SECCIN V:

CAPITULO 34:

AGENTES ANTIMICTICOS SISTMICOS

Malgor - Valsecia

INTRODUCCIN

en los queratinocitos o en los lpidos cutneos. MICOSIS SUPERFICIALES

El trmino micosis designa a las infecciones causadas por hongos microscpicos. En la actualidad se considera a los actinomicetos bacterias y por lo tanto su tratamiento es antibacteriano (penicilinas, macrlidos , etc.). Algunos hongos (Cndida, Aspergillus, Mucor, etc.) pueden provocar manifestaciones alrgicas que requieren desensibilizacin.

Dermatofitos: Son hongos que invaden solo tejido queratinizado: piel, pelo y uas. Tricophyton Epidermophyton floccosum Microsporum Pitiriasis Candidiasis

Algunas micosis de hongos saprfitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patgenas cuando disminuye la resistencia del husped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo. Generalmente se clasifica a las micosis en superficiales y profundas o sistmicas (subcutneas, viscerales y diseminadas) aunque algunos hongos como por ejemplo la cndida pueden desarrollarse a todo nivel. Tambin se describen a los frmacos como agentes antimicticos locales o tpicos y antimicticos sistmicos, e sto tambin no es del todo cierto, debido a que algunos agentes (imidazoles y triazoles, polienos) pueden utilizarse en cualquiera de las formas, adems muchas micosis superficiales pueden tratarse por va sistmica, por ejemplo el tratamiento de micosis cutneas se potencia con frmacos sistmicos como griseofulvina y ketoconazol que se concentran en la capa crnea

MICOSIS PROFUNDAS Por hongos patgenos: Histoplasma Capsulatum Coccidiodes imitis Paracoccidiodes braziliensis Cromomicosis Blastomices dermatitides Esporotrix schenkii Por hongos oportunisas : Cndida albicans y otras especies Aspergillus fumigatus y otros Cryptococus neoformans Cigamicosis (Mucormicosis, ficomicosis) El tratamiento de las micosis es ms complicado que el de las infecciones bacterianas, debido a que las micosis superficiales se encuentran en piel y faneras con escasa o nula vascularizacin, y las micosis profundas producen respuestas granulomatosas que impi-

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den una buena penetracin del frmaco, con el inconveniente de que los frmacos antimicticos en general son poco solubles y los hongos son clulas de crecimiento lento, con pared celular con quitina, polisidos, fosfolpidos y esteroles, ausentes generalmente en las bacterias. Desde el punto de vista clnico, es ms prctico clasificar a las micosis en locales y sistmicas.

b.Triazoles: Terconazol Itraconazol (Sporanox) tpico Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.

-FLUOCITOSINA (Ancotil) -GRISEOFULVINA (Griseovin) -NISTATINA (Micostatin)

MICOSIS SISTMICAS Tambin conocidas como profundas o viscerales. Como vimos pueden ser producidas por hongos patgenos o por hongos oportunistas, estos ltimos en general no inducen enfermedad, pero pueden hacerlo en personas con alteraciones del sistema inmunolgico. Las infecciones micticas generalizadas se incrementaron en la actualidad, principalmente en forma secundaria a la utilizacin de antibiticos de amplio espectro, corticoides, citostticos o inmunosupresores (trasplantes de rganos) o en pacientes inmunodeprimidos por el sndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA). Un ejemplo caracterstico es el de uso crnico de antibiticos de amplio espectro y superinfeccin por desarrollo de hongos oportunistas como cndida albicans. Las micosis generalizadas producen un cuadro clnico poco caracterstico, haciendo muy difcil el diagnstico, existen muchos mtodos para la deteccin del hongo, como por ejemplo examen microscpico directo, cultivos, tinciones especiales, etc.

En general, todos los antimicticos son relativamente txicos, existe una necesidad de bsqueda de nuevos agentes, a causa de la frecuencia cada vez mayor de infecciones micticas diseminadas en pacientes inmunodeprimidos.

ANFOTERICINA B La anfotericina B se obtiene del Streptomyces nodosus, es un macrlido polinico anftero (polieno porque tiene muchos enlaces dobles, macrlido porque tiene un anillo lactnico v oluminoso de 12 o ms tomos). La anfotericina B es insoluble. Para uso sistmico (i.v.) se utiliza una preparacin coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato sdico por cada mg de anfotericina B, con un buffer de fosfato, todo esto se disuelve en solucin de glucosa al 5%, no deben utilizarse soluciones de electrolitos, cidas o con conservadores porque pueden causar la precipitacin del agente. Espectro antimictico: La anfotericina B tiene un amplio espectro antifngico sobre micosis profundas o sistmicas, tanto producidas por hongos patgenos como Histoplasma capsulatum, Coccidiodes inmitis, Paracoccidioides braziliensis, Blastomices dermatitidis, Esporotrichum schenkii como las producidas por cepas oportunistas como Cndida albicans y otras cndidas, Aspergillus fumigatus , Criptococo neoformans y Cigamicosis (mucormicosis). Su actividad es limitada c ontra protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad contra dermatofitos, virus o bacterias. Es fungisttica o fungicida segn la concentracin.

ANTIMICTICOS SISTMICOS
-ANFOTERICINA B -AZOLES a.Imidazoles: Ketoconazol (Orifungal) oral Econazol (Micolis) tpico Butoconazol Oxiconazol Sulconazol Bifonasol (Mycospor) tpico

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Resistencia mictica : Se hallaron cepas mutantes sobre todo de Cndida albicans y Coccidioides inmitis, con disminucin de sensibilidad a la anfotericina, algunas, no todas, tienen disminuido el ergosterol de las membranas celulares otras cepas resistentes tienen disminucin de afinidad del ergosterol por la anfotericina. Mecanismo de accin: Los antibiticos polinicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen firmemente a los esteroles de las membranas celulares del hongo, principalmente al ergosterol, esta interaccin de los polienos con los esteroles produce poros o canales en las membranas celulares, de este modo aumenta la permeabilidad celular y se pierden los componentes intracelulares principalmente cationes y dao celular irreversible. La anfotericina B posee mecanismos antimicticos adicionales como dao oxidativo de las clulas micticas, y cierto aumento de la inmunidad celular del husped. Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana. La anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las clulas de mamferos, siendo sta una de las causas de toxicidad d e este agente. Farmacocintica (Absorcin, metabolismo y excrecin): La anfotericina B se absorbe mal por va gastrointestinal, la va i.m. es irritante, por lo tanto la va de eleccin es la i.v., generalmente por goteo lento. En algunos casos se puede usar la va oral, para disminuir la colonizacin intestinal por Cndida. Tambin en ocasiones se puede utilizar la va intratecal (en cisterna magna y ventrculos laterales) en meningitis graves causadas por Coccidioides. Circula en un 90-95% ligada a lipoprotenas. Es probable que se una a las membranas que contienen colesterol en los diferentes tejidos, lo cual trae numerosos efectos txicos. Se desconoce la va metablica. Se excreta muy lentamente por rin. El frmaco se elimina sin cambios en pacientes anfricos o con hemodilisis. Las concentraciones de anfotericina B en l quidos pleurales, peritoneo, cavidad sinovial y humor acuoso se aproximan a 2/3 de la concentracin plasmtica. Atraviesa con facilidad

la placenta. Es poca la cantidad de anfotericina que se encuentra en humor v treo, lquido cefalorraqudeo o lquido amnitico normal. Por su extensa unin a los tejidos la anfotericina B tiene una fase terminal de eliminacin de aproximadamente 15 das. Efectos adversos: La anfotericina B produce irritacin del endotelio venoso, dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyeccin. La anfotericina B puede producir numerosos efectos adversos, los ms comunes son fiebre y azoemia. La fiebre y los escalofros son los ms frecuentes al comienzo del tratamiento debido a la capacidad del frmaco de liberar interleukina 1 (pirgeno endgeno) y factor de necrosis tumoral de monocitos humanos. Con frecuencia la reaccin comienza 1-2 hs. despus de la infusin y se prolonga por 3-4 hs., la hipertermia puede ser precedida por dismea y taquicardia. Trastornos renales: el 80% de los pacientes sufre deterioro renal (azoemia), la toxicidad es dosis dependiente y se potencia con otros agentes nefrotxicos como aminoglucsidos o ciclosporina. La anfotericina B produce cristaluria, cilindriria, aumento de uremia y creatininemia, hipopotasemia y acidosis tubular. El dao histolgico es permanente en los tbulos renales, aunque las alteraciones funcionales permanentes son raras en p acientes con funcin renal normal antes del tratamientos, salvo que las dosis diarias sean mayores a 3 g en una adulto. Se deben adecuar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. -Trastornos hematolgicos: Con bastante frecuencia se observa anemia normoctica hipocrmica y disminucin de glbulos r ojos, asociada a bajas concentraciones de eritropoyetina. Puede aparecer leucopenia leve o trombocitopenia. -Trastornos generales: Anorexia, nuseas, vmitos, diarrea y calambres abdominales, escalofros, cefalea, fiebre, convulsiones y dolores musculares. Algunos de los efectos colaterales son debidos a la disminucin del potasio plasmtico, producido por la anfotericina y pueden ser corregidos con potasio suplementario.

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En todos los casos se debe controlar: temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presin arterial, cada 30 minutos, durante las cuatro primeras horas de administracin, adecuando las dosis si aparecen los mismos. Generalmente se utiliza una dosis de comienzo inferior, aunque igualmente aparecen fiebre, escalofros, hipotensin y disnea. Usos teraputicos: La anfotericina B es una droga txica, pero la ms eficaz para las micosis sistmicas graves que antes eran mortales. La anfotericina B i.v. es la droga de eleccin para todas las micosis sistmicas patgenas u oportunistas como por ejemplo mucormicosis, aspergilosis invasora, esporotricosis extracutnea y criptococosis. Aunque los azoles son agentes tiles en las blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis y paracoccidiodomicosis, se prefiere la anfotericina, cuando estas infecciones son rpidamente progresivas o el husped es inmunodeprimido o cuando afectan el SNC. En las meningitis por Cndida o criptococo se asocia la Anfotericina B + Fluocitosina, para retardar el desarrollo de resistencia y permite el uso de menores dosis de anfotericina con menores riesgos de nefrotoxicidad. Una alternativa en la actualidad es el fluconazol, pero se necesitan ms estudios. La anfotericina B una vez por semana se utiliza para prevenir la recidiva de criptococosis o histoplasmosis en pacientes con SIDA. La anfotericina tpica solo es til en candidiasis cutnea, los comprimidos orales se utilizan para disminuir la colonizacin intestinal de Cndidas. El ketoconazol no debe asociarse a la anfotericina B porque se produce antagonismo. El tratamiento con anfotericina es prolongado, generalmente 6 -10 semanas y segn la severidad hasta 3 -4 meses. La administracin de hidrocortisona puede reducir los e scalofros y la fiebre que se presentan en algunos pacientes. El uso emprico de anfotericina B se ha convertido en necesario en pacientes con infecciones graves a grmen desconocido y con severo compromiso inmunolgico. En general, los pacientes que necesitan anfotericina B, deben hospitalizarse, son necesarios adems controles de laboratorio como hemograma, uremia, creatininemia, potasemia, 2-3 veces por semana.

AZOLES: IMIDAZOLES Y TRIAZOLES Existen varios antimicticos derivados azoles, que pueden ser utilizados por va tpica y algunos por va sistmica (oral o i.v.). Los imidazoles y los triazoles se consideran juntos porque comparten el mismo espectro antimictico y el mismo mecanismo de accin, aunque los triazoles sistmicos se m etabolizan ms lentamente y tienen menores efectos sobre la sntesis de esteroides endgenos que los imidazoles.

CLASIFICACION de ANTIMICOTICOS AZOLES a.Imidazoles: *Ketoconazol (Orifungal) oral Econazol (Micolis) tpico Butoconazol Isoconazol (Mupaten) tpico Sulconazol Bifonasol (Mycospor) tpico Miconazol (Daktarin) tpico, i.v. Clotrimazol (Empecid) tpico b.Triazoles: Terconazol Itraconazol (Sporanox) oral *Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.

Desde la aparicin de estos compuestos la teraputica (1978) la teraputica de las dermatomicosis ha cambiado, debido a que estos agentes poseen amplio espectro antimictico, su gran potencia redujo la duracin del tratamiento de las micosis (por ejemplo las micosis vaginales se trataban por 3 semanas, ahora, con los azoles 1-3 das; tambin se redujo el nmero d e aplicaciones a 1 por da (antes 2-4 aplicaciones/da). Qumica: Los imidazoles ms importantes y los 1,2,4-triazoles poseen un sustituyente aromtico heterocclico con un tomo de N en posicin 3. Los imidazoles poseen 2 tomos de N en el anillo azol y los triazoles poseen 3 tomos de N en el anillo azol.

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Espectro antimictico: Los azoles son de amplio espectro antimictico, sobre todos los hongos patgenos para el hombre y animales. Incluyendo hongos que causan infecciones superficiales como las formas mucocutneas de candidiasis, tinea pedis, capitis, cruris y versicolor y muchos hongos que causan infecciones sistmicas como coccidiodomicosis, criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Sudamericana). Se ha demostrado que los nuevos triazoles (Itraconazol, Fluconazol) son clnica y microbiolgicamente ms activos que el ketoconazol contra hongos como Aspergillus, Cndida albicans, Blastomyces dermatitides, Coccidiodes inmitis, Crytococos neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Paracoccidiodes inmitis, Sporotrix schenkii y especies de Tricophyton. No tienen actividad antibacteriana o antiparasitaria, excepto contra el protozoo Leishmania major. Mecanismo de accin: Inhiben la enzima esterol 14-alfa-desmetilasa, una monooxidasa dependiente del citocromo P450. De este modo los imidazoles y triazoles deterioran la sntesis del ergosterol de la membrana del hongo y se acumulan 14 - metilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper la unin estrecha de los fosfolpidos, afectando las funciones de las enzimas de membrana e inhibiendo el crecimiento fngico. Algunas epoxidaciones tambin estn involucradas en la biosntesis del colesterol de mamferos, lo cual trae efectos txicos en estos, sin embargo est demostrado que los azoles tienen mucho mayor afinidad por las enzimas del hongo. Resistencia: Las raras cepas mutantes obtenidas en pacientes se hallaron en tejidos superficiales y aparentemente no causan enfermedad invasora profunda. Hasta el momento es escasa la resistencia, tanto primaria como secundaria. Sin embargo se debe seguir analizando cuidadosamente en el futuro. Captacin del azol: despus de 15-20 min. hay un mximo de captacin intracelular del compuesto azol, permanece en el hongo por ms de 120 hs. Esto llevara a una prolongada inhibicin de la biosntesis del ergosterol y como consecuencia una marcada prdida de la virulencia in vivo.

KETOCONAZOL: Es un imidazol activo por va oral, a diferencia del clotrimazol y miconazol que son activos solo por va tpica, este ltimo tambin puede utilizarse por va i.v. pero es sumamente txico. Farmacocintica : Se absorbe en forma variable por va oral. El ketoconazol requiere un medio cido para absorberse, por ello los pacientes que reciben antihistamnicos bloqueadores de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) o anticidos pueden tener dificultades en la absorcin. La ingestin de alimentos no interfiere la absorcin. La distribucin es limitada y penetra poco a lquido cefalorraqudeo, se elimina por leche materna. Ms del 90% circula unido a protenas, principalmente albmina, el 15% se une a los eritrocitos y el 1% libre. La vida media aumenta con la dosis, si es de 200 mg es de 4hs. y con una dosis de 800 mg pude llegar a 7-8 hs. El ketoconazol se metaboliza extensamente y los metabolitos inactivos se eliminan por las heces. El ketoconazol llega en concentraciones adecuadas a los queratinocitos y en lquido vaginal la concentracin es similar a la plasmtica. La rifampicina disminuye la concentracin de ketoconazol a un 50% por induccin enzimtica heptica. El ketoconazol interacciona adems con ciclosporina interfiriendo con el metabolismo de esta que puede llegar a niveles txicos y producir nefrotoxicidad. Tambin puede potenciar el efecto de la warfarina. Efectos colaterales: Los ms frecuentes son nuseas, anorexia y vmitos y son dosisdependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la dosis con alimentos, al acostarse o en dosis divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir reaccin alrgica. Como vimos, el ketoconazol inhibe la sntesis de esteroides del hongo y de clulas del paciente en menor grado, mediante la inhibicin de enzimas dependientes del citocromo P450, cerca del 10% de las mujeres presentan irregularidades menstruales, en los hombres se ha observado ginecomastia, disminucin de la libido y la potencia. Dosis de 400 mg/da

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pueden causar disminucin de los niveles plasmticos de testosterona, c-17-estradiol libres, tambin puede disminuir la hidrocortisona plasmtica estimulada por ACTH. Se han evaluaron dosis de 800-1200 mg/da para inhibir la liberacin de hidrocortisona en pacientes con Cushing o la de testosterona en p acientes con carcinoma prosttico. En pacientes en condiciones de stress (traumatismos, grandes quemaduras, ciruga) es prudente suspender el ketoconazol para evitar la aparicin de enfermedad de Addison. Un 5-10% de pacientes pueden sufrir aumento de aminotransferasa plasmtica que ceden espontneamente. Es poco frecuente la aparicin de hepatitis sintomtica, pero es potencialmente grave, los sntomas son semejantes a los de la hepatitis A, aunque tambin puede aparecer un cuadro colestsico o mixto. En casos de sospecha de afeccin heptica d eben hacerse controles estrictos. El ketoconazol es teratognico en ratas (produce sindactilia), por lo que est contraindicado durante el embarazo y la lactancia, debido a que se elimina por la leche materna. Dosis:La dosis usual para adultos es de 400 mg/da, nios mayores de 2 aos pueden recibir 3,3 a 6,6 mg/kg en una sola toma diaria. Usos teraputicos: El ketoconazol es el frmaco de eleccin para el tratamiento de la blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis, pseudoallescheriasis y paracoccidiodes no menngeas (debido a su pobre penetracin al LCR), tambin en pacientes que no estn enfermos de gravedad y que son inmunolgicamente competentes (debido a que esta droga es de respuesta lenta). Es el agente de eleccin en las candidiasis mucocutneas crnicas. Es til en las candidiasis oral y esofgica, aunque no da resultados en pacientes inmunodeprimidos. El ketoconazol es til en la tia resistente a griseofulvina y tambin en la tia versicolor diseminada. El ketoconazol es un agente eficaz, sin embargo, su indicacin en esporotricosis linfocutnea, criptococosis pulmonar y cromomicosis no dio buenos resultados. No est indicado en la mucormicosis ni en las micosis menngeas.

MICONAZOL: Es tambin un derivado imidazol, aunque adems de la va tpica viene una forma i.v. de administracin, no se utiliza en la actualidad por sus efectos txicos y debido a la aparicin de agentes ms potentes y con menos efectos colaterales.

TRIAZOLES : El itraconazol y fluconazol son triazoles para administracin sistmica. Poseen un espectro antimictico ms amplio que los imidazoles y menores efectos colaterales sobre la biosntesis de esteroles o sobre la funcin heptica. ITRACONAZOL: (Sporanox) El itraconazol es un triazol emparentado con el ketoconazol, tambin se administra por va oral (o tpica), posee menos efectos colaterales y ms amplio espectro. Este agente es especialmente activo contra Aspergillosis y esporitricosis linfocutnea. Farmacocintica: La absorcin por va gastrointestinal es mejor con alimento (un 30% menos en ayunas), la administracin debe ser crnica, se consiguen las concentraciones plasmticas mximas luego de 13 das. A lcanza altas concentraciones en los tejidos. No se detecta droga activa en orina ni en LCR. La induccin enzimtica por rifampicina, disminuye la concentracin plasmtica de itraconazol. No interacciona con ciclosporina, a diferencia de ketoconazol. Efectos colaterales: Es bien tolerado en dosis de 200 mg. Pueden aparecer nuseas vmitos en un 10-15% de los pacientes. Otros efectos colaterales menos frecuentes son: erupciones cutneas, prurito, debilidad, mareos, vrtigo, parestesias, impotencia. A diferencia del ketoconazol estos triazoles nuevos (itraconazol y fluconazol) parecen afectar poco el eje funcional hipfisis-testiculo-adrenal. Este agente no se recomienda durante el embarazo y la lactancia. Usos teraputicos: Posee las mismas indicaciones que el ketoconazol (coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis,

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histoplasmosis, muguet bucal y esofgico y tia versicolor), a diferencia del ketoconazol es activo contra Aspergillus y esporotricosis linfocutnea. FLUCONAZOL:(Triflucan) El fluconazol es un bis-triazol fluorado. Farmacocintica : Se administra por va oral o i.v. La absorcin por va gastrointestinal es casi completa, se obtienen las mismas concentraciones plasmticas que por va i.v. Su biodisponibilidad no se altera por alimentos ni por la acidez gstrica. Difunde a todos lo lquidos del organismo, esputo, saliva. Al LCR llega una concentracin del 50-90% de la plasmtica. En saliva, uas y secreciones vaginales se hallaron concentraciones fungicidas de fluconazol. A diferencia del ketoconazol no es ampliamente metabolizado y el 90% de una dosis se elimina sin cambios en orina, la larga vida media (25 hs.) sugiere que existe algn mecanismo de reabsorcin tubular renal. Usos teraputicos: El fluconazol est indicado en infecciones sistmicas severas, incluyendo meningitis criptocccica, candidiasis vaginal, mucosa o sistmica en pacientes normales e inmunocomprometidos. El fluconazol se presenta en cpsulas de 50 mg para el tratamiento de candidiasis oral o de mucosas, muchos pacientes responden al tratamiento local, sin embargo el fluconazol es en este caso una droga de segunda lnea para candidiasis oral refractaria. Tambin hay cpsulas de 150 mg, recomendadas para el tratamiento en una sola dosis de candidiasis vaginal y cpsulas de 200 mg para el tratamiento de candidiasis sistmica o criptococosis. Tambin se presentan preparados de 200 mg de fluconazol para administracin i.v. La dosis diaria para adultos oscila entre 100-400 mg, para nios es de 1-6 mg/kg dependiendo de la indicacin. En la actualidad este agente es til en las candidiasis oral y esofgica en pacientes con SIDA, con tratamiento anticanceroso o en inmunodeprimidos. Es de utilidad en las meningitis criptocccica en pacientes inmunodeprimidos. Tambin es til en la prevencin de la recidiva de meningitis criptocccica en p acientes con SIDA, luego del tratamiento i.v. con anfotericina se contina con fluconazol

oral 100 mg/da. (N Engl J Med 1992 326:7938) Se puede utilizar en forma profilctica para prevenir infecciones micticas superficiales o sistmicas en pacientes con trasplantes de mdula sea (N Engl J Med 1992 326:845-51) Se vio que el fluconazol es una alternativa de la anfotericina B para el tratamiento primario de la meningitis criptocccica en pacientes con SIDA (N Engl J Med 1992 326:83-9) Efectos colaterales: Los ms comunes (26%) son nuseas, cefalea y dolor abdominal. Hasta la fecha no se han observado afecciones hepticas producidas por este agente. Se observ que a diferencia del ketoconazol no interfiere con la sntesis de esteroides endgenos, tampoco inhibe le metabolismo heptico de otras drogas. Embarazo: no se han registrado efectos fetales adversos en animales de experimentacin, pero no se recomienda su utilizacin en el embarazo. No se recomienda tampoco durante la lactancia. FLUOCITOSINA(Ancotil) La 5-fluocitosina es una pirimidina fluorada relacionada con el fluoruracilo (antineoplsico). Mecanismo de accin: Los hongos susceptibles desaminan la 5-fluocitosina a 5fluoruracilo, que es un antimetabolito potente. El 5-fluoruracilo se metaboliza a 5fluoruridlico, ste se incorpora al RNAt e inhibe la timidilato sintetasa, deteriorando la sntesis del DNA. Las clulas de los mamferos no convierten grandes cantidades de fluocitosina en 5 -fluoruracilo, esto es fundamental para la accin selectiva sobre los hongos. Actividad antimictica : La fluocitosina es activa contra Crytococcus neoformans, Cndida, Torulopsis glabrata y los agentes de la cromomicosis. Resistencia mictica : Generalmente es secundaria, surge durante el tratamiento y puede aparecer cuando se utiliza la fluocitosina como monodroga, sobre todo cepas de Criptococcus y Cndida. El mecanismo puede ser la prdida

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de la permeasa necesaria para el transporte de la citosina dentro del hongo o disminucin de la actividad de otras enzimas. Farmacocintica : Se absorbe bien por va oral. Tiene amplia distribucin en el organismo, se une poco a protenas plasmticas, el 80% de la dosis se elimina sin cambios por orina, por filtracin glomerular. Su vida media es 3-6 hs., en insuficientes renales puede prolongarse hasta 200 hs., debiendo adecuarse las dosis en estos casos. La fluocitosina penetra al LCR y humor acuoso. La fluocitosina se administra por va oral, se presenta en cpsulas de 250-500 mg que pueden administrarse cada 6 hs., no existen preparados para administracin parenteral. Efectos adversos: La fluocitosina puede producir depresin de la mdula sea, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Los pacientes son ms propensos si estn bajo tratamiento mielodepresor. Otros efectos: Diarrea, nuseas, vmitos, enterocolitis. Parte de los efectos colaterales pueden ser debidos a la conversin, por la flora microbiana del husped, de la fluocitosina a 5 -fluoruracilo. Un 5% de los pacientes puede presentar aumento de las enzimas hepticas y hepatomegalia que desaparecen al suspender la droga. La toxicidad es ms frecuente en pacientes con SIDA o insuficiencia renal (incluyendo los que reciben conjuntamente anfotericina B). Usos teraputicos: La fluocitosina se utiliza combinada con anfotericina B, es menos txica y puede administrarse por va oral, sobre todo en las meningitis criptocccica. La cromoblastomicosis era la indicacin ms importante, la aparicin de rpida resistencia ha restringido su uso como monodroga.

se une a las protenas microtubulares en sitios diferentes a estos agentes. Los dermatofitos son capaces de captar la griseofulvina por mecanismo dependiente de energa. Espectro antimictico: La griseofulvina es fungisttica para dermatofitos: Microsporum, Epidermophyton y Tricophyton, que infectan las capas de queratina de la piel, pelos y uas (Tia). No acta sobre bacterias ni otros hongos. Resistencia: Los dermatofitos desarrollan resistencia, se desconoce el mecanismo. Farmacocintica : Esta droga es casi insoluble en agua, las comidas grasas favorecen su absorcin. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan luego de 4 hs de su administracin oral. Por su escasa absorcin, la mayor parte de una dosis oral se elimina por las heces. Se administra en dosis de 250 mg/6 hs. para conservar los niveles plasmticos. Se metaboliza en el hgado por desmetilacin y el principal metabolito es la 6metilgriseofulvina. El agente es captado del plasma hacia las clulas precursoras de la queratina, donde se deposita y permanece firmemente unida a la queratina de la piel, pelos y uas. Tiene gran afinidad por tejidos enfermos, como el frmaco es txico para los hongos, evita que la queratina recin formada carezca de ellos. La duracin del tratamiento depende del recambio completo de las clulas del rea infectada. En la tia corporal, de la barba, de la cabeza y crural, el tratamiento es de 4 semanas. En la tia de los pies y de las manos el tratamiento es de 8 semanas. En las uas de las manos y de los pies es de 6 a 9 meses. Los signos de infeccin se alivian rpido, pero es necesario continuar el tratamiento por 15 das posteriores a la d esaparicin de las lesiones, para erradicar el hongo. Las dosis para adultos son de 500 mg a 1g/da, para nios 10 mg/kg/da. Efectos colaterales: Entre los ms frecuentes se presenta la cefalea que suele ser intensa (15%). Otras manifestaciones sobre SNC: neuritis perifrica, letargo, confusin mental, fatiga, sncope, vrtigo, visin borrosa y a u-

GRISEOFULVINA (Griseovin) La griseofulvina es una droga natural aislada del Penicilium Griseofulvum. Casi insoluble en agua y es termoestable. Mecanismo de accin: La griseofulvina detiene la mitosis del hongo por interaccin con los microtbulos, en forma semejante a la colchicina y los alcaloides de la vinca, aunque

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mentos de los efectos depresores del alcohol. A nivel gastrointestinal puede provocar: nuseas, vmitos, diarrea, pirosis, flatulencia, boca seca y estomatitis angular. Tambin se ha observado hepatotoxicidad. A nivel hematolgico: puede producir leucopenia, neutropenia, basofilia y mononucleosis, que suelen desaparecer aunque se contine con el tratamiento. Durante el primer mes de tratamiento deben realizarse estudios hematolgicos una vez por semana. A nivel cutneo puede producir: eritema, fotosensibilidad, liquen plano, erupciones semejantes alk eritema multiforme. Rara vez produce angioedema. A nivel renal puede producir albuminuria, cilindruria, sin evidencia de insuficiencia renal. La griseofulvina induce enzimas microsomales hepticas pudiendo reducir la eficacia de la warfarina y anticonceptivos orales. Usos teraputicos: La griseofulvina es til en infecciones producidas por dermatofitos en piel, pelos y uas. Tambin es til en el pie de atleta que afecta piel y uas, aunque es preferible el tratamiento tpico. No debe usarse en infecciones que respondan al tratamiento tpico debidoa que la griseofulvina en dosis altas es carcingnica y teratognica en animales de experimentacin.

pacientes se hacen drenajes de grandes abscesos alrededor de lesiones seas. CANDIDIASIS: La candidiasis retrgrada del tracto urinario, con compromiso del parnquima renal y la candidiasis profunda de otros rganos requiere anfotericina B i.v, en pacientes con meningitis o endoftalmitis se administra conjuntamente con fluocitosina. Actualmente se est utilizando el fluconazol, incluso en pacientes inmunodeprimidos. COCCIDIODOMICOSIS: Es una enfermedad crnica que no responde bien a la quimioterapia, produce cavidades pulmonares o infiltrados fibrocavitarios, puede ser necesaria la ciruga. El ketoconazol puede ser til en lesiones cutneas, seas y de tejidos blandos en pacientes sin compromiso inmunolgico. En infecciones menngeas o en inmunocomprometidos el frmaco de eleccin es la anfotericina B. CRIPTOCOCOSIS: La anfotericina B es la droga de eleccin, el agregado de fluocitosina permite disminuir la dosis de anfotericina, pero la toxicidad de la fluocitosina es un problema sobre todo en pacientes con SIDA. El fluconazol parece ser el tratamiento ms acertado en los pacientes con SIDA, incluso para prevenir luego las recidivas. HISTOPLASMOSIS: El ketoconazol (400 mg/da) es el agente de eleccin en histoplasmosis pulmonar o en infecciones no menngeas diseminadas sin compromiso inmunolgico. Tambin el itraconazol puede ser efectivo. MUCORMICOSIS: La mucormicosis craneofacial se trata con anfotericina B i.v. y debridamiento quirrgico. La mucormicosis pulmonar generalmente es fatal, se utiliza tambin anfotericina B. PARACOCCIDIOIDOMICOSIS:

TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICTICAS SITMICAS ASPERGILOSIS: La aspergilosis pulmonar invasora se produce en pacientes gravemente inmunocomprometidos, responde mal al tratamiento. La droga de eleccin es la anfotericina B i.v. en dosis de 0,5 a 1 mg/kg. Tambin el itraconazol ha demostrado ser de utilidad. BLASTOMICOSIS: El ketoconazol oral (200 a 400 mg una vez por da, durante 6 -8 meses) es la droga de eleccin. Tambin ha sido efectivo el itraconazol (200-400 mg una vez por da). En p acientes con infeccin grave con compromiso del SNC y de rpido progreso se utiliza anfotericina B 0,4 mg/da, durante 10 semanas. Por lo general no se utiliza la ciruga, solo en algunos

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El ketoconazol (400 mg/da) es la droga de eleccin, en pacientes graves se usa anfotericina B i.v. inicialmente. ESPOROTRICOSIS: La administracin oral de una solucin de ioduro de potasio es el tratamiento de eleccin para la esporotricosis linfocutnea. Tambin se est utilizando con buenos resultados el itraconazol.

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