Endocrino

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Endocrinologa
J. J. ESCRIV J. A. CARBAJAL M. MENDAZA
INTRODUCCIN
Las funciones del organismo estn reguladas por tres sistemas de control: 1) El nervioso. 2) El hormonal o sistema endocrino. 3) El inmunolgico. En general, el sistema hormonal se relaciona principalmente con las diversas funciones metablicas de la economa y controla la intensidad de funciones bioqumicas en las clulas(1). Existen relaciones mutuas entre los sistemas endocrino y nervioso, de hecho al menos dos glndulas secretan sus productos en respuesta a estmulos nerviosos como son la mdula suprarrenal y la hipfisis nerviosa y pocas hormonas adenohipofisarias son secretadas en cantidad importante si no es en respuesta a la actividad nerviosa del hipotlamo. Adems, el sistema inmunolgico est sujeto a una modulacin nerviosa y hormonal y la formacin de citocinas por los linfocitos puede modificar la funcin endocrina. El sistema endocrino comprende un conjunto de glndulas de secrecin interna cuyos productos son las hormonas(1,2).
Las hormonas son mensajeros intracelulares elaborados por un tejido, que ejercen sus acciones sobre otro. Dichas acciones se producen usualmente en una localizacin lejana del rea donde la hormona es liberada a la circulacin tras su sntesis. Ocasionalmente, el mensajero intercelular es transportado directamente de una clula a otra. Para que un tejido diana responda a la hormona es necesario: a) El reconocimiento de la hormona por un mecanismo receptor. b) La disposicin de una estructura intracelular capaz de traducir el mensaje hormonal en hechos bioqumicos significativos. Se definen como receptores las molculas especficas, dentro de la membrana celular, el citoplasma o el ncleo de las clulas diana que son necesarias para el reconocimiento la unin de mensajeros extracelulares como son las hormonas. Posteriormente a esta unin aparecen una serie de sucesos intracelulares que constituyen el efecto de la hormona sobre el tejido diana. La mayora de las hormonas esteroideas y tiroideas atraviesan la
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FARMACIA HOSPITALARIA
produce una inactivacin despus de ejercer su accin sino que se desprenden de la membrana y vuelven de nuevo a la circulacin general. As, la insulina no se inactiva en la zona donde ejerce su accin, sino principalmente en el hgado y en el rion. Las hormonas peptdicas se descomponen, probablemente, en pequeos pptidos por proteasas especficas hasta convertirse finalmente en aminocidos. De las hormonas esteroideas, slo una pequea parte se excreta como tales hormonas y en forma libre a travs de la orina; la mayor parte se eliminan por esta va, en forma hidrosoluble, esterificadas con cido glucurnico, previa apertura de los dobles enlaces. 1.3. Regulacin de la secrecin hormonal La secrecin hormonal no tiene lugar de manera uniforme y continua sino que se alternan periodos de secrecin o pulsos con otros de reposo. Cuando la secrecin vara ostensiblemente a lo largo del da se habla de ritmo circadiano, como es el caso del cortisol; si el ritmo cambia varias veces al da se denomina ultradiano, como la secrecin pulstil de GnRH. Existen ritmos ms amplios, como sucede con las hormonas ovricas que presentan un ritmo mensual. La secrecin hormonal est regulada en la mayora de los casos por un mecanismo de retroalimentacin (feedback) negativo(3). Como ejemplo se pueden citar las hormonas segregadas por la hipfisis anterior: el hipotlamo segrega la hormona estimulante de la hipfisis a la circulacin portal y la hipfisis reacciona con un aumento de la secrecin de las hormonas del lbulo anterior. Estas hormonas hipofisarias hacen que se produzca una secrecin de hormonas en las glndulas perifricas; la concentracin sangunea de las hormonas de glndulas perifricas frena a la hipfisis y al hipotlamo. Por el contrario cuando la concentracin sangunea de la hormona perifrica disminuye por debajo de determinado nivel, se estimula la produccin de las hormonas hipotalmica e hipofisaria correspondientes. Existe un determinado nivel (set point) para cada una de las hormonas, por debajo del cual el hipotlamo y la hipfisis estimulan la formacin de la hormona; inversamente, superado este valor la inhiben(3,4).
membrana, interaccionan con receptores intracelulares y se unen a secuencias reguladoras especficas del ADN. Por otra parte, los receptores hor-monales de membrana pueden dividirse en: 1) Receptores transmembranosos de siete dominios (receptores para la PTH, vasopresina, glucagn, LH, FSH, TSH...). 2) Tirosncinasas de protenas (insulina). 3) Receptores para la hormona de crecimiento y la prolactina. 4) Receptores guanililciclasa (pptido natriurtico auricular)(1). 1.2. Sntesis, transporte y degradacin Las hormonas se pueden clasificar en cuatro grandes categoras: peptdicas, esteroideas, amnicas y los cidos grasos cclicos. En el caso de las hormonas peptdicas, los genes codifican el ARNm, que a continuacin es traducido en los precursores peptdicos. Las hormonas esteroideas derivan del colesterol o 7-deshidrocolesterol y las amnicas de aminocidos como la tirosina. Las prostaglandinas son cidos grasos cclicos que se sintetizan a partir del cido araquidnico(1). Normalmente, las hormonas que segrega una glndula se sintetizan en la misma; excepcin clsica a esta regla es el lbulo posterior de la hipfisis que solo sirve como reservorio de adiuretina que se forma en el hipotlamo. En cuanto al transporte, la mayor parte de las hormonas circulan por la sangre asociadas a molculas proteicas o bien libres. Las hormonas de naturaleza esteroide normalmente circulan asociadas a una protena, del mismo modo la tiroxina circula asociada a una globulina especfica; sin embargo las hormonas peptdicas circulan libre o dbilmente asociadas a protenas sanguneas. La hormona unida a protenas no puede penetrar en la mayora de los compartimentos celulares y acta como reservorio a partir del cual se libera la hormona libre. No se conocen protenas portadoras especficas para insulina, glucagn, parathormona, calcitonina y todas las hormonas del lbulo anterior de la hipfisis. Normalmente, las hormonas son catalizadores de diferentes reacciones bioqumicas celulares. Provocan o inhiben determinadas reacciones enzimticas; en las hormonas cuya accin se realiza predominantemente sobre la membrana celular no se
ENDOCRINOLOGA
Adems de los mecanismos de retroalimentacin negativos, que son los mismos para la regulacin de la mayora de las hormonas existen seguramente mecanismos de retroalimentacin positivos. Slo as se puede explicar el hecho de que se produzca la pubertad con una excitacin positiva de testosterona sobre el hipotlamo. Existen hechos complejos como el ciclo menstrual femenino que no pueden explicarse mediante los mecanismos de retroalimentacin negativos; parece ser que estos procesos se producen mediante la interaccin compleja de mecanismos de retroalimentacin positivos y negativos entre distintas hormonas perifricas y hormonas hipofisarias e hipotalmicas. Existen mecanismos sencillos de retroalimentacin negativos que explican la regulacin de distintas hormonas de accin perifrica. As, un aumento de la glucosa en sangre estimula la secrecin de insulina por cuya accin se disminuye esta concentracin cesando la secrecin de la hormona, aunque el proceso no es tan sencillo porque en el mismo estn implicados otros factores como el nivel de aminocidos y la presencia de hormonas intestinales(3). De la misma manera la secrecin de parathormona y de calcitonina se basan en un mecanismo de retroalimentacin negativa que est regulada por la concentracin de calcio en sangre. Lo mismo podramos decir de la hormona antidiurtica y la concentracin de sodio. Estos mecanismos de retroalimentacin endocrinos, sencillos a efectos didcticos, son en realidad extraordinariamente complejos.
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Menos frecuentes son los trastornos congnitos de la sntesis de las hormonas peptdicas de la hipfisis y del pncreas; la diabetes inspida se presenta como un trastorno hipotalmico hereditario. La diabetes mellitus es la ms frecuente, ms raramente se acompaa de dficit de hormona de crecimiento o parathormona. No hay que confundir estos errores congnitos del metabolismo con las aberraciones cromosmicas que dan origen a otro tipo de patologas. 2.2. Trastornos de la secrecin Se ha observado que en determinadas diabetes no existe un problema de produccin sino de secrecin de insulina, ya que la reserva de esta hormona en las clulas insulares es en algunos casos normal. 2.3. Trastornos del transporte hormonal Las hormonas esteroides, poco solubles en agua, y las hormonas tiroideas requieren la ayuda de protenas transportadoras para su circulacin en la sangre. Es muy interesante el hecho de que la disminucin (prdida proteica) o aumento de la protena de transporte (embarazo, anovulatorios), no produce ninguna endocrinopata, debido a que la hormona slo acta cuando est en estado libre. 2.4. Trastornos de la accin de las hormonas 2.4.a. Ausencia de transformacin de una prehormona en una hormona activa La mayora de las glndulas de secrecin interna no segregan prehormona. La testosterona, que parece ser la nica excepcin, se transforma en dihidrotestosterona mediante la testosterona 5-a-reductasa, cuya ausencia hace que no se produzca la accin propia de la hormona en el desarrollo sexual masculino. 2.4.b. Defectos de los receptores
FISIOPATOLOGA ENDOCRINA
Las causas de los trastornos endocrinos pueden estar relacionadas con las fases por las que pasan las hormonas desde su biosntesis hasta su eliminacin, pasando por el transporte y por los sistemas de regulacin. Segn la causa, los trastornos endocrinos se pueden agrupar de la siguiente manera(3): 2.1. Trastornos congnitos de la biosntesis de la secrecin de las hormonas La mayora de las veces se trata de trastornos del metabolismo y son tpicas ciertas enfermedades de la corteza suprarrenal y del tiroides como el sndrome adrenogenital y el cretinismo familiar.
Se conocen defectos principalmente en relacin con las hormonas de crecimiento, parathormona y testosterona. Se ha comprobado una serie de trastornos relacionados con estas hormonas semejantes a la carencia de las mismas pero con niveles sanguneos dentro de los niveles normales.
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2.8. Hipofuncin endocrina por destruccin de la glndula Existen diferentes patogenias para explicar la destruccin de una glndula endocrina. As el hipopituitarismo se debe frecuentemente a tumores de la hipfisis que suprimen el tejido hormonalmente activo. La diabetes mellitus tras una pancreatitis se ha citado como una complicacin relativamente frecuente. La tuberculosis es a veces causa de calcificacin de la corteza suprarrenal y, por tanto, de una insuficiencia de esta glndula endocrina. 2.9. Sndrome psquico endocrino En la insuficiencia de la hipfisis, tiroides o corteza suprarrenal se presentan frecuentemente apata, falta de animacin, cansancio, falta de concentracin y mal humor depresivo; en el hipertiroidismo el paciente est insomne e irritado. En el sndrome de Cushing existe una amplia gama de posibilidades, desde una paranoia grave hasta una esquizofrenia con mutismo. Estos cuadros generalmente se normalizan despus de un tratamiento endocrino adecuado(3).
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2.4.c. Ausencia de sustancias intracelulares portadoras de la hormona: Las hormonas que no actan sobre la membrana sino que deben llegar al ncleo a travs del citoplasma pueden no ejercer su accin por falta de sustancias transportadoras intracelulares, aunque no se ha demostrado en ninguna enfermedad. 2.5. Trastornos de metabolismo y excrecin de las hormonas En el hipertiroidismo es tpico el metabolismo acelerado de todas las hormonas esterodicas, sin embargo parece ser que no hay consecuencias endocrinas. 2.6. Trastornos del sistema de regulacin El ejemplo clsico de trastorno de retroalimentacin hipotalmico-hipofisario perifrico es el sndrome de Cushing con hiperplasia de ambas glndulas suprarrenales; el centro del factor estimulante de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) en el hipotlamo no se inhibe por cantidades normales de cortisol y sigue funcionando. El sndrome de Cushing comprende tres trastornos patognicos distintos: hipofisario (68%), suprarrenal (17%) y ectpico (15%)(5). 2.7. Produccin hormonal autnoma 2.7.a. Produccin por tumores de glndulas endocrinas: Los tumores activos sobre las hormonas producen frecuentemente hormonas, independientemente de los sistemas hormonales. La mayor parte de sndromes de hiperfuncin endocrina como el adenoma de Cushing, el feocromocitoma, el adenoma autnomo del tiroides, la enfermedad de Basedow, etc., pertenecen a este grupo. 2.7.b. Produccin hormonal ectpica: Ocasionalmente los tumores malignos que no tienen origen en territorios endocrinos son capaces de producir hormonas ocasionando formas de hiperfuncin endocrina. El 15% de los casos de sndrome de Cushing es de este origen. Otro caso digno de mencin es la hipergiucemia tumoral independiente de la insulina.
PRINCIPALES PATOLOGAS
Ante la dificultad de abordar en este captulo toda la patologa posible del sistema endocrino analizaremos algunas de sus disfunciones ms caractersticas agrupadas por territorios endocrinos. 3.1. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria 3.1.1. Enfermedades de la hipfisis anterior
La hipfisis anterior normal segrega seis hormonas bien diferenciadas: Hormona adrenocorticotropa (ACTH). Tirotropina (TSH). Hormona folculo estimulante (FSH). Hormona luteinizante (LH). Hormona del crecimiento (GH). Prolactina (Prl). Una sptima hormona, la b-lipotropina (b-LPH) se sintetiza a la vez que la ACTH en las clulas corticotropas, como parte de una molcula precursora
ENDOCRINOLOGA
mayor, la proopiomelanocortina (POMC). La fisiologa de la b-LPH es poco conocida; bajo ciertas circunstancias puede servir como precursor de pptidos opiceos endgenos (endorfinas) o puede estimular la funcin suprarrenal. Otros derivados de la molcula de POMC, como la hormona estimulante de melanocitos (a, b, g -MSH), estimulan la 0produccin de aldosterona, al igual que sucede con la ACTH(1). La hipofuncin de la hipfisis puede deberse a una enfermedad de la propia hipfisis o del hipotlamo. En cualquier caso existe una secrecin disminuida de hormonas hipofisarias con los efectos subsiguientes sobre la funcin del resto del organismo. As el dficit de TSH produce hipertiroidismo sin bocio; el dficit de LH y FSH ocasiona hipogonadismo; el dficit de ACTH da lugar a hipoadrenalismo y una coloracin pobre de la piel; la carencia de Prl produce un fallo en la lactancia postparto y el dficit de GH causa estatura corta (enanismo), arrugas faciales y ocasionalmente glucemia de ayuno en los nios. Otra patologa hipofisaria anterior son los tumores hipofisarios que suponen un 10% de los tumores intracraneales. Los tumores ms comunes son los secretores de prolactina, seguidos de los no funcionantes y de los secretores de GH. La hipersecrecin de GH produce la apariencia tpica de la acromegalia y si el exceso de GH se produce antes del cierre de las epfisis de los huesos largos puede ocasionarse un aumento de la estatura; si este proceso se inicia en la infancia se origina el gigantismo. Los adenomas hipofisarios secretores de TSH son raros, menos del 1% de los tumores hipofisarios; los pacientes con estos tumores muestran hipertiroidismo. La mayor parte de pacientes con Sndrome de Cushing parecen tener tumores secretores de ACTH. Los pacientes con insuficiencia endocrina primaria del rgano diana no tratada, presentan la hipersecrecin de la hormona trpica correspondiente, que en algunos casos se acompaa de una hiperplasia de la hipfisis(6). 3.1.2. Trastornos de la vasopresina La hormona antidiurtica humana (ADH) es un octapptido sintetizado por las neuronas localizadas en el ncleo superior ptico del hipotlamo, se transporta a lo largo de los axones del tracto supraptico hipofisario unida a una protena de transporte de gran tamao y se almacena en la hipfisis 3.2.1. Patologa suprarrenal que cursa con hiperfuncin
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posterior. La ADH se transporta en el plasma a sus tejidos diana, el tbulo distal y el tubo colector del rin. El efecto final de la ADH es un incremento de la reabsorcin de agua libre de solutos. La diabetes inspida es un estado de alteracin en la conservacin del agua como consecuencia de una liberacin inadecuada de ADH en respuesta a estmulos fisiolgicos (diabetes inspida central) o por falta de respuesta renal a la ADH (diabetes inspida nefrgena). La manifestacin clnica ms caracterstica es la emisin frecuente de grandes volmenes de orina diluida que ocasiona una sed marcada y una ingesta exagerada de lquidos(7). El sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) se caracteriza por objetivar un exceso de ADH, hiponatremia e intoxicacin acuosa, todo ello en ausencia de hipovolemia, hipotensin, insuficiencia cardiaca, hipotiroidismo o insuficiencia corticosuprarrenal. Las causas son mltiples e incluyen neoplasias, enfermedades pulmonares y del SNC, hipotiroidismo y frmacos. 3.2. Trastornos suprarrenales Las glndulas suprarrenales son responsables de la sntesis de varias hormonas. En la zona cortical se sintetizan las siguientes hormonas: los mineralcorticoides cuya produccin se relaciona con la zona glomerular, los glucocorticoides cuya secrecin se atribuye a la zona fasciculada y la de andrgenos con la zona reticular. Si bien est claro que en la zona glomerular se produce nicamente la sntesis de aldosterona, por carecer de 17-a-hidroxilasa que la incapacita para segregar cortisol y andrgenos, no est tan clara la diferenciacin funcional en cuanto a las dos capas restantes: fasciculada y reticular, ya que aunque segregan particularmente glucocorticoides y andrgenos respectivamente ambas son capaces de segregar cortisol y andrgenos.
Se entiende por hiperfuncin en la corteza suprarrenal el conjunto de alteraciones funcionales de la glndula como consecuencia de las cuales se produce un exceso de secrecin de corticoides, global o parcial, en
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que tienen alto poder de resolucin, son de primera importancia en el diagnstico por imagen de las secreciones autnomas de aldosterona(4). 3.2.1.1.2. Hiperaldosteronismo secundario
relacin con las necesidades del organismo. Segn sea el tipo o predominio de los corticoides segregados en exceso, la hiperfuncin de la corteza suprarrenal puede clasificarse como sigue(8): 3.2.1.1. Hiperfuncin de mineralcorticoides Se entiende por hiperfuncin mineralcorticoide la alteracin consistente en la hipersecrecin de aldosterona u otro mineralcorticoide, en relacin con las necesidades del organismo. 3.2.1.1.1. Hiperaldosteronismo primario Entendemos como hiperaldosteronismo primario o aldosteronismo primario el proceso que se caracteriza por una excesiva secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal, debida a una alteracin primaria de la glndula; cursa con cifras bajas de renina a diferencia del aldosteronismo secundario. Su expresin clnica principal es la hipertensin volumen-dependiente. Un 1% de los hipertensos tienen esta alteracin. Su etiologa es diversa as como sus manifestaciones: Adenoma solitario: Es la forma ms frecuente de presentacin del hiperaldosteronismo primario (60-70%), conocida con el nombre de sndrome de Conn. Hiperplasia micro o macronodular bilateral: Se manifiesta con la aparicin de micro o macrondulos; su expresin clnica, con un incremento de aldosterona, es menos acusada que en el caso anterior; se presenta en un 15-30% de los casos y se ha denominado tambin hiperaldosteronismo idioptico. Hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides: Es una forma de aparicin infrecuente que cursa con incremento de ACTH que hace que exista aumento de aldosterona sin incrementar los niveles de cortisol. Pueden existir tambin casos de hiperaldosteronismo por causas neoplsicas o hereditarias. Es necesario hacer un buen diagnstico de la enfermedad diferencindola de enfermedades de otra etiologa que producen hipertensin. Conviene hacer controles de aldosterona en orina y plasma. La tomografa axial computerizada y la resonancia magntica,
En este caso el aumento de produccin de aldosterona no se debe a una afectacin primitiva de las suprarrenales sino que se atribuye a una estimulacin excesiva suprarrenal por la angiotensina II. En los pacientes afectos de esta disfuncin se detect un incremento de la actividad de la renina plasmtica as como de la angiotensina II y de la aldosterona; pueden aparecer edemas, hipertensin arterial renina dependiente o pueden estar ausentes ambas, como en el caso del sndrome de Bartter en el que existe eliminacin de prostaglandinas. 3.2.1.1.3. Hipercorticismo mineralcorticoide no aldosternico Aunque en la mayora de los casos de hipercorticismo mineralcorticoide existe un incremento de secrecin de aldosterona dando lugar a hiperaldosteronismo, en algunas ocasiones ocurre que cursa dicha hiperfuncin mineralcorticoide sin incremento de las cifras de aldosterona. Puede aparecer hipertensin arterial volumen-dependiente con cifras de renina baja. Existen varios tipos diferenciados, citamos dos: Dficit de 17-a-hidroxilasa. Su dficit origina en el organismo falta de secrecin de cortisol, con lo cual existe insuficiencia suprarrenal y, como consecuencia, existe una hipersecrecin reactiva de ACTH. No se segrega aldosterona, pero s est aumentada la secrecin de desoxicorticosterona (DOCA), en ocasiones en 50 veces su valor normal; aparecen como sntomas hipertensin, alcalosis hipopotasmica y supresin de la actividad de la renina plasmtica. Dficit de 11-b-hidroxilasa: cursa con aumento de la secrecin de DOCA y las mismas consecuencias que en el caso anterior. 3.2.1.2. Hiperfuncin glucocorticoidea o sndrome de Cushing Se define como sndrome de Cushing al cuadro clnico producido por una excesiva produccin de cortisol por la corteza suprarrenal. Aunque en ge-
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neral es el cortisol la hormona cuya secrecin est aumentada, en algunas ocasiones, las menos, se acompaa tambin de aumentos de secrecin de mineralcorticoides y andrgenos. El sndrome de Cushing endgeno comprende varias patologas diferentes: La enfermedad de Cushing: o Cushing hipofisario, ya descrito, secundaria a la hipersecrecin de ACTH hipofisario. Cushing suprarrenal: debido a una hiperplasia o displasia suprarrenal o bien a procesos neoplsicos suprarrenales (adenomas o carcinomas). Cushing secundario a la produccin ectpica de ACTH por tumores no endocrinos: surge como consecuencia de enfermedades malignas extrahipofisarias con niveles plasmticos de ACTH muy elevados. Formas iatrognicas: debidas a la administracin excesiva de corticoides o ACTH y, en ocasiones, producidas por alcoholismo si bien en este caso, aunque se encuentra incrementado el cortisol, existe otro factor que es el descenso del metabolismo heptico del mismo por la afectacin de dicho rgano. En los pacientes afectos del sndrome de Cushing se presentan una serie de sntomas debidos al aumento de secrecin del cortisol como son: alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono (tolerancia alterada a la glucosa, incidencia mayor de diabetes mellitus, etc...); alteraciones del metabolismo proteico que dan lugar a atrofia muscular, adinamia, osteoporosis, etc...; alteraciones del metabolismo graso apareciendo obesidad faciotruncular; alteraciones hematopoyticas (poliglobulia y descenso de la actividad bactericida en los leucocitos); alteraciones en el mesnquima con aparicin de prpura, equimosis y estras rojo vinosas; alteraciones nerviosas (sndrome depresivo, estados confusionales, variacin de la conducta, etc.) y circulatorias con hipertensin arterial importante en la mayora de los casos(9). Para llegar a un buen diagnstico es til realizar estudios de cortisolemia que permiten comprobar la posible prdida del ritmo nictemeral. Tambin pueden realizarse determinaciones en orina al objeto de comprobar si existe un aumento de eliminacin de los 17 hidroxi-corticosteroides (17-OHCS) as como pruebas de supresin con dexametasona que permiten realizar diagnsticos diferenciales. La ecografa, gammagrafa y TAC son estudios complementarios muy tiles. 3.2.1.3. Hiperfuncin andrognica
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Se conoce con el nombre de hiperfuncin corticosuprarrenal andrognica la situacin clnica producida por un exceso de secrecin de andrgenos en la corteza suprarrenal. Dicha disfuncin puede clasificarse en base a los dficits enzimticos que dan lugar a dicha hiperfuncin siendo stos en general de naturaleza congnita. Dichos dficits pueden ser tanto de 21-a-hidroxilasa, como de 11-a-hidroxilasa, as como de 3-a-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y pueden manifestarse desde la primera infancia. Existen tambin formas adquiridas debidas a procesos en los que aparecen hiperplasias de la glndula en la zona secretora o bien procesos tumorales. Los tumores virilizantes pueden ser benignos o malignos con tendencia de localizacin ovrica y producen una sintomatologa de masculinizacin en la mujer apareciendo cambios en la musculatura, calvicie, etc. En el caso de presentarse en la edad prepuberal producen aumento de crecimiento inicial, cierre precoz de las epfisis y disminucin de talla. Algunos autores(10) estudian los trastornos congnitos de la esteroidognesis con el nombre de hiperplasia suprarrenal congnita. Dicha anomala sucede en el caso de que durante el desarrollo de las glndulas suprarrenales se produzca un defecto en la sntesis del cortisol. Por tanto y, a travs del mecanismo feedback, se produce un aumento de CRF en el hipotlamo y en consecuencia mayor secrecin de ACTH que provoca una hiperplasia suprarrenal en un intento de corregir el trastorno. Al estar bloqueada la sntesis del cortisol existe una desviacin con sntesis aumentadas de otras sustancias por ejemplo andrgenos. Los trastornos enzimticos ms frecuentes en la alteracin mencionada son de 21-a-hidroxilasa, 11-b-hidroxilasa y 17-a-hidroxilasa, que hemos estudiado segn la clasificacin de FR. Estos trastornos fueron conocidos durante aos con el nombre de sndromes adrenogenitales ya que adems de los trastornos en glndulas suprarrenales producen trastornos en las gnadas. 3.2.1.4. Hiperfuncin de la mdula suprarrenal La patologa que cursa con hiperfuncin de la mdula suprarrenal y que tiene manifestaciones clnicas es de naturaleza tumoral, conocindose al tumor medular adrenal con el nombre de feocromocitoma. Es una for-
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3.2.2. Patologa suprarrenal que cursa con hipofuncin La hipofuncin de la corteza suprarrenal en un sentido amplio consiste en un dficit de funcionamiento global o parcial de la corteza suprarrenal que la incapacita para secretar hormonas corticosuprarrenales ya sea en situacin basal o de stress. La hipofuncin puede ser: Global: de carcter primario (enfermedad de Addison) generalmente de naturaleza tuberculosa o autoinmune o de carcter secundario dando lugar a la insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Parcial: originando los hipocorticismos selectivos. 3.2.2.1. Hipofuncin corticosuprarrenal primaria crnica o enfermedad de Addison Es ste un proceso lesional de ambas glndulas que origina un cuadro dependiente del dficit de secrecin de hormonas corticoadrenales; si se presenta en el varn es en general de etiologa tuberculosa, mientras que en la mujer predominan ligeramente los casos autoinmunes. La forma tuberculosa produce una destruccin total de las glndulas suprarrenales mientras que en la forma autoinmune existe una destruccin cortical no afectndose la parte medular. En el desarrollo de la enfermedad pueden aparecer: a) alteraciones generales (debilidad, fatiga, anorexia, astenia); b) alteraciones en la piel y mucosas (pigmentacin parda de piel y mucosas atribuida a la existencia de un incremento de secrecin de MSH adems del de ACTH mencionado secundario a la disminucin de niveles de cortisol circulante); c) alteraciones circulatorias (hipotensin, disminucin de volumen plasmtico, del tamao del corazn, del gasto cardiaco); d) alteraciones digestivas (hiperclorhidria, esteatorrea, dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea); e) alteraciones renales, con aumento de flujo prerrenal atribuido al dficit de aldosterona; f) alteraciones en la sangre (anemia, leucopenia, hipoglucemia, etc.); g) alteraciones del sistema endocrino, por la mencionada secrecin de ACTH y MSH; h) alteraciones psquicas, como disminucin de la me-
ma tumoral poco frecuente, en general de localizacin en mdula suprarrenal y excepcionalmente fuera de ella, all donde exista tejido cromafn, ya que es un tumor derivado de las clulas de dicho tejido. Se caracteriza por la produccin excesiva e inmediata liberacin al torrente circulatorio de catecolaminas, dando lugar en el organismo a los efectos de stas al ligarse a los receptores adrenrgicos a y b. Si el tumor es adrenal la secrecin es de adrenalina y noradrenalina; si esta localizacin es extraadrenal la secrecin es solamente de noradrenalina, por carecer el tejido correspondiente del sistema enzimtico necesario para convertir la noradrenalina en adrenalina. La consecuencia de la elevacin de catecolaminas en sangre es el signo clnico por excelencia de esta patologa: la hipertensin. Dicha hipertensin puede presentarse en crisis aisladas, mantenida con crisis paroxsticas, efectos estos ligados a la unin de la noradrenalina con los receptores adrenrgicos a1. Los efectos metablicos que pueden aparecer se relacionan con la accin de la adrenalina sobre los receptores a. La aparicin de crisis hipertensivas est relacionada con factores mecnicos, digestivos, emocionales o medicamentosos: por administracin de frmacos como etionamida, corticlopramida, metildopa, guanetidina, reserpina; pruebas de estimulacin con frmacos como histamina, tiramina, glucagn, etc. El cuadro clnico que se presenta puede no identificarse a primera vista con la verdadera etiologa, en cuyo caso la causa puede pasar inadvertida. Los sntomas que aparecen con ms frecuencia son hipertensin generalmente con crisis (90%), cefalea (80%), sudoracin profusa (71%), palpitaciones (64%). Pueden aparecer otros sntomas como trastornos visuales, dolor torcico o abdominal, miocardiopata, alteraciones metablicas con incremento del metabolismo basal, hemticas con aparicin de aumento de hematocrito por reduccin del volumen plasmtico y, ocasionalmente, con policitemia secundaria a la produccin de eritroproyetina por el tumor. Actualmente el diagnstico se hace por deteccin bioqumica de catecolaminas y sus metabolitos (cido vanilmandlico, metanefrinas) en sangre y orina(4).
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moria y de la capacidad de concentracin(11). La enfermedad de Addison est fundamentalmente vinculada a la falta de cortisol; menor importancia tiene la falta de mineralcorticoides y muy marginal es la significacin del dficit de andrgenos. El diagnstico se hace tras la comprobacin en el laboratorio de cifras bajas de cortisol libre y altas de ACTH, as como alteraciones de la eliminacin urinaria de cortisol libre y 17-OHCS, si bien esto ltimo ya no se utiliza. Pueden emplearse pruebas de estimulacin con administracin de 0,25 mg de tetracosctido (b 1-24 corticotrofina) IV en casos de baja sospecha o bien en 1 mg de tetracosctido depot en casos estndar; ocasionalmente es preciso recurrir a las pruebas de estimulacin prolongada. Los anticuerpos antisuprarrenales, especialmente para la 21-hidroxilasa, son positivos en el Addison autoinmune(4). Es necesario hacer diagnstico diferencial de la insuficiencia corticosuprarrenal con la de origen hipofisario o hipotalmico en la que existe dficit de secrecin de CRF. 3.2.2.2. Hipofuncin corticosuprarrenal aguda Tambin llamada crisis addisonniana. Se debe a un fallo sbito y global de la funcin suprarrenal; es un proceso grave que, de no instaurarse el tratamiento correcto inmediatamente, puede ser mortal. Puede producirse por un accidente vascular en glndulas suprarrenales sanas o por otros procesos que las destruyen, por ejemplo el proceso de Waterhouse-Friderichsen (sepsis meningoccica) u otras causas en el recin nacido, por teraputica anticoagulante, etc... Puede presentarse tambin en casos de fallo suprarrenal primario o secundario consecutivo a una situacin de estrs, tales como una infeccin grave, un tratamiento farmacolgico o una intervencin quirrgica. La teraputica crnica con glucocorticoides da lugar a una supresin del eje HHS. Existe susceptibilidad individual a esta supresin en lo que respecta a la dosificacin de esteroides y duracin de la teraputica. El cuadro es alarmante. Una vez instaurado aparecen diversos trastornos como son hipotensin importante, deshidratacin grave, que pueden conducir a estados de shock y coma; pueden ir acompaados de encefalopata grave en el caso del sndrome de Waterhouse-Friderichsen con aparicin de petequias y prpura. Constituye un caso de urgencia mdica y aunque se tomen muestras para determinar cortisolemia, etc. debe instaurarse el tratamiento lo antes posible. 3.2.2.3. Hipofuncin corticosuprarrenal secundaria
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En este caso se produce un dficit de secrecin de ACTH; en general, en casos de panhipopituitarismo o sndrome de Simons-Sheeham es frecuente que se instauren tras un tratamiento crnico con dosis altas de glucocorticoides. Cursa con pigmentacin normal e incluso disminuida por dficit de secrecin de MSH; el dficit mineralcorticoide es escaso y suele ir acompaado de dficit de otras hormonas. 3.2.2.4. Hipocorticismos selectivos El fracaso suprarrenal puede ser no global sino selectivo y producirse fallo de secrecin de cortisol o aldosterona, dando lugar a los casos de hipocortisolismo o hipoaldosteronismo. La hipofuncin de la mdula suprarrenal no tiene como consecuencia ninguna patologa. 3.3. Endocrinopatas del sistema reproductor 3.3.1. Hiperfuncin ovrica La hiperfuncin ovrica se refiere a la produccin excesiva de andrgenos o estrgenos por el ovario, posiblemente debido a un tumor primario del ovario o a una hipoplasia ovrica gonadotropodependiente. El hiperandrogenismo puede presentarse como seborrea, acn, infertilidad, hirsutismo, o virilizacin. Dentro del hiperandrogenismo ovrico funcional se incluye el denominado sndrome de ovarios poliqusticos, que supone la causa ms frecuente de hiperandrogenismo de comienzo peripuberal y afecta aproximadamente al 6% de la poblacin femenina. Las causas pueden ser tumores secretores de andrgenos, hiperprolactinemia, o bien ovarios andrognicos LH-dependientes. Puede haber un hiperandrogenismo ACTH-dependiente(14). La causa ms frecuente de hiperestrogenismo es una conversin aumentada de andrgenos en los tejidos perifricos tales como el hgado, la piel y la grasa. La otra causa es una hipersecrecin ovrica, bien por una enfermedad primaria como quistes foliculares funcionantes o tumores, o bien por una hiperestimulacin secundaria debida a una HCG aumentada.
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de estrgenos, a partir de un tumor ovrico, que suprime la secrecin de LH y FSH causando anovulacin e hipogonadotropismo(13). 3.3.3. Trastornos del sistema reproductor masculino Los testculos cumplen dos funciones: la produccin hormonal y la espermatognesis. Los trastornos reproductores masculinos se agrupan en hipogonadismo, infertilidad, varicocele y ginecomastia. En el hipogonadismo, las manifestaciones clnicas del dficit de andrgenos son influidas por la edad del inicio del mismo. Si el comienzo es fetal, la manifestacin es el seudohermafroditismo; cuando la insuficiencia andrognica es prepuberal existe un retraso en la pubertad. Si el dficit empieza en la edad adulta se presenta disminucin de la lbido, impotencia e infertilidad, sntomas que pueden estar asociados a una serie de caractersticas externas, como disminucin de la fuerza muscular y testculos pequeos y blandos(15). La ginecomastia puede aparecer como consecuencia de un desequilibrio entre los niveles plasmticos de testosterona y estrgenos. El hipogonadismo puede ser primario (insuficiencia testicular primaria) que puede ser debida a varias causas y cuya manifestacin, el dficit de andrgenos, ocasiona azoospermia e infertilidad. La insuficiencia testicular secundaria (hipogonadismo hipogonadotrpico) se caracteriza por niveles sricos bajos de testosterona acompaada de concentraciones sricas muy bajas de LH y FSH. Otro tipo de patologa se presenta como consecuencia de la resistencia del rgano diana que puede aparecer como resultado de un defecto de la enzima 5a-reductasa para convertir la testosterona en dihidrotestosterona, o puede deberse a la ausencia de receptores de testosterona. La manifestacin clnica ms frecuente es el seudohermafroditismo con frecuente aparicin de ginecomastia. La infertilidad se define como la falta de concepcin tras un ao de coitos no protegidos. Se puede estimar que un 6% de los varones presentan este trastorno. En los varones con infertilidad hay que realizar una evaluacin de la muestra de semen en cuanto a recuento, motilidad y morfologa espermtica y si aparecen anormalidades realizar una valoracin hormonal de FSH, LH y testosterona sricas. Diversos frmacos como la sulfasalacina o los corticoides a do-
3.3.2. Hipofuncin ovrica La hipofuncin ovrica puede ser primaria o secundaria, segn sea debida a trastornos en el propio ovario o sea resultado de trastornos extragonadales. Los trastornos ms comunes en la hipofuncin primaria son el infantilismo sexual y la estatura corta, acompaados de una serie de manifestaciones como orejas de implantacin baja, cuello corto, trax en coraza, acortamiento del 4 y 5 metacarpiano y metatarsiano. Otra situacin de falta de produccin de hormonas por el ovario es la menopausia, aunque no se trate de una patologa propiamente dicha en la mayor parte de los casos. El trmino menopausia se refiere al momento en que cesa la menstruacin, mientras que el climaterio define un periodo de tiempo ms amplio que comienza con el cese de la produccin de estrgenos por el ovario durante la quinta dcada de la vida. Si la menstruacin cesa antes de los 40 aos, debido a insuficiencia ovrica, se denomina menopausia prematura. En ambas situaciones pueden aparecer una serie de trastornos que incluyen sofocaciones, atrofia mucosa del tracto genitourinario, osteoporosis y estados depresivos, que varan en intensidad de unas mujeres a otras. Otra patologa endocrinolgica ovrica es la insuficiencia ltea, que se define como una produccin inadecuada de progesterona por el cuerpo lteo para permitir el desarrollo del endometrio receptivo para la impresin yel mantenimiento de un embarazo inicial. Las causas especficas incluyen un nivel inadecuado de FSH al comienzo del ciclo, un nivel de LH deficiente y un dficit de los receptores de LH en las clulas del cuerpo lteo. Es causa frecuente de abortos precoces(12). Podemos clasificar el resto de hipogonadismos ovricos en dos grandes grupos: congnitos y adquiridos. Entre los congnitos destacan los sndromes de Turner, Werner y Noonan, la distrofia miotnica de Steiner y los sndromes de resistencia a FSH y LH. Entre los adquiridos se encuentran la ooforitis intensa, la atrofia autoinmune aislada o asociada al SPA y los hipogonadismos iatrognicos causados por ovariectoma bilateral, radioterapia y quimioterapia. La hipofuncin ovrica secundaria puede producirse por hipogonadotropismo con dos tipos de pacientes, unos con produccin de estrgenos insuficientes y otros con produccin normal o excesiva. El primer caso se presenta como consecuencia de un fallo en el eje hipotlamo-hipofisario, mientras que la segunda situacin puede ser debida a una secrecin aumentada
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sis suprafisiolgicas pueden afectar a la espermatognesis; los andrgenos y estrgenos inhiben la formacin de los espermatozoides, de modo que la testosterona a dosis altas se ha utilizado como anticonceptivo; las radiaciones penetrantes y los frmacos anticancerosos, especialmente los agentes alquilantes, inhiben intensamente el ciclo espermatognico. Un varicocele es una tortuosidad y dilatacin anormales de las venas del plexo pampiniforme dentro del cordn espermtico. Su papel en la etiologa de la infertilidad es controvertido, si bien es una de las causas ms frecuentes de infertilidad masculina. La ginecomastia o aumento de tamao de las mamas masculinas es un trastorno comn que puede presentar diferentes etiologas; el 70% de los varones puberales desarrolllan ginecomastia que desaparece en ms del 90% de los casos y tiene su origen en un desequilibrio hormonal(16). Puede aparecer en la edad adulta por diferentes motivos, pero en todos los casos aparece una relacin estrgenos/testosterona elevada, bien por estar aumentados los estrgenos o disminuida la testosterona. 3.4. Endocrinopatas relacionadas con las glndulas paratiroides La regulacin del metabolismo del calcio y los fosfatos es muy compleja. La concentracin de ambos se mantiene constante en la sangre a pesar de que su administracin vare considerablemente. Los factores que regulan los iones divalentes son(17): a) Hormona paratiroidea (PTH), que es un polipptido de 84 aminocidos producida y liberada por las glndulas paratiroides bajo la regulacin del nivel sanguneo de calcio ionizado que las perfunde. b) Vitamina D que en la actualidad agrupa varios metabolitos diferentes del colecalciferol, con receptores especficos para cada uno de ellos y actividad biolgica en diferentes rganos diana, (funcin). c) Calcitonina, polipptido de 32 aminocidos formado en las clulas C parafoliculares del tiroides y cuya funcin es la inhibicin de la resorcin sea, ocasionando una disminucin del calcio y fsforo sricos. 3.4.1. Hiperparatiroidismo La hipercalcemia es un trastorno de diversas etiologas, siendo una de las causas ms frecuentes el
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hiperparatiroidismo. El adenoma paratiroideo (8085% de los pacientes) y la hiperplasia (15-20% de los casos) son causas de hiperparatiroidismo primario que pueden aparecer como entidades espordicas o como trastornos familiares. La incidencia del hiperparatiroidismo en la poblacin general es del 0,05 al 0,10%, constituyendo la enfermedad endocrina ms frecuente despus de la diabetes; sus caractersticas clnicas incluyen hipercalcemia presente en la mayora de los pacientes aunque puede presentarse una fase transitoria de normocalcemia; se presenta en un 50-60% de los casos hipofosfatemia asociada a un umbral renal ms bajo para la reabsorcin del fsforo. Dicha hipercalcemia puede provocar litiasis renal, siendo sta la forma de hiperparatiroidismo ms frecuente en nuestro medio (38% casos). Hay que destacar que el 50% de los casos de hiperparatiroidismo son asintomticos descubriendo su hipercalcemia de una manera fortuita(18). La insuficiencia renal crnica supone la causa fundamental de hiperparatiroidismo secundario. Esta patologa es favorecida por la presencia de hipocalcemia, dficit de vitamina D, hiperfosfatemia y resistencia a la accin de la PTH. 3.4.2. Hipoparatiroidismo Los sntomas de hipercalcemia aparecen en funcin del nivel srico de calcio. La ausencia o dficit de parathormona puede ser responsable de los sntomas de hipocalcemia en el hipoparatiroidismo. Las manifestaciones clnicas de la hipocalcemia pueden incluir tetania con calambres musculares e irritabilidad neuromuscular; en casos crnicos puede ser responsable del desarrollo de cataratas oculares, de trastornos cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca congestiva y de calcificacin de tejidos blandos. Las causas ms frecuentes de hipoparatiroidismo son por una parte el hipoparatiroidismo autoinmune y por otra la extirpacin quirrgica del tejido glandular, si bien la perfeccin de las tcnicas quirrgicas ha permitido disminuir su prevalencia. El hipoparatiroidismo idioptico es relativamente raro; puede estar asociado a otras endocrinopatas o ser un defecto aislado de la glndula paratiroides pero en ambos casos existen niveles bajos o ausentes de PTH y respuestas fisiolgicas normales cuando se administra PTH exgena. La administracin de asparaginasa o citosina-arabinsido puede causar destruccin de la glndula paratiroidea(4).
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los atrficos y dbiles, aumento del apetito a pesar del cual se produce adelgazamiento y motilidad intestinal aumentada. La glndula suele estar aumentada de tamao(20,23). La enfermedad de Graves-Basedow que supone un 80% de los casos de hipertiroidismo es un trastorno autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos frente a distintos autoantgenos tiroideos, fundamentalmente frente al receptor de TSH(20). 3.5.2. Hipotiroidismo El hipotiroidismo es la falta de los efectos de la hormona tiroidea sobre los tejidos del organismo. Las causas de su aparicin pueden ser muy variadas, desde una hipoplasia o aplasia de la glndula hasta un dficit congnito, pasando por una serie de tipos de tiroiditis; tambin puede ser debida a un dficit grave de yodo o a una ablacin de la glndula, bien quirrgica, por I131 o por radiacin en neoplasias cervicales. El hipotiroidismo puede estar inducido por medicamentos tales como yodo inorgnico, antitiroideos, litio y amiodarona. Finalmente puede existir un hipotiroidismo de origen hipfisis-hipotalmico(20,21). El hipotiroidismo es una patologa bastante frecuente, as el de origen congnito supone la existencia de un hipotiroideo de cada 1.760 recin nacidos, mientras que en adultos mayores de 65 aos la frecuencia es del 2-4%. Existen una serie de sntomas que varan con la edad de los pacientes afectados y con la intensidad de la deficiencia. El crecimiento y desarrollo en los nios se encuentra retrasado y la secrecin de hormona de crecimiento es deficitaria ya que para su secrecin es necesaria la presencia de hormona tiroidea. El cretinismo es la insuficiencia tiroidea del nio y se presenta con retraso del crecimiento seo y general, retraso del desarrollo mental, pudiendo llegar a la idiocia completa, piel gruesa y mixedematosa, falta de desarrollo de caracteres sexuales y anorexia y estreimiento. Los signos externos de la patologa hipotiroidea incluyen piel seca y fra, con cara hinchada y facciones toscas, de aspecto cetrino y con tendencia a descamacin. El cabello sin brillo y el vello corporal escaso. En cuanto a otros sntomas, puede existir bradicardia, estreimiento, hiponatremia, artralgias y derrames musculares, anemia normoctica e hipotermia. El resultado final de un hipotiroidismo no tratado de larga evolucin es el coma mixedematoso con presencia de hipoter-
Con el trmino seudohipoparatiroidismo se agrupan una serie de trastornos en los que con niveles elevados de PTH aparecen rasgos bioqumicos semejantes a los que se presentan en el hipoparatiroidismo y se producen por una resistencia del rgano diana(19). 3.5. Patologas tiroideas Los trastornos tiroideos comprenden una serie de sndromes que incluyen los efectos de una hipofuncin de la glndula o bien una hiperfuncin de la misma. Los diferentes tipos de tiroiditis incluyen un conjunto de trastornos inflamatorios de etiologa diversa que tienen en comn la destruccin del folculo tiroideo. 3.5.1. Hipertiroidismo El hipertiroidismo es la situacin que resulta de una cantidad excesiva de hormonas tiroideas en el organismo. El trmino tirotoxicosis para algunos autores expresa tambin hipertiroidismo, aunque otros prefieren utilizarlo solamente cuando el exceso de hormonas tiroideas es debido a una ingestin excesiva de estos principios activos. Las causas ms frecuentes del hipertiroidismo son el bocio exoftlmico (enfermedad de Graves-Basedow) y el bocio multinodular txico (enfermedad de Plummer); este ltimo principalmente en los ancianos. Entre ambas patologas suponen ms del 90% de los casos de hipertiroidismo. Tambin son origen de hipertiroidismo los adenomas autnomos hiperfuncionantes y el adenoma hipofisario hipersecretor de TSH. Adems, puede existir un trastorno a nivel del mecanismo regulador, hacindose la hipfisis resistente al efecto supresor de la hormona tiroidea, siguiendo por tanto producindose TSH que a la vez estimula la produccin y liberacin de ms hormona tiroidea. Otras causas que estn involucradas son una serie de tiroiditis que al originar destruccin tiroidea ocasionan un escape de la hormona. Puede existir una tirotoxicosis medicamentosa por ingesta excesiva de hormona, o bien inducida por yodo(22,23,24). Los signos externos del hipertiroidismo van asociados a piel caliente y hmeda, palmas de las manos sudorosas, con retraccin del prpado superior y exoftalmia y adelgazamiento, que da un aspecto tpico al paciente hipertiroideo(20,21). En cuanto a otros sntomas, puede aparecer nerviosismo, taquicardia, mscu-
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mia, bradicardia, hipoventilacin alveolar, facies mixedematosa y obnubilacin grave o coma(21). 3.6. Trastornos del pncreas endocrino Es ampliamente conocido que el pncreas adems de sus funciones digestivas, es el responsable de la secrecin de las hormonas insulina y glucagn cuyas funciones estn ntimamente relacionadas con la regulacin del metabolismo de lpidos, protenas y fundamentalmente hidratos de carbono. En ambos casos se trata de protenas de pequeo tamao. El efecto fundamental de la insulina es el aumento del metabolismo de la glucosa, disminuyendo la glucemia y aumentando los depsitos tisulares de glucgeno. Por el contrario el efecto ms notable del glucagn es su capacidad de provocar glucogenolisis en el hgado con un aumento de la glucemia; adems aumenta la gluconeognesis. Existen una serie de patologas relacionadas con el metabolismo, muchas de ellas producidas por dficit de las enzimas que intervienen en alguna de las fases del mismo, y que en muchas ocasiones son de origen gentico. De todos los trastornos metablicos nos vamos a centrar, por su inters y elevada incidencia, en la diabetes mellitus (DM) y sus complicaciones, y en la hipoglucemia. 3.6.1. Diabetes mellitus La diabetes mellitus no es una afeccin nica, sino un sndrome dentro del cual deben individualizarse diferentes entidades nosolgicas cuyo nexo comn es la hipoglucemia y, a menudo aunque no siempre, la existencia de complicaciones. Con todas estas reservas, la diabetes podra definirse como un trastorno crnico de base gentica caracterizado por dos tipos de manifestaciones: a) un sndrome metablico consistente en hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo de los lpidos y de las protenas, como consecuencia de un dficit absoluto o relativo en la accin de la insulina, b) un sndrome vascular que puede ser macro o microangioptico y que afecta a todos los rganos pero en especial a corazn, circulacin cerebral, riones y retina(25). La clasificacin general de la diabetes en la prctica clnica incluye dos grandes categoras: Tipo I y Tipo II.
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I. Diabetes juvenil o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), o diabetes tipo I Se caracteriza por afectar a pacientes habitualmente antes de los 30 aos, aunque puede aparecer a cualquier edad, tener un inicio relativamente brusco, tender a la cetosis y ser rpidamente subsidiaria de insulina. La patogenia de este tipo de diabetes incluye una predisposicin gentica conferida por genes diabetgenos situados en el brazo corto del cromosoma 6, cerca de la regin donde se sita el gen HLA (antgeno leucocitario humano). Este componente hereditario es una de las condiciones para que se desencadene una diabetes tipo I, para lo que es necesaria la actuacin de un factor externo sobre el paciente predispuesto genticamente. Este factor puede ser una infeccin vrica o una toxina qumica, que acte en el momento oportuno produciendo una enfermedad autoinmune que produce una destruccin de las clulas b de los islotes pancreticos(26). II. Diabetes del adulto o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) o diabetes tipo II Incide (90% de los casos) en pacientes habitualmente mayores de 40 aos y frecuentemente obesos. Su presentacin es a menudo solapada y puede controlarse con dieta sola durante largo tiempo, no requiriendo en general insulina. En la mayor parte de los casos de diabetes tipo II subyacen factores genticos. Se cree que se hereda la susceptibilidad a la enfermedad, siendo necesaria la presencia de factores ambientales que pueden desempear un papel importante en la aparicin de la enfermedad, tales como obesidad, dieta, actividad fsica, estrs. Mientras que los pacientes con DMID son absolutamente deficitarios de insulina, los individuos con DMNID no lo son necesariamente, y en general su hiperglucemia es la consecuencia de cantidades insuficientes de insulina. La demostracin de que el individuo diabtico normaliza su trastorno mediante la inyeccin de insulina exgena pareca permitir asegurar que el problema bsico en este sndrome era la insulinopenia, suponindose que sta era absoluta en la diabetes juvenil y relativa en la del adulto. Sin embargo, una amplia serie de estudios ha permitido hallazgos que hacen pensar que tener diabetes no es ni mucho menos equivalente a no tener insulina; as la hiperglucemia podra ser debida a una de las alteraciones siguientes(25):
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es una insulinopenia grave que tiene como consecuencia importantes alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado y graso. En relacin con el metabolismo hidrocarbonado, el dficit de insulina es responsable del aumento de la neoglucognesis y glucogenlisis heptica junto con la disminucin de la captacin celular de glucosa producindose como primera consecuencia una hiperglucemia. A nivel del metabolismo graso se produce, en ausencia de insulina, un incremento en la liplisis con liberacin de glicerol y cidos grasos. El glicerol se utiliza en la neoglucognesis colaborando su incremento al de la hiperglucemia, mientras que los cidos grasos por betaoxidacin en mitocondrias son convertidos a acetil-CoA en una cantidad que excede, con mucho, la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs pasando el exceso a formar cuerpos cetnicos, que se acumulan rpidamente en el plasma alcanzando con facilidad concentraciones hasta de 8 a 15 mmoles/l llegando a poder crear un estado de cetosis. En esta situacin cualquier circunstancia que agrave el dficit de insulina o incremente sus demandas puede agravar la enfermedad pudiendo aparecer deshidratacin, reduccin del volumen plasmtico, cada de la tensin arterial e incluso shock si no se detiene el proceso(21). En el paciente afecto de cetosis diabtica aparecen casi siempre complicaciones respiratorias que pueden ser graves. Con frecuencia puede llegar a presentarse el estado de coma. El tratamiento debe ir encaminado en primer lugar a corregir las anomalas del metabolismo graso e hidrocarbonado, las alteraciones del equilibrio cido-base as como el estado de deshidratacin mediante la administracin de insulina, lquidos y electrlitos. La administracin correcta de insulina en las situaciones descritas es importante. Las pautas y dosis a utilizar han sufrido modificaciones importantes en los ltimos tiempos. En la actualidad puede administrarse, y es frecuente que as se haga, insulina regular 10 U.I. en forma de bolo IV seguida de perfusin continua a dosis bajas 6 a 10 U.I./hora diluida en una solucin salina al 0,9% en una proporcin aproximada de 1 U.I./ml. Dicha administracin se mantiene hasta que las cifras de glucosa en sangre desciendan hasta cifras de 250 mg/100 ml. En el momento en que se obtenga el esperado descenso de la glucemia a las cifras mencionadas puede pasarse a la administracin de insulina subcutnea en principio cada 6 horas, ajustando la dosis de insulina individualmente en funcin de los parmetros bioqumicos que se vayan
a) Incapacidad de la proinsulina para romperse. b) Dficit absoluto o relativo en la secrecin de insulina. c) Elevacin de las hormonas contrainsulares. d) Anticuerpos antiinsulina. e) Defecto en los receptores. f) Anticuerpos antirreceptores. g) Defecto en los mecanismos celulares del postrreceptor. 3.6.2. Complicaciones de la diabetes mellitus Hasta la utilizacin teraputica de la insulina la principal causa de la mortalidad de la diabetes la constitua el coma diabtico (40%), la segunda causa eran las infecciones y afecciones cardiovasculares (20% cada una de ellas). Los avances teraputicos actuales han hecho posible mediante la utilizacin de la insulina, los antibiticos y la fluidoterapia adecuada la modificacin progresiva de estos porcentajes de modo que actualmente las enfermedades cardiovasculares y renales son responsables de aproximadamente el 70% de la mortalidad de los diabticos, mientras que las infecciones lo son del 4% y el coma diabtico se presenta en un porcentaje de pacientes inferior al 1%. Las cifras totales obtenidas demuestran que es posible prevenir y tratar las complicaciones agudas de la diabetes que son consecuencia de una alteracin metablica inmediata, son stas: cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar, lactoacidosis diabtica y coma hipoglucmico. Como consecuencia de ello la esperanza de vida de los pacientes diabticos ha aumentado considerable y progresivamente, asimismo ha ido aumentando el porcentaje de complicaciones crnicas frente a las que las posibilidades teraputicas son ms limitadas. Al estudiar las complicaciones crnicas de la diabetes se considera que pueden clasificarse en tres tipos (microangiopticas, macroangiopticas y neuropticas) y pueden afectar a cualquier rgano. Cetoacidosis diabtica La cetoacidosis diabtica (CAD) es la complicacin aguda ms frecuente en la diabetes, se desarrolla en varias fases y se caracteriza por una produccin aumentada de cuerpos cetnicos con elevadas concentraciones en plasma de cidos acetoactico y betahidroxibutrico. La causa de dicha complicacin
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obteniendo. Hoy da la pauta de perfusin continua de insulina a dosis bajas como tratamiento inicial de la cetosis diabtica ha sustituido en gran parte a la administracin de sta de forma discontinua por va intravenosa (el tratamiento clsico) eliminando as el riesgo de hipoglucemias e hipopotasemias por la cada de glucemia a que puede dar lugar en ocasiones, as como las grandes oscilaciones de insulinemia. Para que la insulina ejerza su accin es importante la correcta hidratacin del paciente. Igualmente importante es la reposicin adecuada de electrlitos, por lo que stos debern ser administrados correctamente, fundamentalmente el potasio. La solucin inicialmente indicada es la solucin salina al 0,9%; la vigilancia del nivel de potasio y aporte del mismo en las cantidades necesarias es imprescindible y en ocasiones vital. Es preciso corregir la acidosis. Puede hacerse con bicarbonato y lactato sdicos. La evolucin en los parmetros bioqumicos determinar la pauta a seguir. La administracin de glucosa est en ocasiones recomendada cuando la glucemia descienda por debajo de 250 mg/100 ml recomendndose el uso de solucin glucosada al 5%. Realizando un control adecuado de parmetros bioqumicos e insulinemia cada 2 horas e instaurando el correcto tratamiento a las 24-48 horas puede perfectamente superarse la complicacin que inicialmente se consider ms frecuente y ms grave, la CAD. Coma hiperosmolar Tambin llamado coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC), se presenta en ocasiones en pacientes diabticos como complicacin metablica. En este caso la complicacin no cursa con acidosis. Los pacientes, en general de edad avanzada, sufren deshidratacin acusada, hiperglucemia elevada (hasta de 600 mg/100 ml), hipernatremia, osmolaridad plasmtica elevada y ausencia de acidosis. La incidencia del coma hiperosmolar (CHHNC) frente al coma cetoacidsico (CAD) es de 1/3, se presenta en pacientes de edad avanzada en general en diabticos que o bien no estn diagnosticados o no llevan un tratamiento indicado y el factor desencadenante es, con frecuencia, un proceso infeccioso. En estos pacientes el coma puede ser profundo y la deshidratacin ms grave pudiendo llegar a estados de shock. El tratamiento de estos pacientes debe ir encaminado a corregir la hipovolemia, la deshidratacin, normalizar la gluce-
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mia mediante la administracin de insulina y corregir los dficits electrolticos si existieran. En el caso de shock pueden utilizarse expansores del plasma. El pronstico de los pacientes afectos de esta complicacin CHHNC es ms sombro que en el caso de CAD y guarda relacin con la edad del mismo, la profundidad del coma y el grado de deshidratacin. En muchas ocasiones se presentan en estos pacientes complicaciones vasculares, tromboembolismo pulmonar, infarto de miocardio, etc.; por ello y aunque los criterios de inclusin de estos enfermos en tratamientos profilcticos con heparina est en discusin, se considera recomendable cuando menos el estudio de la administracin de la dosis y tipo de heparina ms idnea para tratar de evitar las graves complicaciones mencionadas. Lactoacidosis diabtica As como en pacientes afectos de CAD o CHHNC los niveles de cido lctico estn moderadamente elevados, en determinadas ocasiones la concentracin de cido lctico puede aparecer extraordinariamente elevada y presidir el cuadro clnico. Este hecho es frecuente en pacientes en los que existe mala oxigenacin pudiendo ser originada por trastornos circulatorios, insuficiencia cardiaca o respiratoria y en la anemia grave. Tambin puede presentarse en pacientes leucmicos o en casos de intoxicacin con isoniazidas o etanol. En otras ocasiones se presenta sin que exista factor alguno hablndose en este caso de acidosis lctica idioptica. La evolucin de la enfermedad est en funcin de los niveles de cido lctico existentes pudiendo stos elevarse a 7 mmol/l siendo el valor normal 2 mmol/l. El cociente lctico/pirvico puede elevarse a cifras superiores a 20. Para instaurar un tratamiento correcto de la acidosis lctica es importante en primer lugar averiguar el factor causal. Al paciente debe administrrsele agua, electrlitos y bicarbonato en grandes cantidades al objeto de remontar el pH. Es preciso vigilar el estado circulatorio y respiratorio del paciente, tratar el shock y la insuficiencia cardiorrespiratoria si existe. La mortalidad es elevada y la gravedad de la enfermedad guarda relacin con los niveles de cido lctico alcanzado.
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sensibilizan parte de las extremidades y coadyuvan a la aparicin de lesiones en puntos de apoyo, puntos de roce, etc... (pie diabtico), pudiendo convertirse en la puerta de entrada de infecciones graves. Es aconsejable evitar todo tipo de lesin y si sta aparece utilizar cuantas medidas higinicas estn aconsejadas, teniendo en cuenta que nunca debe considerarse inofensiva cualquier lesin por insignificante que parezca. Microangiopata A diferencia de la arteriosclerosis la microangiopata se considera una alteracin caracterstica de la diabetes; puede instaurarse a cualquier nivel, pero los rganos en que aparece en mayor frecuencia son el ojo, dando lugar a la retinopata diabtica y el rin, desencadenando la nefropata diabtica. La incidencia de estas lesiones es muy elevada aumentando con la antigedad de la aparicin de la diabetes de modo que en los casos de evolucin de ms de 30 aos de la enfermedad pueden presentarse retinopata diabtica en el 90% de los casos y nefropata clnica en el 42% de ellos. A pesar de ello hoy da con el mejor cuidado del enfermo diabtico pueden encontrarse pacientes de larga evolucin sin ninguna de las dos complicaciones. El tratamiento es farmacolgico, no siempre es eficaz y est en discusin la utilizacin de vasodilatadores. Complicaciones oculares El ojo del diabtico puede resultar afecto por diversos procesos patolgicos de los cuales el ms importante es la retinopata diabtica. El riesgo de que un diabtico juvenil pierda la visin es en la actualidad relativamente bajo, inferior a un 5%. Retinopata diabtica Suele aparecer a los 10 aos de diagnosticada la diabetes en el caso de diabetes juvenil. Cuando la diabetes se presenta en una persona adulta puede aparecer este tipo de lesiones con un tiempo de evolucin menor e incluso puede detectarse en el mismo momento del diagnstico. En el caso de presentarse esta complicacin, aparecen microaneurismas en la retina que pueden apreciarse mediante oftalmoscopia directa y mediante el estudio con fluorescena IV, pudindose apreciar en este caso lesiones que haban pasado inadvertidas en la exploracin con oftalmoscopio.
Coma hipoglucmico Se considera que existe una hipoglucemia cuando existen unas cifras de glucosa en sangre inferiores a 45 mg/100 ml. En el caso que nos ocupa nos referimos al estado de coma que aparece en relacin con la diabetes y como complicacin de sta. Se presenta, en general, en pacientes tratados con insulina y antidiabticos orales. Puede presentarse bruscamente con instauracin de palidez, sudoracin, hipotensin, taquicardia, ansiedad y temblor, o ms lentamente con sntomas de confusin, alteraciones de la conducta y la personalidad, sntomas neurolgicos focales, prdidas de conciencia, alteraciones respiratorias, etc. Para diagnosticar el coma hipoglucmico es preciso que existan cifras bajas de glucosa, clnica atribuible a ello y desaparicin de los sntomas al corregirse la hipoglucemia. En los casos de hipoglucemia grave se administra intravenosamente un bolo de 50 ml al 50% seguido de la administracin continua de solucin glucosada hasta la normalizacin de las cifras de glucosa en sangre. Es conveniente instaurar lo antes posible la nutricin oral. El coma hipoglucmico detectado como complicacin de la diabetes y tratado correctamente reviste menor gravedad que las complicaciones anteriormente estudiadas. Se ha descrito la existencia de casos de hipoglucemia con dficit relativo de glucagn as como el empleo del mismo en el coma hipoglucmico. Al tratamiento de estas patologas y el empleo del glucagn haremos referencia en el apartado 4.6.4. Complicaciones vasculares de la diabetes. Arterioesclerosis Los diabticos sufren la enfermedad ateromatosa con mayor frecuencia que la poblacin en general y en ellos la evolucin de la enfermedad es ms rpida. Se presenta en estos pacientes una mayor incidencia de infarto de miocardio y enfermedad vascular perifrica pudiendo existir tanto lesiones en grandes vasos, incluso con ausencia de pulso, como lesiones microangiopticas. En el caso de lesiones en grandes vasos, si todava conservan el pulso arterial, puede emplearse la ciruga con buenos resultados. Tanto en el caso de que dicha ciruga no sea posible o no tenga xito, como en el caso de lesiones microangiopticas, la complicacin ms frecuente es la gangrena de las extremidades inferiores. Por otra parte en diabticos de larga evolucin pueden presentarse lesiones neuropticas sensitivas que in-
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La retinopata diabtica tiene un curso progresivo pudiendo presentarse en sus formas de retinopata simple y retinopata proliferativa. La retinopata simple (no proliferativa) consiste en la aparicin de microaneurismas intrarretinianos y pequeos exudados amarillentos. La reduccin de la agudeza visual ante la aparicin de estos trastornos es moderada e incluso nula, excepto cuando existe afectacin a nivel de la mcula. Esta alteracin puede no progresar, pero desgraciadamente en el 10% de los casos evoluciona hacia la retinopata proliferativa que consiste en la neoformacin de vasos en la retina responsables de hemorragias en el cuerpo vtreo. El estmulo inicial para la aparicin de neovasos es probablemente la anoxia hstica y como consecuencia el xtasis venoso. Las hemorragias del vtreo son responsables de la prdida de visin y aunque pueden reabsorberse tambin pueden dar lugar a fibrosis, desprendimiento de retina y glaucoma secundario con prdida de visin. El tratamiento de la retinopata se basa fundamentalmente en la fotocoagulacin y en casos seleccionados la vitrectoma. Se han ensayado tratamientos mdicos no siempre con xito administrndose frmacos como vitamina C, el dobesilato de calcio, frmacos que reducen la permeabilidad capilar, o bien otros (medroxiprogesterona, esteroides anabolizantes, testosterona, fenotiazinas, etc.) que actuaran tericamente a otros niveles metablicos. Algunos ensayos clnicos parecen demostrar buenos resultados con la utilizacin de antiagregantes plaquetarios, como el dipiridamol y triflusal en el tratamiento de lesiones iniciales de retinopata o en la profilaxis de sta. Ser preciso realizar estudios a ms largo plazo para probar su eficacia(10). La vitrectoma consiste en la extraccin del cuerpo vtreo y su sustitucin por una solucin salina. Esta tcnica est especialmente indicada en los pacientes con hemorragia en el vtreo no absorbida y la retina relativamente conservada. Catarata La aparicin de catarata u opacidad del cristalino es frecuente en pacientes diabticos y la incidencia de dicha patologa en estos pacientes es de 4 a 6 veces ms frecuente que en el resto de la poblacin. La extraccin del cristalino tiene como consecuencia la consecucin de una mejora de la agudeza visual en pacientes que no tengan una retinopata grave. Se desconoce por otra parte si existe relacin entre la extraccin del cristalino y el curso de una eventual retinopata diabtica. Glaucoma
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La incidencia de glaucoma crnico simple es igualmente ms elevada en los diabticos. La evolucin y tratamiento en dichos pacientes es igual que en el resto de la poblacin. Puede presentarse tambin en pacientes diabticos una mayor incidencia de glaucoma secundario que es la consecuencia de la proliferacin capilar sobre la superficie del iris. Estos neovasos frgiles producen aumento de contenido proteico del humor acuoso y sangran en la cmara anterior del ojo. El glaucoma secundario da lugar a intensos dolores frente a los que el tratamiento farmacolgico no tiene en general xito. Complicaciones renales y urinarias La primera manifestacin de la nefropata diabtica es la proteinuria. Se diagnostica sta cuando las cifras de protenas son superiores a 500 mg/24 horas; esto en pacientes que no tienen otras causas de prdida de protenas como puede ser por ejemplo una infeccin urinaria. En la mayora de los casos la proteinuria est precedida por una fase de microalbuminuria, circunstancia que constituye un excelente factor pronstico de la aparicin de la enfermedad. Dicha complicacin aparece tardamente, siendo rara antes de los 10 aos. La evolucin, en la mayora de los casos es hacia insuficiencia renal. En estos pacientes debe controlarse correctamente la hipertensin y las infecciones urinarias realizando cultivos peridicos de control an en la ausencia de sntomas. Los nefrpatas diabticos constituyen cerca del 20% de la poblacin en tratamiento con dilisis con insuficiencia renal terminal. Complicaciones cutneas No existen lesiones cutneas especficas de la diabetes, si bien esta enfermedad acta en la piel, facilitando las infecciones originando lesiones vasculares microangiopticas o permitiendo la expresin cutnea de otras metabolopatas asociadas a la diabetes. Son frecuentes la fragilidad capilar casi siempre asociada a la retinopata, las lceras isqumicas preferentemente de aparicin en extremidades inferiores consecuencia siempre de afectacin arte-
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pronstico en general es bueno y mejora con el control metablico de la diabetes. 3.6.3. Procedimientos de control personal del paciente diabtico Existen procedimientos que permiten a los pacientes diabticos llevar un autocontrol de sus niveles de glucosa en sangre. Este control personal de la glucemia es especialmente recomendable para los siguientes grupos de pacientes bajo tratamientos con insulina(27): embarazadas diabticas(28), pacientes con tratamiento intensivo mediante bomba o varias inyecciones de insulina diarias, pacientes con propensin a la hiper o hipoglucemia, pacientes con diabetes inestables y pacientes recin diagnosticados. Tambin es recomendable que los diabticos de tipo II que no reciben insulina si tienen afectaciones renales u otras alteraciones utilicen estos procedimientos de autocontrol de la glucemia. El procedimiento en la actualidad ms utilizado de control individual de la glucosa en sangre ha ido reemplazando paulatinamente al anteriormente empleado de glucosa en orina. Las tiras y glucosmetros son sistemas de examen que emplean los diabticos para determinar su concentracin en glucosa en una muestra capilar de sangre extrada bien de la yema de uno de los dedos de la mano, o bien de un lbulo de la oreja. La sangre se aplica sobre la tira y transcurrido un intervalo de tiempo fijo no superior al minuto se elimina o enjuga la sobrante. Transcurridos 1 2 minutos se puede observar a simple vista que las tiras cambian de color al aplicar la sangre segn la concentracin de glucosa que sta contuviera. El cambio de color se comparar con los de una tabla adjunta en la que se indica cada concentracin y su color correspondiente pudiendo deducirse qu concentracin de glucosa haba en sangre. Existen tambin otro tipo de procedimiento como son los fotmetros de refractancia o bien glucmetros capaces de interpretar el cambio de color de la tira. Es conveniente evaluar las tiras y medidores as como la idoneidad de los mismos de acuerdo con los siguientes criterios: exactitud (aproximacin al valor real), precisin (mnima variabilidad entre pruebas cuando stas se repiten), manejabilidad e interferencia de otras sustancias sanguneas en los resultados para la glucosa. El hematocrito, las sustancias metablicas y ciertos frmacos como el cido saliclico interfieren con las determinaciones llevadas a cabo mediante la mayora de tiras y
rial y que responden bien a la simpatectoma. Dichas lceras deben diferenciarse de las neuropticas situadas en los puntos de apoyo del pie y profundas e indoloras. Puede aparecer la denominada dermopata diabtica consistente en la aparicin de manchas pigmentadas de aparicin en la cara anterior de las piernas. Se presenta tambin con relativa frecuencia la llamada necrobiosis lipoidea consistente en la aparicin de placas esclerticas amarillentas con borde eritematoso en la regin pretibial. Otra complicacin cutnea es la llamada bullosis diabeticorum, complicacin frecuente en enfermos diabticos aunque en menor porcentaje que los anteriores, que cursa con la aparicin de flictenas serohemorrgicas semejantes a las quemaduras de segundo grado y que aparecen en extremidades inferiores. Dichas lesiones cursan sin dejar secuelas con procedimientos de drenaje y la aplicacin local de antispticos. En casos de diabticos con trastornos lipidcos importantes y en niveles de lpidos altos, fundamentalmente triglicridos, pueden aparecer xantomatosis. Neuropata diabtica Las alteraciones neuropticas en el diabtico son frecuentes. La patognesis de ese tipo de lesiones sigue sin aclararse aunque parece que se debe a la hiperglucemia per se. El mecanismo por el cual se produce es desconocido. Desde un punto de vista didctico parece procedente siquiera enumerar los tres tipos de neuropata: sensitiva, mononeuropata y amiotrofia diabtica. La neuropata sensitiva es extremadamente frecuente suele ser simtrica y afecta a las dos piernas. Aparecen parestesias, calambres, dolor de predominio nocturno, sensacin de quemazn en los pies, etc. La prdida de sensibilidad es responsable de las lceras neuropticas que se presentan en los puntos de apoyo del pie (mal perforante plantar) as como de la artropata neuroptica (articulacin de Charcot) que afecta preferentemente a las articulaciones de los dedos de los pies y ms raramente a rodillas y caderas. La mononeuropata consiste en la afeccin aislada de algn nervio craneal con mayor incidencia (el 3 y 6 par) o perifrico (mediano, radial, cubital, peroneo, etc.), su pronstico es bueno. La amiotrofia diabtica se caracteriza por un dficit motor principalmente a nivel del psoas y cuadrceps. Su
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medidores. La tendencia del futuro en relacin con el autocontrol de la glucosa sangunea podra ir encaminada a la consecucin de un glucosmetro que no precisa muestra de sangre; es decir, el control no invasivo. 3.7. Otros territorios endocrinos. Hormonas y patologas implicadas 3.7.1. Hormonas peptdicas gastrointestinales Existen ocho pptidos gastrointestinales que son sintetizados, almacenados y liberados por clulas endocrinas de la mucosa intestinal y son: gastrina, colecistoquinina, secretina, pptido gstrico inhibitorio (GIP), somatostatina, motilina, neurotensina y enteroglucagn. Algunos de ellos estn producidos adems por los nervios en el tracto gastrointestinal y en el SNC; en estos casos se les considera neuropptidos. Las clulas endocrinas del tracto gastrointestinal estn localizadas en la mucosa gstrica y/o en la del intestino delgado, y en todas ellas se pueden observar grnulos secretores entre el ncleo y la membrana basal (29). La gastrina se sintetiza y almacena en las clulas G del antro pilrico y del duodeno, su principal efecto fisiolgico es la estimulacin de la secrecin cida. Una hipergastrinemia apropiada, que se da en casos de gastritis atrfica, vagotoma previa e insuficiencia renal, aparece con secrecin cida muy baja o ausente. La hipergastrinemia inapropiada es causada por un tumor secretor de gastrina (gastrinoma)(30). La colecistoquinina es un pptido intestinal y adems un neuropptido. Su efecto fisiolgico ms probable es la estimulacin de la contraccin de la vescula biliar y la estimulacin de la secrecin enzimtica pancetica. Se ha demostrado una interaccin importante entre colecistoquinina y secretina. La secretina es un pptido formado por 27 aminocidos producido per las clulas S localizadas en la parte superior del intestino delgado. Su secrecin est influida por el pH intragstrico. Cuando ste es superior a 5,5 aqulla se detiene. Las respuestas de secretina estn disminuidas en pacientes con enfermedad celiaca no tratada. En pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison y en otras situaciones de hipersecrecin de cido gstrico aparece aumentada la concentracin de secretina en plasma(29, 30).
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El GIP, pptido gstrico inhibitorio, aunque a sus siglas tambin se les da el significado de pptido insulinotrpico glucodependiente con objeto de expresar su principal accin biolgica que es aumentar la secrecin de insulina pancretica en presencia de hiperglucemia. Se produce fundamentalmente en yeyuno y duodeno. La somatostatina es un pptido aislado originalmente en hipotlamo y su primer efecto identificado fue la inhibicin de la liberacin de hormona de crecimiento. Hoy se conoce que este pptido tiene un amplio abanico de acciones en el intestino. Se produce a lo largo de la mucosa en todo el intestino y en los islotes pancreticos. Tiene una elevada potencia para la inhibicin de la liberacin de la insulina y glucagn, y menor potencia en la inhibicin de la liberacin de pptidos pancreticos. El aporte exgeno de somatostatina inhibe la liberacin de gastrina, colecistoquinina, secretina, GIP, motilina y enteroglucagn, as como la secrecin pospandrial de cido y pepsina, de lquidos, de enzimas pancreticas, y la contraccin de la vescula biliar. Los estados patolgicos de somatostatina, se reflejan en el caso de una hipersecrecin, lo que se conoce como sndrome de somatotatinoma, con alteracin de la tolerancia a la glucosa y secrecin cido gstrica baja; mientras que un dficit de este pptido puede ocasionar una prdida de las funciones inhibitorias normales(30). La motilina parece ser un pptido relacionado con la velocidad de vaciado gstrico y su produccin mayor se localiza en la mucosa duodenal y yeyunal. La grasa es el nico componente alimentario que produce una liberacin de motilina. Hay muy poca informacin de estados patolgicos producidos por motilina y de la variacin de niveles de este pptido en situaciones patolgicas intestinales. La neurotensina es otro pptido intestinal de alta concentracin en el leon. Su presencia causa vasoconstriccin subcutnea en el tejido adiposo y, a grandes dosis, puede aumentar la glucemia, mientras que a dosis bajas puede producir relajacin del esfnter esofgico inferior. El nombre de enteroglucagn se aplic para distinguirlo del glucagn pancretico, ya que adems de sus efectos metablicos, tiene unas acciones en el tubo gastrointestinal tales como la inhibicin de la secreciones gstrica y pancretica y la contraccin de la musculatura lisa gastrointestinal. Estimula la secrecin de agua y electrlitos por el intestino delgado y el flujo hepaticobiliar
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minrgicos como la bromocriptina y anlogos de la somatostatina como el octetrido y lanretido. Se puede administrar gonadotrofinas exgenas para estimular la funcin gonadal en los pacientes hipopituitarios que deseen fertilidad, se puede utilizar la gonadotrofina corinica humana (HCG) como sustituto de LH, mientras que la gonadotropina menopusica humana (HMG) puede utilizarse como sustituto de la actividad FSH, aunque actualmente se dispone tambin de las hormonas LH y FSH. Ms recientemente se dispone de la hormona GnRH, de sus agonistas (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina...) y de clomifeno, frmaco con actividad antiestrognica que estimula la produccin de GnRH. Por ltimo, hay que considerar la necesidad de la administracin de glucocorticoides en casos de enfermedad grave o de accidentes. El tratamiento farmacolgico de eleccin en los tumores hipofisarios son los agonistas de la dopamina tales como bromocriptina y lisurida que han mostrado su efectividad en muchos adenomas secretores de prolactina(35). Algunos pacientes con tumores secretores de TSH han respondido bien a la bromocriptina. Los tumores secretores de ACTH pueden responder ocasionalmente a bromocriptina o ciproheptadina. En cuanto a la diabetes inspida (DI), el tratamiento de la DI central suave se realiza con acetato de desmopresina en forma de preparacin intranasal. Otras alternativas son el aerosol intranasal de lipresina (lisina-vasopresina) de accin de ms corta duracin y la terlipresina. La inyeccin IM o SC de vasopresina acuosa se utiliza para pruebas diagnsticas y para el control rpido de la poliuria, mientras que la inyeccin de tanato de vasopresina en aceite se utiliza por va IM ocasionalmente y en pacientes que no toleran el acetato de desmopresina. En la DI central parcial adems del acetato de desmopresina se utiliza clofibrato, carbamazepina y clorpropamida, que estimula la liberacin de ADH de la hipfisis posterior (su lmite de utilizacin es la hipoglucemia que genera). En la DI nefrgena los diurticos tiazdicos son la forma ms efectiva de tratamiento pudiendo reducir la diuresis de un tercio a la mitad, actuando por reduccin de filtrado glomerular y aumentando la reabsorcin proximal de sodio. 4.2. Trastornos suprarrenales El tratamiento del hiperaldosteronismo primario, en los casos en que est producido por un adenoma o carcinoma se realiza siempre quirrgicamente median-
e inhibe la liberacin de insulina y somatostatina. El enteroglucagn se libera a la circulacin a partir del intestino delgado distal por accin de componentes alimentarios, en especial glucosa. 3.7.2. El timo El timo es un rgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posicin retrosternal sobre la cara anterior del pericardio. Es un rgano linfoide primario imprescindible para la adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T y el periodo clave de este proceso reside durante el desarrollo ontognico, ya que la extirpacin del timo en el animal adulto no implica dficit inmunitario. As, la aplasia congnita del timo, sndrome de Di Georges, provoca un descenso de la inmunidad celular(31). Anteriormente se tena la creencia que factores hormonales, tambin denominados hormonas tmicas, producidos por las clulas epiteliales del timo, podran ser los responsables de los procesos intratmica de los timocitos(32). Se han aislado diversos pptidos de pequeo tamao molecular, algunos de los cuales se estn utilizando en ensayos clnicos para el tratamiento de pacientes inmunodeficientes; actualmente se seala que estas hormonas son capaces de potenciar o incrementar la capacidad de desarrollo de respuestas inmunitarias y de inducir la maduracin de clulas T inmaduras(32). Las hormonas tmicas aisladas son timosina a-1, timopoyetina, timulina (o factor srico), timosina fraccin 5, timoestimulina y factor tmico humoral.
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TERAPUTICA FARMACOLGICA Y UTILIZACIN CLNICA
4.1. Disfuncin hipotalmico-hipofisaria En la mayor parte de los casos, las carencias hormonales del hipotlamo se tratan administrando las hormonas deficitarias propias de los rganos diana afectados. La teraputica de reposicin de Prl rara vez se necesita y no se encuentra disponible. La reposicin de hormonas hipofisarias se precisa en dos circunstancias: se administra GH a pacientes con dficit de esta hormona y que presentan estatura corta y con epfisis abiertas utilizndose actualmente GH y somatomedina C de procedencia recombinante(30, 34). El tratamiento de la acromegalia incluye agonistas dopa-
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te la suprarrenalectoma unilateral. Cuando la causa es una hiperplasia idioptica el tratamiento de eleccin consiste en la administracin del antagonista competitivo de la aldosterona: la espironolactona(38) a dosis de hasta 200 a 400 mg da I.V.(39) al objeto de conseguir la normalizacin de la presin arterial. El tratamiento es a largo plazo con el inconveniente de que este tratamiento prolongado se acompaa con frecuencia de impotencia y ginecomastia en los varones y de trastornos menstruales en las mujeres, por lo que se suele aadir una tiazida. Si se presentan efectos secundarios, pueden emplearse otros diurticos ahorradores de potasio como triamtereno y amilorida, este ltimo asociado o no a hidroclorotiazida. En caso de no poder usar dichos frmacos, pueden administrarse antagonistas del calcio o IECA. En los casos de aldosteronismo sensible a los glucocorticoides el tratamiento consiste en la administracin de dexametasona generalmente a dosis de 1,5 mg da(39). En el aldosteronismo secundario, el tratamiento se lleva a cabo con diurticos como espironolactona y regulacin del sodio. En el caso de que dicha patologa curse con hipertensin arterial renina-dependiente se utiliza el captopril por ser ste un IECA(8). Si nos encontramos ante un sndrome de Bartter est indicado administrar sodio y potasio y, ocasionalmente, propranolol, que bloquea la secrecin de renina. El tratamiento en casos de mineralcorticismo no aldosternico es el siguiente: si la causa es el dficit de 17-a-hidroxilasa el tratamiento consiste en la administracin de glucocorticoides con el propsito de frenar la produccin aumentada de ACTH y, con ella, el exceso de DCCA y sus consecuencias. Si se trata de un caso de hipermineralcorticismo o dficit de 11-beta-hidroxilasa el tratamiento es similar al caso anterior. El tratamiento de la enfermedad de Cushing puede llevarse a cabo con los mtodos siguientes: microciruga hipofisaria, irradiacin con cobalto 60, ciruga suprarrenal y la administracin de frmacos de accin central como por ejemplo el inhibidor de la serotonina ciproheptadina; pueden utilizarse tambin la bromocriptina, metergolina, reserpina y valproato sdico(40) que, mediante un mecanismo hipotalmico-hipofisario, pueden normalizar la secrecin de cortisol. Existe el inconveniente de que no todos los pacientes responden de forma duradera a estos tratamientos. En el tratamiento del Cushing suprarrenal es preciso tener en cuenta los principales frmacos con accin suprarrenal que pueden utilizarse en clnica para
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reducir la cortisolemia, son stos: la metopirona, bloqueador de la 11-b-hidroxilasa, la aminoglutetimida bloqueador de la desmolasa, el adrenoltico mitotano y el antifngico ketoconazol que inhibe varios pasos de la esteroidognesis. Suele ser frecuente la utilizacin de metopirona y aminoglutetimida a pequeas dosis mejorando as la tolerancia y disminuyendo los efectos indeseables de ambos frmacos. La utilizacin de los frmacos mencionados debe restringirse al mximo quedando reservado, si es posible, a los casos de pacientes en espera de ciruga o irradiacin. En el caso del Cushing secundario a la produccin ectpica de ACTH el tratamiento es la extirpacin del tumor productor. Si la exresis no es posible pueden conseguirse alivios sintomticos mediante la administracin de frmacos inhibidores enzimticos suprarrenales como la metopirona y la aminoglutetimida utilizados bien solos o asociados entre s. Cuando no puede controlarse el hipercortisolismo con los inhibidores enzimticos anteriores pueden utilizarse los frmacos adrenolticos como el mitotano que puede administrarse solo o en combinacin con los anteriores (8). El tratamiento en casos de hiperplasia o displasia suprarrenal es la suprarrenalectoma suprarrenal. Si nos encontramos ante un Cushing por adenoma suprarrenal unilateral el tratamiento es fundamentalmente quirrgico. Dado que la suprarrenal contralateral est suprimida, es necesario una reposicin con glucocorticoides durante varios meses hasta la recuperacin de la funcin suprarrenal. En el carcinoma suprarrenal la ciruga es el tratamiento de eleccin, en el preoperatorio puede tratarse con inhibidores enzimticos, aminoglutemia o metopirona para reducir los riesgos de complicaciones periopertarias. En el carcinoma inoperable o en la enfermedad residual puede utilizarse mitotano como medicacin paliativa. Se producen efectos secundarios gastrointestinales intensos junto a efectos neurolgicos tales como somnolencia, mareos, vmitos y vrtigo. Si el Cushing se ha producido por causas iatrognicas, por ejemplo administracin prolongada de corticoides o ACTH, se plantean difciles problemas teraputicos ya que se ha podido presentar una atrofia total de las suprarrenales. En el caso de hipercortisolismo producido por una ingesta prolongada de alcohol la remisin se consigue con la supresin absoluta de ste, con lo que generalmente se obtiene la normalizacin en 3-4 semanas.
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miento y una de descanso, aadiendo en los ltimos diez das un agente progestgeno cuya asociacin ha demostrado ser conveniente para evitar la aparicin de tumores dependientes de estrgenos(42). La insuficiencia ltea se trata corrigiendo sus causas, bien con FSH o con clomifeno. Puede tratarse con progesterona pero no con progestgenos sintticos en los casos que hay que evitar el aborto, debido a que su administracin durante la gestacin tiene efectos teratognicos. En el hiperandrogenismo el tratamiento consiste en la supresin de la produccin de andrgenos que vara segn sea la causa de la produccin. Se puede suprimir la LH con un estrgeno y un progestgeno (combinacin de contraceptivo oral). La ACTH se puede suprimir con dosis bajas de dexametasona. Tambin se pueden inhibir de forma competitiva los receptores de la dehidrotestosterona con espironolactona, acetato de ciproterona o flutamida. Adems, se han utilizado inhibidores de la 5a-reductasa (finasterida) y anlogos de GnRH (triptorelina...)(38). El tratamiento del hiperestrogenismo est orientado a la extirpacin de tumores de ovario y los de produccin ectpica de HCG y a la correccin de las situaciones hiperandrognicas. La insuficiencia andrognica en general puede corregirse con terapia de sustitucin de andrgenos. Los pacientes con hipogonadismo secundario deben tratarse con FSH y LH como tratamiento de reposicin si se requiere restablecer la fertilidad. Si sto no se precisa puede instaurarse un tratamiento de reposicin andrognica(43,44,45). El tratamiento con andrgenos sintticos por va oral como metiltestosterona, fluoximesterona y oximetolona no se recomiendan debido a que producen androgenizacin parcial y se han descrito tras su uso efectos secundarios como ictericia colosttica y carcinoma de clulas hepticas. La ginecomastia de larga duracin puede no remitir con ningn tratamiento y puede ser necesaria una mamoplastia de reduccin. En pacientes con hipogonadismo primario puede administrarse testosterona para remitir la ginecomastia. El papel de los antiestrgenos, tamoxifeno y clomifeno no est claro, sobre todo en cuanto a su eficacia y toxicidad a largo plazo. 4.4. Trastornos paratiroideos El tratamiento de eleccin en el hiperparatoroidismo es la ciruga, pero en caso de riesgo quirrgico elevado,
El tratamiento glucocorticoideo de la hiperplasia suprarrenal congnita requiere la utilizacin de la menor dosis capaz de suprimir la produccin de andrgenos y de permitir un crecimiento adecuado, ya que la causa fundamental de la baja talla que aparece como complicacin frecuente en estos tratamientos es la sobredosis corticoidea(37). En presencia de enfermedades intercurrentes o en estrs se necesita un ajuste de la teraputica glucocorticoidea, pero no de la mineralcorticoidea. En el caso de que exista un feocromocitoma la solucin es quirrgica; el control de la hipertensin se realiza con a y b bloqueantes y, si fuera preciso, se podra aadir un antagonista del calcio. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) incluye una reposicin glucocorticoidea, mineralcorticoidea y andrognica. Los primeros se administran en dosis diarias divididas, 2/3 partes de la dosis total por la maana y 1/3 a primera hora de la tarde (cortisona 25 mg y 12,5 mg hidrocortisona 20 mg y 10 mg o prednisona 5 mg y 2,5 mg): en individuos corpulentos muy activos es necesario aumentar las dosis. Las demandas de mineralcorticoide se cubren con fludrocortisona, 0,1 mg junto a una dieta libre de sodio. Como reposicin andrognica debera utilizarse la DHEA oral o la DHEA-S. En el caso de una insuficiencia suprarrenal aguda, el tratamiento se inicia con un bolo I.V. de 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona continundose con 100 mg cada 6/8 horas en infusin continua; el segundo da de tratamiento puede disminuirse la dosis a 50 mg/6-8 horas, disminuyndose la dosis en los das posteriores hasta pasar a administracin oral momento en que debe valorarse la existencia de insuficiencia renal crnica y tratar sta si la hubiere. Administrando estas dosis de hidrocortisona no suele ser necesario el aporte de mineralcorticoides para restablecer el equilibrio electroltico. 4.3. Endocrinopatas del sistema reproductor El tratamiento de hipofuncin ovrica pasa por una reposicin estrognica que debe individualizarse para cada paciente. En las menopausias hay que destacar que no todas las mujeres requieren tratamiento estrognico, el cual debe estar limitado a aquellos casos con sntomas intensos. La teraputica ms adecuada es la cclica con estrgenos, consistente en tres semanas de trata-
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como tratamiento farmacolgico pueden utilizarse los difosfonatos y la calcitonina. En la crisis paratiroidea y antes de la intervencin quirrgica, se han empleado los difosfonatos y la mitramicina. El control de la hipercalcemia pasa por una correccin de la deplecin de volumen y la rehidratacin, una correccin de la hipokaliemia, suspensin o reduccin de la dosis de digitlicos cuya toxicidad se ve aumentada por la hipocalcemia y reduccin de la ingesta de calcio en casos de hiperabsorcin (intoxicacin con vitamina D). Los preparados farmacolgicos fundamentalmente empleados tanto en la patologa paratiroidea como en los desequilibrios calcemia-osteosntesis-osteolisis son: parathormona, calcitonina, difosfonatos, vitamina D y dihidrotalquisterol (AT 10) o Factor calcinosis. Parathormona (PTH) De los 85 aminocidos que constituyen la parathormona la existencia de uno de ellos, la metionina es esencial para su actividad; presenta diferencias de especie. Es producida por las glndulas paratiroides en forma de un precursor, la propoparathormona de 115 aminocidos, que sufre hidrlisis sucesivas hasta liberar la hormona activa. La sntesis de esta hormona tiene relacin inversa con la calcemia y es independiente del eje hipotlamo hipofisario. La parathormona no es activa por va oral, se utilizan extractos ovinos por va intramuscular. Su semivida plasmtica es muy corta, 5-15 minutos, aunque su efecto hipercalcemiante mximo se consigue a las dieciocho horas; se degrada totalmente en el organismo. Su ritmo de administracin es cada doce horas. La parathormona produce hipercalcemia por incrementar la resorcin sea activando los osteoclastos, favorece la reabsorcin renal de calcio y la eliminacin de fosfato y bicarbonato y facilita la accin intestinal de la vitamina D, incrementando la sntesis de sus metabolitos activos. Asimismo puede producir acidosis hiperclormica, hipopotasemia, favorece la resorcin sea del plomo fijado al hueso e incrementa la transparencia del cristalino; ocasionalmente puede producir hipermagnesemia. Su toxicidad depende de la hipercalcemia y descalcificacin sea y al ser obtenido de fuentes animales puede haber sensibilizacin a protenas heterologas. La parathormona posee poco valor teraputico, en la insuficiencia paratiroidea se recurre a la administracin de la vitamina D o de sus metabolitos activos.
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Tiene fundamentalmente valor diagnstico y se emplea en diversas pruebas funcionales (40). Calcitonina (CT) La calcitonina es una hormona peptdica de 32 aminocidos con un puente disulfuro; hay diferencias segn la especie animal. En teraputica se maneja calcitonina humana, porcina o de salmn. Esta hormona es producida por las clulas parafoliculares de la glndula tiroides. Su sntesis est en relacin directa con la concentracin de calcio srico ionizado; favorecen su secrecin: la colecistoquinina, gastrina, glucagn, tiroxina, estrgenos y todas aquellas circunstancias que incrementen los niveles de 3'5' AMP cclico. La secrecin es inhibida por la hipocalcemia, somatostatina y dopamina. Se emplea por va parenteral y nasal, se inactiva rpidamente en 10-15 minutos y su efecto dura de seis a diez horas. La calcitonina produce hipocalcemia, hipofosfatemia, hipercalciuria e hiperfosfaturia. En el hueso impide la resorcin osteoclstica y favorece la sntesis de la matriz proteica y la mineralizacin. La calcitonina inhibe la secrecin gstrica, es analgsica y tiene efecto diurtico. Puede producir como efectos indeseables: nuseas, vmitos, hinchazn y dolor en las manos, exantema cutneo; su uso continuado puede provocar resistencia por formacin de anticuerpos; esto se evita utilizando calcitonina humana. La calcitonina se emplea en el tratamiento de la hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteoporosis, reparacin de fracturas, osteognesis imperfecta, etc. Se presenta en unidades y la dosificacin es rigurosamente individual. Existen formas inyectables y de aplicacin intranasal. Difosfonatos Los difosfonatos son compuestos semejantes al pirofosfato en los que el enlace = P - O - P = ha sido sustituido por = P - C - P = resistiendo la hidrsilis rpida por la pirofosfatasa. Destacan derivados importantes: el clodronato disdico, el aminohidroxipropiliden difosfonato sal disdica y el etidronato disdico. Ms recientemente se han comercializado el pamidronato, alendronato y risedronato. El compuesto mejor estudiado es el etidronato disdico. El etidronato de sodio se absorbe escasamente por va oral (del 1-6%), no se metaboliza en el organismo y desaparece de la sangre dentro de las seis horas subsi-
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donde circula unida a la albmina y a la alfa 2 globulina; se almacena en el hgado, rin, huesos, tejido adiposo, suprarrenal e intestino. En el hgado se transforma por oxidacin mitocondrial en 25-hidroxicolecalciferol y en el rin sufre una nueva hidroxilacin mitocondrial, convirtindose en 1-25 dihidroxicolecalciferol; esta reaccin es favorecida por la parathormona. La vitamina y sus metabolitos se conjugan con la taurina, glicocola o cido glucurnico. Se elimina fundamentalmente por la bilis sufriendo circulacin enteroheptica y por la glndula mamaria durante la lactancia; en muy escasa proporcin se elimina por la orina. Acta a tres niveles: intestinal, seo y renal. Asimismo favorece la absorcin intestinal de calcio. Este efecto es realizado por el metabolito activo (1-25 dihidroxicolecalciferol), que induce la sntesis de una protena transportadora de calcio (Calcium binding protein, CaBP), actuando de forma semejante a las hormonas esteroideas. Los frmacos inhibidores de la transcripcin y/o traduccin del mensaje gentico anulan este efecto del metabolito de la vitamina D. Existen otras teoras sobre el mecanismo de accin de la vitamina D, sin embargo la induccin de la protena transportadora de calcio en el intestino es la que cuenta con ms pruebas experimentales a su favor. La vitamina D favorece la absorcin intestinal de fsforo, siendo un efecto directo del 1-25 dihidroxicolecalciferol y no un efecto secundario a la absorcin intestinal del calcio. La vitamina D a dosis farmacolgicas produce osteolisis, incrementando la concentracin plasmtica de calcio inico, actuando de forma semejante a la parathormona. Asimismo favorece la reabsorcin renal de calcio por inducir la sntesis de una protena transportadora de calcio a nivel tubular y activar una ATP-asa calcio dependiente. Tambin favorece la reabsorcin tubular de fsforo. La carencia de vitamina D ocasiona el raquitismo en los nios y la osteomalacia en los adultos. A dosis elevadas puede producir un cuadro caracterizado por: anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, hipertensin, albuminuria, retencin nitrogenada, insuficiencia renal, hipercalcemia, decalcificacin sea, calcificaciones metastsicas en vsceras, vasos, vas urinarias, hipermagnesemia, fosfaturia, etc. El tratamiento se realiza reduciendo las dosis y administrando glucocorticoides. que inhiben la absorcin de calcio o incrementan
guientes a su administracin; el 50% del frmaco absorbido se elimina dentro de las veinticuatro horas, se fija al hueso; el frmaco eliminado por heces es el no absorbido. El etidronato disdico inhibe el crecimiento y disolucin de los cristales de hidroxiapatita en el hueso y tambin puede impedir directamente la actividad osteoclstica, por ello se utiliza en el tratamiento de la ostetis deformante o enfermedad de Paget, se emplea por va oral a la dosis de 5-20 mg/kg de peso y da, la dosis usual es de 5mg/kg de peso y da durante un periodo no superior a seis meses; este tratamiento puede inducir remisiones que duren aos. Entre sus efectos txicos destacan: nuseas y diarrea; a dosis altas impide la mineralizacin sea, con presentacin de dolor seo, osteomalacia, fractura e hiperfosfatemia; en algn caso se ha descrito presentacin de ulcus gastroduodenal. El etidronato disdico es til tambin en el tratamiento de la hipercalcemia. El clodronato disdico tiene propiedades semejantes al etidronato, pero es ms eficaz disminuyendo la resorcin sea; habitualmente se administra por va oral a la dosis de 1,6 gramos, de media a una hora antes del desayuno; posee las mismas aplicaciones; hipercalcemia y enfermedad de Paget. El aminohidroxipropiliden difosfonato sal disdica posee las mismas aplicaciones que los dos frmacos anteriores, pero inhibe selectivamente la actividad osteoclstica y la resorcin sea sin afectar a la mineralizacin del hueso. Otros derivados, como el cido oxidrnico y el medronato disdico, estn todava en fase de estudio(40). Vitamina D Con el nombre de vitamina D se conocen una serie de sustancias que poseen una estructura qumica comn: el ciclopentanoperhidrofenantreno. Las ms importantes son la vitamina D2 o ergocalciferol y la vitamina D3 o colecalciferol. La provitamina D2 es el ergosterol, que se encuentra en el cornezuelo de centeno y la levadura. La provitamina D3 es el 7 dehidrocolesterol, que se encuentra en la piel; ambas provitaminas se transforman en las correspondientes vitaminas por la accin de la luz ultravioleta. Una unidad internacional de vitamina D equivale a 0,025 microgramos de colecalciferol cristalizado. La vitamina D3 se absorbe en el intestino delgado, necesitando del concurso de la bilis; por va linftica parcialmente esterificada llega a la sangre,
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Tabla 1. Comparacin farmacocintica de los distintos derivados de vitamina D disponibles en teraputica.
Vit D2 y D3 Potencia relativa Dosis diaria mg Tiempo para restaurar la normocalcemia (en semanas) Tiempo para el efecto mximo (en semanas) Persistencia tras cese del tratamiento (en semanas) 1 750-3000 4-8 4-12 6-72 DHT 3 250-1000 1-2 2-4 1-3 25(OH)D3 15 50-200 2-4 4-20 4-12
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1,25(OH)2D3 1500 0,5-2 0,5-1 0,5-1 0,5-1
Vit D2: ergocalciferol; Vit D3: colecalciferol; DHT: dihidrotaquisterol; 25(OH)D3: calcifediol; 1,25(OH)2D3: calcitriol.
su excrecin. Los quelantes del calcio pueden tener cierta utilidad. Se emplea en cuadros de hipovitaminosis (raquitismo y osteomalacia); a dosis muy elevadas se utiliza en el tratamiento del hipoparatiroidismo en sustitucin de la parathormona, presentando sobre ella la ventaja de su absorcin oral; tambin puede ser empleada a dosis altas en el tratamiento del lupus tuberculoso, aunque los quimioterpicos especficos son ms eficaces. Las necesidades diarias para un varn adulto son aproximadamente de 150 U.I. En nios y gestantes se incrementan a 400 U.I. Tambin se emplea en el tratamiento del raquitismo a dosis de 5.000 U.I. por va oral, aunque pueden administrarse dosis ms altas hasta 50.000-100.000 U.I. En la teraputica del hipoparatiroidismo la vitamina D se administra oralmente a dosis que oscilan entre 25.000 y 250.000 U.I., controlando siempre los niveles plasmticos de calcio. Recientemente se prefiere emplear los metabolitos activos de la vitamina D, el cacitriol, que se presenta en cpsulas de 0,25 y 0,50 microgramos, muy til en la insuficiencia renal sobre todo si estn sometidos a hemodilisis(40). En la Tabla 1 se recogen las caractersticas farmacocinticas de los distintos derivados de vitamina D(1). Dihidrotaquisterol, AT 10 o Factor calcinosis es un producto resultante de la irradiacin prolongada del ergosterol, ha sido utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento del hipoparatiroidismo. Se administra por va oral a la dosis de 1,25 mg,
se hidroxila en posicin 25, pero no sufre ulterior oxidacin en posicin 1, porque el anillo A sufre una rotacin estando colocado el hidrxilo en posicin 3 en la posicin geomtrica ocupada por el hidrxilo en posicin 1 del 1-25 dihidroxicolecalciferol. Este cambio de conformacin explica que el AT 10 posea efectos hipercalcemiantes, careciendo de efectos antirraquticos(40). 4.5. Patologas tiroideas El tratamiento de los trastornos tiroideos que cursan con una falta de efecto de la hormona tiroidea sobre los tejidos, y sus consecuencias, se realiza por aporte de las hormonas tiroideas. La preparacin de eleccin es la levotiroxina sdica sinttica, ya que produce niveles estables de T3 y T4 en suero. Otros preparados utilizados ampliamente con anterioridad son los extractos tiroideos desecados, que son preparaciones a base de extractos de glndula tiroides de cerdo o de vaca estandarizados por su contenido en yodo y en hormonas tiroideas. Tambin es posible la utilizacin de triyodotironina sinttica y de combinaciones de T3 y T4 sintticas en proporciones y dosis variables, aunque ltimamente se prefiere la utilizacin de levotiroxina sdica. Las dosis y los intervalos de administracin estn en relacin con las carencias, tipo de hipotiroidismo y edad de los pacientes, factores que influyen en las necesidades de aportacin de hormonas tiroideas. Tambin hay que tener en cuenta la presencia de patologas cardiacas o pulmonares crnicas coexistentes, que con-
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cilo que atraviesa menos la barrera placentaria, ajustndose la dosis a la mnima que permita mantener un estado casi eutiroideo(21). 4.6. Trastornos del pncreas endocrino La teraputica utilizada en el tratamiento de la diabetes mellitus se basa fundamentalmente en la correccin de la hipoglucemia, para lo cual adems de la dieta, que es la clave del tratamiento en la DMNID, la teraputica farmacolgica pasa por la administracin de agentes hipoglucemiantes orales (en DMNID) y la teraputica con insulina. 4.6.1. Insulina La insulina es la hormona hipoglucemiante del pncreas, producida por las clulas b y descubierta en el ao 1922. Qumicamente es un polipptido, y como tal se destruye por las enzimas proteolticas digestivas, por lo que su va de administracin no puede ser la oral; actualmente, aunque estn en estudio otras vas, nasal principalmente, la va de administracin es la parenteral. La insulina en principio se obtena de pncreas bovino o porcino fundamentalmente cuya composicin es casi idntica a la del pncreas humano, concretamente en el caso de la insulina porcina existe una diferencia de un aminocido, una molcula de alanina en la porcina frente a una de treonina en la humana, aunque en todos los casos la actividad hipoglucemiante es similar. En la actualidad se utiliza casi exclusivamente la insulina humana DNA recombinante que es estructural y qumicamente idntica a la insulina pancretica humana(48,49) y presenta ciertas ventajas en cuanto a inmunogenicidad frente a las utilizadas anteriormente, adems de tener asegurado un suministro ilimitado de insulina en el futuro. La insulina utilizada en teraputica es una molcula purificada por diversos mtodos fisicoqumicos. A partir de insulina no modificada se han obtenido una serie de preparados que se diferencian entre s por la duracin de su accin y que segn el laboratorio preparador reciben diferentes denominaciones. La insulina se distribuye nicamente por el espacio extracelular. En la sangre se combina con las protenas plasmticas (especialmente beta globulinas) y se fija en los tejidos; se inactiva por reduccin de los puentes disulfuro realizada por la enzima glutatin-insulina-transhidrogenasa (insulinasa), siendo hidrolizada a continua-
diciona la dosificacin de preparados tiroideos con el fin de evitar efectos no deseados en las patologas concomitantes. En todos los casos la va de eleccin es la oral, reservndose la administracin endovenosa de hormonas puras slo en los casos en que aqulla no sea posible y en el coma mixedematoso(2,20). La base del tratamiento de los trastornos que cursan con hipertiroidismo son los medicamentos antitiroideos del grupo de la tionamida y son derivados de la tiourea. Actan inhibiendo la formacin de hormonas tiroideas interfiriendo en la incorporacin del yodo. Los compuestos de uso actual son propiltiouracilo, metimazol y carbimazol, alguno de ellos no comercializado en nuestro pas, pero disponible a travs de la Seccin de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. No existen preparados de uso parenteral. Como tratamiento coadyuvante, la utilizacin de b-bloqueadores adrenrgicos mejora la taquicardia, los temblores, la ansiedad y el nerviosismo; propranolol produce adems una pequea disminucin de T3 en suero bloqueando el paso de T4 a T3, accin que es independiente de su efecto b-bloqueante. Otros medicamentos de este grupo no poseen este efecto demostrado del propranolol(47). Otros agentes farmacolgicos utilizados en el control del hipertiroidismo son algunos contrastes yodados como iopato sdico y cido iopanoico que inhiben el paso de T4 a T3 aunque su empleo es an experimental. Tambin se han utilizado los yoduros inorgnicos (IK y INa), pero su efecto beneficioso desaparece a los 10 15 das aunque se contine el tratamiento(47). La administracin de dosis elevadas de corticoides (dexametasona 8 mg/da) reducen la secrecin de hormona tiroidea por un mecanismo desconocido e inhiben la reconversin perifrica de T4 en T3(21). El yodo 131 radiactivo se ha venido utilizando durante muchos aos como teraputica de eleccin. Se utiliza el 131INa en solucin para administracin oral. 131 I es captado por el tiroides y se deposita en los folculos, ejerciendo las emisiones b, su accin destructora, en este lugar. Uno de los inconvenientes de la utilizacin de 131I es que causa una incidencia elevada de hipotiroidismo. Durante la gestacin no se utiliza nunca el 131I, ya que atraviesa la placenta, se concentra en el tiroides fetal y puede originar cretinismo. Es preferible la utilizacin de antitiroideos del grupo de la tionamida y de ellos es recomendable el propiltioura-
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cin. La biotransformacin de la insulina es realizada fundamentalmente por el hgado, aunque el rin, pncreas y placenta tienen actividad insulinasa. La vida media de la insulina en el hombre oscila entre diez-treinta minutos. Una mnima parte de la insulina se elimina por el rion. Las insulinas de accin retardada se depositan en el punto de inyeccin y son liberadas lentamente al torrente circulatorio, La insulina produce hipoglucemia, que se debe a los siguientes mecanismos: 1) Incremento del consumo perifrico de glucosa. 2) Estmulo de la glucogenognesis por activacin de la enzima glucogenosintetasa. 3) Inhibicin de la gluconeognesis. La insulina aumenta la concentracin plasmtica de los cidos lctico y pirvico. Tambin favorece la lipognesis e inhibe la lipolisis, disminuyendo la concentracin de cidos grasos libres plasmticos; asimismo, disminuye la cetognesis y la acidosis. Hace disminuir la concentracin de aminocidos en plasma para facilitar su transporte activo a travs de la membrana celular, e incrementar el anabolismo proteico por favorecer su incorporacin en las protenas; la insulina potencia a la hormona del crecimiento en este efecto anablico, actuando en la fase de traduccin de la biosntesis proteica. Los efectos de la insulina sobre el metabolismo de las protenas tienen lugar an en ausencia de glucosa. En relacin con el equilibrio electroltico disminuye la concentracin plasmtica de potasio y fosfato inorgnico al incrementar su captacin por las clulas y produce retencin de agua y sodio. Sobre el corazn, la insulina se comporta como inotrpica positiva. Tiene un efecto vasotnico, estimulando la secrecin gstrica y el peristaltismo intestinal; ese efecto es bloqueado por la administracin de atropina. Conjuntamente con otras hormonas (cortisol, prolactina, etc.) la insulina favorece la diferenciacin de las clulas alveolares de la glndula mamaria. La administracin de insulina a dosis altas puede provocar hipoglucemia, que cursa clnicamente con taquicardia, sensacin de hambre, nerviosismo, excitacin, sudoracin, temblor, convulsiones y coma; estas manifestaciones se tratan administrando glucosa (oral o intravenosa), glucagn o adrenalina. La administracin intravenosa de insulina puede provocar hipokaliemia. Es preciso por ello tomar pre-
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cauciones ante la administracin de cardiotnicos si no se repone el potasio. Otros efectos desfavorables originados por la insulina son: edema insulnico, presbicia, alergia, urticaria, lipoatrofia y lipodistrofia. La alergia a la insulina se combate con glucocorticoides o cambiando de preparado de insulina; la lipoatrofia y lipodistrofia se previene cambiando cada da el punto de la inyeccin. Los preparados de insulina monocomponente ms purificados son mejor tolerados. La insulina est indicada fundamentalmente en el tratamiento de la diabetes juvenil y en la diabetes presenil cuando es de mediana intensidad o se presentan complicaciones (infecciones, embarazo, ciruga, cetosis, etc.). Es absolutamente necesario establecer un adecuado tratamiento higinico-diettico como complemento de la teraputica insulnica(41). La insulina se utiliza por va parenteral en nios, a dosis bajas, como aperitiva, ya que la hipoglucemia produce sensacin de hambre. Se puede utilizar insulina en el tratamiento de la esquizofrenia resistente a otras medidas teraputicas (neurolpticos, electroshock, etc.). La dosificacin de la insulina en la diabetes es rigurosamente individual; a ttulo de orientacin, puede servir la siguiente pauta: se divide la glucosuria total en las veinticuatro horas entre 1,5 y se tiene el nmero de unidades de insulina que hay que administrar diariamente, ya que una u.i. metaboliza aproximadamente 1,5 g de glucosa; si se utilizan preparados de accin prolongada la dosis calculada se pone por la maana subcutneamente antes del desayuno; si se emplean insulinas de accin rpida, la cantidad de insulina calculada se divide en tres partes y se administra cada una de ellas por va hipodrmica antes del desayuno, comida y cena, teniendo en cuenta la ingestin de hidratos de carbono en cada comida. En el coma diabtico se utiliza la insulina de accin rpida por va intravenosa, corrigiendo la acidosis con bicarbonato o lactato sdicos, etc. siendo muy conveniente vigilar los niveles plasmticos de potasio. La resistencia a la insulina puede producirse por muchos mecanismos; ahora bien, si se debe a la elaboracin de anticuerpos, puede ser tratada con glucocorticoides que son inmunosupresores. Existen distintos tipos de insulina en atencin al comienzo y duracin de su accin, as la insulina no modificada no se utiliza en la actualidad. La insulina zinc cristalina o regular, que contiene un 0,5% de zinc, es soluble y es la utilizada como insulina de accin rpida y corta, la cual inyectada por va subcutnea comienza a actuar
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van a 37 C, a los 18 meses las insulinas ordinarias y lentas han perdido 50% de su actividad y la NPH alrededor del 15%. En el campo de los sistemas de administracin de la insulina existen hoy da plumas para la inyeccin de insulina, que han mejorado en gran medida la calidad de vida de los diabticos. Este sistema rompe con el uso tradicional de la jeringuilla y el vial. La nica manipulacin que requiere por parte del enfermo es cargar el cartucho, fijar la dosis y efectuar la inyeccin. Dejando aparte la comodidad, este sistema evita problemas sociales al diabtico al impedir que la gente le confunda con un drogadicto, factor sumamente importante desde el punto de vista psicolgico(27). Las investigaciones en los sistemas de administracin de insulina han dado lugar a la creacin de una jeringa precargada. Este nuevo avance se basa en una idea sencilla: del mismo modo que un bolgrafo lleva una carga de tinta, este nuevo sistema inyector contiene en su interior una jeringa precargada con insulina. La insulina que contiene la jeringa puede durar de tres a siete das, segn las necesidades de cada diabtico. Para inyectar, el paciente slo tiene que marcar la dosis correcta y apretar el botn situado en el extremo de la jeringa. Cuando se agota, simplemente se desecha. La utilizacin de cartuchos de insulina para plumas y jeringas precargadas va en aumento creciente. Adems de las plumas inyectoras, existen las bombas para la infusin continua de insulina, e incluso para administracin subcutnea. La adsorcin de la insulina en las superficies de contenedores de soluciones intravenosas de infusin que la contengan, sean stos de vidrio, PVC o plstico, as como en los equipos de infusin y filtros es un hecho demostrado. Algunas estimaciones indican que la cifra de 20 a 30% de insulina adsorbida es frecuente. El porcentaje relativo adsorbido es inversamente proporcional a la concentracin de insulina(54). En el mercado nacional existen disponibles una serie de preparados de insulina algunos incluidos en la Tabla 2 y otros que son mezclas en diferentes proporciones de dos de ellos, con lo que se puede encontrar para las necesidades y tipo de dieta de cada paciente el preparado ms idneo y la dosificacin ms adecuada. Finalmente queremos considerar el inters que la administracin profilctica de insulina en la diabetes gestacional puede tener para mejorar las perspectivas del neonato.
a 30-60 minutos, tiene su efecto mximo entre la segunda y cuarta hora de administracin y la duracin de su actividad oscila de seis a siete horas. La insulina rpida tiene una accin hipoglucemiante corta lo cual obliga a repetidas administraciones para mantener una glucemia conveniente. Para obviar este inconveniente se han preparado insulinas de accin prolongada, todas insolubles y precipitadas al pH de los tejidos. Cuando una suspensin de insulina purificada se combina con una solucin de una protena sencilla, la protamina, se obtiene una combinacin qumica de insulina protamina, a esta combinacin se aade cloruro de zinc, se obtiene una insulina-protamina-zinc (con un 5% de zinc), producto amorfo e insoluble que se prepara en suspensin y tiene una accin prolongada. La insulina NPH (o isofnica) es una preparacin que contiene 0,5% de zinc y una cierta cantidad de protamina, formndose una combinacin qumica cristalina e insoluble que se presenta en forma de suspensin, su accin empieza a los 60-90 minutos, su efecto mximo se alcanza de las dos a las ocho horas y su efecto dura de 18 a 24 horas. Las suspensiones de insulina precipitadas con zinc, sin aadirle sustancia proteica, dan lugar a unas insulinas de accin prolongada, as se consiguen las denominadas insulinas lentas: a) Cuando la insulina cristalina se precipita con un exceso de zinc puede obtenerse un precipitado amorfo cuya suspensin denominada insulina zinc amorfa con partculas inferiores a 2 mm, tiene una accin algo ms lenta y prolongada que la insulina rpida y recibe el nombre de insulina semilenta. b) Cuando de la misma forma que en caso anterior se obtiene un precipitado cristalizado con grandes cristales de 10 a 40 mm, se obtiene una insulina de accin prolongada o insulina ultralenta. c) Finalmente la mezcla de las dos anteriores en la proporcin 30% de insulina zinc amorfa (semilenta) y 70% de insulina zinc cristalizada (ultralenta) da una insulina mixta denominada insulina lenta (Tabla 2). La conservacin de la insulina debe hacerce a 4 C. La prdida de actividad de la insulina correctamente conservada es muy escasa. Las insulinas simples pierden un 20% a los 3 aos mientras que en las intermedias y prolongadas no se advierte prdida de actividad. A medida que la temperatura de conservacin aumenta la degradacin es mayor. Cuando se conser-
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Tabla 2.- Tipos de preparados comercializados y accin de la insulina.
Tipo Insulina Zn cristalina, soluble, regular Lispro Zn suspensin amorfa NPH o Isofnica Zn amorfa/cristalizada Zn cristalizada Zn protamina Accin Rpida Rpida Semilenta Intermedia Lenta Ultralenta Prolongada Comienzo 0,5-1 h 0,25 h 0,5-1,5 h 1-1,5 h 1,5-2,5 h 4-8 h 4-8 h Valor mximo 2-4 h 0,5-1,2 h 5-10 h 2-8 h 7-15 h 10-20 h 14-20 h Duracin 6-7 h 2-5 h 12-15 h 18-24 h 24 h 36 h 36 h
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4.6.2. Agentes hipoglucemiantes orales El descubrimiento de agentes hipoglucemiantes activos por va oral fue accidental al observarse que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en animales de experimentacin. El primer producto clnicamente til para el tratamiento de la diabetes fue la carbutamida (1butil-3-sulfonilurea). Actualmente se destacan dos grupos de sustancias con actividad hipoglucemiante oral utilizadas en el tratamiento de la LMNID, las sulfonilureas y las biguanidas. Las sulfonilureas se dividen en dos grupos o generaciones de compuestos segn los radicales sustituyentes de un ncleo central comn. Pertenecen a la primera generacin tolbutamida, clorpropamida, tolazamida y acetohexamida y a la segunda glibenclamida, glipizida y gliclazida. Todas ellas producen hipoglucemia por estimulacin de la liberacin de la insulina por las clulas del pncreas (mediante el cierre del canal de potasio) y aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta hormona; pueden adems estimular la secrecin de somatostatina y disminuir la de glucagn(51). Las sulfonilureas se emplean para el control de la hiperglucemia en pacientes con LMNID que no logran un control apropiado con la dieta. En algunos pacientes hay que recurrir a una combinacin de insulina y agentes hipoglucemiantes orales basada sobre el potencial de las sulfonilureas para incrementar la sensibilidad tisular a la insulina(52), aunque la ventaja teraputica de esta asociacin es dudosa. Las sulfonilureas, que fueron introducidas por Loubatieres en 1956, carecen de efecto antibacteriano, con excepcin de la carbutamida, que es bacteriosttica. Ex-
ceptuando la tolazamida, se absorben rpidamente en tractos altos del intestino delgado. Se fijan a las protenas plasmticas especialmente a la albmina, pudiendo ser desplazadas por otros frmacos como los salicilatos, sulfonamidas, fenilbutazona, etc. En relacin con su metabolismo la clorpropamida no se metaboliza, tiene una vida media de treinta y seis horas, se acumula en el organismo, y se elimina por va urinaria en forma inalterada. La carbutamida sufre un proceso de acetilacin en el grupo amino en posicin 4, y la tolbutamina se oxida a nivel del grupo metilo, en posicin 4, transformndose en carboxitolbutamida. La glibenclamida y glibornurida sufren un proceso de oxidacin en el grupo metilo en posicin 4. La acetohexamina sufre en el organismo un proceso de bioactivacin y se transforma en 1-hidroxihexamida. La tolazamida se transforma en p-carboxitolazamida y 4-hidroxitolazamida. Los frmacos inalterados y sus metabolitos se eliminan por va urinaria. Adems de la accin hipoglucemiante tienen otras acciones: a) Inhiben la biosntesis proteica. b) Tienen accin inotrpica positiva. c) Inhiben la agregacin plaquetaria; d) Poseen accin antidiurtica, demostrada principalmente para la clorpropamida que potencia los efectos de la hormona antidiurtica. e) Las sulfonilureas favorecen la regeneracin de las clulas beta de los islotes de Langerhans y producen hipertrofia de las mismas. Esta accin citotrfica fue descrita por Loubatieres (1956) en animales de experimentacin, pero no se ha confirmado en el hombre.
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guanidina con prdida de una de amoniaco conduce a las biguanidas. Actualmente se utilizan en teraputica nicamente la fenformina, metformina y buformina. Se absorben en tractos altos de intestino delgado, no se unen a las protenas plasmticas, su vida es muy corta (2-3 horas). Su mecanismo de accin no es bien conocido, se sabe que disminuyen la glucemia, suprimen la gluconeognesis heptica, estimulan la gluclisis e inhiben la absorcin de glucosa en el intestino(53). No tienen accin sobre clulas beta. Slo son activas cuando existe cierta secrecin endgena de insulina y no inducen hipoglucemia en individuos normales. La metformina y buformina se eliminan por la orina en forma inalterada; la fenformina sufre un proceso de hidroxilacin en posicin en el anillo bencnico, conjugndose posteriormente con el cido glucurnico. Las biguanidas, a diferencia de las sulfonilureas, no estimulan la secrecin de insulina y, sin embargo, son capaces de potenciar a la insulina endgena o exgena, estimular el consumo perifrico de glucosa incrementando la gliclisis anaerobia, disminuyen el consumo de oxgeno, e inhiben la fosforilizacin oxidativa y la actividad de la enzima citocromooxidasa, disminuyen la tensin superficial, alteran la permeabilidad de la membrana celular y facilitan de esta forma la accin de la insulina. El incremento de la gliclisis anaerobia puede producir acidosis lctica. Adems, las biguanidas dificultan la absorcin intestinal de glucosa. Este efecto parece ser secundario a la disminucin de la fosforilizacin oxidativa. Estos frmacos tambin inhiben la neoglucognesis heptica y renal, as como las enzimas implicadas en las reacciones de ureognesis y transaminacin. Las principales acciones de las biguanidas son las siguientes: a) Hipoglucemiante, debida a la potenciacin de la insulina endgena o exgena. b) Fibrinoltica. c) Anorxica. d) Disminucin de la sntesis heptica de colesterol y cidos grasos por inhibir el ciclo de Warburg-Lipman-Dickens de las pentosas y disminuir los niveles de NADPH, que es esencial para estas reacciones de sntesis. e) Antidiurtica de mecanismo desconocido. Las biguanidas producen los siguientes efectos desfavorables:
Las acciones hipoglucemiante, inotrpica positiva, antidiurtica e inhibidora de la agregacin plaquetaria, se deben posiblemente a su efecto inhibidor de fosfodiesterasa, con el consiguiente incremento de los niveles de 3-5 AMP-cclico en los islotes de Langerhans corazn, rion y plaquetas. Su efecto hipoglucemiante es potenciado por los siguientes frmacos: etanol, guanetidina, inhibidores de monamino-oxidasa, fenilbutazona, salicilatos, sulfonamidas, beta adrenolticos, cloranfenicol, etc. Pueden dar lugar a efectos adversos, tales como hematolgicos (leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplsica, anemia hemoltica, crisis de porfiria), cutneomucosos (exantema, fotosensibilizacion, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson), digestivos (hiperclorhidria, ardor epigstrico, hemorragias digestivas, etc.), hepticas (ictericia colosttica transitoria, elevacin de fosfatasas alcalinas, hiperbilirrubinemia), cardiovasculares: se ha descrito una mayor frecuencia de presentacin de alteraciones cardiovasculares de enfermos tratados con sulfonilureas, en el momento actual este problema est sometido a revisin; nerviosos (disminucin del umbral convulsivo en enfermos epilpticos, mayor frecuencia de presentacin de polineuritis diabtica, etc ); oculares: alteraciones de la acomodacin que no precisan tratamiento; renales: con presentacin de sndrome nefrtico que puede ser reversible si se retira la medicacin a tiempo. Pueden presentarse tambin efectos teratognicos: stos han sido demostrados en numerosos animales de experimentacin aunque no se han descrito en el hombre. Las sulfonilureas nicamente estn indicadas en el tratamiento de la diabetes con reserva pancretica (diabetes presenil o del adulto) de grado moderado y siempre que no existan complicaciones tales como: infecciones, estrs, cetosis, gangrena, embarazo, operaciones quirrgicas y, en definitiva diabetes complicada(46). La tolbutamida puede utilizarse en la exploracin de la funcin del pncreas endocrino. Al utilizar las sulfonilureas deben tenerse precauciones; nunca se deben utilizar en el tratamiento de la diabetes inspida. Los resultados son menos brillantes que los proporcionados por los diurticos tiazdicos, carbamazepina o clofibrato. Las biguanidas derivan de la guanidina, producto resultante de sustituir el oxgeno de la urea por el radical imino (HN=); la unin de dos molculas de
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Tabla 3. Farmacocintica y posologa de los hipoglucemiantes orales.
Frmaco t1/2 (h) Dosis inicial Dosis de mantenimiento
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Duracin efecto (h)
Tolbutamida Clorpropamida Glibenclamida Glipizida Gliquidona Gliclazida Glimepirida Fenformina Metformina Buformina Repaglinida
4-10 24-40 10-16 3-7 1-1,5 10-12 9 2-3 11 5-7 1
1-1,5 g 100-250 mg 2,5-5 mg 2,5-5 mg 15-30 mg 40-80 mg 1 mg 1-1,5 g 25-50 mg 100-200 mg 0,5 mg
1-1,3 g 100-500 mg 2,5-15 mg 2,5-30 mg 15-120 mg 40-320 mg 1-4 mg 0,5-3,5 g 25-150 mg 100-300 mg 4 mg
6-12 >60 >24 >24 >24 >24 >24 12-24 12-24 12-24 4
a) trastornos digestivos: anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, sabor metlico en la boca, dolor abdominal, etc.; b) fibrinolisis; c) hipoglucemia, que suele ser excepcional; d) acidosis lctica secundaria al incremento de la glicolisis anaerobia, que se corrige con la administracin de bicarbonato sdico y no de lactato; e) astenia y prdida de peso; f) trastornos en la absorcin digestiva de vitamina B12. Las biguanidas no se utilizan nunca solas, sino asociadas a la insulina en la diabetes juvenil de difcil regulacin, o a las sulfonilureas en la diabetes del obeso, donde son muy tiles por inhibir la lipognesis. Las dos biguanidas ms utilizadas en clnica actualmente son metformina (dimetilbiguanida) y buformina (butibiguanida). Que estn contraindicadas en pacientes con insuficiencia renal, enfermedad heptica o cardiovascular. La fenformina se us ampliamente hasta que se retir del mercado en algunos pases por sus efectos. 4.6.3 Otros frmacos hipoglucemiantes orales Se incluyen(38): a) Meglitinidas: repaglinida. Deriva del cido benzoico.
Presenta el mismo mecanismo de accin que las sulfonilureas. b) Frmacos sensibilizadores de la insulina: tiazolidndionas. Recientemente se ha comercializado la rosiglitazona. Dichos frmacos contrarrestan la resistencia a la accin de la insulina. c) Inhibidores de las disacaridasas: acarbosa y miglitol. d) Inhibidores de la aldosa reductasa: sorbinilo, statil, tolrestat y alrestatina. En la Tabla 3 se indican los principales preparados y sus pautas habituales, aunque es preciso tener en cuenta siempre que la dosificacin debe ser rigurosamente individualizada. 4.6.4. Glucagn El glucagn es una hormona descubierta por Collip en 1923 al tratar de purificar la insulina de la que era un contaminante. Ya desde los comienzos de la era insulnica se venan observando hiperglucemias paradjicas con ciertas insulinas que quedaron explicadas cuando se descubri el glucagn y se conocieron sus acciones. El glucagn tiene un papel fisiolgico en la regulacin del metabolismo de la glucosa y los cuerpos cetnicos. Produce hiperglucemia por incrementar la glucogenlisis heptica y la neoglucognesis a partir de aminoci-
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ta y porque, en algunos casos, puede no ser adecuado su uso si las reservas hepticas de glucgeno estn agotadas. Puede emplearse en psiquiatra como tratamiento de las formas de esquizofrenia resistentes a psicofrmacos y al electro-shock. Como ya se ha comentado tiene aplicacin en la insuficiencia cardiaca congestiva mejorando los enfermos que no responden a ninguna otra teraputica; la dosis a administrar en esta patologa pueden ser de 5 mg cada 4 horas por va endovenosa o de 1 a 4 mg cada hora. En la pancreatitis aguda alivia el dolor y reduce los niveles hemticos de amilasa. El glucagn se emplea en una serie de pruebas funcionales tales como: el test diagnstico de feocromocitoma, insulinoma, estudio de glucogenolisis heptica en cirrticos, test de Mitche para el diagnstico de la secrecin de hormona de crecimiento. Se utiliza tambin en radiologa por sus efectos inhibidores sobre la musculatura lisa intestinal y su accin relajante que facilita el examen radiolgico del tracto gastrointestinal(51). Tiene una indicacin importante en las hipoglicemias por dficit de glucagn descritas stas tanto en el adulto como en el recin nacido(55). Se encuentra en el mercado en ampollas de 1 mg. 4.7. Otros territorios endocrinos De los pptidos gastrointestinales de naturaleza hormonal, algunos no tienen inters en teraputica en la actualidad, como ocurre con motilina, neurotensina, GIP. Para evaluar los problemas secretores gstricos se ha utilizado la histamina, sin embargo la gastrina y sus anlogos producen menos efectos colaterales, concretamente se utiliza un pptido que es un fragmento de la gastrina y tiene la misma actividad: se trata de la pentagastrina, pentapptido sinttico que se utiliza para el estudio diagnstico de la funcin gstrica mediante inyeccin subcutnea de 6 mcg/kg. La somatostatina inhibe la secrecin de hormona de crecimiento, pero adems tiene una accin inhibidora de la mayor parte de las secreciones gastrointestinales, incluyendo gastrina, secretina, colecistoquinina, jugo gstrico y secrecin pancretica tanto exocrina como endocrina. Se utiliza en hemorragias agudas del tracto gastrointestinal superior. Asimismo la somatostatina es capaz de reducir significativamente la masa de sangre circulante por el rea esplcnica, sin determinar variaciones apreciables en la
dos y piruvato; ambos efectos dependen de la formacin de 3-5 AMP cclico. A nivel perifrico el glucagn no inhibe la captacin de glucosa por el msculo, e incluso puede estar incrementada por la accin del glucagn que es capaz de incrementar el consumo de oxgeno muscular. Se administra por va parenteral ya que por boca es inactivo, y lo poco que podra absorberse se destruye a nivel heptico; es un polipptido cuya vida media es inferior a 10 minutos. Se ha demostrado que in vitro estimula la lipolisis incrementando la liberacin de cidos grasos libres plasmticos; sin embargo in vivo disminuye la concentracin plasmtica de triglicridos y cidos grasos por favorecer su degradacin en hgado y msculo. Esta hormona favorece la oxidacin de los cidos grasos a cuerpos cetnicos actuando sobre el hgado. El glucagn a dosis altas aumenta el catabolismo proteico; aumenta la liberacin de aminocidos del msculo a la sangre no aprecindose aumento de la tasa plasmtica de stos debido a que son metabolizados por el hgado; tambin favorece las reacciones de aminacin y transaminacin necesarias para la neoglucognesis. Produce hipocalcemia por favorecer la liberacin de calcitonina. Ocasionalmente puede producir hiperpotasemia pasajera. El glucagn en presencia de tiroxina y glucocorticoides incrementa el metabolismo basal y aumenta el consumo de oxgeno muscular. Posee un efecto inotrpico y cronotpico positivos que comienzan alrededor de tres minutos despus del momento de su administracin intravenosa alcanzando su intensidad mxima a los 5 7 minutos y que persiste durante 10 15 minutos; por ello puede utilizarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva aunque se considera una indicacin controvertida. Ocasionalmente potencia la accin hipotrombinmica de los anticoagulantes dicumarnicos. Cuando el glucagn acta sobre la hipfisis estimula la secrecin de catecolaminas. Tiene una accin diurtica fugaz cuyo mecanismo no ha sido aclarado. Tras la administracin de glucagn pueden presentarse los siguientes efectos adversos: nuseas, vmitos, atona intestinal, reacciones alrgicas, hipotensin, taquicardia por liberacin de catecolaminas, hipoglucemia por liberacin de insulina. El glucagn se utiliza como hiperglucemiante en el tratamiento de la hipoglucemia insulnica a dosis de 2 mg cada 20 minutos; se aplica fundamentalmente para interrumpir el coma insulnico. Su valor como hiperglucemiante sin embargo es limitado por su accin cor-
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presin arterial sistmica(56). Sus efectos son fugaces, siendo su semivida biolgica de cuatro minutos(57) y la duracin de accin de treinta a cuarenta minutos, administrada por va subcutnea, intramuscular o intravenosa. Diversos autores han referido su utilidad en el tratamiento de la hemorragia por ruptura de varices esofgicas(58) siendo sta su principal indicacin. Tambin ha resultado eficaz en las fstulas biliares(59) y en las pancreatitis(60). Por lo que respecta a su utilizacin en la hemorragia digestiva alta (HDA), los resultados no han sido tan concluyentes(61), aunque segn SnchezRodrguez(62) la somatostatina se muestra a su vez ms eficaz que la ranitidina y la cimetidina. La somatostatina puede administrarse lentamente por infusin venosa a razn de 3,5 mcg/kg/h diluida en solucin salina estril apirgena e isotnica. Una pauta de administracin ms actual consiste en la administracin de 200 mcg de somatostatina en bolo seguido de 250 mcg cada hora durante 72 horas en infusin. Una vez controlada la hemorragia, deber continuarse con el tratamiento durante 48/72 horas a fin de evitar una posible recidiva. La duracin total del tratamiento no deber superar las 120 horas. La somatostatina posee otras acciones, parte de ellas en fase de estudio, como: tratamiento de detencin o enlentecimiento del crecimiento en personas con pronstico de excesiva talla; en procesos cancerosos para controlar los sntomas de estos pacientes e incluso en casos de existencia de metstasis para tratar de detener su crecimiento; en procesos de patologas hipofisarias en casos de acromegalia.; posee un potente efecto analgsico; puede administrarse por va intraventricular, intratecal y epidural; se considera que es tan efectiva como la morfina actuando por mecanismos diferentes a sta, si bien su accin no se antagoniza con naloxona(63). La colecistoquinina sinttica se encuentra comercializada en algunos pases para uso clnico en colecistografa ya que tiene la propiedad de estimular la contraccin de la vescula biliar. Del mismo modo la secretina se utiliza para valorar la funcin pancretica. En esta indicacin algunas veces se utiliza una combinacin de ambos preparados hormonales(25). La utilizacin de hormonas tmicas en teraputica est en fase de estudio, actualmente se han aislado y secuenciado diversos pptidos de pequeo tamao que se utilizan en plan experimental para madurar clulas T inmaduras y aumentar la respuesta inmunitaria.
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ALTERACIONES INDUCIDAS POR FRMACOS
En el presente apartado se incluyen tanto las alteraciones endocrinas producidas por medicamentos implicados en la teraputica hormonal como las alteraciones que se producen en el sistema endocrino tras la administracin de otros grupos de medicamentos. Se han soslayado los efectos adversos debido a la idiosincrasia del paciente (formacin de anticuerpos, etc.) y reacciones alrgicas. 5.1. Alteraciones por medicamentos implicados en la terapia hormonal 5.1.1. ACTH La toxicidad de la ACTH se debe, fundamentalmente a un aumento de la secrecin de adrenocorticoides. Contrariamente a la atrofia adrenocortical que se produce al administrar corticoides, la administracin de ACTH induce hiperplasia adrenocortical por su efecto estimulante, a pesar de lo cual una supresin brusca de esta hormona puede dar lugar a sntomas de hipopituitarismo. Como resultado del efecto estimulante de mineralcorticoides y andrgenos debido a la administracin de ACTH se produce una mayor retencin de sodio, alcalosis, hipokalemia, siendo estos efectos ms notorios que cuando se administran los anlogos sintticos. La administracin de ACTH aumenta la excrecin de calcio y puede provocar hipocalcemia e hipofosfatemia. Se ha observado tambin efectos diabtogenos producidos por un aumento de la secrecin de glucocorticoides, con hiperglucemia y aparicin de diabetes mellitus en pacientes con predisposicin a dicha enfermedad. Del mismo modo pueden aparecer alteraciones tales como atrofia cutnea, osteoporosis y trastornos gastrointestinales pero con menor frecuencia de aparicin e intensidad que tras la administracin de glucocorticoides; sin embargo la aparicin de efectos andrognicos adversos tales como hirsutismo o amenorrea aparecen con mayor frecuencia si la hormona administrada es ACTH junto a glucocorticoides (64-66). 5.1.2. Somatotropina Los afectos adversos tras la administracin de esta hormona son raros a corto plazo. Un tratamiento ex-
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Lipresina De efectos similares a la desmopresina aunque puede producir calambres abdominales. Produce los mismos efectos sobre la mucosa nasal que el compuesto anterior pudiendo producir tambin ulceracin de la mucosa nasal. Si se administra a dosis elevadas por va nasal puede originar constriccin arterial coronaria e hipertensin, por lo que debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Vasopresina A dosis bajas la vasopresina no presenta efectos adversos o stos son poco frecuentes y moderados, aunque aumentan en frecuencia e intensidad al aumentar la dosis administrada y son similares a los descritos para desmopresina y lipresina. Sus efectos ms importantes son los causados por su accin sobre la circulacin coronaria, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedad vascular especialmente si padecen cardiopata isqumica. En caso de absoluta necesidad debern administrarse con grandes precauciones solamente a la dosis necesaria para controlar la diabetes inspida (D.I.) e instaurar un tratamiento estableciendo un riguroso control ante el riesgo de aparicin de isquemia miocrdica. Tras la administracin de grandes dosis de vasopresina se ha descrito vasoconstriccin perifrica (palidez facial tras la inyeccin) y muy rara vez aparicin de gangrena. Con la administracin de tanato de vasopresina se ha descrito aparicin de abcesos estriles y dolor abdominal(65,67,70,71). 5.1.5. Aminoglutetimida Debido a que suprime la sntesis de glucocorticoides, cuando se administra a pacientes con carcinoma de mama habr que instaurar una terapia complementaria con glucocorticoides. Puede producir hiponatremia, hiperkalemia, hipotensin y vrtigo, en cuyo caso se recomienda administrar un mineralcorticoide. Es necesario controlar peridicamente el cuadro hemtico, el equilibrio electroltico y la funcin tiroidea. Este frmaco puede disminuir los niveles plasmticos de anticoagulantes orales, antidiabticos orales y dexametasona(3,38). 5.1.6. Mitotano El mitotano inhibe la corteza adrenal y en los tratamientos con este frmaco puede aparecer insu-
cesivo tiene el riesgo de inducir gigantismo hipofisario o acromegalia, asociados con mortalidad y morbilidad significativas aunque estas aparecen con niveles sostenidos de hormona de crecimiento ms altas que los conseguidos con dosis de reemplazamiento. Como consecuencia del tratamiento con hormona del crecimiento en la infancia es posible que puedan manifestarse diabetes y enfermedad cardiovascular, despus de aos de su administracin; por ello debe tenerse precaucin, en el caso de que se estudie su administracin a pacientes diabticos. Tambin se ha observado la posibilidad de aparicin de hipotiroidismo durante el tratamiento con GH(67, 68). 5.1.3. Gonadotropinas LH, FSH, HCG La administracin de gonadotropinas puede producir una hiper-estimulacin ovrica dosis-dependiente y, por ello, un aumento moderado del volumen ovrico acompaado de molestias abdominales e incluso, en manifestacin severa, rotura ovrica y hemorragia intraperitoneal. Tras su administracin puede aparecer ascitis, oliguria, hipotensin y tromboembolismo arterial; asimismo existe el riesgo de embarazos mltiples en pacientes tratadas con esta terapia. Tras la administracin de HCG se han descrito efectos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza, irritabilidad, cansancio, depresin y ginecomastia. Est contraindicada en pacientes con pubertad precoz, carcinoma de prstata y otras neoplasias andrgeno- dependientes, as como durante el embarazo y en pacientes con asma, migraa y enfermedades cardiovasculares y renales. En los tratamientos conjuntos de LH y FSH se ponen de manifiesto comportamiento agresivo, dolor de cabeza y dolor en el lugar de la inyeccin(65-67,69). 5.1.4. Hormonas antidiurticas Desmopresina Sus efectos adversos son escasos. A dosis elevadas puede aumentar la presin sangunea y pueden aparecer cefaleas, efectos que disminuyen al bajar las dosis o la frecuencia de administracin sin que sea necesario llegar a la supresin del tratamiento. Debido a su va de administracin, intranasal, a dosis usuales puede aparecer congestin nasal, epstasis, y rinitis, aunque son raras estas manifestaciones.
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ficiencia adrenal que tambin requerir una terapia de reemplazamiento con corticosteroides(3,38). 5.1.7. Metirapona La administracin de este frmaco est contraindicada en caso de insuficiencia corticosuprarrenal o hipopituitarismo. Puede interaccionar con medicamentos anticonvulsivantes, psictropos y antitiroideos(3,38). 5.1.8. Lisurida En pacientes con trastornos graves de la circulacin perifrica y en insuficiencia coronaria est contraindicada su administracin, mientras que en el caso de pacientes sicticos hay que realizar una evaluacin beneficio/riesgo antes de tomar la decisin de su administracin. El efecto de la lisurida puede estar disminuido por la accin de neurolpticos y otros antagonistas de la dopamina y deplecionantes de dopamina del sistema nervioso central(3,38). 5.1.9. Bromocriptina La accin inhibidora de la prolactina producida por la bromocriptina puede ser inhibida por la administracin concomitante de determinados sicofrmacos; del mismo modo este frmaco puede potenciar la accin de las sustancias hipotensoras. Cuando se administran simultneamente eritromicina y bromocriptina se encuentran niveles plasmticos de esta ltima ms elevados de los que cabra esperar(3,67). 5.1.10. Cabergolina Est contraindicada en pacientes con historial de psicosis puerperal y en casos de preeclampsia e hipertensin postparto. Se debe tener especial precaucin en pacientes con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y tratamiento concomitante con frmacos hipotensores(67). 5.1.11. Diurticos: tiazidas, amilorida Los diurticos tiazdicos pueden causar numerosas alteraciones metablicas como hiperglucemia y glucosuria en pacientes diabticos, hiperuricemia y alteraciones en el balance electroltico. La adminis-
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tracin de amilorida en pacientes ancianos, en pacientes diabticos, y en aquellos que tienen disminuida la funcin renal puede originar hiperkalemia. Se trata de un diurtico ahorrador de potasio; debe dosificarse cuidadosamente en pacientes que puedan presentar acidosis en diabetes mellitus y en los que tienen disminuidas sus funciones heptica o renal(3,38). 5.1.12. Clorpropamida Las sulfonilureas y particularmente la clorpropamida pueden inducir, aunque con poca frecuencia, un sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH) caracterizado por retencin de agua, hiponatremia y sntomas a nivel de sistema nervioso central. La hipoglucemia que producen todos los frmacos hipoglucemiantes puede resultar muy grave con clorpropamida. Hay que citar adems, que existen numerosos medicamentos que interaccionan con las sulfonilureas(3,38). 5.1.13. Clofibrato El clofibrato es un hipolipemiante que activa la lipoprotenlipasa y mediante esta accin reduce selectivamente los niveles de triglicridos. Se usa tambin en el tratamiento de la diabetes inspida neurgena. Los efectos adversos ms destacables son: litiasis biliar y miositis (potenciada por el uso concomitante de estatinas)(38,67). 5.1.14. Corticosteroides Las alteraciones ms graves pueden ser consecuencia de una supresin brusca o del uso continuado de grandes dosis: Alteraciones electrolticas y de fluidos Se manifiesta una retencin de sodio y agua con aparicin de edema e hipertensin. Aumenta la deplecin de potasio con posible alcalosis hipokalmica, as como la de calcio, hipocalcemia. Se puede producir fallo cardiaco congestivo en pacientes susceptibles. Efectos cardiovasculares Se ha asociado con la terapia corticosteroidea tromboembolismo, tromboflebitis, arritmias cardiacas, ateroesclerosis y alteraciones en el electrocardiograma.
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5.1.15. Andrgenos La virilizacin, una consecuencia de su actividad fisiolgica ser un efecto no deseado en funcin de la situacin en que se use. Tal es el caso de cierre precoz epifisario en nios de ambos sexos, unidos a virilizacin precoz o efectos virilizantes en la mujer adulta (hirsutismo, acn, hipertrofia de cltoris, etc.). La utilizacin de andrgenos durante el embarazo provoca una masculinizacin del feto de sexo femenino. El uso continuado de andrgenos provoca la inhibicin de la secrecin de gonadotrofina, que junto con la conversin de los andrgenos en estrgenos produce una disminucin del tamao testicular y una reduccin de la produccin espermtica, siendo frecuente la azoospermia, propiedades comunes a los steres de testosterona as como del resto de andrgenos sintticos. Todos los efectos anteriores pueden persistir bastante tiempo despus de suspender el medicamento, sobre todo con los steres de nandrolona. El efecto secundario feminizante ms frecuente en varones es la ginecomastia. En el curso del tratamiento con andrgenos, sobre todo con los derivados 17-a alquilados, es frecuente la aparicin de alteraciones de la funcin heptica tales como retencin de la bromosulfatalidina, ictericia, hepatitis colesttica, etc. Este efecto es dosis dependiente y generalmente revierte al interrumpir el tratamiento. Otras enfermedades hepticas ms graves son peliosis heptica y hepatomas. Otros efectos descritos son poliglobulia, apnea del sueo, retencin de sodio, hiperlipidemia, descenso de las HDL, tolerancia normal de la glucosa, as como trastornos del comportamiento. Se han descrito alteraciones de algunas pruebas de laboratorio tales como funcin heptica y tiroidea, colesterol y hematocrito(73,74). 5.1.16. Estrgenos, progesterona y anticonceptivos orales Los efectos adversos ms graves que pueden aparecer por la administracin de compuestos estrognicos se deben a alteraciones tromboemblicas y a su potencial poder tumorgeno. La utilizacin de estrgenos est asociada a un incremento del riesgo de sufrir alteraciones tromboemblicas y trombticas. Se ha descrito tromboflebitis, hemorragias subaracnoideas, y oclusin coronaria, as
Efectos musculoesquelticos Como consecuencia del aumento del catabolismo proteico puede aparecer debilidad muscular, miopata esteroidea, rotura de tendones, osteoporosis y fracturas espontneas. Efectos gastrointestinales Los efectos ms frecuentes son nuseas, vmitos, modificacin del apetito y del peso, distensin abdominal, pancreatitis y esofagitis ulcerativa. Los corticosteroides se han visto relacionados con el desarrollo, reactivacin, perforacin, hemorragia y retraso en la cicatrizacin de la lcera, aunque la asociacin entre corticoterapia y ulcus pptico es controvertida. Efectos neurolgicos La administracin de corticoides puede inducir la aparicin de cefaleas, vrtigo, insomnio, neuritis y parestesias, cambios en el estado de nimo y psicosis. Asociado a la supresin brusca de la terapia glucocorticoidea, se ha observado un aumento de la presin intracraneal con papiledema (pseudotumor cerebri). Efectos endocrinolgicos En tratamientos prolongados pueden producir hiperglucemia, glucosuria, manifestacin de diabetes mellitus latente y disminucin de la tolerancia a hidratos de carbono, amenorrea y otras alteraciones menstruales, hipercorticismo, desarrollo del sndrome de Cushing y modificacin de la movilidad y nmero de espermatozoides en lquido seminal. Tambin puede aparecer inhibicin del crecimiento en nios y balance nitrogenado negativo debido al catabolismo proteico. Insuficiencia adrenocortical secundaria Tienen un efecto inhibidor de la secrecin de corticotrofina por el lbulo anterior de la hipfisis con la consecuente atrofia de la corteza adrenal, que puede aparecer con tratamientos prolongados y con la supresin brusca del tratamiento. Otros efectos Oculares como cataratas subcapsulares, fundamentalmente en nios, exoftalmos, glaucoma, y ocasionalmente dao en el nervio ptico. Aumento de la susceptibilidad a infecciones(64,65,66,72).
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como trombosis retiniana y mesentrica en pacientes tratadas con anticonceptivos. Con dosis elevadas de estrgenos combinados se aumenta el riesgo de infarto de miocardio no mortal, embolismo pulmonar y tromboembolismo. Aunque pocas veces es clnicamente importante, tambin puede aparecer hipertensin como resultante de la retencin de sodio y agua secundaria al aumento de la concentracin circulante de renina y angiotensina. Del mismo modo se ha detectado una elevacin de la concentracin de triglicridos, pero sin establecer su importancia clnica. En pacientes con carcinoma metastsico de mama la administracin de estrgenos puede causar hipercalcemia grave. La utilizacin de anticonceptivos que contienen estrgenos ha causado carcinomas vaginales, uterinos y tal vez mamarios. Asimismo, se han asociado a la aparicin de tumores hepticos. La aparicin de hepatomas benignos generalmente remite cuando se interrumpe el tratamiento con anticonceptivos. Del mismo modo no es infrecuente la aparicin de ictericia colesttica, formas hepticas de porfiria y deficiencias de folato. Tambin se han descrito nuseas y a dosis mayores, vmitos y diarreas, que se relacionan con alteraciones del apetito y del peso. Otras alteraciones descritas son efectos dermatolgicos como cloasma, melasma, eritema y fotosensibilidad, o genitourinarios con alteraciones del flujo mestrual, amenorrea o sndrome similar al premenstrual. Rara vez puede presentarse hirsutismo o alopecia. Finalmente cabe destacar la posibilidad de un aumento de la incidencia de candidiasis vaginal, intolerancia a las lentes de contacto y sndromes del sistema nervioso central tales como jaquecas y depresin, as como alteraciones de la libido, corea, aumento de la tensin mamaria, galactorrea y un aumento del riesgo de aparicin de colelitiasis. Es frecuente la aparicin de asma con el uso prolongado a estos medicamentos. Los trastornos cardiovasculares observados por los anticonceptivos orales, pueden ser el resultado de la alteracin de los factores de coagulacin (aumento de los factores VII, VIII, IX y X), de las lipoprotenas, de la tolerancia a la glucosa y de la presin arterial. La preparacin de dosis reducidas disminuye el riesgo, pero no lo anula. Los efectos sobre la presin arterial, infarto de miocardio y sistema cardiovascular estn relacionados con la cantidad de progesterona del anticonceptivo. La administracin de progesterona puede producir modificacin del peso, del apetito, edema, exantema alrgico o urticaria, melasma, cloasma, acn, depresin mental,
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cambios en la libido, alteracin del flujo menstrual, hemorragias vaginales o amenorrea y ginecomastia. Se ha detectado alteracin de la funcin heptica con hepatitis, obstruccin biliar o tumores hepticos; adems debe considerarse la posibilidad de aparicin de tromboembolisrno. Usado como test de diagnstico hormonal en el embarazo se ha asociado a un incremento de malformaciones congnitas(65-67, 75-77). 5.1.17. Agentes tiroideos y antitiroideos Las alteraciones de los agentes que contienen hormonas tiroideas aparecen generalmente como consecuencia de sobredosificacin y se manifiestan con los sntomas de un hipertiroidismo (prdida de peso, aumento del apetito, nerviosismo, palpitaciones, diarrea, calambres abdominales, sudacin, taquicardia, aumento de la presin sangunea, angina de pecho, arritmias cardiacas, temblor, dolor de cabeza, insomnio, fiebre e irregularidades mestruales). En casos graves las complicaciones pueden precipitar descompensacin, arritmia y fallo cardiaco con posible muerte secundaria a ste(65,66). Los efectos secundarios ms frecuentes de los agentes antitiroideos, (carbimazol, metimazol y propiltiouracilo) incluyen alteraciones digestivas, dolor de cabeza y exantema cutneo. Tambin se ha descrito la aparicin de fiebre, artralgia, vasculitis, hepatitis y alopecia. La reaccin adversa ms grave descrita es la agrnulocitosis, aunque se citan en menor intensidad trombocitopenia, leucopenia y anemia aplsica. Se seala la aparicin de sensibilidad cruzada entre estos medicamentos(66). 5.1.18. Calcitonina Las alteraciones producidas por la administracin de calcitonina son poco frecuentes y moderadas, aunque en algunos casos pueden aparecer efectos adversos graves que obligan a suspender el tratamiento. En el tracto gastrointestinal pueden aparecer nuseas transitorias, con o sin vmitos, que generalmente desaparecen a lo largo del tratamiento, as como anorexia, diarrea, dolor abdominal, malestar epigstrico y alteraciones del gusto. Otros efectos pueden ser dolor de cabeza, escalofros, debilidad, mareos y congestin nasal. Es comn la aparicin de rubefaccin y enrojecimiento de las extremidades despus de la administracin que suele desaparecer o disminuir a lo largo del tratamiento. Tambin se ha descrito adormecimiento de las palmas de
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glucemia de rebote. Se debe disminuir la dosis y monitorizar la concentracin en sangre y orina. De una manera transitoria puede aparecer presbiopa o visin borrosa y edema perifrico en fase inicial que desaparece con la administracin continuada de insulina(65,66). 5.1.20. Glucagn El glucagn es generalmente bien tolerado siendo poco frecuente la aparicin de efectos adversos, aunque se producen con la administracin de dosis usuales. Las manifestaciones ms habituales son nuseas y vmitos que dependen de la dosis, que suelen producirse ms por la hipoglucemia que por el mismo glucagn. Se han descrito en algunos casos reacciones de hipersensibilidad e hipokalemia(65,66). 5.2. Efectos de los medicamentos sobre las funciones endocrinas Ante la imposibilidad de revisar todos los efectos documentados de cada frmaco sobre la actividad endocrina, se indican en este apartado las influencias endocrinas ms significativas de medicamentos comnmente prescritos y no sealados hasta ahora: a) La secrecin de G.H. se incrementa por la administracin de dopamina y antiparkinsonianos en individuos sanos, pero en acromeglicos la dopamina, as como sus agonistas levodopa y bromocriptina, la disminuyen. La acetilcolina aumenta dicha secrecin y, por ello, sus antagonistas la disminuyen. b) Hiperprolactinemia inducida por frmacos: dado el papel central de la dopamina en el control de la secrecin de prolactina, tanto los frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos como los que deplecionan la dopamina en el SNC, son capaces de inducir hiperprolactinemia. Ambos tipos de frmacos son ampliamente usados en clnica, produciendo frecuentemente un sndrome de amenorrea y/o galactorrea. Entre estos frmacos se encuentran: Agentes que bloquean los receptores dopaminrgicos (fenotiazinas, butiferonas, benzamidas). Agentes que deplecionan el SNC de dopamina (reserpina y alfametildopa). Antihistamnicos H2, antidepresivos tricclicos y benzodiazepinas.
las manos y de las plantas de los pies y edemas en estos ltimos. La administracin subcutnea o intramuscular de la calcitonina de salmn puede producir una reaccin inflamatoria(65-67). 5.1.19. Insulinas Las reacciones alrgicas a la insulina son muy infrecuentes, pueden aparecer de forma localizada o generalizada. Las reacciones estn relacionadas directamente con la sensibilidad a la molcula de insulina y son menos frecuentes con insulinas purificadas que con las convencionales. Las insulinas humana y porcina son menos antignicas que la bovina. En el caso de las insulinas humanas, la aparicin de este tipo de reacciones slo se ha detectado si haba existido un tratamiento previo con otras de origen animal o bien si el paciente present previamente reacciones de hipersensibilidad. La administracin subcutnea de insulina puede inducir lipoatrofia o lipohiperatrofia. La lipoatrofia se debe a un fenmeno inmune, ocurre con mayor frecuencia con las menos purificadas, puede revertir mediante la inyeccin de insulina animal purificada o humana en la zona afectada. La lipohiperatrofia aparece como respuesta lipognica del tejido, con desarrollo de grasa subcutnea en zonas de inyeccin repetida de insulina. Se evita modificando el punto de inyeccin sin olvidar que la absorcin puede modificarse por esta razn. La aparicin de resistencia aguda o crnica al tratamiento por diversas causas, tales como obesidad, embarazo, infeccin, causas inmunolgicas, etc..., puede disminuir o desaparecer tras un periodo de supresin o mediante el cambio de insulina bovina por porcina o mejor aun utilizando las preparaciones purificadas. La manifestacin de hipoglucemia con sntomas derivados de un aumento de actividad simpaticomimtica, puede ser precipitada por dosis excesivas de insulina, o por cambio de insulina de diferente procedencia, entre otras causas. Si no se trata esta hipoglucemia puede dar lugar a convulsiones y coma, que no deben confundirse con el coma hiperglucmico. Una hiperinsulinemia crnica origina una hipoglucemia inicial que induce la liberacin de glucagn, catecolaminas, corticoides adrenales y hormona de crecimiento. Estas hormonas antagonizan la insulina y aparece una hiper-
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c) ADH: diversos frmacos provocan sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) tales como clorpropamida, carbamazepina, clofibrato, vincristina, antidepresivos tricclicos, sulfonilureas, anestsicos, barbitricos, difenilhidantona, as como etanol y nicotina. d) Se ha asociado la aparicin de hipercalcemia e hiperparatiroidismo con la administracin de sales de litio y de furosemida (sta ltima en neonatos). La liberacin de parathormona se estimula por catecolaminas b-adrenrgicas, dopamina, secretina y prostaglandina E1, ya que activan la adenilciclasa y dan lugar a concentraciones elevadas de AMP cclico. Por el contrario, el calcio, las catecolaminas (b-adrenrgicas y prostaglandina F2a inhiben la liberacin de parathormona por inhibir la acumulacin de AMP cclico en las clulas paratiroideas. Otros medicamentos que tienen efecto inhibidor son la vimblastina, la colchicina y el probenecid. e) Entre los frmacos que alteran la funcin tiroidea podemos citar tionamidas, tiouracilo, perclorato potsico y yodo que pueden inducir hipotiroidismo. Asimismo el litio puede alterar tambin la funcin tiroidea y los b-bloqueantes alteran los resultados del test de funcin tiroidea. Entre los agentes bocigenos destacan carbimazol, metamizol, propiltiuracilo, metiltiuracilo, aminoglutetimida, percloratos, etionamidas, resorcinol, cobalto, litio, yodo, yodopirina. f) La causa ms frecuente de hiperaldosteronismo secundario con hipertensin es el tratamiento con diurticos. En cuanto a hipoaldosteronismo yatrognico se ha asociado con tratamiento con heparina subcutnea. g) La administracin de levodopa altera el ritmo circadiano del cortisol. h) Una de las causas ms frecuentes del sndrome de Cushing producido por frmacos es la administracin de corticoides de forma mantenida y a dosis altas. La enfermedad de Addison por causa yatrognica es poco frecuente siendo los citotxicos y los bloqueadores de la esteroidognesis (metopirona y aminoglutetimida) los frmacos implicados en este caso. i) Adems de la propia administracin exgena de insulina y el tratamiento prolongado con sulfonilureas, existen varios agentes farmacolgicos que se han citado como causas de hipoglucemia: sulfonamidas, cloranfenicol, oxitetraciclina, salicilatos, fenilbutazona, deri-
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vados cumarnicos, probenecid, haloperidol, clorpromazina, propoxifeno, esteroides anablicos e inhibidores de la monoaminooxidasa. El mecanismo de accin de la hipoglucemia puede ser una potenciacin de la accin de las sulfonilureas y de la insulina en pacientes diabticos y en sujetos no diabticos; algunos de estos agentes pueden actuar al interferir con la gluconeognesis. Los b-betabloqueantes producen hipoglucemia probablemente debida al bloqueo adrenrgico que afecta la liplisis y la produccin heptica de glucosa. El efecto contrario, hiperglucemia, puede aparecer con la administracin de frmacos como antidepresivos tricclicos, litio, simpaticomimticos, clonidina, fenotiazinas, diurticos, xantinas y diltiazem. j) La administracin crnica de narcticos se ha asociado a disminuciones sensibles de la secrecin de LH y testosterona en el hombre, al parecer debido a un efecto primario de los opiceos sobre las clulas hipotalmicas. Los narcticos tambin reducen la secrecin de cortisol y estimulacin de prolactina. En cuanto a los frmacos que pueden producir una alteracin sexual destaca el efecto de los antidepresivos tricclicos, diurticos, reserpina, anticonvulsivantes y betabloqueantes que producen una disminucin de la funcin sexual. Con benzodiazepinas y nifedipina se pueden manifestar irregularidades menstruales y tensin premenstrual. La digoxina puede modificar las concentraciones sricas, elevando la de estrgenos y disminuyendo la de LH, as como la concentracin plasmtica de testosterona en el hombre. El ketoconazol es un antifngico que inhibe la sntesis de corticoides y andrgenos al inhibir la C17-20 desmolasa, la colesterol desmolasa y las 11 y 18 hidroxilasas; por ello, ocasionalmente provoca ginecomastia, impotencia y oligospermia. La espironolactona frecuentemente puede producir mastalgia, ginecomastia, amenorrea y metrorragia y, ms raramente, puede provocar hirsutismo e impotencia sexual. Los agentes antineoplsicos pueden producir supresin de la funcin testicular y ovrica, con amenorrea e inhibicin de la espermatognesis. Los agentes alquilantes son los ms txicos para los testculos produciendo aplasia con oligospermia o azoospermia y elevando la concentracin de FSH. Las concentraciones de testosterona son habitualmente normales, pero los valores de LH son a veces elevados.
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El metotrexato parece ser menos txico. Los agentes antineoplsicos en la mujer pueden producir prdida de la lbido, sntomas menopusicos, anovulacin, oligomenorrea o amenorrea. Como en el caso anterior los agentes alquilantes son los ms txicos, pero tambin es importante la accin de busulfn, clorambucilo y ciclofosfamida(78,79).
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TERAPUTICA FARMACOLGICA Y UTILIZACIN CLNICA

1,25(OH)2D3 1500 0,5-2 0,5-1 0,5-1 0,5-1

Duracin efecto (h)

4-10 24-40 10-16 3-7 1-1,5 10-12 9 2-3 11 5-7 1

ALTERACIONES INDUCIDAS POR FRMACOS

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