLSICO

Todos los criterios basados en la distribucin electrnica, mencionados
anteriormente, se suelen agrupar bajo el trmino isosterismo clsico.
Cuando, adems de ellos, se introducen otros, como:
la geometra (hibridacin, ngulos de enlace, tamao molecular)
la solubilidad,
la acidez,la capacidad para formar enlaces de hidrgeno u otros,
se habla de isosterismo no clsico.
El isosterismo H-F, muy utilizado en el diseo de frmacos, se basa en que
ambos tomos tienen un tamao parecido.
Por la misma razn, son issteros CH3 y CF3.
Por otra parte, tambin se consideran issteros los grupos -CF2- y -O-,
debido a que son muy similares en cuanto a caractersticas electrnicas.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clsico: Polaridad
La polaridad del grupo carbonilo se mantiene en las cetonas, los steres,
los tiosteres y las amidas, as como en agrupamientos de tipo sulfxido,
sulfona, sulfonamida y carbonitrilo. Estos grupos pueden tambin
considerarse issteros.

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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clsico: Polaridad
De igual forma puede entenderse el isosterismo entre los agrupamientos
de tiourea, N-cianoguanidina y aminal de nitrocetena, que se ha
demostrado en los frmacos antagonistas del receptor de histamina H2.
Isosterismo basado en criterios de polaridad.

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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clsico: Acidez
El criterio de acidez puede aplicarse a grupos como el cido carboxiico
(C02H), el cido sulfnico (S03H), la sulfonamida (S02NHR), el cido
hidroxmico (CONHOH), el 1,2,4-triazol, el tetrazol, el 3-hidroxiisoxazol o el
3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo. La acidez de todos estos grupos se puede
racionalizar debido a la posibilidad de escribir varias estructuras resonantes
que demuestran la deslocalizacin del anin correspondiente.

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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clsico: capacidad de formacin de enlaces de

hidrgeno
La capacidad para formar enlaces de hidrgeno justifica el isosterismo de
agrupamientos semejantes a catecol, como los que se muestran en la Figura.

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3.5. Bioisosterismo
En la Tabla se recogen, como resumen de lo que se ha comentado, algunos
tomos y grupos issteros.

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3.5. Bioisosterismo.
3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos
Pensando en la utilizacin del isosterismo como criterio de preparacin
de anlogos en el diseo de frmacos, Friedman propuso llamar
BIOISSTEROS a aquellos compuestos que cumplan alguna de las
definiciones de isosterismo y posean el mismo tipo de actividad
biolgica.
Adems, Friedman consider que tambin podran encajar en el
concepto de bioissteros los compuestos que presenten propiedades
antagnicas, ya que con frecuencia interactan con la misma diana.
De forma algo ms concreta, Thomber propuso definir los bioissteros
como grupos o molculas que tienen propiedades fsicas y qumicas
semejantes, y que producen efectos fisiolgicos aproximadamente
similares.

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3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos

Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios clsicos de isosterismo.

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3.5. Bioisosterismo.
3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos

Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios clsicos de isosterismo.

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3.5. Bioisosterismo
Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios no clsicos de
isosterismo.

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3.5. Bioisosterismo
Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios no clsicos de
isosterismo.

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1. INTRODUCCIN
ENLACE PEPTDICO
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4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE
PEPTIDICO
4.1. Concepto de peptidomimtico
4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la
estructura primaria de los pptidos
4.3. Restricciones de conformacin
4.4. Diseo de peptidomimticos por modificaciones en la estructura
secundaria

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4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE
PEPTIDICO
Se conoce un gran nmero de pptidos endgenos con interesantes
actividades biolgicas, que podran servir de cabezas de serie en el
diseo de frmacos.
Sin embargo, los pptidos se absorben mal a travs de las membranas
biolgicas y se metabolizan muy rpidamente, por lo que es necesario
preparar anlogos que no presenten estos problemas. Por lo tanto, como
ejemplo de aplicacin de lo que se ha comentado hasta el momento, vamos
a estudiar en este apartado el diseo de anlogos de pptidos.
Los peptidomimticos pueden definirse como estructuras capaces de
reemplazar a los pptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.
El peptidomimtico ms conocido es la MORFINA, que debe su accin
analgsica a que es capaz de unirse a los receptores de unos pptidos
llamados ENCEFALINAS.
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59

La mayor parte de los peptidomimticos que se conocen se han descubierto por
azar o por cribado generalizado.
Por ejemplo, la COLECISTOCININA (CCK) es un pptido formado por 33
aminocidos que estimula la contraccin de la vescula biliar, la secrecin de las
enzimas pancraticas, y que tambin parece estar implicada en los trastornos de
analgesia y la ansiedad. Por lo tanto, sus antagonistas tienen inters como
frmacos potenciales en el tratamiento de la pancreatitis, la vescula irritable, el
dolor y la ansiedad.
Utilizando cribados generalizados de compuestos aislados de fuentes naturales,
se observ que la ASPERLICINA, un peptidomimtico aislado de Aspergillus
alliaceus, es un antagonista no muy potente de los receptores CCK-A. La
asperlicina no es activa por va oral, por lo que, para aumentar la actividad y
desarrollar anlogos activos por va oral, se prepararon muchos derivados. Se
plante la preparacin de anlogos simplificados que combinaran una unidad de
triptfano con un sistema de benzodiazepina, muy conocido antes de este estudio
por encontrarse en frmacos ansiolticos como el diazepam. Ligeras
modificaciones de esta idea inicial condujeron a la devazepida, (en ens. Clnicos)
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Diseo de la devazepida, un peptidomimtico antagonista de CCK-A.

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El enlace peptdico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por
su geometra, sus propiedades electrnicas o su capacidad de enlace por puente
de hidrgeno, resultan bioissteros. Las modificaciones ms utilizadas son:
1. Introduccin de restos de N-alquilaminocidos, resultando estructuras ms
lipfilas que los pptidos, sin capacidad para establecer enlaces de hidrgeno en
el aminocido afectado y ms difcilmente degradables
2. Introduccin de D-aminocidos en el pptido.
3. Inversin de enlaces amnida (retroamidas).
4. Modificaciones isostricas en el enlace amida. Por ejemplo, sustitucin del
grupo CH2 en por un grupo NH (-azapptidos), del grupo amiida por un grupo
ster (depsipptidos), del NH de la amida por CH2 o del grupo carbonilo por
tiocarbonilo (tioamidas).
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4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas
en la estructura primaria de los pptidos
5. Modificaciones en la cadena lateral de un aminocido: uso de
aminocidos ,-disustituidos (por ejemplo, los derivados del cido
aminoisobutrico), o bien de deshidroaminocidos o sus derivados de
ciclopropanacin.
6. Otras modificaciones del grupo de carboxamida: reduccin parcial o
total del grupo carbonilo.
7. Un enlace peptdico podr sustituirse por un grupo vinileno, aunque
esta sustitucin anula la posibilidad de participacin en enlaces de
hidrgeno.

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Algunas modificaciones isostricas del enlace peptdico

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Algunas modificaciones isostricas del enlace peptdico

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Algunos de estos agrupamientos, en lugar de ser anlogos del enlace
peptdico, mimetizan al intermedio tetradrico que se produce en la hidrlisis
de los pptidos catalizada por peptidasas o proteasas, y son muy utiles el
diseo de inhibidores de este tipo de enzimas.
Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrlisis de pptidos.

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Estas modificaciones de un prototipo con estructura peptdica se reflejan en
la nomenclatura intercalando entre los dos aminocidos del pptido cuyo
enlace amdico se ha modificado el signo y a continuacin, entre parntesis, el
tipo de modificacin.

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En disolucin, los pptidos lineales pequeos se encuentran en forma de una

mezcla de varios confrmeros en equilibrio. La conformacin bioactiva puede
ser diferente a la conformacin de mnima energa que predomina en solucin,
en cuyo caso la interaccin con sus receptores requiere un ajuste de
conformacin del pptido. Debido a esto, las hormonas y los
neurotransmisores que poseen estructura peptdica pueden adaptarse a
topografas diferentes y, por tanto, es frecuente que carezcan de
selectividad frente a los distintos tipos y subtipos de receptores.
Es importante la incorporacin de restricciones de conformacin en estas
estructuras, no slo para encontrar las conformaciones bioactivas, sino
tambin para buscar frmacos ms selectivos.
sta
es
una
de
justificaciones de la
peptidomimticos.
las
principales
preparacin de

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Es importante el diseo de anlogos peptdicos cclicos en los que la
conformacin est congelada, mediante la introduccin de puentes
disulfuro o cadenas polimetilnicas entre dos puntos del pptido.
Son
tambin
frecuentes
las
2,5-piperazinadionas,
que
son
peptidomimticos muy rgidos, as como las hidantonas, que mimetizan un
agrupamiento de urea.
Algunas de las sustituciones isostncas comentadas en el apartado
anterior, como la N-alquilacin o la introduccin de deshidroaminocidos,
tambin incrementaran la rigidez de conformacin de los pptidos.

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4.4. Diseo de peptidomimticos por modificaciones en la estructura

secundaria
Los pptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su
estructura secundaria: las hlices , las lminas y unas estructuras
conocidas como lazos, siendo los principales el lazo y el lazo . El lazo
est formado por cuatro aminocidos, y est estabilizado por un enlace de
hidrgeno entre el primero y el cuarto; el lazo es similar, con participacin
de slo tres aminocidos. Se han descrito recientemente los lazos , queson
curvas grandes en las que participan entre 6 y 16 aminocidos, y que parecen
desempear un papel importante en fenmenos de reconocimiento. Hay
ciertos sustituyentes (mimticos de lazo) cuya incorporacin fuerza al
pptido a adoptar una conformacin determinada, similar a la debida a la
presencia de un determinado lazo (Fig).

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Estructuras de los lazos y , as como de algunos grupos que los mimetizan.

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1. INTRODUCCIN
ENLACE PEPTDICO
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73
5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE

CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Las relaciones estructura-actividad que se encuentran en la bibliografa, aunque
proporcionan una orientacin muy til en el diseo de nuevos anlogos, deben
examinarse con precaucin, ya que es frecuente que la apcin de datos sobre
nuevos compuestos dentro de un grupo teraputico haga cambiar las conclusiones
previmente alcanzadas.
Tambin debe tenerse presente que las relaciones estructura-actividad
obtenidas a partir de ensayos intro no son aplicables directamente in vivo, ya que
pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de accin.
Un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relacin estructural
entre compuestos con 1 misma accin farmacolgica.

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Las causas de esta aparente paradoja pueden ser de dos tipos:
1. Los agentes considerados, a pesar de tener la misma accin farmacolgica
macroscpica, actan sobre diferentes receptores. Por ejemplo, algunos
antihipertensores que recen de semejanza estructural porque actan en dianas
farmacolgicas diferentes.

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2. La falta de relacin estructural es slo aparente, y las molculas
consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo
receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a
causacomplejidad de las molculas, o bien porque es necesario considerar su
estructura tridimensional o alguna propiedad qumica para apreciarla.
Por ejemplo, tanto la acetilcolina como la nicotina son agonistas del llamado
receptor nicotnico>> l,o que se explica teniendo en cuenta que el nitrgeno
pirrolidnico de la nicotina se encuentra protonado a pH fisiolgico y puede
mimetizar el grupo amonio cuaternario del neurotransmisor, mientras que el
nitrgeno piridnico de la nicotina tiene una densidad de carga negativa que
mimetiza la del oxgeno carbonlico de la acetilcolina.

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La relacin estructural entre los frmacos antagonistas de un receptor es
con frecuencia ms difcil de establecer, ya que suelen poseer grupos que se
fijan a zonas distintas al centro activo.
Esta situacin puede complicarse en los d o s en los que la relacin entre el
frmaco y la molcula que mimetiza no es evidente, como sucede con los
neurolpticos antagonistas de dopamina (Fig).

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A pesar de la aparente ausencia de rasgos estructurales comunes entre estos
compuestos, se ha podido demostrar la superponibilidad de algunos
fragmentos estructurales de todos ellos con la estructura de la dopamina,
como se muestra en la Figura para el caso de las fenotiazinas.

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Si no llegan a conseguirse anlogos de gran actividad, las correlaciones

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El grupo farmacforo se puede definir por la existencia de unas determinadas

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DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR

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2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS

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2.3. Replicacin moduladora

Consiste en la modificacin sistemtica de determinados

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b) En el caso de los frmacos que se unen a una diana especfica, la

Ejemplo de diseo de anlogos por homologa.

Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia

Determinacin de la distancia ptima entre dos sustituyentes por homologacin.

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La homologacin tambin pueden ser de gran trascendencia en la interaccin

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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE

3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas

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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE

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Tambin es habitual la modificacin contraria, es decir, el cierre de una

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3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga

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