EPIGeN La esencia

Vernica Guerrero Mothelet

En la frontera del conocimiento, esta joven disciplina estudia los procesos bioqumicos que regulan la actividad de los genes y que responden a la influencia del ambiente.
Desde el descubrimiento de la estructura del cido desoxirribonucleico, o ADN, comenz una persistente controversia: qu determina la salud y longevidad de un individuo?, los genes con los que nace o el entorno en el que se desarrolla? Para enriquecer la discusin, en aos recientes se han presentado pruebas de que el entorno puede influir en ciertos aspectos de la vida de un organismo que antes se consideraban determinados por los genes. Por ejemplo, se ha observado que los gemelos idnticos pueden, con el paso del tiempo, presentar divergencias fisiolgicas, as como de salud e incluso psicolgicas, pese a tener la misma infor10 cmoves? macin gentica. Estas diferencias no se deben, pues, a los genes del individuo, que por lo general no cambian, sino a procesos bioqumicos que regulan la actividad de los genes y que responden a la influencia del ambiente. Estos procesos forman una segunda capa de informacin relacionada con el ADN: la informacin epigentica.

Expresin gentica
Cuando miras a una persona lo que ves son protenas: la piel, el pelo y las uas estn hechas de molculas de ese tipo. Hay otras protenas que, en vez de formar tejidos, controlan las reacciones qumicas de las clulas. Para funcionar, el organismo

necesita producir una gran diversidad de protenas, las cuales se fabrican en el interior de las clulas. Las instrucciones para fabricar todas las protenas que necesita el organismo estn escritas en el ADN, molcula complicada que forma un hilo muy largo. El doctor Flix Recillas Targa, investigador del Departamento de Gentica Molecular del Instituto de Fisiologa Celular de la UNAM, explica: Dentro de una clula eucariota, como las de los organismos superiores, existe un ncleo, y en su interior est compactado el ADN con la informacin gentica. Si estiramos la molcula de ADN, sta tendra una longitud de dos a tres metros lineales. La clula eucariota tuvo que evolucionar hasta convertirse en un sistema altamente complejo que compacta la molcula de ADN en el interior del diminuto ncleo celular. Pero no basta simplemente con enredarla y meterla en el ncleo. El mecanismo lector de la clula debe tener acceso a los genes. En esencia, un gen es un tramo de ADN que contienen la informacin necesaria para fabricar una protena. Para que pueda ser leda por la maquinaria celular, la molcula tiene que compactarse de una manera organizada. Tambin es necesario que exista algn mecanismo que relaje el ADN compactado. Las hebras de ADN se enrollan alrededor de unas molculas llamadas histonas, que hacen las veces de carretes. La fibra

NTICA del cambio

que resulta de esta primera etapa de compactacin se enreda an ms, y as en varios pasos. Debidamente compactado, el conjunto forma unas cuantas madejas separadas que se llaman cromosomas. Al desenredarse para que lo lea la maquinaria celular, el conjunto que forma el ADN, las histonas y otras molculas que le dan estructura se llama cromatina. Cuando la clula lee un gen y fabrica la protena correspondiente decimos que el gen se expresa. Tu organismo, su apariencia y su funcionamiento son producto de la expresin de tus genes.
2nm ADN 11nm Histona

El ADN no lo es todo
Una clula no fabrica todas las protenas catalogadas en el ADN, sino slo unas cuantas, que dependen del tejido al que pertenece la clula y de sus necesidades del momento. As, la clula no produce al mismo tiempo todas las protenas que le corresponden, por lo que hay mecanismos que encienden y apagan los genes y regulan su expresin como si fueran un botn de volumen. Decimos que el efecto de estos mecanismos es
30nm

Cromosoma

1400nm

cmoves?

Ilustraciones: Ral Cruz Figueroa

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epigentico (epi significa encima en griego) porque no est determinado por la informacin contenida en la secuencia del ADN, sino por las protenas y otras sustancias qumicas que la rodean y que afectan la expresin de los genes. Estos mecanismos responden a distintos factores del ambiente, como la exposicin a sustancias qumicas, los hbitos alimenticios y, en general, el estilo de vida. Uno de los mecanismos reguladores ms importantes se conoce como metilacin del ADN. El metilo es un grupo qumico formado por un tomo de carbono y tres de hidrgeno, que tiende a unirse a otras molculas. El organismo lo extrae de los alimentos. En el ncleo celular, donde se encuentra el ADN, unas enzimas especiales pegan grupos metilo en ciertos puntos de la secuencia gentica. Mientras ms metilado est un tramo de ADN, menos probable es que se exprese la informacin que contiene. La metilacin es un mecanismo de defensa de la clula contra la gran cantidad de genes parsitos y defectos que se han acumulado en el ADN a lo largo de la evolucin, como si fueran virus informticos. El nivel de metilacin es muy importante, pues cuando no es el adecuado, puede favorecer el desarrollo de enfermedades, ya sea porque es excesivo y apaga genes que son necesarios, o bien porque es insuficiente y deja activos genes parsitos. Ernesto Soto-Reyes, estudiante e investigador del laboratorio del doctor Recillas, refiere que en la literatura cientfica la metilacin del ADN se considera como el quinto nucletido. Adems de las molculas adenina (A), timina (T),

guanina (G) y citosina (C) llamadas nucletidos y que forman la secuencia del ADN, existe la citosina metilada, que contribuye directamente a los fenmenos de regulacin de los genes. Todas las clulas albergan la misma informacin gentica, pero la funcin y desarrollo de cada una dependen de los patrones de encendido y apagado de ciertos genes, patrones determinados por la metilacin. Esto es ms claro en el caso de las clulas troncales embrionarias, clulas que son como materia prima que puede convertirse en cualquier tipo de clula, como neurona, leucocito o clula epitelial. Para que una clula troncal se transforme, por ejemplo, en una neurona, deben activarse los genes apropiados y desactivarse todos los que no se requieran. As, la diferenciacin celular est regida por procesos epigenticos, que producen cambios en la expresin de los genes sin que por ello se modifique la secuencia del ADN.

Cambios con consecuencias

Las histonas que forman la estructura de la cromatina y que se encargan de enredar y desenredar el ADN son el blanco de otro mecanismo epigentico que les pega distintos tipos de molculas para modificar su comportamiento. Cuando se modifican las histonas, el tramo de ADN correspondiente puede relajarse o compactarse, mostrando u ocultando la informacin. En los procesos muy tempranos del desarrollo embrionario, cuando todas las clulas son iguales, los mecanismos epigenticos son cruciales porque le dicen a cada una en qu se tiene que convertir. Por ejemplo, en las clulas totipotenciales em-

G C

C G

T A

G C

A T

ADN doble hlice

Grupos metilo

Metilacin del ADN. Los marcadores de metilo determinan los patrones de encendido y apagado de ciertos genes.

brionarias, clulas indiferenciadas que tienen la capacidad de conver ti rse en todos los tejidos que componen un nuevo organismo, la cromatina necesita mantenerse abierta durante una etapa, pero debe cerrarse una vez que las clulas han tomado su ruta de diferenciacin. En el curso de la vida, algunos factores ambientales como la alimentacin, las sustancias txicas y hasta el estrs tambin actan sobre las histonas y, al modificarlas, activan o desactivan genes. Los genes afectados pueden producir ms o menos protenas de lo normal, lo que altera las funciones orgnicas. Este cambio en la produccin de protenas puede transmitirse por herencia de una clula a otra y tambin puede transmitirse de padres a hijos. Los cambios epigenticos pueden tener consecuencias de peso para el organismo. Por ejemplo, en la propensin a contraer ciertas enfermedades con componente hereditaria. Muchos estudios se concentran en el nivel gentico, pero la modulacin tiene consecuencias en el cncer, seala Flix Recillas. Hoy en da se sabe que 50% o ms de los procesos tumorales se originan por defectos a nivel epigentico (errores de metilacin que dejan activos genes nocivos o que suprimen genes benficos) y no forzosamente gentico. Soto-Reyes aade que hay genes conocidos como supresores de tumores, como el que contiene la informacin para fabricar la protena P53, considerada el guardin del genoma. Esta protena es la encargada de decidir si la clula debe repararse, si puede sobrevivir con el dao

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cmoves?

que tiene o debe morir. El cncer puede surgir cuando un proceso epigentico bloquea los genes de sta y otras protenas su presoras de tumores. Al mismo tiempo, se pueden activar otros tramos de ADN, llamados oncogenes. Como resultado, la clula ya no puede ni repararse ni morir, y empieza a crecer y a multiplicarse sin medida. El cncer es una enfermedad muy compleja, y a veces se considera ms bien un conjunto de enfermedades, que coinciden en que siempre se presenta una elevada divisin celular, y los fenmenos epigenticos participan en la modulacin de muchos de los genes implicados, dice Soto-Reyes.

En agosto de 2008, un grupo de ms de 36 investigadores de diversos pases public en la revista Nature la propuesta de iniciar un importante esfuerzo conjunto para descifrar el epigenoma humano, y exhort a la comunidad cientfica a apoyar la Alianza para el Epigenoma Humano contra las Enfermedades (AHEAD, por sus siglas en ingls), con el objetivo de ayudar a resolver los problemas que presentan algunos padecimientos mortales o incurables. As como el Proyecto del Genoma Humano produjo una secuencia normal de referencia para estudiar las enfermedades humanas, el proyecto AHEAD pretende crear mapas epigenmicos de alta resolucin, que puedan emplearse como referencia. Esa solicitud cont con el apoyo de la Red de Excelencia del Epigenoma, organismo de la Unin Europea, as como de la Fuerza de Tareas para el Epigenoma Humano, un equipo internacional de investigacin fundado por la Asociacin

Descifrar el Epigenoma Humano

Estadounidense para la Investigacin del Cncer hace cinco aos. Un mes despus de que se publicara la propuesta en Nature, el gobierno de Estados Unidos otorg 190 millones de dlares a un programa preliminar de epigenmica llamado Roadmap Epigenomics Program, a cargo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). AHEAD no es el primer proyecto para analizar el epigenoma. En 1999, siete instituciones de Gran Bretaa, Alemania y Francia formaron el Consorcio para el Epigenoma Humano (HEC), cuyo objetivo final es determinar el perfil de metilacin de todos los genes en todos los tejidos. El proyecto piloto del HEC, financiado por la Unin Europea, concluy en 2004. La siguiente etapa ya est muy avanzada y permitir conocer con exactitud cul es la metilacin en cada tipo de clula; de all podr deducirse cules genes se expresan.

La vida deja huellas

La epigentica est adquiriendo tal relevancia que se investiga desde diversos frentes en muchos pases. Un rea importante es la de estudios comparativos como los que se hacen con gemelos idnticos. Estos estudios muestran que, pese a tener la misma informacin gentica y ser indistinguibles en apariencia, los gemelos pueden diferir notablemente, en especial en lo que toca a la salud. Una de las investigaciones ms conocidas fue llevada a cabo por un grupo espaol, dirigido por el especialista Manel Esteller, del Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas de Madrid. Estudiando componentes epigenticos de 40 parejas de gemelos de edades que iban de los tres a los 74 aos, los investigadores encontraron que, en promedio, el grado de metilacin del ADN variaba significativamente en una tercera parte de los gemelos, incrementndose conforme aumentaba la edad de los individuos. As, puede ser que con el paso del tiempo uno de los gemelos contraiga diabetes y el otro no, por ejemplo. Las emociones y vivencias de los sujetos tambin pueden propiciar cambios epigenticos. El neurocientfico Eric Nestler,

director del Instituto del Cerebro de la Escuela de Medicina Monte Sina, en Nueva York, encontr que el estrs social crnico puede alterar la cromatina, modificando la expresin de los genes que regulan dos importantes regiones cerebrales: el ncleo accumbens y el hipocampo. Estos cambios llegan a afectar rasgos fisiolgicos y conductuales de los individuos y, adems de transmitirse a nivel celular cuando las clulas se duplican, pueden transmitirse a la descendencia. En un estudio con ratas, el investigador Ian Weaver, del Hospital Infantil de Toronto, encontr resultados parecidos, pero descubri asimismo que la modificacin

epigentica puede revertirse por medio de frmacos. Sus resultados sugieren que la informacin epigentica es dinmica y que podramos manipularla, a condicin de conocerla mejor. Otros experimentos sugieren que los cambios epigenticos favorables se heredan tanto como los negativos. Larry Feig, de la Universidad Tufts, Estados Unidos, llev a cabo una investigacin para buscar efectos generacionales. Feig utiliz ratones modificados genticamente para padecer trastornos de la memoria y los cri en un ambiente enriquecido, con interaccin social, juguetes y aparatos de ejercicio. Como resultado, sus ratones

Histona

ADN

Histonas. Cuando las seales de la clula ocasionan que las histonas se compacten, las molculas que leen el cdigo no pueden tener acceso al ADN, con lo cual se apaga el gen. Cuando las seales de la clula permiten que las histonas se separen entre s, las molculas pueden entonces leer el ADN y el gen est activo.

cmoves?

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Nucleosoma

El nucleosoma est formado por un grupo determinado de histonas y ADN, y es la unidad mnima de compactacin del genoma. El conjunto de nucleosomas forma la cromatina.

adquirieron una memoria normal. Pero lo ms asombroso fue que la siguiente generacin hered la buena memoria pese a padecer el mismo defecto gentico y no criarse en el mismo ambiente estimulante que sus padres.

En busca de transformaciones
Un rea muy prometedora en el futuro de la epigentica se relaciona con las clulas troncales. Uno de los retos es programar clulas pluripotenciales (que pueden convertirse en cualquier tipo de clula) para transformarse en un tipo celular especfico, como neuronas dopaminrgicas, que podran corregir el mal de Parkinson. Eso slo se podr lograr si comprendemos el cdigo epigentico, dice Flix Recillas. No es suficiente con conocer el genoma completo; tambin es importante saber cmo se modula, aade. Ms novedosa es una lnea de in vestigacin relacionada con las clulas llamadas iPS (induced pluripotent stem cell, clula troncal de pluripotencialidad inducida) y que explora la posibilidad de convertir clulas diferenciadas tomadas de un adulto en clulas pluripotenciales (indiferenciadas) iguales a las que se extraen los embriones. Las clulas de pluripotencialidad inducida podran reprogramarse para convertirse en clulas del tipo que se desee, por ejemplo, para regenerar tejidos daados (como el corazn o el cerebro). En opinin del doctor Recillas, esto es posible, pero todava est muy lejos de conseguirse. Si bien el aspecto teraputico de este tipo de reprogramacin puede tomar mucho tiempo, el proceso podra permitir probar 14 cmoves?

frmacos en tejidos humanos sin poner en riesgo a nadie. Podran hacerse cultivos de clulas de un paciente, transformarlas en las clulas requeridas y analizar en ellas el efecto de los medicamentos o vectores virales, que de funcionar podran servir, por ejemplo, para corregir defectos genticos, seala Recillas. El desafo es enorme, dice Flix Recillas, porque cualquier error podra resultar muy peligroso. Por ello las aplicaciones teraputicas todava estn restringidas. Sin embargo, desde el punto de vista de la ciencia bsica y del anlisis de medicamentos, podra ser una de las primeras aplicaciones. Algunos grandes laboratorios multinacionales estn desarrollando frmacos para modificar la cromatina, es decir, para manipular la informacin epigentica. Esto sera muy til en padecimientos como ciertos tipos de leucemias, en los cuales se produce una protena anormal que desactiva genes que deberan encenderse. En general, descifrar el cdigo epigentico y aprender a manipularlo podra aportarnos terapias epigenticas e impulsar la medicina epigentica.

Hacia la raz de los problemas

En Mxico son todava contados los grupos que se dedican a esta ciencia, aunque ya existe una corriente fuerte. Uno de los equipos orientados a esta disciplina es el de Flix Recillas, cuya estrategia es com-

Ms informacin
http://www.youtube.com/watch?v=

prender los mecanismos finos de la epigentica. El equipo estudia la metilacin del ADN y las modificaciones de las histonas. Su principal lnea de investigacin es la base epigentica del cncer, ms cercana a la raz de este mal que la gentica. Pero tambin se estudian otros trastornos que pueden tener un origen epigentico. Georgina Guerrero, investigadora del laboratorio del Dr. Recillas, est interesada en la alfa talasemia, defecto en la sntesis de la hemoglobina que provoca anemia aguda, que no se cura con complementos de hierro y que puede ser mortal. Para eso estudia los procesos epigenticos en clulas de pollo muy similares a las humanas. La idea del doctor Recillas es construir un grupo slido de especialistas en epigentica, con jvenes que hayan estudiado distintas reas de esta disciplina en los grandes laboratorios del mundo. Para l, uno de los mayores retos es integrar toda la informacin racionalmente, pues creo que dentro de la regulacin epigentica existen jerarquas y un orden lgico de los elementos cuyas reglas an desconocemos. El genoma suele compararse con un libro y las mutaciones con los errores de imprenta. Para ampliar esta metfora, hoy la epigentica se equipara con los signos de puntuacin. Todo es parte del mismo texto, y para que ste pueda leerse adecuadamente no debe tener faltas de ortografa... pero tampoco de puntuacin.
Vernica Guerrero, periodista y divulgadora de la ciencia, colabora en Cmo ves? y otras reas de la Direccin General de Divulgacin de la Ciencia, y como corresponsal ocasional para la revista Nature Biotechnology.

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