Qui Micah Eter 3

Qumica Farmacutica I
La condensacin de ciclos (I)
Los anillos heterocclicos condensados con benceno

N H
Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
X N H
2
La condensacin de ciclos (II)
N
N N
Los anillos heterocclicos de cinco trminos, de un heterotomo, condensados con benceno
N N
N
X
N
3
Condensacin de ciclos pi excedentes con anillo de benceno

4 5 6 7
X 1
Formas resonantes y puntos de reaccin
3 2
X= NH; indol X= O; benzofurano X= S; benzotiofeno

X
X= NH; isoindol X= O; isobenzofurano X= S; isobenzotiofeno

5
X:
tes n ere f i s d inal a ic orig m qu iclo X X s c e o r d da hete e i op del Pr

X:
Formas resonantes y puntos de reaccin
Reacciones de los anillos heterocclicos de cinco trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
Reactividad de los anillos
Reacciones frente a electrfilos: S.HetA.E.

Punto de reaccin dependiente del tipo de heterotomo
Zona pi
Zona pipi-excedente
en 3 para indol y benzotiofeno
Zona pi
Zona pipi-excedente
en 2 para benzofurano
10
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (I) sulfonacin

SO3SO3/Piridina
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (II) adicin de Michael
N H
H2C=CHCOCH3
N H
N H
H3C
Piridina como carrier

N H
11
12
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (III) reaccin de Vilsmeier (formilacin)

H O
Inciso: reaccin de Vilsmeier, mecanismo (I)
1 Formacin de agente formilante

N(CH3)2
Cl
HCON(CH3)2 POCl3
Cl
O P Cl
N(CH3)2 HC
N H
N H
OPOCl2
13
14
Inciso: reaccin de Vilsmeier, mecanismo (II)

H O
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (IV) reaccin de Mannich
N H
N H
N(CH3)2 OPOCl2
N(CH3)2 HC OPOCl2
H2CO NH(CH3)2 HCl
N(CH3)2
N H
N H
15
N H
16
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzotiofeno (I) reaccin de acilacin

O CH3
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzotiofeno (II) reaccin de nitracin
CH3COCl/AlCl3 HNO3/AcOH
S
S
NO2
17
18
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzofurano (I) reaccin de Vilsmeier
Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzofurano (II) reaccin de nitracin
HCON(CH3)2/POCl3
CHO
HNO3/Ac2O
NO2
O
19
20
Reacciones frente a nuclefilos
estn sustituidos por grupos que retiran electrones (contrarrestan el car carcter
pipi-excedente)
21
NO reaccionan con nuclefilos a menos que
Ejemplos de estrategias de sntesis de heterociclos de cinco trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
22
Estrategias de desconexin (I) posiciones 3/4a
Estrategias de desconexin (II) posiciones 2/3
23
24
Estrategias de desconexin (III) posiciones 1/2

(I)
Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 2,3-disustituidos: la sntesis de Fischer (I)

R' N H NH2 + O R H N N H R' R N H R' R
25
26
Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 2,3-disustituidos: la sntesis de Fischer (II)

(I) ZnCl2, BF3, PPA, AcOH, ..etc/ Q
Las cetonas en la sntesis de indoles de Fischer

R' R
O
CH3
CH3 CH3
cetonas asimtricas: obtencin de ismeros

CH3 CH3 +
R'
R'
*
CH3
*
N H
: : :
CH3
R N H N R
NH3
N H
N N H
N H
Hidrazona
IndolIndol-2,32,3-disustituido
27
A > acidez, mayor proporci proporcin del

indol menos sustituido
AcOH 100 PPA 50 MeSO3H, P4O10 22
0 50 78
28
Las hidrazonas en la sntesis de indoles de Fischer Hidrazonas nitrgeno: con sustituyentes en meta respecto al
Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 1,2disustituidos: la sntesis de Madelung

(II)
G electroatrayente G electrodonante
ambos is ismeros en similar proporci proporcin mayoritario el is ismero 2,62,6-disustituido

G
(CH3)3CO-K+
CH3 N R''
O R N R''
CH3 G N N H R N H
R+ G N H
Is Ismero 2,4
Is Ismero 2,6
29
orto-alquiltoluididas
30
Ejemplo de equivalentes sintticos y propuesta de mecanismo para indoles 2-sustituidos: la sntesis de Reissert (II)
CH3
OC2H5
O H2 C OC2H5 O NO2
(II)
Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 1,2,3-trisustituidos: la sntesis de Bischler

R'
[H+]
NO2
O
O
OC2H5
O + NH R''
anilina
R' R
H2 C O
Zn/HCl
OC2 H5
R X N R''
-halocarbonilo
NH2
COOC2H5 N H
31
32
Propuesta de mecanismo para la sntesis de Bischler

XH
(III)
propuestas de equivalentes sintticos para indoles sustituidos

R' R O NH R''
orto-(2-oxoalquil)anilinas
R' .. NH R'' X
O R
R' .. N R''
+
O R
H R' OH
+
R' R N R''
R
R''
H+
R' OH H .. N R'' R
H 2O
R' H N
+
H+
R' .. N R'' R
R NH R''
orto-alquinilanilinas
R''
N R''
34
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos 33 Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Anlogos de indol
Anlogos de indol
Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas

O
Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas O
oxindol
N H O
indoxilo
N H
N H
oxindol
O N H indoxilo
O N H O
NH
N H
isatina
35
O
isoindolona
NH
isatina
isoindolona
O
36
Sntesis de anlogos de indol: oxindol (I)

O
Sntesis de anlogos de indol: oxindol (II)

OC2H5
Cl
R N H
R O NO2
R NH2
Cl O
Cl
AlCl3 red. red.
R N H O
R N H
R
O
37
O N H
38
Sntesis de anlogos de indol: isoindol-1-onas

O
NH
RX
O
O O O N
red.
R N R
Los anillos heterocclicos de cinco trminos, de dos heterotomos, condensados con benceno
N N
X X
RNH2
O
39
40
Condensacin de ciclos de cinco trminos, de dos heterotomos, con anillo de benceno

4 5 6 7 3 N 2
X 1
Reactividad de los anillos (I)

N
Zona pi Zona pi
X= NH; bencimidazol X= O; benzoxazol X= S; benzotiazol
N X
X= NH; benzopirazol X= O; benzoisoxazol X= S; benzoisotiazol

41
Zona pi
N X
Zona pi
42
Reactividad de los anillos (II)

N
activaci activacin de posici posicin 2
Estrategias de desconexin (I): afectando N/3
X
activaci activacin de posici posicin 3
N
X
X
N X
desactivaci desactivacin electr electrfilos
por presencia de fragmento C=N
reacciones electrof electroflicas sobre anillo de benceno

43
44
Estrategias de desconexin (II): afectando X/N-N/3
Estrategias de desconexin (III)
N
a a
N
X
a
a a
X
N
a C
45
46
Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de benzopirazol, aplicando la desconexin (I)
Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de benzopirazol, aplicando la desconexin (II)

O
O
OC2H5
O OC2H5 OC2H5
O CH3 N NH2 H
CH3 N N H
NH2
NaNO2
/H+
N H
red
N H
NH2
Cl N N H N H N
OH
O NH N H
POCl3
N H
47
48
Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de bencimidazol, aplicando la desconexin (III)

H N O NH2
NH2
C2H5OOC-CH3
CH3
Los anillos de heterociclos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
NH2
X
N CH3 N H
49
50
Las formas resonantes de la quinolina
Condensacin de ciclos de seis trminos, de un heterotomo, con anillo de benceno

N
N
quinolina
isoquinolina
N
+
sales de quinazolio
N
51
N
52
Las formas resonantes de la isoquinolina
Reactividad de los anillos (I)
Zona pi
Zona pipi-deficiente
N
N
Zona pi
N
Zona pipi-deficiente
N
53
54
Reactividad de los anillos (II)

anillo benc bencnico reacciones electrof electroflicas
N
N
Reacciones de los anillos heterocclicos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
reacciones nucleof nucleoflicas anillo pipi-deficiente

55
56
Analoga con otros ciclos
Ejemplos de reacciones con electrfilos: la nitracin de la quinolina

NO2
reacciones debidas al hetero heterotomo
paralelas a los monoheterociclos

N
ntrico fumante
fuerza b bsica formaci formacin NN-xidos cuaternizaci cuaternizacin N
analoga con piridina

NO2
57
58
Ejemplos de reacciones con electrfilos para la isoquinolina

ntrico fumante
NO2
N
Reactividad de los N-xidos de quinolina e isoquinolina

ntrico fumante 0-10C
N O
NO2 N O
NO2
cido sulfrico
N
N
ntrico fumante 20-50C

O
N O
60
SO3H
59
10
reacciones nucleoflicas: puntos de reaccin
Ejemplos de reacciones nucleoflicas (I)

NaNH2
NuN
NH2
NaNH2
NH2
61
62
Ejemplos de reacciones de sustitucin nucleoflica
Equilibrios prototpicos
EtONa
N
N Cl
OEt
N OH
N H
H2O
OH
63
64
Otras reacciones: oxidacin

KMnO4
HOOC
HOOC
Estrategias de sntesis para heterociclos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
HOOC KMnO4
N HOOC
65
66
11
Estrategias de desconexin para la quinolina (I)
Estrategias de desconexin para la quinolina (II)

R4
R4 R3 N R2 a
a a
N
1,3-dinuclefilo
R4
R3
a a
N R3 R2
R4 R3 R2 1,3-dielectrfilo
aR2
67
68
(I)
Qumica Farmacutica I Ejemplo de sntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina Cl
Ejemplo de sntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina, cont.
Cl
H2 C C
H2C
NH2
Cl
N H PPA
N H
O
OH
POCl3
Oxid
N H
H2/Pd/C
N H
O
69
Cl
70
Ejemplo de sntesis para quinolinas polisustituidas,1

(I)
H3C O O .. NH2 H3C O
1,3-Dicarbonilo
CH3
H3C
O O
Propuesta de mecanismo para la ciclacin en la obtencin de quinolinas polisustituidas

H3C O O CH3
H3C O + HO CH3
CH3
Q
O CH3 H3C O
N H
CH3
-Aminoenona
Arilamina
H3C
N H
CH3
H3C O
.. N H
CH3
S.A.E
-Aminoenona
H3C
CH3
H2SO4 c.c. 95C
H3C
CH3
H3C
O H C OH 3
N H3C O
CH3
H3C
71
N O
CH3
CH3
H2O
H3C
H
72
12
(I)
Inciso: la influencia de las condiciones en el producto final

OC2H5 O .. NH2 O t. a. 5 das
Control termodinmico OC2H5
O 250C
Ejemplo de sntesis para quinolinas polisustituidas, 2

(I)
CH3
O .. N H
CH3
H 2O
CH3
EtOH
-Aminoacrilato
N H
O + H3C H3C CH3 H
CH3
H+, t.a. 5 das

N
CH3 CH3
CH3 O .. NH2 O
Control cintico
CH3 250C O
H 2O
CH3
NH2
140C OC2H5
EtOH
O .. N H
anilina
N H O
carbonilo-,-insaturado
73
74
Propuesta de mecanismo para la obtencin de H quinolinas (I)

+ HO .. NH2 CH2 t. amb. 5 das H H HO + NH2 O + NH2
Propuesta de mecanismo para la obtencin de quinolinas (II)

El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la oxidacin y re-aromatizacin del anillo que contiene el heterotomo C6H5NO2
H OH
H 2O
H
H OH + HO NH +
N H
.. N H
+ H OH2 .. N H
N H
1,2-dihidroquinolina
N H
N
quinolina
H H NH +
1,2-dihidroquinolina Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
75
76

CH3 H3C O + NH2 ZnCl2 /FeCl3 CH2EtOH / Q H3C O N H CH3

O
H3C
+
NH2
H2SO4 (c)
CH2 100-120C
oxidacin As2O3
H3C
O
N
NO2
NO2
CH3 H3C N
C6H5NO2
77
78
13
Inciso: obtencin de acroleina Inciso: los sustituyentes sobre la anilina

HO HO glicerol O H2C H H2C+ O H H2O H2O+ O H HO O H OH H+ H2O+ HO OH H2O + HO OH H+ OH
+
HO
NH2
H+
Si R es electrodonante: ismero 7-sustituido Si R es electroatrayente: ismero 5-sustituido
acroleina H+
79
80
Propuesta de equivalente sintticos para quinolinas polisustituidas

(II)
R4 O NH2 H + R2 O N R2 R3 R4 R3
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (1)

Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 R3, en funcin de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cintico/control termodinmico)
O C6H5 C6H5 NH2 CH3 CH2CH3 KOH ac. EtOH / 0C
+ O
CH2CH3
O-acilanilina
Carbonilo enolizable
En medio bsico y a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
CH3 O
81
Influencia de las condiciones sobre el producto final, cuando en el carbonilo R2 R3

base
O
CH2 CH2CH3 -O
CH2
CH2CH3
CH2CH3
82
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (1), propuesta de mecanismo, medio bsico
O C6H5 NH2 -O CH2 CH3CH3 H5C6 OH N B
-
C6H5
O HB
H5C6
OH
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 R3, en funcin de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cintico/control termodinmico)
O C6H5 CH3 H2SO4 c.c. (cat.) AcOH / calor CH2CH3 base N CH3 CH3 C6H5 + O NH
2
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (2)
N O H2 OH H N
CH2CH3
.. N O H2 C6H5
CH3CH3
H5C6
OH
En medio cido y a temperatura (control termodinmico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enol ms estable (ms sustituido).
CH2CH3
CH2CH3
CH2CH3
CH3
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos
cido
HO
CH3 CH3
CH3 O CH3
CH3 HO CH2
84
CH2CH3
83
14
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (2), propuesta de mecanismo, medio cido +
OH H5C6 OH C6H5 NH2 .. HO .. H5C6 .. N H H5C6 .. N H OH CH3 + OH2 CH3 + OH2 -H2O CH3 CH3 H5C6 OH CH3 OH + NH2 CH 3 H5C6 -H
+
Estrategia de desconexin, sintones y equivalentes sintticos para isoquinolinas (I)
CH3 CH3
.. + N O H2 H H5C6 + N H C6H5 OH
a
a
H
+
O
a
N a
CH3 H CH3
OH CH3 .. N H C6H5 CH3
.
H
R
O H3C O
CH3
CH3 CH3
-H2O
CH3 + N H CH3
base N
CH3 CH3
O
amino acetaldehido
NH2
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos 85 Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
dietilacetal del acetaldehido
NH2
86
Estrategia de desconexin, sintones y equivalentes sintticos para isoquinolinas (II)
Estrategia de desconexin, sintones y equivalentes sintticos para isoquinolina (III)

O C
C
N
a a a
a a a
Cl
C O
Cl
NH2
a
N
H R
NH2
87
88
Estrategia de desconexin, sintones y equivalentes sintticos para isoquinolina (IV)
H C O Cl
Ejemplo de sntesis y propuesta de mecanismo de isoquinolina CH (I) CH

3
CH3 CH3 O O H .. N H2 O 100C
CH3 O O N H OH H
H2O
CH3 O
C
C
O
+ O CH3 O H H
+
a
N
CH3
H2SO4 (c) 100C O
Aldimina
CH3 + OH
a a
N
CH3
CH3CH2OH N
-H
NH3
CH3CH2OH
Imina
N
89
90
15
Ejemplo de sntesis para isoquinolina sustituida

(I)
H3C O H3C H O + N H2 O 95C H3C N CH3 H3C O O CH3
Ejemplo de sntesis para isoquinolina sustituida

(III)
O O CH3 NH2 + CH3 H H O O CH3 N CH3
glioxal H2SO4 (c) P2O5 / 160C

H3C O O O
92
CH3
H3C
N
H
91
dietilacetal del glioxal
Ejemplo de sntesis para isoquinolina

H3C Cl NH2 O N CH3 P4O10 Tetralina Q N CH3
93
Los anillos heterocclicos de seis trminos, de dos heterotomos, condensados con benceno
N N N N N N
Pd / C N CH3 190C
94
Condensacin de ciclos de seis trminos, de dos heterotomo, con anillo de benceno

N N
benzopiridazina
Reactividad de los anillos

N N
N N benzopirazina N N
benzopirimidina
95
anillo benc bencnico reacciones electrof electroflicas
N N
reacciones nucleof nucleoflicas anillo pipi-deficiente
N
96
16
Estrategia de desconexin, sintones y equivalentes sintticos para benzopiridazina

O
Ejemplo de sntesis para benzopiridazina (I)
* a
R R
O H NH2NH2.H2O
N N
N N
a
a a
O
H O H2O
N N
* NH2NH2.H2O
97
98
Ejemplo de sntesis para benzopiridazina (II)

O OC2H5 NH2NH2.H2O OC2H5 O
O O NH NH OH OH N N
Estrategia de desconexin, sintones y ejemplo de equivalentes sintticos para benzopirimidina

N
*
N
NH2 NH2 O
a a
N
POCl3
Cl
a a * ClCOCl
N N
N N Cl
99
100
Ejemplo de sntesis para benzopirimidina

NH2 NH2 O
O H N NH
ClCOCl
N N OH
OH
Estrategia de desconexin, sintones y ejemplo de equivalentes sintticos para benzopirazina

N
NH2 NH2
a a a a
CH2 CH2
POCl3
N
N N
Cl
N N
Cl
* O
O
OC2H5
OC2H5
101
102
17
Ejemplo de sntesis para benzopirazina
NH2 O
OC2H5
H N
OH
NH2 O
OC2H5
N H
OH
POCl3
N N Cl
Cl
103
18

Qui Micah Eter 3

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Qumica Farmacutica I

La condensacin de ciclos (I)

Los anillos heterocclicos condensados con benceno

La condensacin de ciclos (II)

Los anillos heterocclicos de cinco trminos, de un heterotomo, condensados con benceno

Condensacin de ciclos pi excedentes con anillo de benceno

Formas resonantes y puntos de reaccin

X= NH; indol X= O; benzofurano X= S; benzotiofeno

X= NH; isoindol X= O; isobenzofurano X= S; isobenzotiofeno

tes n ere f i s d inal a ic orig m qu iclo X X s c e o r d da hete e i op del Pr

Formas resonantes y puntos de reaccin

Reactividad de los anillos

Reacciones frente a electrfilos: S.HetA.E.

en 3 para indol y benzotiofeno

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (I) sulfonacin

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (II) adicin de Michael

Piridina como carrier

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (III) reaccin de Vilsmeier (formilacin)

Inciso: reaccin de Vilsmeier, mecanismo (I)

1 Formacin de agente formilante

Inciso: reaccin de Vilsmeier, mecanismo (II)

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para indol (IV) reaccin de Mannich

H2CO NH(CH3)2 HCl

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzotiofeno (I) reaccin de acilacin

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzotiofeno (II) reaccin de nitracin

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzofurano (I) reaccin de Vilsmeier

Ejemplos de reaccin S.HetA.E. para benzofurano (II) reaccin de nitracin

Reacciones frente a nuclefilos

NO reaccionan con nuclefilos a menos que

Estrategias de desconexin (I) posiciones 3/4a

Estrategias de desconexin (II) posiciones 2/3

Estrategias de desconexin (III) posiciones 1/2

Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 2,3-disustituidos: la sntesis de Fischer (I)

Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 2,3-disustituidos: la sntesis de Fischer (II)

Las cetonas en la sntesis de indoles de Fischer

cetonas asimtricas: obtencin de ismeros

A > acidez, mayor proporci proporcin del

AcOH 100 PPA 50 MeSO3H, P4O10 22

Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 1,2disustituidos: la sntesis de Madelung

ambos is ismeros en similar proporci proporcin mayoritario el is ismero 2,62,6-disustituido

Ejemplo de equivalentes sintticos para indoles 1,2,3-trisustituidos: la sntesis de Bischler

Propuesta de mecanismo para la sntesis de Bischler

propuestas de equivalentes sintticos para indoles sustituidos

Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas

Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas O

Sntesis de anlogos de indol: oxindol (I)

Sntesis de anlogos de indol: oxindol (II)

AlCl3 red. red.

Sntesis de anlogos de indol: isoindol-1-onas

Condensacin de ciclos de cinco trminos, de dos heterotomos, con anillo de benceno

Reactividad de los anillos (I)

X= NH; bencimidazol X= O; benzoxazol X= S; benzotiazol

X= NH; benzopirazol X= O; benzoisoxazol X= S; benzoisotiazol

Reactividad de los anillos (II)

Estrategias de desconexin (I): afectando N/3

por presencia de fragmento C=N

reacciones electrof electroflicas sobre anillo de benceno

Estrategias de desconexin (II): afectando X/N-N/3

Estrategias de desconexin (III)

Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de benzopirazol, aplicando la desconexin (I)

Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de benzopirazol, aplicando la desconexin (II)

Ejemplo de equivalentes sintticos para la sntesis de bencimidazol, aplicando la desconexin (III)

Las formas resonantes de la quinolina

Condensacin de ciclos de seis trminos, de un heterotomo, con anillo de benceno