Mecanismos

Mecanismos
fisiopatol
fisiopatol

gicos
gicos
de
de
la inflamaci
la inflamaci

n relacionados con
n relacionados con
el dolor. Nuevos y cl
el dolor. Nuevos y cl

sicos
sicos
mediadores:
mediadores:
citoquinas
citoquinas
,
,
cininas
cininas
y prostaglandinas
y prostaglandinas
Inflamaci
Inflamaci

n
n
Definici
Definici

n
n
Es una respuesta de car Es una respuesta de car cter protector cuyo cter protector cuyo
objetivo objetivo ltimo es liberar al organismo de la ltimo es liberar al organismo de la
causa inicial de lesi causa inicial de lesi n tisular (infecci n tisular (infecci n, n,
isquemia, etc.). isquemia, etc.).
En esta respuesta est En esta respuesta est n involucrados los n involucrados los
vasos sangu vasos sangu neos, factores humorales y neos, factores humorales y
celulares. celulares.
Fases del proceso inflamatorio
Fases del proceso inflamatorio
n n Inflamaci Inflamaci n aguda n aguda
Evoluci Evoluci n breve n breve
Duraci Duraci n corta n corta
(minutos, horas, d (minutos, horas, d as) as)
Caracter Caracter sticas sticas
1) Modificaciones 1) Modificaciones
vasculares vasculares
2) Migraci 2) Migraci n de n de
leucocitos ( leucocitos (neutr neutr filos filos) )
n n Inflamaci Inflamaci n cr n cr nica nica
Mayor duraci Mayor duraci n n
(semanas, meses) (semanas, meses)
Caracter Caracter sticas sticas
1) Presencia de 1) Presencia de
linfocitos y macr linfocitos y macr fagos fagos
2) Proliferaci 2) Proliferaci n de vasos n de vasos
sangu sangu neos y tejido neos y tejido
conjuntivo conjuntivo
1) Modificaciones vasculares
1) Modificaciones vasculares
Vasodilataci Vasodilataci n n, da lugar a , da lugar a
un un aumento en el flujo aumento en el flujo
sangu sangu neo neo
Aumento de la Aumento de la
permeabilidad permeabilidad vascular, vascular,
permite la salida de permite la salida de
prote prote nas plasm nas plasm ticas y ticas y
leucocitos leucocitos
Inflamaci
Inflamaci

n aguda
n aguda
2) Migraci
2) Migraci

n celular
n celular
Una de las funciones m Una de las funciones m s s
caracter caracter sticas e importantes sticas e importantes
de la inflamaci de la inflamaci n es el n es el aporte aporte
de leucocitos de leucocitos a la zona de la a la zona de la
lesi lesi n n
Secuencia Secuencia
Adhesi Adhesi n n
Transmigraci Transmigraci n n
Quimiotaxis Quimiotaxis
Fagocitosis y liberaci Fagocitosis y liberaci n de n de
enzimas enzimas
Inflamaci
Inflamaci

n cr
n cr

nica
nica
n n Puede suceder al la inflamaci Puede suceder al la inflamaci n aguda o n aguda o
presentarse desde el comienzo en forma presentarse desde el comienzo en forma
solapada solapada
n n Se caracteriza por: Se caracteriza por:
Infiltraci Infiltraci n por c n por c lulas lulas mononucleares mononucleares
(macr (macr fagos y linfocitos) fagos y linfocitos)
Destrucci Destrucci n tisular n tisular
Intentos de reparaci Intentos de reparaci n: fibrosis y n: fibrosis y
angiog angiog nesis nesis
Caracter
Caracter

sticas cl
sticas cl

nicas del proceso

nicas del proceso
inflamatorio
inflamatorio
n n Rubor debido al incremento del flujo Rubor debido al incremento del flujo
n n Calor sangu Calor sangu neo neo
n n Tumor debido al edema Tumor debido al edema
n n Dolor debido a la compresi Dolor debido a la compresi n y n y
estimulaci estimulaci n de terminales n de terminales
nerviosas ( nerviosas (nociceptores nociceptores) )
Es la percepci Es la percepci n n displacentera displacentera generada generada
en respuesta a un est en respuesta a un est mulo sensorial mulo sensorial
( (nocicepci nocicepci n n). Tiene como objetivo ). Tiene como objetivo
prevenir al organismo del da prevenir al organismo del da o tisular. o tisular.
Dolor
Dolor
Via
Via
del dolor
del dolor
Nociceptores
Nociceptores
polimodales
polimodales
Potencial
de accin
Estmulo Trmico VR1
Estmulo Qumico ASIC-3
Estmulo Mecnico ?
Na
+
/ Ca
++
Na
+
Na
+
Canales de Na
+
SNS/PN3
Na
+
Dolor inflamatorio
Dolor inflamatorio
n n En presencia de inflamaci En presencia de inflamaci n disminuye el n disminuye el
umbral de activaci umbral de activaci n de las fibras n de las fibras
aferentes aferentes
n n Esto aumenta la sensibilidad al dolor Esto aumenta la sensibilidad al dolor
n n Esta sensibilizaci Esta sensibilizaci n de la v n de la v a a nociceptiva nociceptiva se se
conoce como conoce como hiperalgesia hiperalgesia y es lo que y es lo que
caracteriza al dolor inflamatorio caracteriza al dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorio
n n Prostaglandinas Prostaglandinas
n n Cininas Cininas
n n Citoquinas Citoquinas
n n Serotonina Serotonina
n n ATP ATP
n n H H
+ +
TP FP
cido araquidnico
PGG
2
PGH
2
PGF
2
TXA
2
PGI
2
PGE
2
PGD
2
DP EP IP
Fosofolpidos de membrana
PLA
2
COX-1 / COX-2
Sintetasas especficas
EP1 EP2 EP3 EP4
Prostaglandinas Prostaglandinas
Mecanismo de acci
Mecanismo de acci

n
n
EP1 EP1 Gq Gq PLC IP3/DAG PLC IP3/DAG PKC
EP2/4 EP2/4 Gs Gs AMPc AMPc PKA
Gs Gs AMPc AMPc PKA
EP
IP
Sensibilizaci
Sensibilizaci

n mediada por
n mediada por
prostaglandinas:
prostaglandinas:
mecanismo perif
mecanismo perif

rico
rico
Na
+
/ Ca
++
Canales de Na
+
SNS
Na
+
VR1
Aumento en la
frecuencia de descarga
EP1
EP2/4
PKC
PKA
PGI
2
PGE
2
Inflamaci Inflamaci n n
IP
Sensibilizaci
Sensibilizaci

n mediada por
n mediada por
prostaglandinas:
prostaglandinas:
mecanismo central
mecanismo central
n n La sensibilizaci La sensibilizaci n mediada por la inflamaci n mediada por la inflamaci n a n a
nivel perif nivel perif rico, desencadena un aumento de la rico, desencadena un aumento de la
PGE PGE
2 2
a nivel central por un mecanismo no a nivel central por un mecanismo no
conocido con exactitud conocido con exactitud
Las PGE Las PGE
2 2
a nivel central genera a nivel central genera hiperalgesia hiperalgesia
mediante un aumento en la liberaci mediante un aumento en la liberaci n de n de
neurotransmisores neurotransmisores excitatorios excitatorios ( (Glutamato Glutamato) y una ) y una
disminuci disminuci n en la liberaci n en la liberaci n de neurotransmisores n de neurotransmisores
inhibitorios (Glicina) inhibitorios (Glicina)
Conclusiones
Conclusiones
n n La s La s ntesis de PG aumenta en inflamaci ntesis de PG aumenta en inflamaci n n
n n Las PG no producen dolor en forma directa sino Las PG no producen dolor en forma directa sino
que sensibilizan la v que sensibilizan la v a a nociceptiva nociceptiva a la acci a la acci n de n de
otros mediadores otros mediadores ( (hiperalgesia hiperalgesia) )
n n Este fen Este fen meno de sensibilizaci meno de sensibilizaci n esta mediado: n esta mediado:
a a nivel perif nivel perif rico rico a trav a trav s de s de quinasas quinasas que que
fosforilan fosforilan canales, disminuyendo el umbral de canales, disminuyendo el umbral de
respuesta de los respuesta de los nociceptores nociceptores
a a nivel central nivel central aumentando la liberaci aumentando la liberaci n de n de
neurotransmisores neurotransmisores excitatorios excitatorios y disminuyendo la y disminuyendo la
de los inhibitorios. de los inhibitorios.
Mediadores del dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorio
n n Prostaglandinas Prostaglandinas
n n Cininas Cininas
n n Citoquinas Citoquinas
n n Serotonina Serotonina
n n ATP ATP
n n H H
+ +
Cininas
Cininas
Mecanismo de acci
Mecanismo de acci

n
n
B1 B1
Gq Gq PLC IP3/DAG PLC IP3/DAG
Inducible Inducible (LPS, IL (LPS, IL- -1 1 ,etc) ,etc)
des des- -Arg Arg
9 9
- -bradicinina bradicinina
des des- -Arg Arg
10 10
- -calidina calidina
Media las respuestas a las Media las respuestas a las
cininas cininas en los procesos en los procesos
inflamatorios cr inflamatorios cr nicos nicos
B2 B2
Gq Gq PLC IP3/DAG PLC IP3/DAG
Constitutivo Constitutivo
Bradicinina Bradicinina
Calidina Calidina
Media las respuestas a las Media las respuestas a las
cininas cininas en los procesos en los procesos
inflamatorios agudos inflamatorios agudos
Acci
Acci

n de las
n de las
cininas
cininas
sobre los
sobre los
nociceptores
nociceptores
Canales de Na
+
SNS
Na
+
Aumento en la
frecuencia de descarga
B2 / B1
IP3
DAG
cininas
PKC
Ca
++
PLA2
AA PGE
2
/ PGI
2
COX
Inflamaci Inflamaci n n
Conclusiones
Conclusiones
La producci La producci n de n de cininas cininas aumenta durante el aumenta durante el
proceso inflamatorio proceso inflamatorio
Las Las cininas cininas actuando actuando a a trav trav s s del receptor B2 del receptor B2
( (inflamaci inflamaci n n aguda aguda) o B1 ( ) o B1 (inflamaci inflamaci n n cr cr nica nica) )
provocan provocan dolor e dolor e hiprealgesia hiprealgesia
Esto Esto est est mediado mediado por por 2 2 mecanismos mecanismos: :
directo directo a trav a trav s del aumento del s del aumento del Ca Ca
++ ++
intracelular intracelular
indirecto indirecto a trav a trav s de la s s de la s ntesis de mediadores ntesis de mediadores
proinflamatorios proinflamatorios y la fosforilaci y la fosforilaci n de canales n de canales
i i nicos nicos
Mediadores del dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorio
n n Prostaglandinas Prostaglandinas
n n Cininas Cininas
n n Citoquinas Citoquinas
n n Serotonina Serotonina
n n ATP ATP
n n H H
+ +
Citoquinas
Citoquinas
Macrofagos Macrofagos
IL1, IL-6,TNF
Da Da o o tisular tisular
Na
+
/ Ca
++
VR1
Efecto inmediato
(actuando sobre los nociceptores)
Efecto mediato
(actuando sobre el ADN)
Canales de Na
+
SNS/PN3
Na
+
NUCLEO NUCLEO
NFkB
Forma Forma Activa Activa
Translocaci Translocaci n n
p65 p65
p50 p50 p50
p65
p65 p65
p50 p50 p50
p65
p65 p65
p50 p50 p50
p65
IkB
Forma Forma Inactiva Inactiva
Aumenta transcripcin
de determinados genes
PLA2 / COX- 2/
PGES
B
1
Efecto mediato
(actuando sobre el ADN)
IL1, IL-6,TNF
Na
+
/ Ca
++
Canales de Na
+
SNS
Na
+
VR1
Aumento en la
frecuencia de descarga
PKC
Efecto inmediato
(actuando sobre los nociceptores)
IL-1, IL-6,TNF-
Conclusiones
Conclusiones
Las Las citoquinas citoquinas ( (IL1 IL1 , IL , IL- -6,TNF 6,TNF ), ), sintetizadas sintetizadas por por
los los macr macr fagos fagos en el en el sitio sitio de de inflamaci inflamaci n n, ,
sensibilizan la v sensibilizan la v a a nociceptiva nociceptiva ( (hiperalgesia hiperalgesia) a trav ) a trav s s
de 2 mecanismos: de 2 mecanismos:
n n inmediato inmediato a trav a trav s de la fosforilaci s de la fosforilaci n de prote n de prote nas nas
n n mediato mediato a trav a trav s de la inducci s de la inducci n de genes que n de genes que
codifican para enzimas o receptores codifican para enzimas o receptores
proinflamatorios proinflamatorios
Mediadores del dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorio
n n Prostaglandinas Prostaglandinas
n n Cininas Cininas
n n Citoquinas Citoquinas
n n Serotonina Serotonina
n n ATP ATP
n n H H
+ +
Aumento en la frecuencia
de descarga
Serotonina 5-HT
3
ATP P2X
3
H
+
ASIC
Mediadores de acci
Mediadores de acci

n directa
n directa
Ca
++
Na
+
/ Ca
++
Na
+
Conclusiones
Conclusiones
En el proceso inflamatorio se liberan En el proceso inflamatorio se liberan
sustancias como la sustancias como la serotonina serotonina, ATP y H , ATP y H
+ +
Estas provocan dolor Estas provocan dolor en forma directa en forma directa al al
estimular receptores espec estimular receptores espec ficos en la ficos en la
membrana plasm membrana plasm tica de los tica de los nociceptores nociceptores
Estos receptores est Estos receptores est n conformando canales n conformando canales
i i nicos y al ser estimulados desencadenan nicos y al ser estimulados desencadenan
un potencial de acci un potencial de acci n n