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REACCIONES ALRGICAS EN ANESTESIA

A. Criado*, A. Seiz*, JR. Ortiz**
*Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.

INTRODUCCIN La anestesiologa aporta unas caractersticas farmacolgicas especiales en la prctica de la medicina. La mayora de los frmacos empleados son, no-teraputicos, potencialmente letales y poseen un margen o ndice teraputico/txico muy estrecho. Adems, todos ellos tienen un riesgo potencial de provocar reacciones adversas. Muchos de los frmacos utilizados en anestesia, excepto los agentes inhalatorios, pueden inducir liberacin de histamina y ser responsables de reacciones alrgicas. Estas respuestas pueden ser debidas a una reaccin farmacolgica adversa (reaccin anafilactoide), o a un mecanismo inmunolgico mediado por anticuerpos IgE, que precisan de una exposicin previa a la molcula responsable de la sensibilizacin (reaccin anafilctica). Clnicamente el mediador ms importante en las reacciones anafilactoides es la histamina, mientras que en las reacciones anafilcticas verdaderas, el contacto de la molcula sensibilizante (hapteno) con los anticuerpos IgE formados por contacto previo, es capaz de desencadenar una gran liberacin de mediadores (leucotrienios, prostaglandinas, serotoninas, etc.). Las reacciones anafilcticas son habitualmente las ms severas y graves(1). La incidencia de reacciones alrgicas graves en anestesia es del 1/3.500 anestesias con una mortalidad del 5-6%. En un 60% son de tipo anafilctico. Su diagnstico slo puede realizarse por estudios inmunoalrgicos(2,3).

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REACCIONES A FRMACOS Reacciones adversas El riesgo de una reaccin adversa es una consecuencia inevitable de la propia administracin del frmaco. Algunos estudios revelan que hasta un 30% de los pacientes mdicos ingresados, desarrollan algn tipo de reaccin adversa a medicamentos durante su perodo de hospitalizacin. Estas reacciones adversas en un 80% de los casos son predecibles, y se deben a la propia accin del frmaco. Suelen ser dosis-dependiente y se corresponden con los efectos secundarios descritos para cada frmaco. Reacciones alrgicas Corresponden el 20% restante de las reacciones a frmacos. Habitualmente no son predecibles, tampoco son dosis-dependiente, ni tienen relacin con la accin farmacolgica del medicamento. Suelen estar relacionadas con una respuesta inmunolgica del individuo. Cuando la reaccin alrgica est mediada por anticuerpos se denomina anafilctica. Cuando los anticuerpos no son responsables de la reaccin o no pueden ser demostrados se denominar anafilactoide. Clnicamente es imposible diferenciar ambas reacciones y el diagnstico deber realizarse por tcnicas inmunoalrgicas. De acuerdo con estos criterios, las reacciones alrgicas se clasifican en: reacciones anafilcticas mediadas por anticuerpos IgE y reacciones anafilactoides no mediadas por IgE (activacin leucocitaria, liberacin de histamina). Reaccin anafilctica IgE Se precisa un contacto previo del antgeno con el organismo, que provoque la sensibilizacin con produccin de anticuerpos IgE que se localizarn en los mastocitos y clulas basfilas. En un contacto posterior el complejo Ag-Ac provoca la activacin leucocitaria con liberacin de histamina y numerosos mediadores qumicos (leucotrienios, prostaglandinas, quininas, etc.), desde los grnulos de los mastocitos y basfilos desarrollndose el cuadro anafilctico. La severidad y el comienzo de los sntomas est en relacin con la especificidad de los mediadores en los rganos diana (cardiovascular, pulmonar y cutneo). Existen variaciones individuales en las manifestaciones clnicas y severidad de la anafilaxia. Reacciones alrgicas no mediadas por IgE Algunos mecanismos pueden desencadenar liberacin de mediadores y provocar cuadros clnicos similares a los anafilcticos: *Activacin leucocitaria de los neutrfilos Puede ocurrir a travs de la activacin del complemento por mecanismo inmunolgico (IgM, IgG) o no inmunolgico (endotoxinas, complejo heparina-protamina, etc.). Las fracciones C3 y C5 del complemento, tambin denominadas anafilatoxinas, son capaces al activarse, de provocar la liberacin de histamina de los mastocitos y clulas basofilas que producen aumento de
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la permeabilidad capilar y contraccin del msculo liso. La fraccin C5a provoca activacin y agregacin de leucocitos y plaquetas, cuyos agregados desencadenan liberacin de diversos mediadores. Estos mecanismos se han atribuido a las reacciones provocadas por las transfusiones y por la protamina. * Liberacin histamnica por va no inmunolgica Muchos frmacos administrados perioperatoriamente liberan histamina en relacin a la dosis y sin que intervengan mecanismos inmunolgicos. Se han implicado en su aparicin la degranulacin de los mastocitos sin activacin de los basfilos, as como la participacin de algunos receptores opiceos. La administracin de morfina, atracurio y vancomicina puede liberar histamina produciendo vasodilatacin y urticaria a lo largo de la vena administrada.

INCIDENCIA En la consulta de anestesia hasta un 10% de los pacientes puede referir algn tipo de alergia a cualquier frmaco y son especialmente atribuidas a los antibiticos (40-50%) y analgsicos (15-25%). Tan slo un 10% es referido a los anestsicos. Sin embargo, los estudios alergolgicos realizados en estos pacientes, indican que la mayora de los cuadros que describen se deben a reacciones adversas a medicamentos y que slo un 3-10% son verdaderas reacciones alrgicas(4-12). Probablemente la incidencia de reacciones alrgicas en anestesia sea del 0,5-2% y la de cuadros anafilcticos graves entre 1/3.000 a 1/10.000 anestesias(1,12). Existen factores predisponentes que incrementan el riesgo de presentar reacciones de anafilaxia (Tabla I).
Tabla I Factores de riesgo alrgico Edad entre 30-50 aos Sexo femenino: 4:1 Antecedente de atopias Estados de hiperansiedad Exposiciones repetidas a alergenos

1. Edad: son ms frecuentes en personas jvenes entre 30-50 aos. En nios son menos frecuentes por la inmadurez del sistema inmune y por la menor probabilidad de exposiciones previas. 2. Sexo: son 4 veces ms frecuentes en mujeres que en varones, quizs por una mayor exposicin a agentes alergnicos (tintes, detergentes, guantes de goma, etc.). 3. Antecedentes de atopia (asma bronquial, fiebre del heno, alergia alimentaria, etc.). 4. Estados de ansiedad. 5. Exposicin repetida a frmacos o sustancias alergnicas, especialmente con intervalos superiores a 2 semanas.
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En cualquier caso, en estos grupos considerados de riesgo no existe indicacin de realizar estudios alrgicos exhaustivos, test de provocacin, ni siquiera profilaxis ante el riesgo de posibles reacciones no constatadas. Existen factores o situaciones que cuando se asocian a la reaccin alrgica aumentan su severidad, como ocurre en pacientes tratados con -bloqueantes, reacciones en el transcurso de una anestesia epi o intradural por el bloqueo simptico aadido, y pacientes con asma bronquial en los que se incrementa exageradamente el grado de broncoespasmo. Prcticamente todos los frmacos utilizados en anestesia, tanto anestsicos, como otros de uso habitual (antibiticos, coloides, derivados sanguneos, ltex, etc.) han sido involucrados en reacciones alrgicas (Tablas II y III). De estas reacciones, un 30% son anafilcticas (mediadas por IgE especficas), un 45% es por histaminoliberacin no especfica y en el 25% no se identifica el mecanismo(11).
Tabla II Reacciones alrgicas en anestesia. Estudio epidemiolgico en Francia (Laxenaire2) 1984-9 Agente Relajante muscular Ltex Hipnticos Opioides Coloides Antibiticos Otros n=821 81% 0,5 11 3 0,5 2 2 1990-1 n=813 70% 12,5 6 1,7 4,6 2,6 2,6 1992-3 n=1.030 60% 19 8 3,5 5 3,1 1,4

Tabla III

Relajantes musculares y anafilaxia Suxametonio Atracurio Vecuronio Pancuronio Alcuronio 42% 23% 21% 8% 6%

La mayor incidencia de reacciones alrgicas por anestsicos se debe a los relajantes musculares (60%), especialmente al suxametonio, atracurio y vecuronio, aunque su distribucin se debe a la frecuencia de uso de cada uno. Se ha encontrado sensibilidad cruzada entre los relajantes en el 60-80% de los pacientes, debido a su estructura qumica comn del ion amonio. Muchos cosmticos, tintes y detergentes poseen amonios cuaternarios en su composicin y pueden actuar como sensibilizantes, lo que explica las reacciones anafilcticas en la primera exposicin a los relajantes musculares y su mayor incidencia en mujeres(6,12,15,16). Entre los barbitricos se ha observado reactividad cruzada entre ellos, y las exposiciones previas son un factor predisponente.
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La alergia a los anestsicos locales se ha descrito para el grupo ster (procana), pero son excepcionales para el grupo amida (lidocana, mepi y bupivacana). Su incidencia es muy baja (0,5%) y en ocasiones las reacciones se han atribuido a los conservantes y aditivos (metilparabeno y metabisulfitos). No existe reactividad cruzada entre ambos grupos(10-17). La incidencia de alergia al ltex se ha visto incrementada en los ltimos aos especialmente en personas con historia de contacto crnico con materiales que poseen ltex, en pacientes con intervenciones mltiples (espina bfida y malformaciones genitourinarias), entre el personal sanitario de quirfanos y entre trabajadores del caucho(18-20). Deber de sospecharse siempre en pacientes que refieran alergia a frutas (castaa, pltano, kiwi, aguacate), o dermatitis de contacto a productos de goma. Su incidencia real est subestimada, porque muchos de sus cuadros clnicos intraoperatorios pasan desapercibidos o no se diagnostican.

CLNICA La sintomatologa clnica suele ser independiente del mecanismo de reaccin, aunque las reacciones anafilcticas (mecanismo inmunolgico por IgE) no dependen de la dosis administrada, y la reaccin puede autoperpetuarse precisando mayor cantidad de adrenalina para bloquear el crculo de activacin de mediadores. Las reacciones anafilactoides tienden a ser autolimitadas (al cesar la administracin del antgeno), por la corta vida media de la histamina. Los sntomas suelen aparecer a los pocos minutos de la administracin del frmaco. Cuando se producen de forma ms tarda en la fase de mantenimiento anestsico, habr que sospechar una reaccin al ltex. Algunas reacciones se han descrito al final de la ciruga ortopdica tras la liberacin del torniquete y son debidas a los antibiticos utilizados para desinfectar la herida quirrgica. Las primeras manifestaciones de la anafilaxia se producen en las zonas con concentraciones ms altas de mastocitos, como ocurre en piel y mucosas, pulmn, sistema cardiovascular y tracto digestivo. Los signos muco-cutneos aparecen en el 70% de las reacciones, la afectacin circulatoria (hipotensin y taquicardia) en el 85% y el broncoespasmo en un 35%. En las formas menos graves predomina la taquicardia con hipotensin y los signos cutneos preferentemente en trax, aunque pueden generalizarse rpidamente. En las formas severas puede desencadenarse un cuadro de shock anafilctico cuya mortalidad es del 5-6%(7,11,13,14). Generalmente, con la administracin de adrenalina, la clnica revierte al cabo de 1 hora sin secuelas, pero en algunos casos el shock es refractario a la adrenalina, especialmente en pacientes tratados con -bloqueantes, necesitndose entonces infusin importante de lquidos y altas dosis de adrenalina. La evolucin depender de la precocidad y eficacia del tratamiento instaurado. Los signos clnicos de hipotensin, taquicardia y laringoespasmo pueden persistir durante horas a pesar del tratamiento. El shock anafilctico puede volver a reproducirse en las primeras 24 horas hasta en un 20% de los pacientes, por lo que debern permanecer vigilados en una Unidad de Reanimacin.
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DIAGNSTICO (Tabla IV)

Tabla IV Pauta diagnstica en la anafilaxia INMEDIATA X X 1 HORA X X X X 6-8 SEMANAS

Triptasa srica Histamina plasmtica Metilhistamlna urinaria Ac IgE especficos Tests cutneos

X X

El primer objetivo es demostrar el mecanismo responsable de la reaccin, para confirmar el diagnstico de la anafilaxia, mediante pruebas que confirmen la degranulacin de los mastocitos. Bsicamente deberemos medir: 1. Triptasa srica. Es una proteasa presente en los mastocitos que se eleva tras la degranulacin, alcanza el pico mximo a la hora, decrece a las 10 horas y retorna a las cifras basales (< 1 ng/ml) a las 24 horas de la reaccin. Es tambin detectable postmortem. 2. Histamina plasmtica. Se eleva a los 5 minutos de la reaccin y desaparece rpidamente a los 15-20 minutos, excepto cuando el shock es severo, ya que su metabolizacin est enlentecida. Concentraciones superiores a 100 ng/ml, sugieren el diagnstico de reaccin alrgica. 3. Metilhistamina urinaria. Es el principal metabolito de la histamina. Se detecta en la primera miccin y permanece elevado a las 24 h de la reaccin. Es un buen indicador de la liberacin de histamina en el plasma. En caso de no poder realizar estas determinaciones inmediatamente se debern congelar las muestras de suero, plasma y orina a -20C, para estudios posteriores. El segundo objetivo diagnstico es identificar el agente responsable. Este estudio retardado se realiza a las 6-8 semanas mediante: 1. Titulacin de IgE especfica. Se realiza por radioinmunoensayo (RAST) incubando el suero del paciente con anticuerpos IgE sobre una fase slida que lleva fijados los posibles antgenos causantes. Actualmente existen kit comercializados para relajantes musculares, ltex, tiopental, propofol, morfina, petidina, protamina, gelatinas y antibiticos. Esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad altas y correlaciona bien con los tests cutneos. 2. Pruebas cutneas. Se deben realizar sobre piel no pigmentada y junto a la sustancia a estudiar, se realiza un control positivo con histamina y el negativo con suero fisiolgico. La lectura se realiza a los 15 minutos. Habitualmente se realizan 2 tipos de tests: a) Prick test. Consiste en inocular el frmaco sin diluir en el antebrazo. Se considera positivo cuando el edema cutneo es > 2 mm o superior al 50% del testigo positivo. Al ser la puncin epidrmica no pasa el alergeno al torrente circulatorio, no existiendo riesgo de anafilaxia ni sensibilizacin. b) Intradermorreaccin. Se realiza habitualmente en la espalda, por inyeccin intradrmica de 0,05-1 ml, de distintas diluciones de la sustancia o frmaco. Se conside24

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ra positivo un habn > 9 mm. Puede haber falsos positivos con frmacos liberadores de histamina. Las pruebas cutneas permiten identificar el agente causal en el 75-90% de los casos. La sensibilidad para los relajantes musculares es hasta del 98%. Las pruebas de provocacin estn prcticamente desaconsejadas, excepto para los anestsicos locales(1,12,17). El diagnstico en alergia siempre tiene un apoyo bsico en la historia clnica, en la secuencia de los hechos y en su causalidad. Los tests in vivo o in vitro servirn para confirmar los diagnsticos clnicos. En todos los casos se deber proporcionar a los pacientes un informe completo, de los agentes responsables, del tipo de reaccin y de las alternativas o frmacos seguros.

TRATAMIENTO El tratamiento inicial debe orientarse a identificar al agente responsable (anestsico, coloides, sangre, ltex, etc.), para suprimir su administracin y estabilizar los sntomas cardiovasculares y respiratorios. (Tabla V).
Tabla V INICIAL Identificar y suprimir la administracin del antgeno Mantener la va area, y O2 100% Expansin de volemia (2-4 L cristaloides si hipotensin) Adrenalina: 5-10 g en bolo si hipotensin 0,1-0,5 mg i.v. si colapso cardiovascular Retirar los agentes anestsicos SECUNDARIO 0,25-1 g de hidrocortisona 1-2 g de metilprednisolona Bicarbonato (0,5-1 mEq/kg) si hipotensin y acidosis Adrenalina infusin: 0,1-1 g/kg/min segn efecto Broncodilatadores: aminofilina i.v. y/o salbutamol aerosol Antihistamnicos: 0,5-1 mg/kg difenidramina Evaluar va area previa extubacin Corticoides: Tratamiento de la reaccion anafilctica

La reposicin de la volemia debe ser rpida y enrgica (cristaloides y coloides), para compensar el descenso brusco de las resistencias vasculares perifricas. Colocar al paciente en posicin de Trendelemburg puede favorecer el retorno venoso. La adrenalina es el frmaco de eleccin para el tratamiento de la hipotensin, broncoespasmo y el angioedema. En ocasiones cuando el shock es refractario se precisa asociar infusin de noradrenalina (0,1-1 g/kg/min) para preservar el riesgo cerebral y coronario. Los pacientes con bloqueo simptico por anestesia epi o intradural, requieren, para su control, dosis muy altas de catecolaminas y reposicin ms agresiva de la volemia.
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Las arritmias suelen ser secundarias a la hipoxemia, hipercapnia, al tratamiento catecolamnico o a la presencia de una cardiopata de base. Su tratamiento ser sintomtico, intentando eliminar la causa desencadenante y con el antiarrtmico ms indicado. Los antagonistas del calcio pueden estar indicados por su efecto antagnico de las arritmias provocadas por la histamina. El broncoespasmo puede ser una complicacin difcil de tratar si no mejora con adrenalina. Se utilizar salbutamol y aminofilina, siendo los agentes anestsicos halogenados una buena alternativa teraputica. Los corticoides, aunque quizs en la fase aguda no sean demasiado eficaces, tienen gran utilidad para inhibir los componentes tardos de la reaccin. En ocasiones algunos signos y sntomas, como hipotensin, disfuncin ventricular derecha, hipertensin pulmonar, obstruccin de va area y estridor larngeo persisten durante 5 a 30 horas a pesar de mantener el tratamiento. Tambin pueden aparecer recurrencias, por lo que es aconsejable mantener la vigilancia de estos pacientes al menos durante 24 horas en la Unidad de Reanimacin(1,2l).

PROFILAXIS EN EL PACIENTE ALRGICO La nica medida realmente eficaz para prevenir una reaccin anafilctica en pacientes alrgicos, es evitar el contacto con el agente desencadenante, de ah la importancia que tiene una cuidadosa historia clnica para descartar reacciones previas, o investigar alergias cruzadas en pacientes con intolerancia a cosmticos, tintes, detergentes, y determinadas frutas. Es muy importante diferenciar las reacciones alrgicas previas de las intolerancias a determinados frmacos que son reflejo de su propio efecto farmacolgico o de sus efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad graves ocurren con ms frecuencia en pacientes con antecedentes de alergia, atopias o asma bronquial, sin embargo, se ha demostrado que la premedicacin de estos pacientes con corticoides, no es eficaz para evitar la posible aparicin de reacciones anafilcticas perioperatorias. La preparacin con corticoides y antihistamnicos, se utiliza en pacientes con alergia a sustancias activadoras del complemento o histamino-liberadoras, como ocurre con los contrastes yodados. Igualmente se ha recomendado en pacientes con alergia al ltex, por la dificultad de garantizar en quirfano un ambiente libre de este alergeno, a pesar de las precauciones que se suelen adoptar. Dado que la alergia a ltex se ha incrementado en los ltimos aos, se recomienda tener siempre disponible un equipo especial en el rea quirrgica de material que incluya: circuitos del respirador, guantes, tubos traqueales, mascarillas, sistemas de sueros, jeringas, sondas nasogstricas y vesicales, fonendoscopios y manguitos de tensin que no contengan ltex en su composicin, as como evitar cualquier vial multidosis de medicacin o sueros con tapn de goma que deban ser pinchados. La profilaxis medicamentosa (Tabla VI) puede dar una falsa sensacin de seguridad, ya que no se ha demostrado que evite la aparicin de anafilaxia intraoperatoria(22). En pacientes diabticos que reciben insulina-protamina (NPH), tienen un riesgo de 10 a 30
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Tabla VI

Profilaxis preoperatoria en pacientes con riesgo alrgico Prednisona Difenhidramina Ranitidina 1-2 mg/kg/24 h (en 3 dosis) 4 mg/kg/24 h (en 4 dosis) 3 mg/kg /24 h (en 3 dosis)

Iniciar profilaxis 24 horas antes Continuar profilaxis 24 horas postoperatoriamente

veces superior de reaccin anafilctica cuando se les administra protamina para revertir la heparina. Sin embargo, la incidencia de reacciones graves no alcanza el 2%(23). Los antihistamnicos son aconsejables para prevenir la liberacin de histamina, pero no evitan las reacciones anafilcticas inmunolgicas Ag-Ac. Actualmente no existen frmacos eficaces que eviten la sntesis de histamina, pero el cromoglicolato sdico (Intal) inhibe la degranulacin de los mastocitos. Los antihistamnicos ms eficaces son los que bloquean los receptores H1 (Atarax, Triludan e Hismanal). La utilizacin de los anti H2 (cimetidina, o ranitidina) est ms controvertida por sus efectos bronquiales y por la inhibicin del sistema enzimtico microsomal heptico. En los estados de hiperansiedad, que favorecen la liberacin de histamina, se recomienda una premedicacin adecuada con benzodiazepinas. La profilaxis con corticoides est muy controvertida. Slo suelen utilizarse en las alergias a contrastes yodados y ocasionalmente al ltex. En los pacientes con riesgo de histaminoliberacin deben preferirse los agentes inhalatorios y los anestsicos menos histaminrgicos (Tabla VII).
Tabla VII Anestsicos poco histaminoliberadores Halogenados inhalatorios Hipnticos: etomidato, propofol y benzodiazepinas Mrficos: fentanilo y alfentanilo Neurolpticos: droperidol Relajantes: vecuronio y pancuronio Anestsicos locales amidas: lidocana y bupivacaina

Las tcnicas anestsicas locorregionales son una buena alternativa en pacientes alrgicos o con factores predisponentes. La anestesia epidural se ha recomendado combinada con la general, en intervenciones que precisen relajacin muscular, en pacientes con alergia a relajantes musculares.

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