Universidad del Zulia

Facultad de medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Dr. Javier De La Hera
Junio 2011
Hipnticos-Sedantes

Principios generales en la psicofarmacologa clnica.

El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha
mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de
estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso:

1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No
se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado
previamente un diagnstico adecuado del paciente.
2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o
cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un
tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se
pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento
farmacolgico.
3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico
competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen
los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los
casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al
perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte,
debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la
mejora del paciente.

Los hipnticos-sedantes.

El insomnio es el sntoma diana de los frmacos hipnticos. Se estima que
alrededor del 10% de la poblacin tiene un problema crnico de insomnio. El
mdico de atencin primaria debe comprender la farmacologa elemental de las
molculas que se utilizan en su tratamiento. Esto implica conocer en forma bsica
la fisiologa del sueo, los aspectos bsicos de la nosologa de los problemas de
sueo y, por supuesto, la farmacocintica y farmacodinmica de los principales
frmacos utilizados en estos problemas clnicos.



2
Ciclos del sueo normal
El sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin de
la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente.
Basndose en informacin obtenida mediante registros del electroencefalograma
(EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los msculos
antigravitacionales, el sueo se divide en:

1. Sueo no MOR: Que representa el 70%-75% del sueo total, y se
subdivide en 4 etapas de profundidad creciente:

Etapa I: Se caracteriza por prdida progresiva de la conciencia, ritmo alfa en el
EEG con presencia de actividad rpida todava, movimientos oculares lentos
espordicos y EMG con amplitud entre intermedia y elevada.
Etapa II: Se caracteriza por husos de sueo y complejos k en el EEG. No hay
movimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueo,
transcurre en esta etapa.
Etapas III y IV: Se caracterizan por ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50%
del registro EEG est ocupado por ondas delta, estamos en presencia de la etapa
III, si es ms del 50%, se clasifica como etapa IV. Durante ambas etapas los
movimientos oculares estn ausentes y el EMG tiene una amplitud muy pequea.
Durante el sueo de ondas lentas, la secrecin de esteroides adrenales es
mnima, mientras que ocurren los mximos pulsos de hormona del
crecimiento. Parece ser que el sueo de ondas lentas es de importancia
particular para los procesos de restauracin fsica. Es durante esta etapa que
ocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo.


2. Sueo MOR (Por Movimientos Oculares Rpidos) REM del ingls Rapid
Eye Movements: Caracterizado por la presencia de movimientos oculares
rpidos y actividad onrica importante (es el periodo durante el cul se
suea con imgenes visuales complejas).


El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la etapa 1,
apareciendo peridicamente ondas en diente de sierra y en oposicin de fase,
asociadas a movimientos oculares rpidos. El tono muscular est abolido,
presentndose peridicamente pequeas contracciones de los msculos faciales.
Es durante esta etapa cuando se presentan los sueos que podemos recordar.

El sueo transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 no MOR, retornando
luego a las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueo no-
MOR, aparece el primer sueo MOR, alternndose unas 4-5 veces durante la
noche. El sueo REM parece necesario para la consolidacin del aprendizaje.




3
El insomnio como problema clnico.

El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latencia
prolongada para el comienzo del sueo, disminucin de su duracin y/o
numerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el da como fatiga, disforia,
ansiedad, falta de energa y disminucin del nivel de alerta.

Ms de 30% de los adultos en los pases industrializados sufren de insomnio
ocasional y aproximadamente 10% de insomnio crnico, de acuerdo a la OMS.
El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pblica, como incremento de
la morbilidad, deterioro del humor y del desempeo en el trabajo, as como
incremento de accidentes automovilsticos e industriales.

Se clasifica de acuerdo a su duracin en:

Insomnio transitorio, cuando no persiste ms de tres das. Se observa en
personas con sueo normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental o
situacional que genera tensin. Si se prescriben hipnticos, debern indicarse a
las dosis ms bajas y solo durante 2 o 3 noches.
Insomnio breve o agudo, dura de tres das a 3 semanas. Generalmente ocurre
en personas con sueo normal que experimentan un factor personal de tensin
ms sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben los
hipnticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 das).
Insomnio de larga duracin o crnico Es aquel que dura ms de 3 semanas,
pudiendo persistir durante meses y aos. Generalmente se vincula a
enfermedades psiquitricas (la causa ms frecuente de insomnio), un trastorno
emocional o conflictos psquicos o enfermedades que evolucionan hacia la
cronicidad.

Otra clasificacin ms til en la prctica clnica slo considera dos tipos principales
de insomnio:

Insomnio agudo: Cuando su duracin es hasta un mximo de 30 das. Que
puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto.

Insomnio crnico: Cuando su duracin es superior a 30 das de duracin.
Igualmente puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto.


En el insomnio agudo, la educacin en la higiene del sueo es primordial
(regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el consumo de
caf, t, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma hora, evitar
las situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse, ejercicio fsico
regularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnticos como auxiliares, cada noche,
durante un perodo de 7-10 noches, aunque preferiblemente de manera
intermitente. Es un error frecuente no tratar apropiadamente un insomnio agudo ya
que se puede cronificar.
4
Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben ser
valorados exhaustivamente desde el punto de vista mdico y psiquitrico. Cuando
su origen son enfermedades psiquitricas mayores (esquizofrenia, depresin,
trastorno obsesivo-compulsivo, pnico, estrs postraumtico y ansiedad crnica
generalizada) o afecciones neurolgicas (enfermedades cerebrales degenerativas,
demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamiento
especfico de dichas enfermedades.
Los efectos indeseables de los hipnticos disponibles pueden
limitar su utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado.

En caso de insomnio primario que constituye de un 15-25% de los
casos, adems de otras medidas como higiene del sueo, relajacin muscular
progresiva y bio-retroalimentacin, se utilizan hipnticos (preferiblemente con vida
media de eliminacin breve). Lo mejor es comenzar con la mnima dosis
recomendada y luego incrementarla si es necesario cada 3-4 das, hasta
encontrar una dosis efectiva o alcanzar la mxima dosis recomendada, por un
perodo no mayor de 3-4 semanas y entonces re-evaluar la situacin. Muchos
pacientes insomnes tolerarn dosis decrecientes. Aquellos que empeoran al
disminuir la dosis y que no presentan efectos adversos y continan obteniendo
beneficios de la droga, pueden cautelosamente continuar. En este ltimo caso la
meta ser un uso intermitente, con un mximo de 3-4 veces a la semana, con
cuidadoso monitoreo de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debe
referirse el paciente a clnicas especializadas.

Clasificacin de los Hipnticos-sedantes:

Barbitricos.
No barbitricos, no benzodiacepinas.
Agonistas de los receptores benzodiacepnicos.
Otros

Barbitricos y otros.
Barbitricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc.
No barbitricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida,
Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamnicos H
1
.

Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manera
relativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis:
Sedacin progresiva, somnolencia, sueo (hipnosis farmacolgica), prdida del
conocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal de la respiracin y la
regulacin cardiovascular.
Estn actualmente en desuso como hipnticos ya que comparten las
siguientes caractersticas no deseables: Bajo ndice teraputico, con mayor
posibilidad de intoxicacin severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas.
Interacciones medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otros
frmacos. Rpido desarrollo de tolerancia al efecto hipntico (10-20 das en el
5
caso de los barbitricos) y mayor potencial de inducir frmacodependencia que las
benzodiacepinas.
Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversos
muy graves, por lo que slo se prescriben en pacientes con depresin o angustia
generalizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso
de drogas.
Los antihistamnicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar los
procesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinrgicos y ocasionar
resaca el da siguiente.

Agonistas de los receptores benzodiacepnicos:
Benzodiacepinas:
Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc.

Compuestos Z:
Zoplicona (Inmovane ) una ciclopirrolona
Zolpidem (Stilnox ) una Imidazopiridina
Zaleplon (Sonata ) una pirazolopiramida. Es el ms nuevo de los compuestos Z

Los hipnticos-sedantes se pueden clasificar tambin de acuerdo a la
semivida de eliminacin y la potencia farmacolgica se clasifican en:
a) Con semivida de eliminacin breve y potencia teraputica elevada: Midazolam,
Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon.
b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam.
c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam.
d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam.

Mecanismo de accin
Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor
benzodiacepnico) localizado en el complejo macromolecular, receptor GABA
A
.
Como resultado de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en el
complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la
frecuencia de aperturas del canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA.
El complejo molecular receptor GABA
A
posee otros sitios de fijacin para
otras molculas como barbitricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y
Desoxicorticosterona, as como el anestsico esteroideo Alfaxalona) y
anestsicos generales (Propofol, anestsicos inhalatorios halogenados) que
actan como moduladores positivos de GABA.
El favorable ndice teraputico de las benzodiacepinas se explica dado que
no promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocada
por el neurotransmisor GABA.
El receptor GABArgico es ionotrpico, una glucoprotena hetero-
oligomrica transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado
por el neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamrica
constituida por cinco subunidades homlogas.
6
Se han descrito siete clases de subunidades: , , , , , y y mltiples
isoformas de cada clase de subunidad, habindose clonado 18 tipos de
subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los
receptores GABA
A
.
La forma ms importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de
subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabargico tipo A ms
frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma
Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (
1
,
2
,
3
,
4
,
5
,
6
) tres
de las beta (
1
,
2 y

3
) tres de la subunidad gamma (
1,

2,

3
) y dos de la delta
(
1 y

2
). Parece esencial una combinacin de cuando menos tres tipos de
subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor,
dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos
subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacolgicas de sus
ligandos.

Receptor benzodiacepnico:
Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y
gamma
2
, siendo la subunidad gamma
2
componente esencial del receptor
benzodiacepnico (BZD) dentro del complejo GABA
A
. La subunidad alfa, por otro
lado, parece controlar la farmacologa del receptor BZD
Existen dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribucin en el SNC,
denominados tipo I, omega
1
(
1
) o BZD
1
, que contienen una combinacin de
subunidades
1
,
2
y
2
y los tipo II, omega
2
(
2
) o BZD
2
que poseen subunidades

5
o
2
.

Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto perifricamente como
en el SNC, de localizacin mitocondrial, relacionado con la conversin de
colesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la va de sntesis de
los esteroides.
Estudios en animales transgnicos sugieren que los receptores BZD
1
estn
localizados en receptores GABA-A que contienen la subunidad
1
(que
aparentemente media los efectos sedantes pero no los ansiolticos). Los
receptores BZD
2
estn localizados en receptores GABA-A que contienen
subunidades
2
(Involucradas en las acciones ansiolticas y de relajacin
muscular)

o subunidades
5
(Involucradas en el efecto amnsico).
La mayora de las benzodiazepinas interactan con ambos tipos de
receptores, mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestran
selectividad por el receptor BZD
1
, lo cual podra explicar diferencias existentes
en sus acciones farmacolgicas, como poco desarrollo de tolerancia y
dependencia fsica con su uso continuado.
El espectro de acciones farmacolgicas inducidas por los frmacos que
modulan las acciones de GABA, es influido por la composicin de las subunidades
ensambladas en la formacin del receptor GABArgico por el que demuestran
mayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de disear frmacos de mayor
selectividad en un futuro.
El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos del
receptor BDZ.
7
Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominado
pptido inhibidor de la fijacin del Diazepam, tienen afinidad y actividad
intrnseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de las
benzodiacepinas: Disminucin de la frecuencia de apertura del canal de cloruros.
Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los
agonistas (benzodiacepinas y compuestos Z) como las de los agonistas inversos,
con afinidad por el receptor BDZ, pero con mnima o sin actividad intrnseca.



Existen adems agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene una
elevada afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrnseca que los
agonistas completos. Los estudios realizados en animales de experimentacin,
muestran una accin ansioltica y antiepilptica similar al Diazepam, sin
prcticamente provocar sedacin, relajacin muscular, ataxia, tolerancia o
potenciar efectos depresores del etanol o barbitricos.
Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedacin debido
probablemente a su rpida conversin en un metabolito con elevada actividad
intrnseca. Manifiesta actividad contra el pnico, incluso cuando se toma de
manera intermitente.
Alpidem es un agonista parcial
1
y
3
con actividad ansioltica en el
ser humano, pero su toxicidad heptica hizo que fuese retirado del mercado.

Mecanismo de accin de las benzodiacepinas y compuestos Z:
Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistas
del receptor benzodiacepnico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan
simultneamente a los receptores BZD I y II (
1
y
2
), mientras que Zolpidem y
Zaleplon son ms selectivos por el receptor BZD tipo I (
1
), lo que aparentemente
podra redundar en mayor selectividad teraputica, con menos efectos colaterales.

Caractersticas farmacocinticas y consecuencias teraputicas:

El comienzo y la duracin de su accin son las consideraciones ms importantes
al seleccionar un agonista del receptor benzodiacepnico para tratar el insomnio
agudo. Dichas caractersticas se relacionan con la velocidad de absorcin, paso al
SNC y unin al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad.
An los frmacos de semivida de eliminacin prolongada como Diazepam,
tienen un comienzo de accin rpido, ya que dicha droga se absorbe rpidamente
y cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y la duracin de accin es corta
(cuando se administran en dosis nica) porque sufre fenmenos de
redistribucin, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnticos-
sedantes.

Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento segn
las quejas del paciente:
8
Los agentes de accin corta como Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplon
son particularmente tiles para los problemas de conciliar el sueo, pero
frecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueo o
prevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogas
es que tienen menos efectos depresores residuales que sus contrapartidas de
larga duracin de accin.
Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueo o problemas
de despertar muy temprano en la maana, es preferible utilizar un agente de
duracin intermedia como nitrazepam o flurazepam que tienen algn efecto
para conciliar el sueo, pero con una accin mayor en hacerlo perdurar. En
personas con ansiedad, un efecto ms prolongado puede ser beneficioso ya que
tambin tendr un efecto tranquilizante (Ansioltico) durante el da.

La vida media de eliminacin de estas drogas adquiere importancia clnica
cuando se administran en forma continua, durante semanas o meses,
observndose que los hipnticos de vida media prolongada, requieren de ms
tiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarse
del organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresin residual
que se manifiesta como sedacin diurna, somnolencia, incapacidad para
concentrarse, reactividad lenta, etc.

Eliminacin:
Tanto la mayora de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, son
metabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo heptico,
por lo tanto su velocidad de inactivacin disminuye con la edad y
enfermedades hepticas, prolongando su vida media de eliminacin.

Efectos sobre las etapas del sueo:
Disminucin de la latencia para el comienzo del sueo, del tiempo en vigilia, y del
nmero de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueo y
de la eficiencia del mismo.
Las benzodiacepinas provocan una disminucin de la etapa 1, abolicin de
las etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con un incremento significativo de
la etapa 2 del sueo no-REM.
Zopiclona y Zolpidem aunque tambin incrementan la duracin de la etapa 2, no
disminuyen la duracin del sueo de ondas lentas, al menos en la misma
magnitud que las benzodiacepinas.
Zaleplon acta disminuyendo especficamente la latencia para el inicio del
sueo.
El sueo REM sufre pocas alteraciones con dosis teraputicas de los diferentes
hipnticos. Sin embargo la latencia para la aparicin del primer perodo REM
aumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepnicos. Tambin
disminuyen el nmero de episodios de sueos REM, aunque se establece
tolerancia, rpidamente, a este ltimo efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona,
pero Zolpidem no afecta el sueo REM.
9
La supresin del sueo de ondas lentas por las benzodiacepinas explica su
utilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastorno
del despertar del sueo profundo.

Aspectos negativos relacionados con su administracin prolongada:

Tolerancia:
Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipntico, aparece despus de 1-
2 meses de tratamiento.
No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipntico de Zoplicona,
Zolpidem Zaleplon, por lo menos durante perodos no mayores de 4 semanas y
de acuerdo a los ms recientes estudios, inclusive durante perodos de 1 ao.

Depresin residual: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad
de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin
de la capacidad para conducir vehculos.
Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, por
acumulacin de la droga madre y/o sus metabolitos activos.

Rebote del insomnio:
Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media corta y alta potencia
como Midazolam y Triazolam, se observa la reaparicin brusca y exacerbada de
los sntomas por los cuales consult el paciente (rebote).
El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sino
una reaparicin gradual de los sntomas. Ocasionalmente se han reportado
fenmenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menos
frecuente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de accin
corta, como Triazolam.

Sndrome de abstinencia:
Es la expresin clnica de que se ha desarrollado dependencia fsica a un frmaco.
Se caracteriza por la aparicin de sntomas nuevos, de intensidad variable, al
retirar bruscamente un hipntico benzodiacepnico, que se ha estado
administrando durante varias semanas, meses o aos (tiempo mnimo de 6
semanas a 6 meses) La magnitud de los sntomas depende de las dosis
utilizadas, de la potencia y vida media del hipntico en cuestin y de lo prolongado
del uso de estos frmacos. A mayores dosis, de hipnticos potentes y de vida
media corta y mayor cronicidad en el abuso, ms grave ser el sndrome de
supresin.
Aparece dicho sndrome al da siguiente de suspender una benzodiacepina de
semivida breve o intermedia y despus de una latencia de 3-8 das, cuando se han
empleado derivados benzodiacepnicos de semivida prolongada. Los sntomas
persisten 2-3 das en el primer caso y alrededor de 10 das en el caso de los
hipnticos de accin prolongada.

Los sntomas pueden ser:
10
a) Frecuentes e inespecficos: Trastornos del sueo, ansiedad, disforia, irritabilidad
dolores musculares, temblor, nuseas, prdida del apetito, sudoracin, visin
borrosa y prdida de peso.
b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidad
a los ruidos, luz, olores y estmulos tctiles.
c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestsico,
ptico, gustativo, acstico y olfatorio.
d) Sntomas heterogneos: Despersonalizacin, psicosis y convulsiones.

Se puede lograr disminuir la intensidad de los sntomas, reduciendo
progresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y la
siguiente o cambiar primero a un hipntico con semivida prolongada y luego
comenzar la retirada.
Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y las
benzodiacepinas, existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresin
de pacientes dependientes a las benzodiacepinas, de larga data.

El sndrome de abstinencia puede ser precipitado por:
a) Sbita supresin o retirada de un hipntico que se vena administrando
crnicamente.
b) Sustitucin de un hipntico de vida media prolongada por otro de vida media
breve.
c) Administracin de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientes
dependientes a las benzodiacepinas.

Contraindicaciones y precauciones
a) Apneas del sueo de tipo central, obstructivo o mixto.
b) Alcohlicos
c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre.
d) Ancianos, an cuando el insomnio es 50% ms frecuente entre los ancianos,
que entre los ms jvenes
e) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Pacientes que roncan intensamente.
d) Antecedentes de depresin o tendencia a la auto administracin de frmacos.
e) Conductores de automviles, pilotos, controladores del trfico areo y
operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y
disminucin de la capacidad de concentracin.











11
Compuestos Z en particular

Estos agonistas del receptor benzodiacepnico se caracterizan por inducir en
menor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, por
lo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas. A pesar de
sus cortas vidas medias, prcticamente no dan lugar a fenmeno de rebote. No
alteran el patrn normal del sueo. A diferencia de las benzodiacepinas no
suprimen el sueo de ondas lentas. No tienen utilidad clnica como
anticonvulsivos, ansiolticos o relajantes musculares. Potencian los efectos
depresores del alcohol y empeoran los trastornos respiratorios asociados al sueo
al igual que las benzodiacepinas.Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el
receptor benzodiacepnico 1.

Zopiclona (Inmovane, zopinil):
Es un hipntico tan efectivo como las benzodiacepinas con
significativas ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso
(uso adictivo, no mdico) y frmacodependencia.
Cuando se utiliza Zopiclona como hipntico por un perodo no mayor de 4
semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o
dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que
con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan slo
ocasionalmente.

Arquitectura del sueo: Disminuye el total de sueo REM, pero no suprime
sueo de ondas lentas
Como cabe esperar para un hipntico de una vida media de eliminacin de 5
horas, ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote, aunque
significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con
equivalente vida media.
Presenta tambin muy escasa tendencia a provocar efectos residuales.

Farmacocintica:
Buena y rpida absorcin por va oral con un Tmax de 1,5-2 horas
Metabolismo heptico mediante reacciones oxidativas (oxidacin e hidroxilacin)
generando un metabolito activo (derivado N-xido de Zopiclona)
Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina.
Vida media de eliminacin de 3,5-6,5 horas

Efectos adversos:
Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%).
Gastralgias (0,8%). Agitacin (0,8%). Nuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%)

Toxicidad: Depresin mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la

Dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.
12

Interacciones:
Altera el metabolismo heptico de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina.
Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC.

Zolpidem (Stilnox, zolpidex, atrimn):

Es un sedante-hipntico no benzodiacepnico, que se diferencia de las
benzodiacepinas por ser ms selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener
utilidad clnica como anticonvulsivo, ansioltico o relajante muscular.
Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil.

Prcticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia
fsicas, sin aparicin de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento
continuo. Produce con muy poca frecuencia sedacin residual diurna, amnesia y
otros efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores
del alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueo.

Farmacocintica:
Buena absorcin por va oral, pero con metabolismo pre-sistmico o de
primer paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%.
Eliminacin por metabolismo heptico (reacciones oxidativas) sin generar
metabolitos activos, con una depuracin disminuida en ancianos, por lo que
se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes estn tomando
Cimetidina o en pacientes con trastornos hepticos.
Vida media de eliminacin de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas)

Efectos adversos e interacciones:
Depresin respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido
con otros depresores del SNC.
Amnesia, confusin, pesadillas depresin, diplopa, boca seca, vrtigo, ataxia y
cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes.
Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y
eliminacin de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral
Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34
para su metabolismo heptico.

Zaleplon (Sonata):

Un agente hipntico-sedante, estructuralmente no relacionado con las
benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacolgica y cinticamente. Ambos
son drogas de vida media corta y ambos interactan selectivamente con el
receptor BZ
1
o
1
.
Su indicacin precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunque
parece ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta tolerancia
ni sntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por ms de 12 meses.
13
Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueo, la droga no ha
demostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueo o
disminuir el nmero de despertares y por lo tanto parece ser ms til en el
tratamiento de los desordenes del inicio del sueo.
A causa de su rpido comienzo de accin, el frmaco debe administrarse
inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente,
experimenta dificultad en conciliar el sueo, ya que la administracin de Zaleplon a
pacientes todava en pi y/o deambulando, podra resultar en efectos adversos del
SNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vrtigo, ataxia, etc.
Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la maana siguiente
no presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportan
menos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnticos.
Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles al
menos 4 horas para el sueo, puesto que un sueo menos prolongado podra
resultar en episodios amnsicos y los efectos adversos ya mencionados.
En conclusin, lo rpido del inicio y culminacin de su accin, permite una
administracin de este frmaco sintomtica, en lugar de profilctica,
presentando adems comparable eficacia con menor riesgo de efectos
adversos, en comparacin con agentes de vida media ms prolongada.

Farmacocintica:
Se administra por va oral. Parece ser absorbido y eliminado ms rpidamente que
Zolpiden. La ingestin concomitante de una comida rica en grasas,
potencialmente disminuye la tasa de absorcin de la droga. Dicho retardo en
la absorcin podra resultar en una disminucin en su eficacia para disminuir la
latencia para conciliar el sueo. Zaleplon es metabolizado principalmente por la
aldehdo-oxidasa y en menor extensin por la isoenzima citocromo P450 (34).

Efectos adversos:
Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 5-
10mg. A dosis de 20mg, se presentan ms frecuentemente. Los efectos
colaterales ms frecuentes son: Somnolencia y cefalea. Menos frecuentemente
Zaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalizacin, amnesia de corto plazo
(Pueden ocurrir trastornos de la memoria del da siguiente en una forma dosis-
dependiente), dificultad para concentrarse, boca seca, constipacin, etc.

Toxicidad: A dosis elevadas de 20mg o ms pueden presentarse trastornos del
pensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicacin
alcohlica.

Interacciones
Efectos aditivos con depresores del SNC.
Drogas inductoras de la isoenzima citocromo p450 (34) como Rifampicina,
Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminucin de la
eficacia de Zaleplon.
14
Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultneamente
reciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina.

Precauciones
Riesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con
historia de abuso o dependencia al alcohol u otras drogas. Como con otros
hipnticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes con depresin,
porque podran presentarse tendencias suicidas. En pacientes con bajo peso y/o
mayores de 65 aos, deben administrarse dosis de 5mg. Al igual que con los
otros hipnticos mencionados debe tenerse precaucin con pacientes con
enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia respiratoria y
apnea del sueo.

Contraindicaciones: Insuficiencia heptica.


Otros frmacos

Antidepresivos: Tricclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona y
Mirtazapina, que al margen de su accin antidepresiva, tienen efecto sedante por
ser antagonistas de 5HT
2
, Histamina H
1
y receptores alfa
1
adrenrgicos.
Estn especialmente indicados en caso de depresin como comorbilidad.

Nuevos hipnticos:
Melatonina
Es una hormona secretada por la glndula pineal, cuyas concentraciones
sricas son muy bajas durante el da, observndose un incremento de un rango de
0-200 entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles
diurnos a las nueve de la maana.
Su rol fisiolgico no es muy claro, aunque parece implicada en los
mamferos en la regulacin de los ritmos circadianos, control de la presin arterial,
oncognesis, reproduccin y diferenciacin de los osteoblastos. Por otro lado
melatonina ha demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrs y ciertos
aspectos del proceso de envejecimiento, as como efecto antioxidante de uso
potencial en aquellos procesos fisiopatolgicos donde el estrs oxidativo esta
involucrado.
Su administracin a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios
incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminucin de los niveles
cerebrales de monoaminas e incremento de la liberacin de prolactina. Adems
hay seria preocupacin sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se
venden como suplementos dietticos.
Se ha reportado que melatonina provoca mejora de trastornos del sueo
y del ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag,
ceguera, vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueo
en nios hiperactivos con dficit de atencin, sin embargo se ha cuestionado la
metodologa de muchos de estas investigaciones, as como el no precisar los
efectos colaterales adversos.
15
Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamferos MT
1
y MT
2
(acoplados a protenas G) y MT
3
una quinona reductasa. Lo heterogneo de su
distribucin parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiolgicos de
melatonina. Los MT
1
se ubican en hipotlamo (ncleos supraquiasmticos) y
vasos sanguneos. Los MT
2
estn involucrados en la fisiologa de la retina,
regulacin de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatacin de vasos
cardacos. Los MT
3
se encuentran distribuidos ampliamente y participan en la
regulacin de la presin intraocular en conejos y en la mediacin de la respuesta
inflamatoria.
En base a la distribucin de los receptores de melatonina se han desarrollando
agonistas selectivos que afecten el sueo y los ritmos circadianos.
Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT
1
y MT
2
reduce la latencia
de sueo e incrementa la duracin del sueo en monos. Estudios cinticos y de
seguridad del frmaco han revelado que es rpidamente absorbido, con un efecto
mximo a las 3 horas y rpidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas.
Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 1-3 horas. No es inductor o
inhibidor del sistema microsomal heptico por lo que no debe mostrar importantes
interacciones medicamentosas. No provoca depresin residual.

Eszopiclone (Ismero-S-de Zopiclona), un nuevo hipntico, aprobado por la
FDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado por
dificultad en conciliar el sueo y/o mantenerse dormido durante la noche y
temprano en la maana. La indicacin dual es de importancia en el tratamiento
del insomnio crnico, dado que el carcter del insomnio cambia a lo largo del
tiempo.
Acta en el receptor GABArgico, en un sitio de unin diferente al de las
benzodiacepinas.
Tiene una vida media de 5-7 horas




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