UNIVERSIDAD CATOLICA DEL MAULE FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL NIMO

Erick Herrera, Mirta Jara, David Lagos, Vanesa Mansilla, Javier Martin, Andrea Paitrur, Nicols Ramrez, Renato Rodrguez, Yesica Sagredo, Alexander Vega. Salud Mental y Psiquiatra Talca, Noviembre 29 de 2010

CONTENIDO
CONTENIDO.........................................................................................................................2 INTRODUCCION................................................................................................................... 4 ANTIDEPRESIVOS.................................................................................................................4 INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (IMAO).........................................................5 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)........................7 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (ISNA)...............................................................................................................................8 ANTIDEPRESIVOS MISCELANEOS......................................................................................9 Trazodona.........................................................................................................................10 La Trazodona es un frmaco antidepresivo de segunda generacin del grupo de las fenilpiperacinas de los antagonistas e inhibidores de la recaptacin de serotonina (AIRS), con efecto ansioltico e hipntico. Acta fundamentalmente como antagonista del receptor 5-HT2A y ello produce beneficios teraputicos en pacientes con ansiedad y depresin. ........................................................................................................................10 Los efectos inhibitorios de la Trazodona sobre la recaptacin de la serotonina y los receptores 5-HT2C son relativamente leves, aproximadamente 15 veces menor que para el receptor 5-HT2A, y ese efecto contribuye muy poco sobre sus acciones teraputicas(25). Por esa razn, la Trazodona no tiene propiedades similares a otros inhibidores de la recaptacin de la serotonina25 y por lo tanto, no suele estar asociado con aumento de peso y mayor apetito como en el caso de otros antagonistas del 5-HT2C incluyendo la mirtazapina ................................................................................................10 Se absorbe bien despus de su administracin oral teniendo un peak sanguneo aproximadamente a la hora de ser ingerida. La absorcin suele ser retardada por la comida. La vida media de eliminacin es bifsica, la primera fase es de 3 a 6 horas y la subsiguiente fase es de 5 a 9 horas. El metabolismo de la Trazodona es extensa en 3 o 4 metabolitos identificados en el cuerpo humano, algunos de los cuales pueden contribuir a los efectos adversos del medicamento.............................................................................10 Bupropion.......................................................................................................................... 10 El Bupropion es un frmaco antidepresivo con propiedades psicoestimulantes. Qumicamente es una fenetilamina, emparentada estructuralmente tanto con las aminoketonas como con las anfetaminas. Es un derivado de la droga dietilpropion, un anorexgeno anfetamnico. Las acciones desinhibitorias o estimulantes del Bupropion probablemente estn relacionadas a su analoga estructural con molculas psicoestimulantes potentes como la metcatinona y la metanfetamina............................10 Es un inhibidor selectivo de la recaptacin de dopamina y noradrenalina. Se postula que los efectos clnicos slo parcialmente se deben a la actividad de la droga, ya que el Bupropion es adems, una pro-droga. Como producto del metabolismo de la droga 2

madre, se sintetizan en el organismo al menos tres metabolitos activos, uno de los cuales sera el responsable de buena parte de los efectos clnicos. La biotransformacin del Bupropion en el hgado da como producto al compuesto hidroxibupropion, un inhibidor de recaptacin de DA y NA equipotente. La vida media de la droga madre y de los metabolitos activos es de 20 a 37 horas...........................................................................10 Est indicado para el tratamiento de la depresin (su efectividad ms all de las 8 semanas no ha sido evaluada en ensayos controlados), para la deshabituacin tabquica (6-7 semanas) y como frmaco de segunda lnea en el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad. ........................................................................................................... 11 Por su propiedad activante (estimulacin del sistema dopaminrgico), puede producir agitacin e insomnio. Otras reacciones adversas comunes son: sequedad de boca, cefaleas, temblor, inhibicin del apetito, nerviosismo, euforia, mialgias, palpitaciones, reduccin de peso............................................................................................................. 11 Nefazodona.......................................................................................................................11 La nefazodona es estructuralmente similar a la Trazodona, pero ocasiona menos sedacin e hipotensin ortosttica. Es igual de eficaz que otros antidepresivos, pero carece de la cardiotoxicidad que presentan la mayor parte de los antidepresivos tricclicos. Adems, el insomnio y la inhibicin del sueo REM, frecuentes en el caso de los inhibidores de la recaptacin de serotonina, no son frecuentes con la nefazodona.....................................11 Los efectos farmacolgicos de la nefazodona se deben a su antagonismo de la serotonina en los receptores de tipo 2 (5-HT2) post-sinpticos y, en menor grado, a su inhibicin presinptica de la recaptacin de serotonina (igual que la fluoxetina). Ambos mecanismos incrementan la cantidad de serotonina disponible para interaccionar con los receptores 5HT. Adicionalmente, la nefazodona antagoniza los receptores a1-adrenrgicos, lo que produce sedacin, relajacin muscular, hipotensin, taquicardia refleja y algunos cambios poco importantes del ECG. La nefazodona no muestra una afinidad significativa hacia los receptores benzodiazepnicos, colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, a2adrenergicos o b-adrenrgicos. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, el efecto farmacolgico de la nefazodona puede tardar varias semanas en instaurarse.................11 Despus de su administracin oral, la nefazodona es rpida y completamente absorbida. Sin embargo, su biodisponibilidad es tan slo del 20% ya que experimenta una intensa metabolizacin heptica de primer paso. Los alimentos retrasan su absorcin y disminuyen an ms su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmticas mximas se producen al cabo de unas horas. La nefazodona se distribuye en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. Este frmaco se une a las protenas del plasma en un 99% y se metaboliza por N-desalquilacin e hidroxilacin aromtica y aliftica a travs de la isoenzima heptica 3A4 del citocromo P450. La hidroxinefazodona tiene el mismo perfil farmacolgico que la nefazodona, mientras que otros metabolitos son menos activos o carecen de actividad. La vida-media plasmtica de la nefazodona es de 2-4 horas mientras que su metabolito hidroxilado tiene una vida-media de 1.5 a 4 horas................................................................................................................................. 11 ESTUDIOS DE ASOCIACION ANTIDEPRESIVOS-TASA DE MORTALIDAD...........................11 ESTABILIZADORES DEL NIMO..........................................................................................12 3

SALES DE LITIO...............................................................................................................13 - Hiptesis de la deplecin de inositolxxxii. El litio puede bloquear el ciclo fosfatidilinositoles al inhibir esta monofosfatasa a concentraciones 0,5-1 mM que esta dentro del intervalo teraputico y, adems, la inhibicin es mayor con concentraciones crecientes del sustrato. Esta propiedad confiere selectividad para la accin de litio en funcin de la intensidad del estimulo sobre el receptor asociado, que dar lugar a mayor o menor produccin de inositolfosfatos. As neuronas sometidas a un alto nivel de estimulacin sern muy sensibles a la accin del litio.. 13 ACIDO VALPROICO.........................................................................................................14 CARBAMAZEPINA............................................................................................................15 OXCARBAZEPINA............................................................................................................16 GABAPENTINA................................................................................................................17 COMENTARIO FINAL...........................................................................................................19 BIBLIOGRAFA....................................................................................................................19 de accin se dar gran importancia a los efectos adversos que puede originar su consumo, los que, como Futuros mdicos, debemos conocer y tener siempre presentes.

INTRODUCCION

En el ltimo tiempo se ha observado un gran aumento en el diagnostico de las patologas psiquitricas a nivel mundial, y dentro de ests, encontramos los trastornos depresivos y los trastornos maniacos. Es este incremento lo que ha llevado a la ciencia mdica a la bsqueda continua de tratamientos, cada vez mejores y ms especficos con el fin ltimo de poder controlar los sntomas y las crisis de cada trastorno. A pesar de los grandes avances moleculares y del gran conocimiento a nivel celular que se ha logrado obtener en los ltimos aos, todava falta mucho por descubrir en el rea de la psiquiatra. Sin embargo, debido a estos avances, se han podido conocer algunas de las bases farmacolgicas de las enfermedades, lo que ha hecho que el camino hacia el control de las patologas sea relativamente ms expedito que antao. En este trabajo se revisaran dos de las grandes familias que se utilizan en el tratamiento de los trastornos depresivos y maniaco, las cuales son: Los antidepresivos y los estabilizadores del nimo. Junto con revisar sus mecanismos 4

ANTIDEPRESIVOS

La utilidad antidepresiva de algunos frmacos comenz a observarse a mediados del siglo XX. En 1953 se describi la accin antidepresiva de un frmaco inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) utilizado en el tratamiento de la tuberculosis, la iproniazida, y en 1957 Khun public un estudio que probaba la eficacia de la imipramina en depresiones endgenas. Posteriormente se desarrollaron los antidepresivos tetracclicos y en los aos 80 los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). En la dcada de los 90 han aparecido nuevos frmacos antidepresivos como la venlafaxina que es un inhibidor de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN), la mirtazapina (antagonista a2) y la reboxetina (inhibidor de la recaptacin de noradrenalina). Las indicaciones de estos frmacos se han extendido a las crisis de angustia, el trastorno obsesivo compulsivo, la fobia social y la bulimia. El trmino antidepresivos, que incluye un

grupo heterogneo de sustancias desde el punto de vista farmacolgico, se ha mantenido para denominar a todo el grupo de frmacos cuyo empleo inicial fue el tratamiento de las depresiones, a pesar de no incluir la amplia gama de indicaciones actuales.i Los antidepresivos se clasifican segn su estructura y mecanismo de accin en: - Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) - Antidepresivos tricclicos Inhibidores selectivos de la recapturacin de serotonina - Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISNA). - Miscelneos (mirtazapina, bupropion, trazodona y nefazodona).

INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (IMAO)

Las Monoamino oxidasas (MAO) son enzimas involucradas en la degradacin (oxidacin) de neurotransmisores (monoaminas), existen 2 sub-tipos, MAO-A que desamina preferentemente noradrenalina y serotonina y MAO-B, que tiene un espectro ms amplio, la dopamina es desaminada igualmente por ambos tipos. Los primeros antidepresivos que existieron fueron los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)ii, y su descubrimiento fue accidental, ya que en el ao 1957 Loomer observ un efecto antidepresivo en un frmaco originalmente antituberculoso, la iproniacidai. Dado que las MAO son enzimas que degradan neurotransmisores, la inhibicin de estas aumentar la cantidad de aminas en el espacio sinptico ii, los primeros IMAO disponibles eran irreversibles y no selectivos, irreversibles porque para que la MAO recuperara su funcin esta deba sintetizarse de novo, y no selectivos dado que no discriminaban entre la MAO-A y la MAO-B, al actuar sobre la MAO-B interfieren con otros procesos metablicos generando as los efectos 5

adversos caractersticos de estos frmacosii. Entre los efectos adversos destacan la hipotensin postural, el aumento de peso, la disfuncin sexual y el insomnio. Durante el tratamiento con IMAO y durante las dos semanas siguientes a la interrupcin del mismo debe evitarse la ingesta de alimentos ricos en tiramina (amina con funcin vasoactiva), ya que pueden inducir (al no poder ser eliminados) crisis adrenrgicas con hipertensin, hiperpirexia, taquicardia, diaforesis, temblor y arritmias cardacaiii. Esta amina se encuentra en quesos, lcteos, vinos, carnes, etc. En la bsqueda de IMAO que no tuvieran los efectos adversos de los IMAO clsicos, sobre todo las temidas crisis hipertensivas por ingestin de alimentos ricos en tiramina, se ha logrado en los ltimos aos sintetizar molculas activas que obvian estos inconvenientes. Son los llamados RIMA (inhibidores reversibles y selectivos de la MAO-A), cuya accin enzimtica es reversible, por lo que no hay que esperar 2-3 semanas para pasar a otro antidepresivo, y selectiva sobre la MAO-A, por lo que no hay riesgo de interacciones dietticas o farmacolgicas. Entre los representantes de este grupo destaca la moclobemida. En general tiene una toxicidad muy reducida y es bien tolerado. Es posible asociarlo a tricclicos (clomipramina) y a otros IMAO (fenelzina)iii. La dosis inicial de moclobemida es de 150 mg por da, alcanzando una dosis diaria de 300 a 600 mg por daError: Reference source not found. Su estructura molecular se parece a la de las molculas activadoras como las anfetaminas, por lo que se est utilizando tambin en el tratamiento de dficit atencional en nios y el residual en adultosii, se le ha adjudicado tambin cierta eficacia en tratamiento de la distimia y la fobia socialii. En relacin al embarazo, se aconseja no utilizar IMAO por varias razones. En primer lugar han demostrado ser teratgenos en animales, y la informacin sobre sus posibles efectos

durante el embarazo humano es extremadamente limitada. Adems, los IMAO pueden originar una reaccin hipertensiva que desemboque en alteraciones vasculares graves, tanto para la madre como para el feto. La moclobemida posee mucho menor riesgo de originar crisis hipertensivas que los IMAO convencionales, sin embargo no existe informacin de su utilizacin durante la gestacin, por lo que habitualmente se contraindica en iv embarazadas . Sndrome serotoninrgico: El sndrome serotoninrgico es un conjunto de sntomas causado por un exceso de serotonina en el espacio sinptico, dado que los IMAO interfieren con su degradacin, bien pueden generar este sndromev. La triada que permite su sospecha consta de alteraciones estado mental, hiperactividad autonmica y anormalidades neuromusculares. Puede presentarse desde su forma leve, con taquicardia, midriasis, diaforesis, temblor intermitente o mioclonas e hiperreflexia, hasta su forma ms severa, con hipertensin severa y taquicardia, shock, delirio agitado, rigidez muscular e hipertona, temperatura > 41, acidosis metablica, CK elevada, falla renal, CID vi. Su tratamiento se basa en eliminar inmediatamente el (o los) frmacos responsables, controlar la agitacin y la hipertermia, monitorizar el soporte vital y utilizar frmacos antagonistas serotoninrgicos, principalmente la ciproheptadina y la clorpromacinav.

utilizar, es necesario saber que todos ellos corresponden a un grupo heterogneo de frmacos que tienen como finalidad, actuar sobre el SNC potenciando la neurotransmisin monoaminrgica, en especial la noradrenrgica y la serotoninrgicavii. Para cumplir dicha funcin, los ATC bloquean la recaptacin de los neurotransmisores (norepinefrina, serotonina, y en menor medida, dopamina) del espacio sinptico por la neurona presinptica. Adems, los agentes tricclicos bloquean receptores colinrgicos muscarnicos, receptores histamnicos H1 y receptores alfa1 adrenrgicos. Dichos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes tricclicos. Los mecanismos de accin de los ATC se clasifican en dos tipos: acciones precoces o tempranas (se desarrollan rpidamente luego del uso de estos AD), y acciones a mediano y largo plazo. Dentro de las acciones tempranas tenemos: bloqueo de la captacin neuronal de aminas, aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase, disminucin del recambio del neurotransmisor y disminucin de la frecuencia de descarga neuronal. Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo se destaca: regulacin cuesta abajo (down regulation) de los adrenorreceptores beta, subsensibilidad al estmulo beta del sistema de formacin AMPc, cambios en los adrenorreceptores alfa y cambios en los receptores serotoninrgicosviii,ix,x,xi,xii,xiii,xiv. Todos los antidepresivos, incluido los ATC tiene una accin inmediata, ya que los cambios en la neurotransmisin se registran en pocas horas, sin embargo, su accin antidepresiva no aparece inmediatamente, necesitando de 4 a 6 semanas para alcanzar su mximo efecto. La causa de esta latencia de efecto antidepresivo no se conoce, pero se correlaciona con una reduccin del nmero y de la sensibilidad de los receptores beta adrenrgicos postsinpticos, la cual es compartida por 6

ANTIDEPRESIVOS (ATC)

TRICCLICOS

Los antidepresivos tricclicos (ATC) son drogas emparentadas qumicamente con los antipsicticos de estructura tricclica, como las fenotiazinas y los tioxantenosvi. A su vez, los ATC constituyen un tipo en particular dentro de la amplia gama de antidepresivos (AD) disponibles en nuestro pas, sin embargo, sea cual sea el antidepresivo a

las diferentes estrategias antidepresivas. Es necesario tener en consideracin, que los ATC son metabolizados en el hgado, por ende, cualquier droga que inhiba o induzca al sistema microsomal heptico puede alterar significativamente los niveles plasmticos y la efectividad de los agentes tricclicos vi,vii. En los ltimos aos, ha habido una tendencia al abandono del uso de los ATC en el tratamiento de la depresin mayor, la cual podra explicarse por la menor cantidad de efectos colaterales que tienen otros AD. No obstante, algunos estudios han revelado una mayor eficacia de los ATC en el tratamiento de las depresiones severas. Los ATC corresponden a inhibidores de la recaptacin no selectivos, dentro de los cuales tenemos al grupo de las aminas terciarias (imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y la doxepina) y aminas secundarias (desipramina, nortriptilina y protriptilina). Por un lado, las aminas secundarias poseen una actividad esencialmente noradrenrgica y tienden a tener un perfil de efectos secundarios ms leves. Y por el otro, las aminas terciarias tienden a compartir la actividad noradrenrgica con una actividad serotoninrgica, pero a su vez presentan mayor frecuencia de efectos colaterales viii,ix . Producto de los efectos colaterales que tienen los ATC, el mdico se ve en la obligatoriedad de considerar los factores cardiovasculares y ortostticos que implica dicho tratamiento. Por ejemplo, la presencia de un bloqueo de rama desaconseja el uso de ATC, de ah la necesidad de contar en un paciente con patologa cardiovascular o mayor de 40 aos con una adecuada evaluacin cardiovascular y un ECG. Asimismo, los pacientes de edad, los pacientes muy sensibles a los efectos colaterales o las personas con antecedentes de ansiedad requieren iniciar un tratamiento con dosis bajas, la cual puede ser aumentada en la segunda semana. Luego de tres semanas 7

consecutivas bajo un tratamiento con dosis ptima y sin respuesta, podemos hablar de resistencia al tratamiento, de ser as, es necesario asegurar la adecuada ingesta de los frmacos, confirmar el diagnstico y plantear un eventual cambio a otro agente antidepresivo. Los efecto adversos de los ATC son a nivel: anticolinrgico (sequedad bucal, constipacin, retencin urinaria, visin borrosa y taquicardia), cardiovascular (hipotensin ortosttica y retrasos en la conduccin), aumento de peso, efectos neurolgicos (temblor, induccin de crisis convulsivas y discretos retardos en las funciones cognitivas), sedacin y gatillamiento bipolar. Se debe tener especial cuidado en los casos de sobredosis, donde sus mayores efectos adversos son: efectos psiquitricos, hipotensin, arritmias cardacas y convulsiones. En mltiples oportunidades, las sobredosis estn acompaadas con alcohol y otros tipos de frmacos viii,ix,x,xi,xii,xiii,xiv . Los ATC continan siendo usados en los casos de depresiones severas, depresiones con ansiedad y depresiones resistentes a los agentes serotoninrgicos. A su vez, corresponde al grupo de frmacos que ms se asocia con muertes debidas a intoxicacin por drogas. Se trata de medicamentos de muy bajo costo y de alta disponibilidad en el mercado farmacutico, utilizados en mltiples patologas de la esfera psiquitrica, dolores crnicos, neuropatas, enuresis nocturna y como profilctico de la migraa xiv,xv .

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)

Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) son antidepresivos que se incluyen dentro del grupo de los inhibidores de la recaptacin de serotonina (IRS). Dentro

de stos podemos considerar a la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y citalopram. Son frmacos utilizados como primera lnea en el tratamiento de la depresin y de algunos trastornos de ansiedad. Mecanismo de accin. La inhibicin de la recaptura de serotonina aumenta los niveles de este neurotransmisor en el espacio sinptico, mediante los receptores presinpticos 5HT1A, 5HT2C y 5HT3C. Tambin desensibilizan los receptores 5HT1A, reduciendo los sntomas depresivos como un efecto tardo. Se ha observado que en pacientes depresivos los niveles de serotonina a nivel sinptico estaran disminuidos, por lo que un aumento de este neurotransmisor induce mejora de los sntomas xvi. En cuanto a farmacocintica, se administran por va oral con buena absorcin a nivel gastrointestinal. La fluoxetina presenta una mayor vida media que otros ISRS (con importancia clnica). Se metabolizan en el hgado y se excretan por va renal preferentemente, adems de las deposiciones y en la leche materna. En el caso de la fluoxetina, su excrecin renal es alrededor del 60% xvii. Efectos secundarios. Los efectos secundarios ms frecuentes son gastrointestinales, disminucin de la respuesta sexual y en la densidad sea. Efectos ms graves son el sndrome serotoninrgico (intranquilidad, agitacin, confusin hasta coma; mioclonas y rigidez muscular), SIADH y hemorragia digestiva. En este ltimo caso, es importante considerar el uso concomitante de aspirina y otros antiinflamatorios, ya que el riesgo de sufrir hemorragia digestiva puede aumentar hasta ms de 10 veces una persona normalxx. La retirada del frmaco de forma brusca induce el sndrome de retirada o discontinuidad, que depende del tipo de frmaco administrado (por su vida media), consistente en cuadros de irritabilidad, ansiedad, agitacin, fatiga, y mialgias. 8

En general este sndrome aparece 1 a 2 das despus de la suspensin brusca de los IRSR y puede durar hasta 14 das; su diagnstico diferencial ms importante es la recada en el cuadro depresivo xxi. Debe tenerse especial cuidado con el uso de estos medicamentos en embarazadas, ya que se excretan por la leche materna. Espectro de pacientes. Estos frmacos son, hoy en da, los que se usan de primera lnea en el tratamiento de una depresin. Adems se incluyen dentro del tratamiento farmacolgico de los trastornos obsesivos-compulsivos, bulimia nerviosa, trastornos de pnico y trastorno por estrs post-traumtico, entre otros. Riesgo de suicidio. En general todo paciente depresivo tiene un riesgo elevado de suicidarse de aqul que no tiene depresin. Diversos trabajos han puesto en controversia que el uso de estos medicamentos inducira una mayor tasa de suicidios en pacientes depresivos. Se recomienda, en el uso de estos medicamentos, comenzar con las dosis ms bajas, controlar semanalmente a estos pacientes, facilitar contacto con el paciente en caso de dudas, prohibir el consumo de drogas y alcohol y apoyarse en psicoterapia.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (ISNA)

Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISNA) son una clase de antidepresivos utilizados en el tratamiento de la depresin y otros trastornos del estado de nimo. Algunas veces tambin son usados para tratar trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) y las neuralgias crnicas.

Dentro de considerar a Desvenlafaxine, Duloxetina.i

stos podemos la: Venlafaxina, Milnacipran y

frmaco es similar a la de los ISRS (3 a 5 das).xviii Efectos adversos: Los efectos secundarios ms frecuentes son nuseas, cefalea e insomnio. Aunque se ha informado adems: diarrea, erupciones cutneas, anorexia, ansiedad, nerviosismo, confusin mental, sequedad de boca y astenia, incremento de la presin arterial diastlica (al parece ser dosisdependiente.). En general la tolerancia clnica del frmaco es buena y la incidencia de estos efectos secundarios es baja (3%). Precauciones y advertencias En sujetos con insuficiencia renal se recomienda reducir la dosis diaria. La suspensin del tratamiento ser lenta y gradual, debe evitarse la supresin brusca. Se ha reportado un agravamiento de la depresin, ideacin suicida y potencialidad de suicidio en pacientes de cualquier edad que se encuentran bajo tratamiento con medicacin antidepresiva tal como con otros antidepresivos. Interacciones Por su reducida fraccin ligada a protenas y su mnima interaccin con el sistema citocromo P450 poseen una muy leve propensin a generar interacciones medicamentosas.

Mecanismo de accin: Es un potente y activo inhibidor de la recaptacin de aminas en la neurona presinptica y, a diferencia de los ISRS, adems de inhibir la recaptacin de serotonina acta sobre la de noradrenalina y dopamina; no obstante, no ejerce esta accin sobre los receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfaadrenrgicos. Debido a ello no se generaran efectos significativos en el nivel autonmico, ni anticolinrgicos, hipnosedantes o cardiovasculares, como s ocurre con los antidepresivos tricclicos clsicos. Farmacocintica y Farmacodinamia: Se absorbe sin inconvenientes en el tracto digestivo (92%) en las dosis habituales, La vida media plasmtica tras administracin aguda es de 3-7 horas; sufren una activa y amplia biotransformacin heptica. Se estima que aproximadamente 87% de la dosis administrada por va oral se excreta en la orina de los pacientes en las primeras 48 horas, de los cuales 5% corresponden a droga no metabolizada, 26% al metabolito activo (ODV) y 27% a otros metabolitos inactivos; esto hace de la excrecin renal la va principal de eliminacin. El proceso de absorcin gastrointestinal no es afectado por la presencia de alimentos. La fraccin que se une a las protenas plasmticas es de 27%. El perfil farmacocintico de los ISNA administrados cada 8 a 12 horas, no se altera por la edad y el sexo de los sujetos en tratamiento. En sujetos con falla renal la vida media de eliminacin se prolonga aproximadamente 50% y el clearance de creatinina en un 24%; en tanto que en nefrpatas crnicos en proceso de dilisis la vida media se prolong alrededor del 180%. La vida media plasmtica del 9

ANTIDEPRESIVOS MISCELANEOS
Mirtazapina Es una piperazano azepina tetracclico con estructura distinta de otros antidepresivos. Aumenta la actividad central noradrenrgica y serotoninrgica mediante el bloqueo de los receptores alfa 2 y antagonizando selectivamente los receptores 5HT2 y 5HT3 por lo que se clasifica como un antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico especfico y se refiere como NaSSA xix.

La Mirtazapina se absorbe bien sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Muestra una cintica lineal en todo su rango de dosis habitual y alcanza la concentracin plasmtica mxima aproximadamente dos horas despus de una dosis oral. La vida media de eliminacin es de 20 a 40 horas, por lo que se alcanza un estado de equilibrio en aproximadamente cinco das. Es metabolizada a nivel heptico a travs de la va del citocromo P450 citocromo oxidasa. Es excretado por la orinaxix. Varios estudios han demostrado la efectividad de la Mirtazapina, siendo claramente superior al placebo, amitriptilina en el tratamiento de depresin mayor xx, y al menos tan efectivo como Trazodona xxi. La mirtazapina es especialmente til en pacientes con depresin y ansiedad, esta droga ha demostrado utilidad en reducir la ansiedad e incluso ha sido usado para aliviar la ansiedad preoperatoria y el insomnio en pacientes sometidos a ciruga ginecolgica. Al igual que otros antidepresivos los efectos de la mirtazapina son retrasados pero slo en aproximadamente una semana. Los efectos secundarios ms comunes de la mirtazapina son somnolencia dosis-dependiente (54%), sequedad de boca (25%), aumento del apetito (17%), aumento de peso (12%) y mareos (7%). Estos efectos secundarios tienden a mejorar con tiempo. Aumentos leves a moderados de colesterol, triglicridos y de la alanina aminotransferasa. El efecto secundario ms grave es la agranulocitosis, que ocurre en aproximadamente uno de cada 1.000 pacientes. Esta incidencia no es mayor que la incidencia de otros antidepresivos. Trazodona La Trazodona es un frmaco antidepresivo de segunda generacin del grupo de las fenilpiperacinas de los antagonistas e inhibidores de la recaptacin de serotonina (AIRS), con 10

efecto ansioltico e hipntico. Acta fundamentalmente como antagonista del receptor 5-HT2A y ello produce beneficios teraputicos en pacientes con ansiedad y depresinxxii. Los efectos inhibitorios de la Trazodona sobre la recaptacin de la serotonina y los receptores 5-HT2C son relativamente leves, aproximadamente 15 veces menor que para el receptor 5HT2A, y ese efecto contribuye muy poco sobre sus acciones teraputicas(25). Por esa razn, la Trazodona no tiene propiedades similares a otros inhibidores de la recaptacin de la serotonina25 y por lo tanto, no suele estar asociado con aumento de peso y mayor apetito como en el caso de otros antagonistas del 5HT2C incluyendo la mirtazapina xxiii. Se absorbe bien despus de su administracin oral teniendo un peak sanguneo aproximadamente a la hora de ser ingerida. La absorcin suele ser retardada por la comida. La vida media de eliminacin es bifsica, la primera fase es de 3 a 6 horas y la subsiguiente fase es de 5 a 9 horas. El metabolismo de la Trazodona es extensa en 3 o 4 metabolitos identificados en el cuerpo humano, algunos de los cuales pueden contribuir a los efectos adversos del medicamentoxxiv. Bupropion El Bupropion es un frmaco antidepresivo con propiedades psicoestimulantes. Qumicamente es una fenetilamina, emparentada estructuralmente tanto con las aminoketonas como con las anfetaminas. Es un derivado de la droga dietilpropion, un anorexgeno anfetamnico. Las acciones desinhibitorias o estimulantes del Bupropion probablemente estn relacionadas a su analoga estructural con molculas psicoestimulantes potentes como la metcatinona y la metanfetamina. Es un inhibidor selectivo de la recaptacin de dopamina y noradrenalina. Se postula que los efectos clnicos slo parcialmente se

deben a la actividad de la droga, ya que el Bupropion es adems, una pro-droga. Como producto del metabolismo de la droga madre, se sintetizan en el organismo al menos tres metabolitos activos, uno de los cuales sera el responsable de buena parte de los efectos clnicos. La biotransformacin del Bupropion en el hgado da como producto al compuesto hidroxibupropion, un inhibidor de recaptacin de DA y NA equipotente. La vida media de la droga madre y de los metabolitos activos es de 20 a 37 horas. Est indicado para el tratamiento de la depresin (su efectividad ms all de las 8 semanas no ha sido evaluada en ensayos controlados), para la deshabituacin tabquica (6-7 semanas) y como frmaco de segunda lnea en el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad. Por su propiedad activante (estimulacin del sistema dopaminrgico), puede producir agitacin e insomnio. Otras reacciones adversas comunes son: sequedad de boca, cefaleas, temblor, inhibicin del apetito, nerviosismo, euforia, mialgias, palpitaciones, reduccin de peso. Nefazodona La nefazodona es estructuralmente similar a la Trazodona, pero ocasiona menos sedacin e hipotensin ortosttica. Es igual de eficaz que otros antidepresivos, pero carece de la cardiotoxicidad que presentan la mayor parte de los antidepresivos tricclicos. Adems, el insomnio y la inhibicin del sueo REM, frecuentes en el caso de los inhibidores de la recaptacin de serotonina, no son frecuentes con la nefazodona. Los efectos farmacolgicos de la nefazodona se deben a su antagonismo de la serotonina en los receptores de tipo 2 (5-HT2) post-sinpticos y, en menor grado, a su inhibicin presinptica de la recaptacin de serotonina (igual que la fluoxetina). Ambos mecanismos 11

incrementan la cantidad de serotonina disponible para interaccionar con los receptores 5-HT. Adicionalmente, la nefazodona antagoniza los receptores a1adrenrgicos, lo que produce sedacin, relajacin muscular, hipotensin, taquicardia refleja y algunos cambios poco importantes del ECG. La nefazodona no muestra una afinidad significativa hacia los receptores benzodiazepnicos, colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, a2-adrenergicos o badrenrgicos. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, el efecto farmacolgico de la nefazodona puede tardar varias semanas en instaurarse. Despus de su administracin oral, la nefazodona es rpida y completamente absorbida. Sin embargo, su biodisponibilidad es tan slo del 20% ya que experimenta una intensa metabolizacin heptica de primer paso. Los alimentos retrasan su absorcin y disminuyen an ms su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmticas mximas se producen al cabo de unas horas. La nefazodona se distribuye en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. Este frmaco se une a las protenas del plasma en un 99% y se metaboliza por N-desalquilacin e hidroxilacin aromtica y aliftica a travs de la isoenzima heptica 3A4 del citocromo P450. La hidroxinefazodona tiene el mismo perfil farmacolgico que la nefazodona, mientras que otros metabolitos son menos activos o carecen de actividad. La vida-media plasmtica de la nefazodona es de 2-4 horas mientras que su metabolito hidroxilado tiene una vida-media de 1.5 a 4 horas.

ESTUDIOS DE ASOCIACION ANTIDEPRESIVOS-TASA DE MORTALIDAD.

Hoy en da, los medicamentos antidepresivos son ampliamente usados an cuando existe poca evidencia de sus efectos farmacolgicos especficos en relacin a placebos. Es por esto que el metaanlisis de Fournier et al.xxv recopila

la experiencia de 6 trabajos randomizados controlados sobre la eficacia de dichas drogas (aprobadas por la FDA) respecto a placebo sobre 718 pacientes. Dependiendo de la severidad de la depresin bajo los criterios de la Escala de Hamilton (HDRS)xxvi, se clasific a los pacientes en 3 grupos segn la severidad de la depresin: moderada (puntaje HDRS: 8 13), severa (puntaje HDRS: 14 18) y depresin muy severa (puntaje HDRS >23). As, obtienen que la diferencia del efecto de los antidepresivos en comparacin con el placebo sobre el control de sntomas en pacientes con puntaje HDRS>25 puntos es 1.81 (95% IC= 0.30 1.32), lo que incrementa a medida que paciente presenta mayor HRDS inicial. Resultados similares se repiten en otros estudiosxxvii, lo que les permite deducir que la magnitud del beneficio del antidepresivo (en este estudio, paroxetina e imipramina) comparado con el placebo aumenta con la severidad de los sntomas depresivos y puede ser mnima o inexistente en pacientes con depresin moderada. Por otra parte, es por todos sabido que la depresin se asocia a alta mortalidad, por lo que un estudio australianoxxviii de cohorte trat de determinar la relacin entre el uso de antidepresivos, el grado de depresin y la mortalidad en varones geritricos depresivos. Este estudio hizo un seguimiento promedio de 6.1 aos a sus 5.276 participantes, cuyas edades fluctuaron entre 68 y 88 aos de edad. Esta vez, se clasific la gravedad de la depresin segn la Escala de depresin Geritrica-15 (GDS-15) en asintomtica (GDS-15=0), cuestionable/dudosa (1 < GDS-15 < 4) media a moderada (5 < GDS-15 < 9) y severa (GDS-15 > 10), considerando adems la categora depresin clnicamente significativa a los pacientes con GDS-15 > 7. La tasa ajustada de mortalidad de hombres con depresin clnicamente significativa fue 1.98 (95% IC = 1.61 2.43), y aumentaba con la severidad de los 12

sntomas (desde un 1.39 en depresin cuestionable hasta 3.32 en depresin severa). Adems, se demostr que el uso de antidepresivos aumenta la tasa de mortalidad en un 30%, asociacin que es independiente de la presencia de depresin clnicamente significativa, lo que se puede asociar al efecto de estas drogas sobre la frecuencia cardacaxxix y/o a la disminucin de la sensibilidad de la insulina y estimulacin de citokinas proinflamatoriasxxx. A su vez, las causas ms comunes de mortalidad son distintas en pacientes con depresin sin sntomas (mueren principalmente de cncer) que en aquellos que presentaron sntomas moderados o severos (mortalidad altamente asociada a enfermedad cardiovascular). Cabe mencionar tambin que los casos con depresin severa no tratada con antidepresivos tenan una tasa de mortalidad 80% mayor que la de quienes no tenan depresin y no usaban antidepresivos. Tanto as es la influencia del grado de depresin en la mortalidad, que el riesgo relativo de muerte en hombres con depresin clnicamente significativa es 2.26 (95% IC = 1.91 2.53) comparado con los no deprimidos, por lo que finalmente se concluye que la depresin clnicamente significativa se asocia al aumento de la tasa de mortalidad a 1.95 (95% IC = 1.58 2.41; p<0.001), as como tambin dicha tasa se asocia al uso de antidepresivos: 1.30 (95% IC = 1.01 1.66; p=0.041)xxviii.

ESTABILIZADORES DEL NIMO

Se refiere a un grupo variado de medicamentos de gran utilidad en el tratamiento de los cuadros anmicos, entre los cuales podemos mencionar: o Trastorno bipolar o Impulsividad- agresividad orgnica o Potenciador antidepresivo o Trastorno de personalidad o Dependencias, antisuicidal o Otros.

El ms comn es el trastorno bipolar, en el cual los estabilizadores del nimo suprimen las oscilaciones entre episodios maniacos y depresivos. Tradicionalmente el Litio ha sido el estabilizador de nimo ms utilizado en la prctica clnica, a la vez que es la droga estabilizadora del nimo ms antigua y mejor conocida. Sin embargo muchos anticonvulsivantes han demostrado efectos en la estabilizacin del nimo y poseen una serie de propiedades que influyen en la evolucin de los cuadros psiquitricos, como se describir en el desarrollo del trabajo. Las drogas comnmente clasificadas como estabilizantes del nimo incluyen: o Litio o cido Valproico o Carbamazepina o Oxacarbazepina o Lamotrigina o Gabapentina o Topiramato Algunas veces, los estabilizadores del nimo son utilizados en combinacin, tales como el Litio con alguno de los anticonvulsivos. Muchos antipsicticos atpicos tienen tambin efectos de estabilizacin del estado de nimo y son, por tanto, comnmente prescritos, incluso cuando los sntomas psicticos estn ausentes. Tambin se cree que los cidos grasos Omega 3 tienen un efecto estabilizador del estado de nimo; sin embargo, son necesarios mayores estudios para verificar sta afirmacin. SALES DE LITIO Aplicaciones teraputicas Las sales de litio se introdujeron en el rea de psiquiatra en el ao 1949 como tratamiento de la mana y para la profilaxis de las enfermedades maniaca y depresiva, siendo, en nuestros tiempos, el tratamiento de eleccin para estas patologasxxxi. Una de sus grandes ventajas es que reduce significativamente la frecuencia de las 13

crisis, ya sea maniacas o depresivas, y su gravedad. Se puede utilizar en el tratamiento agudo de la mana, si bien el efecto tarda en instaurarse y existe siempre un porcentaje de pacientes refractarios al tratamiento. Acciones farmacolgicas y Mecanismo de accin Es litio es un metal alcalino monovalente del que se utilizan varias sales, sobretodo el carbonato y el citrato. Los mecanismos moleculares y celulares de la accin del litio han sido los ms estudiados y han servido de modelo para entender la accin de otros estabilizadores del nimoxxxii. Se han planteado algunas hiptesis para explicar los mecanismos celulares de accin del litio entre las cuales destacan: - La potencializacin de los sistemas serotoninrgicos centrales (este ion aumenta la velocidad de recambio de la serotonina y adems potencia algunas de las respuestas al precursor de serotonina 5- hidroxitriptfano). Hiptesis de la deplecin de inositolxxxii. El litio puede bloquear el ciclo fosfatidilinositoles al inhibir esta monofosfatasa a concentraciones 0,5-1 mM que esta dentro del intervalo teraputico y, adems, la inhibicin es mayor con concentraciones crecientes del sustrato. Esta propiedad confiere selectividad para la accin de litio en funcin de la intensidad del estimulo sobre el receptor asociado, que dar lugar a mayor o menor produccin de inositolfosfatos. As neuronas sometidas a un alto nivel de estimulacin sern muy sensibles a la accin del litio. - Posee propiedades antiapoptticas a nivel celular (reduce los niveles de factores proapoptticos tales como el p53 y BAX), siendo estas un componente importante en su efecto neuroprotectorxxxiii sobre todo en relacin a la atrofia neuronal encontrada en el

hipocampo de pacientes con trastornos afectivos. (El efecto neuroprotector del litio ha sido demostrado en estudios in vivo en ratas.) - Hiptesis de la inhibicin de la glicogensintetasa-kinasa 3-beta (GSK-3-beta).El litio y el cido Valproico inhiben esta quinasa cuya sobreexpresin potencia determinados procesos apoptticos. Caractersticas farmacocinticas. Las sales de litio se absorben satisfactoriamente por va gastrointestinal y alcanzan un tmax en plasma al cabo de 2-4 horas. El paso a travs de la barrera hematoenceflica es lento. La Semivida de eliminacin esta en torno a las 20-24 hrs. El problema se deriva de que su ndice teraputico es muy bajo y que adems existen diferencias amplias entre individuos en los tiempos de absorcin. Por eso, para obtener una respuesta satisfactoria sin la aparicin de reacciones adversas es imprescindible monitorizar sus niveles plasmticosxxxiii. Dosificacin La Dosis diaria inicial de carbonato de litio suele ser 600mg, 3 veces al da, para luego bajar a la mitad la dosis, hasta alcanzar una concentracin plasmtica de 0,6 1 mEq /l. RAMs Las reacciones adversas se presentan cuando los niveles plasmticos de litio son superiores a 1 mEq/l, y suelen presentarse Trastornos gastrointestinales y anorexia. Con concentracin por sobre los 1,5 mEq/l aparecen sacudidas musculares, hiperrreflexia, ataxia, somnolencia, alteracin electroencefalogrfica e incluso convulsiones. Las dosis deben ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal, en pacientes con dieta sin sodio o sometidos a tratamiento con diurticos que provoque una deplecin de este ion, ya que en algunos casos la eliminacin urinaria de litio ser menor y en otros aumentar su 14

reabsorcin, con lo que el riesgo de intoxicacin ser mayor.xxxiii El empleo crnico de litio se asocia adems a poliuria, polidipsia y alteraciones de la funcin tiroidea, probablemente por inhibicin de la adenilciclasa sensible a vasopresina y a tirotrofina en los tbulos distales del rin y en la glndula tiroides respectivamente.xxxii En animales, ha demostrado efecto teratognicos. xxxiii

ACIDO VALPROICO
El acido Valproico deriva de la planta valeriana (valeriana offinalis), sintetizado por primera vez en 1882 por Burton. En 1963 se descubrieron sus propiedades anticonvulsivantes. Ejerce su accin a nivel cerebral potenciando el efecto inhibitorio del neurotransmisor GABA, por diversos mecanismos como la inhibicin de la degradacin de GABA, inhibicin de GABA Transaminobutiratro, aumentando la sntesis de GABA, etc. Adems disminuye los de aminocidos excitadores y modifica la conductancia del potasio. Aplicaciones teraputicas Es de primera lnea en ciertas Epilepsias generalizadas primarias: convulsivas, ausencias y mioclonas, parciales o complejas. Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut). Tambin puede disminuir la adiccin a drogas por la sensibilizacin psicoestimulante gabargico a nivel central. til en episodios maniacos agudos y como profilaxis de la enfermedad esquizoafectiva y desrdenes bipolares. En la mana aguda tiene efectos similares al Litio, puede ser til combinarlos. No se demostrado su utilidad en los episodios unipolares o depresiones mayores, pero s es efectivo en disminuir la frecuencia de depresiones en bipolares durante periodos prolongados. Caractersticas farmacolgicas

El rango de concentracin plasmtica teraputica flucta entre 50 y 125 g/ml. La terapia oral, se administran en 1 -2 veces al da, con las comidas, dosis: - nios (28 das-11 aos): 30 mg/kg; 12 aos: 20-30 mg/kg 65 aos: 15-20 mg/kg. Aquellos tratados con otro antiepilptico deben disminuir la dosis a , en 2 a 8 semanas. En embarazadas repartir la dosis en 3 veces al da, en monoterapia a mnimas dosis, adherir suplemento de acido flico. Para el tratamiento de los episodios manacos se usan las mismas dosis y concentracin plasmtica teraputica que en la epilepsia. En la terapia endovenosa: inyeccin lenta de 15 mg/kg seguido de 30 min. Con perfusin continua a 1 mg/kg/h hasta un mximo de 25 mg/kg/da. Pasar a va oral lo antes posible. Dosis: nios 28 das-11 aos: 20-30 mg/kg; Ancianos: 15-20 mg/kg. Las sobredosis ocurren a concentraciones sobre 2000 g/ml, las que se manejan con hemodilisis o con naloxona. Los test de laboratorio utilizado en el control del tratamiento incluyen hemograma, test de funcin heptica cada 3 meses y luego cada 6 meses. Si ocurre alza leve de las enzimas hepticas se mantiene el seguimiento cada 2-3 semanas; si el alza es importante (mas de 3 veces lo normal) se descontina el valproato. Efectos adversos Al inicio del tratamiento pueden ocurrir sntomas inespecficos, dependientes de la dosis, como: Nauseas, vmitos, diarrea, temblor, somnolencia, alteraciones cognitivas y de la memoria. Puede dar Insuficiencia heptica fulminante y pancreatitis aguda hemorrgica. Puede ocurrir trombocitopenia, disfuncin plaquetaria, deficiencia de factor dependiente de 15

vitamina K, agranulocitosis. Entre otros efectos tenemos hiperglucemia, aumento de apetito y peso, hiperamonemia sin asociacin falla heptica, amenorrea, ovario poliqustico, parestesias, alopecia, Rush cutneos, despigmentacin y efectos teratognicos. La sobredosis de VPA causa somnolencia, bloqueo cardiaco o coma. Esta contraindicado en la hipersensibilidad, hepatitis aguda o crnica, trastornos del metabolismo de aminocidos ramificados o del ciclo de la urea.

Interacciones Potencia el efecto de neurolpticos, IMAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Aumenta las concentraciones plasmticas de fenobarbital, fenitona libre, primidona, carbamazepina, lamotrigina, zidovudina, nimodipino, etosuximida, felbamato. Las concentraciones sricas se disminuyen por fenitona, fenobarbital, carbamazepina, carbapenemes, y aumentan por felbamato, cimetidina, fluoxetina, eritromicina. El riesgo aumenta al usarlo en conjunto con anticoagulantes, AAS.

CARBAMAZEPINA
Descubierta en Suiza en el ao 1953. Corresponde a un anticonvuslsivante de estructura similar a los antidepresivos tricclicos. Inicialmente se comercializ para tratar la neuralgia del trigmino, posteriormente como anticonvulsivante. Aplicaciones teraputicas - Convulsiones tnico clnicas y crisis complejas o simples - Dolor neurolgico (ej. neuralgia del trigmino, neuropata diabtica neurolgica) - Crisis manaca aguda. - Trastorno Bipolar (prevencin de recadas)

-Sndrome de deshabituacin al alcohol. Mecanismo de accin - Efecto antiepilptico: Estimula funcin GABA mediante bloqueo de los canales de Na voltaje-dependientes y bloqueo de la frecuencia de la apertura del canal. - Efecto antipsictico: disminucin de AMPc con reduccin de la produccin de dopamina y noradrenalina (interacta con receptores de benzodiacepinas perifricos) - Control dolor neurolgico: bloquea transmisin sinptica del trigmino. Farmacodinamia Distribucin de volumen similar a la de protenas plasmticas (60-80%), se metaboliza en el hgado como epxido (metabolito activo) y excretada en orina y heces. Dosis de 400 mg alcanza concentracin plasmtica mxima a la 45 h, sin interaccin con comidas. Es un frmaco lipoflico que atraviesa la barrera hematoenceflica, se puede encontrar en duodeno, bilis, saliva y atraviesa la barrera placentaria. Modo de administracin: -Trastorno bipolar: 200 mg/ 2 veces al da y titular en 3 a 4 das (para concentracin plasmtica de 600-1200 mg/ml) -Alteracin del comportamiento en pacientes siquitricos (agresin o agitacin): dosis media alrededor de 288 mg/da. -Sndrome de deshabituacin al alcohol: La dosis corriente es de 400 a 800 mg/da administrados en 3 a 4 tomas. Consideraciones: 1.-antes de prescribir se debe explorar enfermedades cardiacas, hematolgicas y hepticas. 2.-Debe ser controlado con niveles plasmticos a los 5 das de tratamiento 3.-Se puede utilizar en terapia combinada con el litio. RAMS: 16

- Frecuentes: somnolencia, vomito, nausea, ataxia. -SNC: visin borrosa, confusin, cefalea, fatiga, diplopa, alteracin del habla, nistagmo. -Elevacin de enzimas hepticas. -Digestivo: dolor abdominal, anorexia, constipacin, diarrea, xerostoma, glositis. -Cardiovasculares: bloqueos AV, arritmias, ICC, edema, agravamiento de hipertensin, sincope, -Hematolgicos: fiebre, faringitis ulceracin de boca, equimosis, hemorragias. Raras: trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis o eosinofilia. -Dermatolgicos: fotosensibilidad, alopecia, urticaria, alteracin de la pigmentacin, eritema nodoso, prpura, Sd de Steven Johnson. Aumento de colesterol, HDL, triglicridos. -oculares: opacidad corneal, conjuntivitis. -Renal: oliguria, azoemia, insuficiencia renal -Posibles efectos teratgenos: espina bfida. -Sndrome secrecin inadecuada de ADH Toxicidad: por su semejanza a los tricclicos se pueden observar efectos extrapiramidales, afeccin sistema nervioso autnomo. Clnica: agitacin, alucinaciones, disartria, hiperreflexia, mioclonas, midriasis, nistagmo, taquicardia sinusal. Se realiza tratamiento sintomtico y monitoreo hemodinmico. Presentaciones: -Tegretol: comp 200-400 mg -Carbamazepina Alter: comp mg.

200-400

OXCARBAZEPINA
La Oxcarbazepina es un derivado estructural de la carbamazepina, con menos impacto sobre el hgado, anemia o agranulocitosis. Tiene la misma indicacin que carbamazepina

Sus efectos adversos son: fatiga, nusea, vmitos, dolor de cabeza, vrtigos, aturdimiento y visin borrosa e hiponatremia (se recomienda medir niveles plasmticos). Sus menores efectos adversos han relegado a la carbamazepina como estabilizador del nimo. GABAPENTINA La Gabapentina (nombre comercial Neurontin) es un derivado del neurotransmisor GABA (cido gamma aminobutrico) que es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica. Inicialmente se sintetiz intentando mimetizar el GABA, sin embargo su mecanismo de accin es diferente a los frmacos que actan sobre los receptores gabargicos; se une a unos receptores especficos que abundan en algunas zonas de la neocorteza y del hipocampo. Se ha identificado una protena hacia la cual la Gabapentina muestra una gran afinidad, protena que es una subunidad auxiliar del canal de calcio activado por voltaje denominada alfa-2-delta. Dicha afinidad sera la responsable de la accin teraputica en el dolor neuroptico de este frmaco. Aplicaciones teraputicas Este medicamento fue creado originalmente para el tratamiento de la epilepsia, siendo aprobada originalmente en EE.UU. por la FDA en 1994. Posteriormente ha sido utilizada en el alivio del dolor en la neuralgia del trigmino, en el dolor de origen central, neuralgias por herpes, causalgia, neuropatas diabticas, dolores fantasmas. Se ha empleado en personas con espasticidad relacionada a lesiones de la mdula espinal y en el dolor proveniente de lesiones de la mdula espinal. Dolores de origen neuroptico tambin responden a la Gabapentina. Otras indicaciones teraputicas incluyen el tratamiento del sndrome de piernas inquietas, de la eyaculacin prematura, ayuda a los pacientes con dolor crnico 17

postoperatorio y en el tratamiento del priapismo. En los aspectos psiquitricos este frmaco reduce los sntomas manacos en sujetos portadores de cuadros bipolares. Estos resultados son an mejores en aquellos pacientes en que no se han logrado resultados con otros estabilizadores del nimo. Adems la Gabapentina puede usarse en conjunto con ansiolticos, antipsicticos u otros anticonvulsivantes. Caractersticas farmacolgicas Este medicamento se absorbe por va oral y no se metaboliza en los seres humanos, siendo excretada principalmente por la orina, sin cambios. La administracin en conjunto con las comidas aumenta ligeramente su absorcin. Presenta una vida media de 5 a 9 horas y se une en un muy bajo porcentaje a las protenas plasmticas (3%). La Gabapentina se elimina en la hemodilisis, por lo que en estos pacientes y en los pacientes con insuficiencia renal, se requiere reajuste de la dosis. Efectos adversos Las reacciones ms frecuentes de la gabapentina en adultos son mareos, somnolencia y edemas perifricos. Otras reacciones adversas que pueden causar la discontinuacin de la gabapentina incluyen: Generales: Dolor torcico, celulitis, edema facial y reaccin alrgica. Sistema nervioso central: Frecuentes; confusin, depresin de rebote. Sistema cardiovascular: Hipertensin, sncope, palpitaciones, migraa, vasodilatacin. Sistema digestivo: Gastroenteritis, aumento del apetito, sed, alteracin de las pruebas hepticas. Efectos endocrinos: Edema, gota, hipoglicemia, prdida de peso. Seales de sobredosis incluye sntomas como Diarrea, mareos, visin

doble, somnolencia, pereza, balbuceo al hablar. Interacciones Dado que la Gabapentina no se metaboliza in vivo, no interfiere con el metabolismo de otros frmacos antiepilpticos con los cuales podra ser administrada conjuntamente. Por otra parte, se ha demostrado que no inhibe ninguna de las isoformas de las enzimas ms importantes del citocromo P450, al menos dentro del rango que se observan en la clnica. Estudios en voluntarios sanos y pacientes epilpticos no han mostrado interacciones entre la Gabapentina y la Fenitona, Carbamazepina, cido Valproico y Fenobarbital. Tampoco se han observado interacciones con frmacos que bloquean la secrecin tubular renal.

Su mecanismo de accin no es bien conocido, pero parece mltiple: inhibe los canales de Na+ sensibles a voltaje en clulas granulosas del cerebelo., facilita la accin del GABA sobre el receptor GABA-a postsinpticos, Limita la activacin del receptor AMPAkainato e Inhibe la anhidrasa carbnica. Caractersticas Farmacocinticas: Posee una buena absorcin oral. Los alimentos disminuyen su velocidad de absorcin pero no la cantidad absorbida. Tiene una pobre unin a protenas y se elimina en parte por excrecin renal en la forma inalterada (66%) y en parte por metabolismo (20%). Su semivida de eliminacin es de 20-30 horas por lo que se debe administrar 2 veces al da. Estas dosis pueden variar dependiendo de las caractersticas del paciente, ya que por ejemplo, en un paciente con insuficiencia renal su semivida aumenta a 60 horas. En los nios se elimina mas deprisa, por lo cual requieren mayor dosis /kilo para alcanzar el mismo nivel estable. Dosificacin: Monoterapia: en adultos y nios mayores de 10 aos: 400mg al da en dos tomas. Como adyuvante: ataques parciales, ataques tnico-clnicos generalizados, sndrome de Lennox-Gastaud en adultos (> 17 aos): 200-400mg por da divididos cada 12 horas o 400mg por da en adultos como terapia adyuvante. Iniciar con 25-50mg por da incrementando esa dosis semanalmente. Nios: 6 a 16 aos: 5 a 9mg/kg/da en 2 dosis, y luego ir graduando la posologa cada semana o cada 15 das con un incremento de 1 a 3mg/kg/da en 2 dosis. Migraa: preventivo, 100mg/da en 2 tomas. Efectos Adversos Sus reacciones adversas ms frecuentes son fatiga, diarrea, vrtigo, ataxia s y somnolencia y alteracin en la 18

TOPIRAMATO

Es un monosacrido derivado de la Dfructosa, que se encuentra sustituido con sulfamato. Aplicaciones teraputicas Tiene un amplio espectro de accin, siendo eficaz en el tratamiento de las Convulsiones tnico-clnicas generalizadas, en el Sndrome de Lennox-Gastaut, en crisis atnicas, espasmos infantiles y mioclonas. En el rea psiquitrica se utiliza en los Trastornos Bipolares Refractarios al Tratamiento, de igual forma es til como estabilizador del nimo en el tratamiento del TB resistente; asociado a efectos eutimizantes (si los sntomas iniciales de la fase de tratamiento son de mana). Tambin Se utiliza en el tratamiento de Dependencias (OH), ya que reduce significativamente el consumo de alcohol en cuanto a: nmero de bebidas/da, nmero de das en los que se bebe, cantidad bebida, alteraciones de las transaminasas, deseo de beber. Mecanismo de accin

capacidad de concentracin (que se observan con mayor frecuencia en los 2 primeros meses de tratamiento). Adems, los pacientes pueden formar clculos renales, debido a su accin inhibitoria de la anhidrasa carbnica. Sntomas de Intoxicacin (dependientes de la dosis): Ataxia, Confusin, Parestesias, Nerviosismo.

COMENTARIO FINAL
Hasta hace algunos aos se tena una visin mucho ms esttica del cerebro; con reas funcionales fijas, con un nmero de neuronas invariables, con una gla que solo cumpla una funcin de soporte y con una estructura cuya nica modificacin posible era la atrofia, producto del envejecimiento o un proceso demencial. Hoy, en cambio, entendemos que existe la posibilidad de regeneracin neuronal, adems del establecimiento de nuevas conexiones sinpticas cerebrales. As como las patologas crnicas pueden asociarse a atrofia de estructuras cerebrales, los estabilizadores del nimo y los frmacos antidepresivos parecen poder revertir tales efectos a travs del crecimiento y la proliferacin neuronal. Los mecanismos involucrados en la regulacin del estado de nimo son de gran complejidad. Los hasta ahora develados seguramente slo constituyen una pequea fraccin de todos los que intervienen. Sin embargo, su conocimiento facilita la comprensin de los mecanismos de accin de los medicamentos empleados habitualmente para tratar los trastornos del estado de nimo.

BIBLIOGRAFA

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