CLNICAS QUIRRGICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Surg Clin N Am 87 (2007) 1325-1340

La cascada inflamatoria en la pancreatitis aguda: relevancia para la enfermedad clnica

Mohammed Elfar, MDa, Lillian W. Gaber, MDb, Omaima Sabek, PhDa, Craig P. Fischer, MD, MPHa y A. Osama Gaber, MDa,*
a

Weill Cornell Medical College, Department of Surgery, The Methodist Hospital, 6550 Fannin Street, Suite SM1661A, Houston, TX 77030, USA b Houston, TX, USA

El presente artculo resume el estado actual del conocimiento sobre la cascada inflamatoria de la pancreatitis aguda (PA) y destaca la relevancia de los datos de laboratorio para el comienzo, la progresin y el tratamiento de la enfermedad humana. La PA es una enfermedad inflamatoria del pncreas con incidencia variable en las diferentes regiones geogrficas del mundo. Estudios recientes documentan un aumento gradual de la incidencia de pancreatitis aguda y una tasa estable de letalidad de los casos [1-3]. Desde el punto de vista clnico, la PA se caracteriza por un comienzo agudo de dolor abdominal y la elevacin de la actividad de las enzimas pancreticas en sangre y orina. La mayora de los episodios de PA tiene un curso autolimitado, pero las crisis graves pueden conducir a shock, insuficiencia respiratoria y, posiblemente, muerte. La mortalidad temprana y la mayora de las morbilidades del episodio agudo estn causadas por un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y el subsiguiente fracaso multiorgnico. La mortalidad tarda suele deberse a sepsis y sus consecuencias. La frecuencia de muerte temprana (dos primeras semanas) vara entre el 5 y el 50% de todos los fallecimientos causados por PA [4,5]. Desde el punto de vista anatomopatolgico, la PA suele presentarse con tumefaccin pancretica, asociada en el estudio histolgico con edema interlobular e intralobular, necrosis grasa, sobre todo en la grasa peripancretica, e infiltrados de leucocitos. La mayor parte del infiltrado neutrfilo se encuentra en los espacios intersticiales, y se puede extender a los conductos y los cinos pancreticos. En los casos ms graves se observan reas confluentes de necrosis, con signos macroscpicos de necrosis y hemo*Autor para la correspondencia. Direccin electrnica: aogaber@tmhs.org (A.O. Gaber).

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rragias pancreticas. En los pacientes con PA leve, la tumefaccin intersticial de la glndula se resuelve con rapidez, y el pncreas recupera la normalidad histolgica. La funcin endocrina se normaliza poco despus de la fase aguda, mientras que la funcin exocrina puede tardar hasta un ao en conseguir la recuperacin completa [5,6]. En los pacientes con PA grave, la inflamacin necrosante puede causar insuficiencia exocrina y endocrina permanente en entre la tercera parte y la mitad de los pacientes [7].

Fisiologa pancretica
El estmulo para la secrecin de enzimas pancreticas es la estimulacin vagal y/o la presencia de grasas y protenas en el duodeno, que desencadena la secrecin de la hormona duodenal colecistocinina, un estimulante poderoso de la secrecin enzimtica. El pncreas produce una solucin viscosa, rica en enzimas hidrolticas, que son usadas para descomponer las molculas grandes de los alimentos, y una solucin acuosa rica en bicarbonato, que neutraliza el cido gstrico en el duodeno. Ms del 98% del pncreas est dedicado a esas funciones exocrinas. Algunas enzimas pancreticas, como amilasa, lipasa, ADNasa y ARNasa, son segregadas como enzimas activas, pero otras, entre ellas la mayora de las enzimas digestivas (p. ej., tripsina, quimotripsina, fosfolipasa, elastasa y carboxipeptidasa) son sintetizadas como proenzimas inactivas o cimgenos. Tanto las proteasas como las hidrolasas lisosmicas son ensambladas en ribosomas adheridos al retculo endoplsmico rugoso [8]. Una vez segregadas desde el aparato de Golgi, las proenzimas son empacadas en grnulos secretorios que transportan las enzimas hasta el pex de la clula acinar, frente a la luz del conducto pancretico, para prevenir su activacin prematura dentro de la clula. Las proteasas son excretadas despus en la luz del conducto mediante exocitosis de los grnulos de cimgeno, y activadas slo cuando alcanzan la luz del intestino a travs de la accin de las enteropeptidasas entricas. Muchas hidrolasas lisosmicas son sintetizadas tambin como proenzimas inactivas, pero su activacin se produce dentro de la clula. Para prevenir la activacin intrapancretica de las enzimas digestivas, las clulas acinares segregan hidrolasas lisosmicas, como la catepsina B, en grnulos separados que son organizados alrededor de la membrana basolateral. En las situaciones fisiolgicas normales se pueden activar espontneamente pequeas cantidades de tripsingeno en tripsina dentro del pncreas [8,9]. En ese caso, el pncreas cuenta con un conjunto de mecanismos defensivos intrnsecos que contrarrestan e inactivan con rapidez la tripsina activada. Esos mecanismos incluyen la secrecin del inhibidor de la tripsina segregada pancretica (PSTI o SPINK1), que se une e inactiva alrededor del 20% de la tripsina activada [10]. Otro mecanismo de defensa conlleva la autlisis de la tripsina activada prematuramente. Se cree que la pancreatitis hereditaria est causada por la ausencia de ese mecanismo. La mesotripsina y la enzima Y se producen de forma natural en el pncreas, y pueden lisar e inactivar los inhibidores de la tripsina. Hasta la fecha no est claro su papel como protectores contra la pancreatitis [11]. El ltimo mecanismo para la inactivacin de la tripsina activa segregada prematura o excesivamente acta a travs de las antiproteasas inespecficas, como la -1-antitripsina y la -2-macroglobulina, que abundan en el intersticio pancretico [12].

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Evolucin de la pancreatitis aguda y sus manifestaciones sistmicas

La PA resulta de la autodigestin del pncreas por sus propias proteasas. La hiperestimulacin o la lesin del pncreas causan activacin intracelular de las enzimas pancreticas por un proceso de unin de las enzimas lisosmicas como la catepsina B con los cimgenos digestivos, entre ellos el tripsingeno [13,14]. Como alternativa, la lesin pancretica puede conducir a la secrecin alterada de proteasas activadas o de sus proenzimas a travs de las membranas basolaterales de las clulas acinares, seguida de la fuga en el intersticio [15]. La permeabilidad aumentada de los conductos pancreticos [16,17] permite que las enzimas activadas se fuguen desde el conducto e inicien la autodigestin pancretica. Adems, los radicales de oxgeno liberados de forma secundaria a la lesin pancretica [18] causan la inactivacin de los inhibidores de las proteasas circulantes, y contribuyen as a la acumulacin de proteasas activadas en el tejido pancretico. Si el estmulo persiste, los mecanismos defensivos normales del pncreas son superados por la tripsina liberada [10]. Esos cambios pueden conducir a un aumento de la concentracin de calcio intracelular, junto con una disminucin del pH intracelular, lo que causa la activacin prematura del tripsingeno por medio de la regulacin ascendente del factor nuclear k [19]. Otras enzimas pancreticas, como la fosfolipasa, la quimotripsina y la elastasa, tambin son activadas por la tripsina. Adems, la tripsina activa otras cascadas, como las del complemento, la de la calicrena-cinina, la de la coagulacin y la de la fibrinlisis. La liberacin de enzimas pancreticas activas dentro del tejido pancretico conduce a la autodigestin del pncreas y pone en marcha un crculo vicioso de enzimas activas-lesin de las clulas-liberacin de ms enzimas activas. La destruccin se extiende a lo largo de la glndula y del tejido peripancretico [20,21]. Adems de la activacin de la cascada enzimtica en modelos animales, la tripsina tambin ha demostrado desempear un papel en la estimulacin de la produccin de citocinas por los macrfagos intrapancreticos residentes y circulantes, tanto in vivo como in vitro [22], y se ha demostrado que induce produccin de citocinas directamente por las clulas acinares [23]. El papel de las proteasas activadas en la patogenia de la PA est apoyado por la deteccin de tripsina y quimotripsina activadas en el jugo pancretico de los pacientes con PA, y por su aparicin en la ascitis, la orina y el suero de los animales y de las personas con PA [24,25]. Adems, el pretratamiento de las ratas con inhibidores de la proteasa mejora la progresin de la PA [26]. Sin embargo, los ensayos con empleo de inhibidores de proteasas en la PA no han demostrado reduccin de las complicaciones sistmicas ni mejora de la supervivencia global de los pacientes [27]; esta observacin sugiere que las proteasas pueden ser importantes en las fases tempranas de la enfermedad, mientras que otros mecanismos pueden mediar la progresin y las manifestaciones sistmicas de la PA. Guise et al [28] sugirieron hace 15 aos que las citocinas inflamatorias eran sobreproducidas en la PA, y mediaban las manifestaciones sistmicas y los cambios fisiopatolgicos de la enfermedad. Las citocinas producen la regulacin ascendente de las molculas de adherencia localmente y en rganos distantes (p. ej., en el pulmn), y desencadenan una cascada de eventos entre los que se incluyen migracin de los leu-

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cocitos, produccin de PLA2, activacin del complemento, desgranulacin de los neutrfilos y produccin de xido ntrico y radicales de O2. Los mismos autores demostraron ms adelante el papel central de la autodigestin pancretica en la estimulacin de una cascada inflamatoria que conduce a la diseminacin de las manifestaciones sistmicas de la PA. Esas observaciones han sido respaldadas por otros investigadores [29-31] y proporcionan la base para la comprensin actual de la progresin de la enfermedad.

Mecanismos especficos de las causas de pancreatitis aguda

En los pases occidentales, el alcohol y los clculos biliares son responsables del 80 al 90% de los casos de pancreatitis aguda. Entre las causas menos habituales se incluyen hiperlipidemia, hipercalcemia, traumatismo, medicamentos, infecciones vricas, como la parotiditis, disfuncin del esfnter de Oddi, anomalas congnitas del conducto pancretico (pncreas divisum) y veneno de escorpin. Un pequeo porcentaje de casos se atribuye a causas idiopticas o familiares [12]. A pesar de la alta asociacin de la PA con esas etiologas, slo del 3 al 7% de los pacientes con litiasis biliar [32], el 10% de los alcohlicos y un porcentaje menor de los pacientes con hipercalcemia desarrollan realmente pancreatitis [33]. El mecanismo exacto por el que el alcohol induce autodigestin pancretica no est totalmente aclarado. Por ejemplo, no se sabe por qu la pancreatitis inducida por alcohol slo se produce despus de un perodo prolongado de abuso del alcohol, y no despus de episodios aislados de embriaguez [34]. Se ha postulado que en la PA alcohlica puede actuar un mecanismo ductal-acinar mixto [35]. La ingestin de alcohol causa un aumento de la presin intraductal, produce permeabilidad ductal y origina un efecto txico directo sobre las clulas acinares, que est mediado a travs del acetaldehdo. Adems de la lesin aguda, el acetaldehdo conduce a la activacin de las clulas estrelladas pancreticas, con la produccin aumentada subsiguiente de colgeno y de otras protenas de matriz, y un paso importante en la promocin de fibrosis pancretica con la ingesta de alcohol [36]. La colecistocinina (CCK) desempea un papel importante en la patogenia de la PA inducida por el alcohol. El alcohol potencia el efecto de la CCK sobre la activacin del factor nuclear kappa-beta (NF) de la protena-1 activadora. Adems, de acuerdo con datos experimentales, el alcohol hace que la membrana plasmtica basolateral se muestre receptiva a la activacin inducida por CCK procedente de la exocitosis aberrante de los grnulos de cimgeno en los espacios intersticiales, y conduce a la produccin de citocinas e inflamacin pancretica aguda [37,38]. En la pancreatitis de la litiasis biliar, el evento incitante parece guardar relacin con el reflujo de bilis en el conducto pancretico durante la obstruccin transitoria de la ampolla, como un resultado del paso de clculos, en particular de clculos pequeos, o con el aumento de la presin del conducto pancretico secundario a la obstruccin de la ampolla por impactacin de clculos y/o edema [39,40]. Por otra parte, aunque la relacin entre barro biliar y PA no ha sido demostrada definidamente [41], los resultados de estudios no controlados sugieren que el barro biliar puede conducir a la pancreatitis [42]. En todos los casos, la obstruccin del conducto pancretico por bilis conduce

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a un aumento de la presin ductal pancretica y la permeabilidad, con activacin enzimtica prematura consiguiente [43] y produccin de citocinas por las clulas acinares, probablemente por medio de vas de transduccin de la seal activadas por oxidantes [23]. Estas alteraciones se siguen de la regulacin ascendente de molculas de adherencias y el reclutamiento de leucocitos en el pncreas [44], que despus pueden ser inducidos para producir ms citocinas e iniciar un ciclo de ms reclutamiento de leucocitos y produccin aumentada de citocinas. La PA inducida por hipertrigliceridemia se produce rara vez cuando los niveles de triglicridos son inferiores a 20 mmol/l [45]. Las elevaciones entre leves y moderadas de los triglicridos (2 a 10 mmol/l) se observan con frecuencia en los pacientes con pancreatitis, y se cree que esos niveles representan un epifenmeno de la PA y no su causa [46]. La verdadera PA inducida por hipertrigliceridemia suele asociarse con la aparicin de quilomicrones en el torrente sanguneo. Esas partculas, ricas en lpidos, pueden alterar el flujo circulatorio en el lecho capilar pancretico. La isquemia resultante de las clulas acinares puede conducir a la activacin o disrupcin de las clulas, y exponer los quilomicrones a la lipasa pancretica. La lipasa pancretica libera cidos grasos libres desde los triglicridos dentro de los capilares pancreticos [47]. La liberacin de cidos grasos libres estimula todava ms las clulas acinares activadas por la isquemia, para producir citocinas y reclutar clulas inflamatorias en el pncreas [48]. La hiperlipidemia puede explicar entre el 1,3 y el 3,8% de los casos de PA [49]. La hipercalcemia puede causar pancreatitis secundaria al depsito de calcio en el conducto pancretico o a la activacin inducida por el calcio del tripsingeno dentro del parnquima pancretico [50,51]. En modelos de rata se ha encontrado que las infusiones agudas de calcio producen hiperamilasemia y cambios morfolgicos caractersticos de la PA, dependientes de la dosis [51]. Sin embargo, la baja incidencia de pancreatitis en los pacientes con hipercalcemia crnica sugiere la posible participacin de otros factores. De modo similar, la patogenia de la pancreatitis inducida por frmacos puede ser multifactorial. La pancreatitis es el resultado de una respuesta idiosincrsica en algunos casos (p. ej., 6-mercaptopurina, aminosalicilatos y sulfamidas) o puede guardar relacin con efectos txicos directos de otros frmacos (p. ej., diurticos, sulfamidas) [12]. Por otra parte, se cree que la pancreatitis asociada con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina refleja el angioedema de la glndula. Para establecer una relacin causal entre un frmaco particular y la pancreatitis, sta debe aparecer durante el tratamiento con el frmaco, en ausencia de otras causas probables. Adems, la pancreatitis se debe resolver al suspender el frmaco, y recurrir si se vuelve a administrar [52]. La pancreatitis posquirrgica aguda representa una forma de pancreatitis precipitada por el trastorno microcirculatorio del pncreas. La alteracin de la microcirculacin pancretica parece desempear un papel en la progresin de la pancreatitis edematosa a la necrtica, y es un componente de todos los modelos de pancreatitis necrtica. Los factores causales incluyen: hipoperfusin de la sangre por hemoconcentracin e hipercoagulabilidad intravascular; trastorno de la entrada de sangre a las arteriolas por vasoespasmo, lesin endotelial, edema y trombosis, y lesin txica directa por enzimas activadas, cininas y otros mediadores [53].

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Tambin se han propuesto numerosas mutaciones gnicas causantes de activacin prematura de los cimgenos dentro del pncreas como parte de los mecanismos patognicos de la pancreatitis hereditaria. Algunos trastornos gnicos se asocian con penetrancia alta de mutaciones en los codones 29 y 122 del gen del tripsingeno catinico. Otras mutaciones tienen penetrancia baja o son menos frecuentes en la poblacin general, como las mutaciones de los codones 16, 22 y 23 del gen del tripsingeno catinico y las mutaciones del inhibidor de la proteasa serina Kazal tipo 1 (SPINK1). Adems, ciertas mutaciones de los genes de la fibrosis qustica han sido asociadas con la pancreatitis [54]. La pancreatitis que se presenta de modo agudo y progresa a la forma crnica puede heredarse con carcter autosmico dominante o autosmico recesivo, y representar un trastorno multigentico causado por mutaciones de esos genes o de otros todava no identificados. Se cree que las formas autosmicas dominantes de la pancreatitis hereditaria estn causadas por mutaciones en el exn 2 (N29I) y el exn 3 (R122H) del gen del tripsingeno catinico [55-58]. Tambin se han descrito otras mutaciones adicionales, como A16V, D22 G y K23R, en el gen del tripsingeno catinico. Esas mutaciones, sin embargo, no originan la pancreatitis autosmica dominante de alta penetrancia observada con las mutaciones R122H y N29I [12]. Se han identificado mutaciones en el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR) y en los genes PSTI y SPINK1, en algunos pacientes con y sin historia familiar de pancreatitis. Aproximadamente el 2% de la poblacin general alberga mutaciones del SPINK1. Esas mutaciones pueden actuar como modificadores de la enfermedad [59]. Entre el 2 y el 37% de los pacientes con pancreatitis idioptica crnica o pancreatitis recurrente aguda tienen mutaciones demostradas por lo menos en un alelo del CFTR [54,60]. La prevalencia de mutaciones del CFTR en la pancreatitis por clculos biliares y la pancreatitis crnica inducida por alcohol (entre el 0 y el 5%) no es mayor que la observada en la poblacin general [61]. No est claro cmo pueden producir PA las mutaciones del gen CFTR. Una explicacin posible es que esas mutaciones originen la produccin de una secrecin pancretica ms concentrada, viscosa y cida, conducente a obstruccin ductal. Tambin se han sugerido alteraciones de las funciones de las clulas acinares, causadas por la disminucin del pH intracelular o por el transporte anormal a travs de las membranas intracelulares. Los pacientes con pancreatitis de etiologa inexplicada deben ser sometidos a secuenciacin del gen CFTR, que puede revelar mutaciones adicionales.

Modelos animales para estudio de la cascada inflamatoria pancretica

Los modelos animales de PA han sido ampliamente utilizados para estudiar el comienzo, la patogenia, la progresin y las consecuencias de la PA [62,63]. Es importante destacar que, a pesar de la abundancia de literatura experimental sobre la pancreatitis, ninguno de los modelos animales es comparable o equivalente a la enfermedad humana. Los clculos biliares y el alcohol, por ejemplo, son responsables de la mayora de

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los casos de PA en personas, pero ninguna de las dos enfermedades ha sido reproducida en modelos animales. A pesar de esas limitaciones, se han utilizado varios modelos para estudiar la PA, y algunos de ellos han sido particularmente bien caracterizados. En los modelos de pancreatitis inducida por la dieta, los ratones son alimentados con una dieta deficiente en colina y suplementada con etionina. En otros modelos se utiliza la infusin intravenosa de dosis supramximas del agonista de la CCK cerulena, para sobreestimular el pncreas e inducir una inflamacin pancretica. Esos dos modelos se usan en general para estudiar la PA no quirrgica. Otros modelos de infusin retrgrada de bilis y de obstruccin del conducto biliar se emplean para imitar la pancreatitis inducida por clculos biliares. Los modelos experimentales sugieren que la mayora de los estmulos inductores de pancreatitis previenen la extrusin de los grnulos de cimgeno desde la porcin apical de las clulas acinares. Esa situacin conduce a la fusin de los grnulos de cimgeno con lisosomas intracelulares, activacin del tripsingeno proenzima del cimgeno y generacin de tripsina intracelular activa, capaz de autodigestin celular [8]. Aunque este mecanismo no es aplicable a todos los modelos de pancreatitis, se han demostrado semejanzas entre los cambios estructurales y fisiopatolgicos observados en la PA temprana tanto en modelos animales como en personas. Esos cambios precoces son bastante constantes, con independencia del agente productor, lo que sugiere una va comn desde la agresin hasta la enfermedad. Los estudios en animales demuestran que, a menos que la terapia se inicie dentro de las primeras horas del evento incitante, la cascada de eventos que conduce a la PA no se puede detener [64]. Sin embargo, no est claro por qu algunos individuos slo experimentan una forma leve de la enfermedad, con pancreatitis intersticial o edematosa, mientras que otros progresan hasta el desarrollo de inflamacin necrotizante. En modelos animales, la gravedad de la pancreatitis puede titularse mediante el ajuste de la magnitud del estmulo, as como por el aumento de la concentracin de etionina en la dieta o de la presin de la inyeccin en el conducto biliar. No se sabe si la gravedad de la enfermedad humana est relacionada con la intensidad del evento provocador o con una predisposicin a las respuestas violentas de citocinas [65]. Se estn acumulando datos de varias enfermedades inflamatorias, sugestivos de desempear un papel en los polimorfismos de los genes de las citocinas o de otros mecanismos genticos para determinar la gravedad y la evolucin de la enfermedad. Los polimorfismos genticos se han asociado con morbilidad aumentada en la dilisis [66-67], el traumatismo [62] y el trasplante renal [67]. En modelos animales, la activacin del tripsingeno en el interior del pncreas puede producirse dentro de los 10 min siguientes a la infusin en ratas de una dosis estimulante supramxima del anlogo de la colecistocinina cerulena [68]. La activacin del tripsingeno aparece antes de cualquier indicio de lesin bioqumica o morfolgica de las clulas acinares. En los humanos, los estudios han demostrado que la secrecin de enzimas pancreticas est reducida durante la PA, y las mayores reducciones se observan en pacientes con enfermedad necrotizante. A pesar de las bajas tasas de secrecin luminar, la tripsina contina sintetizndose en los pacientes con PA, sin cambio en el tiempo de aparicin de la tripsina sintetizada recientemente. De hecho, en los pacientes con pancreatitis necrotizante, la enzima recin sintetizada apareci con

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mayor rapidez [69]. En un modelo in vitro se encontr que la inhibicin completa de la actividad catepsina B con E-64 d (un inhibidor especfico e irreversible de la catepsina B) evitaba la activacin del tripsingeno por la cerulena [70]. Estos resultados apoyan la importancia de la catepsina B en la activacin del tripsingeno, y el significado de la localizacin de las enzimas digestivas pancreticas y las hidrolasas lisosmicas. Adems, tambin destacan el hecho de que la inhibicin de la catepsina B puede tener utilidad potencial para prevenir o tratar la PA [21].

Progresin de la pancreatitis aguda

A nivel tisular, los cambios bioqumicos originados por la activacin prematura de las enzimas digestivas daan las clulas acinares, el intersticio pancretico y el endotelio vascular [71,72]. En los modelos experimentales de pancreatitis aguda, los cambios microcirculatorios consecutivos a la agresin pancretica aguda comprenden: vasoconstriccin, estasis capilar, disminucin de la saturacin de oxgeno e isquemia progresiva. Los cambios microcirculatorios conducen a un aumento de la permeabilidad vascular y edema de la glndula (pancreatitis intersticial). La lesin vascular puede provocar la amplificacin de la lesin pancretica por medio del fracaso microcirculatorio local y a travs de la isquemia pancretica selectiva [73] o la lesin por isquemia-reperfusin. Los estudios microscpicos y con radionclidos, utilizando leucocitos marcados con111In, han demostrado una marcada invasin de la glndula por macrfagos y leucocitos polimorfonucleares en los primeros estadios de la pancreatitis animal y humana [74,75]. La activacin del complemento y la liberacin subsiguiente de C5a desempean un papel significativo en el reclutamiento de estas clulas inflamatorias. Sin embargo, existen algunas pruebas contradictorias de que el C5a tenga efecto antiinflamatorio en la pancreatitis aguda; as pues, su efecto neto sigue sin estar claro [76]. La activacin de los granulocitos y los macrfagos conduce a liberacin de enzimas proteolticas y lipolticas, metabolitos de oxgeno reactivo, citocinas proinflamatorias, como las interleucinas (IL) 1, 6 y 8, factor de necrosis tumoral (TNF) y metabolitos del cido araquidnico, como prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y leucotrienos. Es interesante destacar que la activacin de citocinas no se limita al tejido intrapancretico o peripancretico sino que puede ser de naturaleza sistmica, como se demuestra por la deteccin de regulacin ascendente significativa de ARNm del TNF en las clulas mononucleares esplnicas de modelos de rata despus de la induccin de pancreatitis aguda [77-79]. Esas sustancias inflamatorias locales y sistmicas superan la capacidad de recogida de los sistemas antioxidantes endgenos. Tambin daan la microcirculacin pancretica, y conducen a un aumento de la permeabilidad vascular, trombosis, hemorragia y eventual necrosis pancretica. La trada de enzimas pancreticas activadas, alteracin microcirculatoria y liberacin de mediadores inflamatorios en su forma grave, puede conducir a una agresin sistmica, y se asocia con el desarrollo del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS). En consecuencia, algunos pacientes presentan complicaciones sistmicas, entre ellas sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), derrames pleurales, insuficiencia renal, shock y depresin miocrdica [80,81]. Adems de esa trada, el SDRA

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tambin puede ser inducido por la liberacin de fosfolipasa A activa (lecitinasa) que digiere la lecitina, un componente importante del surfactante. La lesin pulmonar de la pancreatitis grave tambin puede estar mediada por la regulacin ascendente de las molculas de adherencia. En el laboratorio de los autores se demostr que la produccin de citocinas inflamatorias precede a la regulacin ascendente de la selectina P y la selectina E, cuya expresin coincide con la infiltracin aumentada de clulas CD18 positivas y el secuestro de los neutrfilos en el tejido pulmonar. Cronolgicamente, esos eventos guardaron relacin con las pruebas de lesin pulmonar histolgica y el aumento de la actividad mieloperoxidasa en el pulmn. La lesin pulmonar tambin se ha asociado con la sobreexpresin de VCAM 1 [56,57] y la expresin aumentada de selectina P, desencadenada por un mecanismo dependiente de los radicales libres generados por la xantina oxidasa liberada por el pncreas daado [82]. Adems, se demostr que la activacin del complemento generada por la tripsina participaba en la regulacin ascendente de Mac-1 y la liberacin de L-selectina por los neutrfilos en la PA [83]. La depresin miocrdica y el shock son el resultado del tono vascular disminuido por mala distribucin del flujo en la microcirculacin perifrica, que limita la oxigenacin tisular en presencia de requerimientos aumentados por el estado hipercatablico [84]. La insuficiencia renal aguda ha sido atribuida a hipovolemia e hipotensin. Se han descrito complicaciones metablicas, como cetoacidosis diabtica, hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlipidemia e hipocalcemia. La patogenia de la hipocalcemia es multifactorial, e incluye formacin de jabn clcico, unin del calcio por complejos de cido graso libre-albmina, desequilibrios hormonales (p. ej., parathormona, calcitonina, glucagn) y translocacin intracelular del calcio. La barrera intestinal se halla afectada durante el curso de la PA, conduciendo a translocacin de bacterias, que puede llevar a infeccin local y sistmica [85]. Se cree que la rotura de la barrera intestinal es secundaria al shunt arteriovenoso intestinal inducido por la pancreatitis, y una consecuencia de la isquemia causada por la hipovolemia [86]. El aislamiento de grmenes entricos comunes en la infeccin pancretica apoya el concepto de que esos microorganismos proceden del tracto gastrointestinal. En un modelo animal de PA se aisl Escherichia coli marcada con plsmido, que colonizaba el intestino, en los ganglios linfticos mesentricos y en lugares distantes [87]. Se produce infeccin bacteriana local de los tejidos pancreticos y peripancreticos en alrededor del 30% de los pacientes con PA grave. La infeccin conlleva el peligro de fracaso multiorgnico y sus consecuencias, que pueden ser fatales. La translocacin bacteriana y la endotoxemia han sido propuestas como mecanismos de la violenta respuesta de citocinas observada en la PA. Sin embargo, en un modelo murino de PA inducida por dieta deficiente en colina y suplementada con etionina, los autores pudieron demostrar que la progresin de la PA en su forma fulminante, la respuesta de citocinas propagada y la muerte temprana resultante eran independientes de la endotoxemia [88].

Perspectivas teraputicas
El tratamiento de la PA humana tiene varios objetivos. En primer lugar, se deben identificar y corregir los factores predisponentes, mediante colangiopancreatografa retr-

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grada endoscpica, en los pacientes con pancreatitis por clculos biliares, control de la hipertrigliceridemia y la hipercalcemia, y supresin de los posibles frmacos causantes. El segundo objetivo es evitar que contine la estimulacin de la glndula inflamada, con medidas como la restriccin de la ingesta de alimentos, el reposo intestinal y la administracin de octretido. El tercer objetivo es compensar el dficit de lquido durante la fase aguda, y proporcionar soporte al paciente mientras dure el estado hiperdinmico. Tambin es prioritario el tratamiento sintomtico adecuado del dolor, las nuseas y los vmitos. El siguiente objetivo del cuidado clnico es prevenir la translocacin bacteriana y la infeccin superpuesta de los restos pancreticos, con nutricin enteral temprana y el uso cuidadoso de antibiticos. La ltima parte de los regmenes teraputicos, todava experimental, se basa en el uso de modificadores potenciales de la enfermedad. La PA es una enfermedad mdica, y la terapia mdica de soporte representa la clave para su control. El papel de la ciruga se limita al tratamiento de las causas quirrgicamente corregibles y al control de las complicaciones mediante necrosectoma pancretica y drenaje de abscesos. Una de las intervenciones ms importantes conlleva la administracin de antiproteasas, tanto en los modelos animales como en la enfermedad humana. Se ha demostrado que los inhibidores de las proteasas, como aprotinina, mesilato de gabexato, mesilato de nafamostato y ulinastatina, inhiben las diversas enzimas y la respuesta inflamatoria en los estudios experimentales y clnicos. As pues, los inhibidores de las proteasas han sido considerados un tratamiento potencial para inhibir la inflamacin pancretica en la PA. En modelos animales, el tratamiento antiproteasas ha conseguido mejorar la PA y disminuir la mortalidad de la enfermedad grave. Los efectos beneficiosos de las antiproteasas sobre la PA grave experimental pueden ser debidos en parte a la modulacin de las respuestas de las citocinas inflamatorias. No se ha demostrado la utilidad de los inhibidores de las proteasas en la PA humana. De modo similar, se ha comprobado que un antagonista del factor activador de las plaquetas, el lexipafant, y la somatostatina, no proporcionan un beneficio de supervivencia en la PA [89,90]. Sin embargo, los metaanlisis de ensayos clnicos han sugerido que el mesilato de gabexato y el octretido pueden reducir la incidencia de complicaciones en la enfermedad humana [91,92]. El nmero de sustancias usadas en animales de experimentacin para modificar, mejorar o abortar la PA, es demasiado grande para enumerarlas. El laboratorio de los autores se embarc en una serie de experimentos para modificar la enfermedad mediante el uso de bloqueadores del TNF- [79,93-95]. Esas observaciones fueron reproducidas por otros autores [64,96], aunque el TNF no se encontr de modo habitual en las muestras de plasma de pacientes con PA [97]. El TNF- es eliminado del torrente sanguneo con rapidez, y la sensibilidad y la exactitud global de su medicin parecen depender del tiempo. Una vez liberado, el TNF- estimula una cascada de respuestas inflamatorias que dependen menos de su persistencia. Esta observacin puede explicar por qu los resultados prometedores observados en el laboratorio, donde la terapia antiTNF se puede sincronizar con exactitud en relacin con el comienzo de la enfermedad, no se reproducen en la prctica clnica, donde la presentacin y el diagnstico de la enfermedad pueden producirse despus del pico de produccin de TNF y cuando ya se han activado otros mediadores. Se ha comunicado un patrn similar de xito del tratamiento en la enfermedad animal con la IL-1 [29,30,98-101].

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Enfrentado con esos datos, el laboratorio de los autores, al igual que otros centros, se centr en el intento de modificar la enfermedad mediante terapias dirigidas contra mediadores ms tardos de la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, los autores comunicaron que el bloqueo de la VCAM-1 en el endotelio vascular pulmonar disminua el reclutamiento de leucocitos y su adherencia en el pulmn y, por tanto, reduca la agresin pulmonar en la PA grave. Desde el punto de vista clnico, el antagonismo de la VCAM-1 puede ser un complemento importante para el control de la lesin de rganos distantes en la PA grave [102,103]. Las molculas de adherencia pueden ofrecer una opcin teraputica nueva para mejorar las manifestaciones sistmicas de la PA [104]. El bloqueo del canal del calcio se asoci con una reduccin significativa de los niveles sricos de TNF- y mejora de la pancreatitis segn criterios bioqumicos y anatomopatolgicos. En un estudio con animales, la supervivencia global despus de la pancreatitis inducida por bilis fue mejorada de modo espectacular en las ratas pretratadas con diltiazem (80%), en comparacin con los animales no tratados (40%) [105]. Recientemente se han descrito intervenciones dirigidas a la molcula de adherencia juncional C (JAM-C), que participa en la migracin transendotelial de los leucocitos [106]. En los ltimos tiempos se han descrito tambin otras intervenciones, entre ellas las dirigidas a molculas especficas y al precondicionamiento isqumico [107-109]. La PA es una enfermedad inflamatoria cuya incidencia ha aumentado en la ltima dcada. A pesar de muchos aos de investigacin experimental, el tratamiento clnico de la enfermedad sigue siendo el mismo. Por otra parte, el conocimiento de la etiologa y la patogenia de la enfermedad ha progresado mucho, hasta un punto en el que los avances clnicos pueden ser inminentes y, ciertamente, son necesarios. Cabe esperar que en los prximos aos empleemos el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad para desarrollar molculas teraputicas capaces de cambiar la historia natural de la PA. Bibliografa

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