Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Leucemias agudas en el adulto

D. Hernndez Maraver, J. Gracia Colldeforns, T. Cobo Rodrguez y F. Hernndez Navarro
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE Presentacin clnica y evaluacin diagnstica. Es un proceso integrador de una historia detallada, exploracin fsica completa, examen morfolgico y de laboratorio de la sangre perifrica y la mdula sea, estudio de coagulacin, bioqumica srica y puncin lumbar diagnstica. Clasificacin. La citologa y la citoqumica son el primer paso esencial en el diagnstico y la clasificacin de las leucemias agudas. La informacin adicional se obtiene del inmunofenotipo, el anlisis citogentico y molecular (ADN o ARN). Mecanismos genticos. En la leucemia linfoblstica aguda (LLA) son principalmente: a) expresin disregulada de genes estructuralmente intactos (MYC); b) expresin de factores de transcripcin quimricos (TEL-AML1; MLL, etc.); c) translocaciones que codifican protenas con actividad tirosina kinasa, y d) anomalas numricas de los cromosomas. Las alteraciones genticas en la leucemia mieloblstica aguda (LMA) implican la prdida de genes de supresin tumoral (p53) y la mutacin de oncogenes (ras). Por ltimo, las alteraciones numricas y deleciones cromosmicas son tambin comunes en la LA. Factores pronsticos. La edad y la t (9;22) son los principales factores pronsticos que condicionan la remisin completa en LLA. La edad es un factor pronstico independiente en LMA. Tratamiento. El tratamiento de las LLA se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial. En LMA consiste en una frase inicial de induccin a la remisin y una fase posinduccin para eliminar enfermedad residual oculta.

Introduccin
Las leucemias agudas forman un heterogneo grupo de enfermedades que difieren en etiologa, historia natural, pronstico y respuesta al tratamiento. Un correcto diagnstico y clasificacin es clave para identificar subtipos especficos con caractersticas biolgicas particulares que los hacen susceptibles a tratamientos dirigidos. Desde 1976 hasta 1999 las clasificaciones franco-americano-britnica (FAB), morfolgica-inmunofenotpica-citogentica (MIC) y de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), han ido incorporado los avances en inmunofenotipo y anlisis gentico y molecular a la que sigue siendo la base del diagnstico, la morfologa. El objetivo de este captulo es proporcionar al mdico general, adems de las pautas de actuacin clnica ante el paciente con sospecha de leucemia, una revisin de los criterios actuales de diagnstico y clasificacin de las leucemias agudas con especial atencin a los subtipos ms frecuentes, y describir los esquemas actuales de tratamiento quimioterpico, las indicaciones del trasplante de progenitores hematopoyticos y las nuevas terapias dirigidas que han modificado sustancialmente el pronstico de algunos subgrupos.

Etiologa y epidemiologa
En la poblacin general, la incidencia de leucemia aguda (LA) es de 1 a 10 casos/100.000 habitantes y ao. La leucemia linfoblstica aguda (LLA), es principalmente una enfermedad de la infancia (75% de los casos afectan a nios menores de 6 aos) y su incidencia disminuye con la edad con un leve incremento despus de los 35 aos y un segundo pico de incidencia a partir de los 801. La incidencia de LLA ha permanecido estable durante dcadas aunque recientemente se ha observado un discreto aumento cuya causa es desconocida, a diferencia de la leucemia mieloblstica aguda (LMA) cuya incidencia ha permanecido estable desde los aos 60 y aumenta con la edad de manera que constituye el 90% de las
1314
Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

leucemias agudas en adultos. La etiologa sigue siendo desconocida. Existen factores asociados con su desarrollo: predisposicin gentica (incidencia 10 veces superior en sndrome de Down), irradiacin, agentes qumicos y vricos2 etc., pero ninguno por s solo es causa suficiente.
28

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

Planteamiento clnico de un paciente con sospecha de leucemia aguda

La evaluacin diagnstica de un paciente con sospecha de leucemia aguda es un proceso integrador de una historia detallada, exploracin fsica completa, examen morfolgico y de laboratorio de la sangre perifrica y la mdula sea, estudio de coagulacin, bioqumica srica y puncin lumbar diagnstica.

Los hallazgos clnicos debern confirmarse mediante tcnicas de imagen (radiografa [Rx] de trax, ecografa abdominal, etc.). Por ltimo, inmediatamente iniciaremos un tratamiento de soporte agresivo con hidratacin y alcalinizacin de la orina y alopurinol, para prevenir la nefropata por cido rico y el sndrome de lisis tumoral, transfusiones y tratamiento antibitico en el paciente febril.

Evaluacin clnica. Historia detallada y exploracin fsica

Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposicin a txicos (radiacin, agentes qumicos, etc.) e historia familiar de neoplasias, presentacin de los sntomas actuales y duracin de los mismos con especial atencin a sntomas relacionados con la infiltracin de la mdula sea: anemia, trombopenia y neutropenia. En la exploracin pondremos especial nfasis en el examen de la mucosa oral y la presencia de hipertrofia gingival, el examen del fondo de ojo para descartar hemorragias o infiltracin retiniana, la existencia de sangrado (prpura o petequias), palidez o infeccin activa. La existencia de linfadenopatas y hepatoesplenomegalia proporcionan una valiosa informacin adicional.

Citologa, inmunofenotipo, citogentica y anlisis molecular: bases para el diagnstico y la clasificacin de las leucemias agudas
El propsito de cualquier clasificacin patolgica es agrupar aquellos casos con semejanzas fundamentales y que presumiblemente comparten otras caractersticas de etiologa, patognesis e historia natural. A pesar de los avances en el estudio molecular, la citologa y la citoqumica siguen siendo el primer paso esencial en el diagnstico y la clasificacin de las leucemias agudas. La informacin adicional para la correcta clasificacin se obtiene del inmunofenotipo, el anlisis citogentico y molecular (ADN o ARN). La clasificacin FAB3 en 1976 estableci por primera vez los criterios para el diagnstico y la clasificacin de las LA basados en las caractersticas morfolgicas y citoqumicas. Requiere que la sangre perifrica y la mdula sea (MO) sean examinadas morfolgicamente y que se realice un recuento diferencial en ambas (500 clulas en MO). Una LA es diagnosticada segn la FAB si al menos el 30% de las clulas nucleadas son blastos o en el caso de que la MO muestre predominio eritroide (eritroblastos son ms del 50% de las clulas nucleadas totales) si al menos el 30% de la clulas no eritroides son blastos. Adems de las caractersticas morfolgicas las clulas leucmicas de diferentes tipos expresan antgenos caractersticos en su superficie, en el citoplasma o en el ncleo cuyo estudio se realiza utilizando anticuerpos monoclonales. La inmunocitoqumica o, con mucha mayor frecuencia, la citometra de flujo son las tcnicas empleadas para su estudio. El inmunofenotipo es esencial para la asignacin de lnea (linfoide o mieloide), el diagnstico de determinados subtipos (M0 y M7) y el diagnstico de las leucemias bifenotpicas o de la leucemia indiferenciada (de stem cell). Adems el reconocimiento de fenotipos aberrantes en el diagnstico es de importancia creciente para la monitorizacin de la enfermedad mnima residual despus del tratamiento. El anlisis citogentico se realiza convencionalmente mediante anlisis microscpico de los cromosomas de las clulas en metafase. Los cromosomas se tien con Giemsa u otra tincin citoqumica para establecer un patrn de bandas caracterstico de cada cromosoma. El anlisis citogentico puede suplementarse por tcnicas de hibridacin in situ, particularmente fluorescencia de hibridacin in situ (FISH). Las tcnicas de anlisis molecular incluyen el anlisis de ADN mediante tcnicas como el Southern blott o la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), o el anlisis de ARN mediante PCR de transcriptasa inversa (RT-PCR). El propsito del anlisis
Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

Evaluacin hematolgica
El desarrollo actual del rea diagnstica hematolgica hace necesaria la realizacin de tcnicas especficas de citogentica y biologa molecular para la correcta clasificacin de las leucemias. Sin embargo, estas pruebas no deben hacernos retrasar el inicio del tratamiento en ningn caso. Estamos ante pacientes agudos-graves que precisan tratamiento agresivo de inmediato. El hemograma muestra grados variables de leucocitosis o leucopenia, anemia y trombopenia, que se detectan tambin en el frotis de sangre perifrica que en la mayora de los pacientes muestra ya la presencia de clulas leucmicas. El aspirado de mdula sea es la principal herramienta diagnstica. Debe realizarse inmediatamente y preferentemente en cresta ilaca posterior por el riesgo de sangrado. Las tcnicas especficas de tincin panptica y citoqumica nos permitirn la clasificacin morfolgica inicial, que se comprueba con la realizacin del anlisis inmunofenotpico. En una segunda fase la citogentica y las tcnicas de biologa molecular nos informarn sobre factores pronsticos indispensables hoy en da para un tratamiento ajustado al riesgo.

Otras medidas
En todos los pacientes la realizacin de una puncin lumbar es imprescindible (6% de pacientes afectados en LLA donde el sistema nervioso central [SNC] y testculo constituyen los llamados santuarios) asegurndonos previamente de que el paciente dispone de un nmero de plaquetas adecuado.
29

1315

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

molecular es el establecimiento de clonalidad mediante la deteccin de reordenamiento del receptor del linfocito T (TCR) o del linfocito B (Ig) o la identificacin de un reordenamiento molecular caracterstico de un especfico subtipo de LLA o LMA. Los resultados del anlisis molecular y gentico deben siempre interpretarse a la luz de la citologa ya que la misma anomala cromosmica puede encontrase en casos de LMA y LLA. El inmunofenotipo y el anlisis citogentico y molecular pueden combinarse con los distintos subtipos morfolgicos FAB para establecer nuevos grupos pronsticos sobre los que escoger la terapia ms adecuada. sta es la base de la clasificacin MIC y MIC-M, que incorpora los ltimos avances en gentica molecular de las LA. Finalmente, la clasificacin de la OMS4 de las LA forma parte de una amplia clasificacin de neoplasias hematopoyticas, publicada en borrador en 1999 y definitivamente en 2001. Incorpora por vez primera la etiologa a la citologa y el inmunofenotipo y, para algunas categoras, los resultados del anlisis citogentico y molecular. Parece que la clasificacin de la OMS, un cuarto de siglo despus, tomar el relevo de la clasificacin FAB en el futuro. Sea cual sea el criterio, la categorizacin de las leucemias en linfoide y mieloide y su posterior clasificacin es de suma importancia, pues ambos tipos difieren no slo en su historia natural sino en pronstico y tratamiento de eleccin.

TABLA 1

Clasificacin franco-americano-britnica de leucemia linfoblstica aguda

Morfologa Tamao celula Relacin N/C Nucleolo Vacuolizacin Basofilia Citoqumica MPO PAS ENE Frecuencia adultos + 30% + 60% 10% L1 Pequeo Elevada No prominente 0-1 No evidente Moderada L2 Grande heterognea Menor en >25% Prominente 1 No evidente Moderada L3 Grande homognea Variable Mltiples, prominentes Evidente Intensa

N/C: relacin ncleo/citoplasma; MPO: mieloperoxidasa; PAS: cido perydico de Shiff; ENE: esterasas no especficas.

Leucemia linfoblstica aguda

Desarrollo
La poblacin linfoide en individuos sanos sufre en el desarrollo un gran nmero de reordenamientos clonales en los genes de los receptores de inmunoglobulinas o de TCR. Este proceso, seguido de una proliferacin estrictamente regulada genera clulas B y T con las especificidades necesarias para generar un sistema inmune competente5. Sin embargo, cuando una clula linfoide progenitora se altera genticamente el resultado es la expansin clonal disregulada que, eventualmente, dar lugar a una LLA. El estudio de grandes poblaciones de clulas blsticas cuya maduracin se ha detenido en estadios determinados de la diferenciacin ha proporcionado el modelo para comprender las vas de regulacin interrumpidas por cambios genticos. En la mayora de los casos la fisiopatologa de las LLA refleja la expresin alterada de genes cuyos productos contribuyen a los fenotipos B y T de progenitores linfoides pero, en otros casos, est implicada la expresin aberrante de genes quiescentes en condiciones normales.

sea es generalmente hipercelular, reemplazada por una poblacin homognea de blastos leucmicos. Hipocelularidad con aumento en el nmero de blastos linfoides o mdula sea necrtica son hallazgos menos frecuentes. La FAB3 describe tres tipos de LLA (L1, L2 y L3) en funcin del tamao celular y del citoplasma, basofilia y presencia de vacuolas (tabla 1). Por definicin los blastos en LLA son mieloperoxidasa negativos aunque una positividad del 3%-5% ha sido descrita en algunos casos sin presencia de marcadores mieloides en inmunofenotipo. La OMS4 establece que un 20% de blastos son suficientes para el diagnstico de LLA y sugiere que la distincin morfolgica L1, L2 o L3 no es necesaria pues las morfologas L1 y L2 no predicen inmunofenotipo, anomalas genticas o presentacin clnica. Inmunofenotipo Clsicamente se ha considerado que las clulas leucmicas han quedado congeladas en una etapa temprana de diferenciacin celular. Un importante avance en el conocimiento de la LLA ha sido la demostracin de que los linfoblastos comparten caractersticas inmunofenotpicas de progenitores linfoides normales, pero se caracterizan por asincronismo en la expresin gentica que se traduce en sutiles variaciones inmunofenotpicas. Alteraciones genticas ligadas a determinados inmunofenotipos constituyen los grupos pronsticos actuales en los que se basa la terapia dirigida actual6,7 (tabla 2).

TABLA 2

Clasificacin inmunolgica de leucemias linfoblsticas agudas de adultos

Lnea celular B Pre-pre-B Comn Pre-B B Lnea celular T Pre-T T 7 17 TdT+, CD3 citoplasmtico+, CD7+ TdT+, CD3 citoplasmtico+, CD1a/2/3+ Frecuencia (%) 11 51 10 4 Marcador HLA-DR+, TdT+, CD19+ HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+ HLA-DR+, TdT+, CD10, Ig citoplasmtica + HLA-DR+, CD10, CD19+, Ig+

Clasificacin
Clasificacin morfolgica: de la clasificacin FAB a los criterios de la OMS El anlisis morfolgico y las tcnicas de citoqumica son esenciales en el estudio diagnstico de la LLA. La mdula
1316
Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

HLA: antgeno leucocitario comn; TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal.

30

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

LLA de clula B precursora (LLA pre-pre-B, LLA comn y LLA pre-B). Un 80% de los pacientes con LLA poseen linfoblastos con fenotipo correspondiente a progenitores linfoides y se clasifican en funcin de la expresin de CD19 y al menos otro marcador lnea-especfico: CD20, CD22, CD24, CD21 o CD79. El 90%-95% de los casos expresan tambin CD10 (antgeno comn de LLA) y pueden expresar deoxinucleotidil transferasa terminal en el ncleo (TdT) o CD34 (cuya expresin en condiciones normales est restringida a los precursores hematopoyticos). La expresin en citoplasma de la cadena pesada de las inmunoglobulinas () diferencia el subtipo pre-B constituido por blastos ms diferenciados que en el subtipo pre-pre-B. Asocia adems la t(1;19) en un elevado nmero de casos siendo de peor pronstico en nios que en adultos. La LLA comn, denominada as porque expresa el antgeno CD10, constituye el fenotipo ms frecuente en nios y adultos, asociando en un 50% de los casos el cromosoma Philadelphia, lo que le confiere un pronstico adverso, especialmente en adultos. LLA-B. Este subtipo se caracteriza por la presencia de Ig de superficie en las clulas leucmicas, generalmente IgM y por la ausencia de TdT. Este raro fenotipo supone un 3%-5% de todas las LLA y se asocia a una morfologa caracterstica designada L3 en la clasificacin FAB y a translocaciones entre el locus c-myc en el cromosoma 8q24 y uno de los locus de los genes de las cadenas pesadas o ligeras de las Igs (14q32, 2p12, 22q11). Define as mismo el linfoma linfoblstico tipo Burkitt que constituye por sus caractersticas clnicas y de respuesta a tratamiento una entidad independiente. LLA-T. Se identifica y clasifica por la expresin de marcadores de superficie especficos de lnea T de acuerdo a la ontogenia normal. CD3 citoplasmtico es el marcador ms especfico de lnea T. CD4 y CD8 son positivos o negativos ambos y CD2 es negativo. Los subtipos ms maduros expresan CD3 citoplasmtico y de superficie, CD2 y CD4 o CD8 pero no ambos. CD7 no es, sin embargo, especfico pues lo pueden expresar casos de LMA o natural killer. Leucemias mixtas. Un 15%-50% de los casos de LLA en adultos coexpresan marcadores mieloides, principalmente CD13 y CD33. No est claro el origen aunque se postula la transformacin maligna de un progenitor pluripotencial capaz de diferenciacin linfoide y mieloide. Bases genticas El anlisis de las alteraciones genticas de las clulas leucmicas ha contribuido a la comprensin de la patognesis y pronstico de la LLA. Los mecanismos genticos subyacentes (fig. 1) incluyen la expresin aberrante de protooncogenes, translocaciones cromosmicas que crean genes de fusin que codifican kinasas y factores de transcripcin alterados, y alteraciones numricas de los cromosomas. De esta forma se afectan procesos reguladores clave, manteniendo o incrementado una ilimitada capacidad de autorrenovacin, ignorando los controles de la proliferacin normal, bloqueando la diferenciacin y facilitando la resistencia a las seales de apoptosis8(fig. 2).
31

24%

10% 1% 0% 27% 12%

8% 2% 7% 2% 4% 3%

BCR-ABL t(9;22) Otros MLL t(4;11), t(11;19), t(9;11) HOX 11L2 LyL1 TAL1 HOX11 E2A-PBX1 (t(1;19) MYC t(8;14), t(2;8), t(8;22) TEL-AML1 t(12;21) > 50 cromosomas < 45 cromosomas

Fig. 1. Frecuencia de alteraciones genticas. Leucemia linfoblstica aguda de adultos.

Principales mecanismos genticos en la induccin de LLA. Expresin disregulada de genes estructuralmente intactos: activacin de MYC en la LLA-B. Es el resultado de la t(8;14) (q24;q32) y sus variantes menos frecuentes, t(8;22) (q24;q11) y t(2;8) (p12;q24) e implica la translocacin de un alelo del gen myc en el cromosoma 8 a la vecindad de un gen de inmunoglobulinas, bien el gen de la cadena pesada en el cromosoma 14q32, bien los genes de las cadenas ligeras y en los cromosomas 2 y 22. La disregulacin de myc (sobreexpresin) altera las interacciones de la protena myc con otros factores de transcripcin (MAX y MAD) produciendo niveles elevados de heterodmeros myc/MAX que activan la transcripcin de oncogenes an no identificados9.

Respuesta alterada a seales de no proliferacin

Autorrenovacin

Diferenciacin

Apoptosis
Fig. 2. Patognesis de leucemias linfoblsticas agudas.

Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

1317

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Factores de transcripcin quimricos: gen de fusin TELAML1, gen MLL, genes HOX y cofactores HOX. La t(12;21) crea un gen de fusin que incluye la porcin 5 de TEL (miembro de la familia de genes de factores de transcripcin ETS), y la regin codificante de otro gen de factor de transcripcin, AML1. El factor quimrico de transcripcin TELAML1 constituye una alteracin gentica detectada en el 25% de los casos de LLA-B peditricos siendo el pronstico favorable en los casos con fenotipo pre-B. El significado pronstico en adultos es incierto8,10. La t(4;11) es la ms frecuente de las translocaciones que afectan al gen de la leucemia de lnea mixta (MLL) en el cromosoma 11 banda q23 y se detectan en el 80% de LLA peditricas, 5% de LMA y 85% de LMA secundarias en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II11. Su deteccin se asocia a un pronstico adverso a pesar de tratamiento intensivo. Dos translocaciones afectan a 19p13, t(1;19)(q23;p13) y la rara variante t(17;19)(q21;p13). La t(1;19) yuxtapone el gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 para generar el gen de fusin E2A-PBX1. En pacientes con fenotipo preB se asocia a un pronstico adverso con esquemas estndar, no tanto en los subtipos pre-pre-B12. TEL-AML1 y MLL comparten la va reguladora HOX (fig. 3) que, en definitiva, y en cooperacin con determinados cofactores incluyendo la protena PBX, induce la transcripcin de genes cuyos productos intervienen en la autorrenovacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas progenitoras hematopoyticas10. Genes tirosina cinasa: cromosoma Philadelphia. Un 4% de los casos de LLA infantil y hasta un 25% de adultos se asocian a la t(9;22) (q34;q11). Aunque citogenticamente indistinguible de la translocacin que presentan los pacientes con leucemia mieloide crnica, estudios moleculares de los protooncogenes bcr y abl revelan importantes diferencias. En LLA el reordenamiento produce un trnscrito de fusin de 6,5-7 kb y una proteina hbrida (p190) de 185-190 kb que altera vas que controlan la proliferacin, supervivencia y autorrenovacin de las clulas progenitoras hematopoyticas. La expresin de bcr-abl se asocia a fenotipo pre-B, expresin de CD10 y marcadores mieloides. En adultos implica un

pronstico extremadamente adverso con los protocolos estndar13. Anomalas numricas en los cromosomas. No se asocian a translocaciones especficas pero constituyen un factor pronstico independiente, siendo los casos con ms de 55 cromosomas los asociados a un mejor pronstico probablemente por su sensibilidad incrementada a la accin de los antimetabolitos14. Mutaciones cooperativas. Los oncogenes activados por reordenamientos cromosmicos son insuficientes para causar leucemias y las alteraciones genticas descritas hasta ahora y que afectan a la diferenciacin celular cooperan con un segundo tipo de mutaciones que alteran la proliferacin y supervivencia de los progenitores hematopoyticos. La sobreexpresin FLT-3 y el gen TP53 son algunos ejemplos. La sobreexpresin FLT-3, un receptor con actividad tirosina-kinasa se asocia a LLA con reordenamientos MLL o hiperdiploida de ms de 50 cromosomas y contribuye al crecimiento anmalo de clulas leucmicas. El gen TP53 codifica el factor de transcripcin p53, raramente afectado en LLA. Sin embargo s son frecuentes las mutaciones de componentes de la va p53. La elevada frecuencia de deleciones homocigotas en P14ARF P16INK4a sugieren que la va de p53 colabora en la patognesis de LLA y desempea un papel central en la supresin tumoral y la respuesta de las clulas tumorales a la quimioterapia. Por tanto componentes de esta va son potenciales dianas teraputicas3. Metilacin del ADN. Se han descrito patrones de inactivacin por metilacin que afectan a MDR1 p15 y p16 al diagnstico y en las recidivas. En la mayora de los pacientes el patrn de metilacin permanece estable en la recidiva, dominando por tanto el clon maligno original. Pacientes con patrones de metilacin conocidos al diagnstico seran susceptibles de tratamiento con agentes hipometilantes15,16.

Factores pronsticos
La edad (el pronstico empeora a partir de los primeros signos de adolescencia y con cada dcada a partir de entonces) y la t(9;22) son los principales factores de impacto para alcanzar la remisin completa en pacientes con LLA. La sensibilidad a la quimioterapia de induccin, especficamente la cintica de la citorreduccin en los priAutorrenovacin meros 7 o 14 das de quimioterapia de induccin se ha asociado tamProliferacin bin a una menor supervivencia libre de enfermedad. Estos y otros factores pronsticos condicionan la Diferenciacin duracin de la remisin y la supervivencia global (tabla 3). Las significativas diferencias en el pronstico de los distintos subti32

E2A-PBX1 Protenas de fusin MLL PcG MLL TEL-AML1 AML1 HOX Secuencia reguladora de la transcripcin Genes diana Secuencia reguladora de la transcripcin PBX1 HOX

Fig. 3. Va HOX.

1318

Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

TABLA 3

Factores de mal pronstico en leucemias linfoblsticas agudas

Edad avanzada; >35->50->60 aos Recuento leucocitario: >10.000->30.000->100.000/106/l Respuesta tarda a la quimioterapia: >4 semanas Cintica de respuesta: persistencia de blastos en sangre perifrica el da +7 y en mdula sea el da +14 Subtipos inmunolgicos: LLA-T, pre-T, pre-pre-B Anomalas genticas: t(9;22), t(4;11) Otras caractersticas: sobreexpresin P53, metilacin P15INK4b

tificacin de alteraciones genticas no conocidas cuya expresin tenga implicaciones pronsticas20 y teraputicas.

Tratamiento
Se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial que combinan en distintas fases y a distinta intensidad de dosis los frmacos ms activos. El objetivo es la rpida restauracin de la hematopoyesis normal, prevencin del desarrollo de clones resistentes, la profilaxis adecuada del SNC y la eliminacin de la enfermedad mnima residual mediante el tratamiento de consolidacin. Se divide en varias fases: Induccin La induccin estndar en la mayora de los esquemas se basa en la administracin combinada de vincristina, prednisona, asparaginasa y un antraciclnico. Esta combinacin obtiene remisin completa (RC) en el 70%-85% de los casos con una duracin media de 18 meses21. La incorporacin de ciclofosfamida y Ara C no incrementa la tasa de RC pero posiblemente mejora la calidad de la remisin y son particularmente tiles en el tratamiento inicial de determinados subtipos como LLA-T. La mortalidad en la induccin es menor del 10% en adultos y el riesgo de mortalidad aumenta con la edad hasta un 20%-30% en mayores de 60 aos. La principal causa de mortalidad es la infeccin, principalmente fngica. La utilizacin de factores de crecimiento durante la induccin minimiza estas complicaciones y permite la utilizacin de regmenes ms intensivos22. El 15%-20% de los adultos con LLA no alcanzan RC tras la quimioterapia de induccin, siendo el 10% primariamente refractarios, cifra que con regmenes actuales ms intensivos est disminuyendo. Especficamente la intensificacin de la induccin con Ara C a altas dosis y los regmenes con ciclofosfamida hiperfraccionada y metotrexato a altas dosis influyen en la duracin de la remisin y supervivencia en LLA-T y LLAB respectivamente23. Consolidacin El tratamiento de consolidacin hace referencia a la reinduccin modificada, programas de consolidacin secuencial y trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH). Las estrategias actuales establecen programas de consolidacin adaptados al riesgo. La quimioterapia a altas dosis permite superar la resistencia a determinados frmacos y alcanzar niveles teraputicos en lquido cefalorraqudeo (LCR). Aunque existe controversia sobre la dosis ptima, el tratamiento con Ara C a altas dosis se incluye en la mayora de esquemas de consolidacin. Como hemos visto, algunos subgrupos de LLA, t(4;11) y t(1;19), se benefician especialmente. Existe evidencia de que con dosis de 3 g/m2 se alcanzan niveles elevados de Ara C trifosfato en LCR. La utilizacin de metotrexato a altas dosis en esquemas de adultos est basada en la eficacia mostrada en los esquemas peditricos, especialmente en la prevencin de recidivas sistmicas y testiculares as como su eficacia en la LLA con afectacin del SNC. La combinacin de altas dosis de Ara C y metotrexato durante la consolidacin ha mostrado en diversos estudios suMedicine 2004; 9(21): 1314-1324

pos de LLA pueden atribuirse a sensibilidad o resistencia de los blastos leucmicos a los distintos frmacos. Los mecanismos que asocian estas diferencias a las anomalas genticas de las clulas han sido definidos recientemente8: Cariotipo hiperdiploide La inusual sensibilidad a la quimioterapia de los blastos con cariotipo hiperdiploide se correlaciona con su tendencia a la apoptosis espontnea en cultivos in vitro y a las elevadas concentraciones intracelulares de metotrexato y metabolitos activos de poliglutamato tras el tratamiento in vivo. Ms del 97% de los blastos hiperdiploides tienen un nmero superior de copias de cromosoma 21 que contiene el gen que codifica el transportador de los folatos al interior de las clulas. Este incremento en la dosis gentica provoca un aumento en la concentracin intracelular de poliglutamatos de metotrexato en leucemias hiperdiploides17. Por el contrario los blastos leucmicos de subtipos T de LLA forman menos poliglutamatos y requieren por tanto dosis superiores de metotrexato para una respuesta adecuada. Protena de fusin TEL-AML1 Los casos de LLA que expresan la proteina de fusin TELAML1 tienen una respuesta nica al tratamiento, lo que atribuy inicialmente a estos pacientes un excelente pronstico. Anlisis recientes han discriminado la evolucin favorable slo en los protocolos que contienen asparaginasa. Esta caracterstica sensibilidad a la asparaginasa tambin objetivada en estudios in vitro es sin embargo de causa desconocida18. Niveles aumentados de hENT1 Dosis altas de citarabina han conseguido mejorar el pronstico de la LLA en nios y adultos con t(4;11) que afecta al gen MLL19. Los niveles aumentados de hENT1 que transporta citarabina a travs de la clula parecen responsables de esta sensibilidad aumentada al arabinsido de citosina (Ara C). t(1;19)/E2A-PBX1 La LLA con t(1;19)/E2A-PBX1 era inicialmente considerada de alto riesgo con esquemas estndar basados en antimetabolitos. Sin embargo los regmenes intensivos actuales consiguen supervivencias libres de enfermedad cercanas al 90% comparables a los subtipos hiperdiploides. Los perfiles de expresin gnica con tcnicas de microarrays de ADN, que hacen posible el anlisis simultneo de miles de genes, constituyen un importante avance en la iden33

1319

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

pervivencia libre de enfermedad del 32% con rango del 17%-48%. Mantenimiento Su objetivo es eliminar la enfermedad mnima residual (EMR) pero se desconoce la duracin ptima del tratamiento de mantenimiento. Los esquemas ms utilizados combinan dosis diarias de 6-mercaptopurina, con metotrexato semanal y pulsos de vincristina y prednisona mensual durante 2-3 aos (POMP). No existe an una forma de mantenimiento estndar probablemente porque est supeditada al desarrollo de mtodos adecuados de deteccin de EMR pero su omisin se asocia a menor supervivencia libre de enfermedad (SLE)24. En LLA-B no se administra mantenimiento pues las recidivas despus del primer ao en remisin son infrecuentes. Trasplante de progenitores hematopoyticos Varios estudios han comparado los resultados del trasplante alognico de donantes emparentados frente al tratamiento con quimioterapia25,26. El tipo de TPH autlogo o alognico y el momento ptimo depende del grupo de riesgo: 1. Pacientes en el grupo de bajo riesgo (SLE 50% con quimioterapia): TPH alognico slo en recidiva y RC2. 2. Pacientes en el grupo de alto riesgo: trasplante alognico en RC1 (SLE 30%-40%). 3. En pacientes de muy alto riesgo (Phi+) sin donante familiar compatible se recomienda TPH de donante no emparentado en jvenes y TPH autlogo en ancianos. Estudios recientes sin embargo apuntan el posible beneficio para pacientes con riesgo estndar con TPH alognico RC127. Nuevas terapias Con los regmenes de quimioterapia actuales se obtienen cifras de RC aproximadas del 90% y sin embargo SLE del 30%-40%. El pronstico ha mejorado especialmente en determinados subtipos (LLA-T y LLA-B). Los pacientes con LLA Phi+ y otras alteraciones genticas de alto riesgo siguen teniendo un pronstico adverso por lo que son objeto de la mayora de los estudios con nuevos frmacos (tabla 4). Los estudios de M.D. Anderson combinando imatinib con Hyper-CVAD han mostrado resultados preliminares con elevadas tasas de RC. Nuevos agentes (clofarabina, vincristina liposomal), anticuerpos monoclonales (rituximab en LLA-B, alemtuzumab, anti-CD19, anti-CD22), y esquemas de acondicionamiento no mieloablativo seguidos de TPH constituyen las nuevas herramientas en el tratamiento de la LLA.

Leucemias mieloblsticas agudas

Desarrollo
El desarrollo de la LMA es la consecuencia de una cadena de acontecimientos secundarios a alteraciones genticas en los precursores hematopoyticos. El resultado es acumulacin en mdula sea (MO) y sangre perifrica (SP) de un elevado nmero de clulas mieloides anormalmente inmaduras que conservan intacta la capacidad de divisin y proliferacin pero que han perdido la habilidad para diferenciarse en clulas hematopoyticas maduras.

Clasificacin
Clasificacin FAB e inmunofenotipo Hasta hace poco, los distintos subtipos de LMA se establecan de acuerdo a criterios morfolgicos, citoqumicos e inmunolgicos. En el 85% de los casos morfologa y citoqumica son suficientes para asignar correctamente la estirpe de los blastos leucmicos y agruparlos en subtipos FAB3, (tabla 5). En el 15% restante el inmunofenotipo proporciona la distincin entre LMA inmadura y LLA. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en LLA el inmunofenotipo de las LMA ha mostrado que la mayora de los blastos mieloides expresan de forma no sincrnica los marcadores de diferenciacin y no permite establecer subgrupos especficos con implicacin pronstica ya que en muchos casos los antgenos de superficie no se correlacionan con las caractersticas morfolgicas o citoqumicas. El inmunofenotipo es particularmente importante en el diagnstico de determinados subtipos FAB: M0 (mnimamente diferenciada), M6 (eritro-

TABLA 5

Clasificacin franco-americano-britnica (FAB) de leucemia mieloblstica aguda. Caractersticas clnicas

Tipo FAB M0 M1 M2 Caractersticas clnicas 30% blastos>3% blastos MPO+, SBB+; CD33+, CD13+, CD34, TdT 30% blastos3% blastos MPO+, SBB+; <10% de las clulas nucleadas de la MO son promielocitos o neutrfilos maduros 30% blastos>3% blastos MPO+, SBB+; 10% de las clulas nucleadas de la MO son promielocitos o neutrfilos maduros; t(8;21) 30% blastos y promielocitos anmalos. Intensa MPO+, SBB+; promielocitos y blastos con bastones de Auer; t(15;17) 30% mieloblastos, monoblastos y promonocitos. 20% clulas monocticas en MO. 5x109/l monocitos en SP. 20% neutrfilos y precursores en MO. Monocitos NSE+. Inv(16) 80% clulas monocticas (monoblastos). Monoblastos y promonocitos NSE+. Monoblastos MPO-y SBB80% clulas monocticas (predominan promonocitos). Monoblastos y promonocitos NSE+. Promonocitos pueden ser MPO+y SBB+ 50% precursores eritroides. 30% de precursores no eritroides son mieloblastos. Bastones de Auer en mieloblastos. Precursores eritroides displsicos son PAS+ 30% blastos. 50% de las clulas son megacarioblastos por morfologa o microscopio electrnico. CD41+, CD61+

M3 M4

TABLA 4

Nuevas terapias en leucemias linfoblsticas agudas

Tipo Anticuerpos monoclonales Inhibidores de tirosina kinasas Anlogos de nuclesidos Otros
Ara C: arabinsido de citosina.

M5a M5b

Agente Anti-CD20 (rituximab) Anti-CD52 (alemtuzumab) Imatinib Inhibidores de farnesyl transferasa Clofarabina/nelarabina Vincristina liposomal, Ara-C liposomal, Asparraginasa pegilada, BCX1777

M6

M7

NSE: esterasas no especficas; MPO: mieloperoxidasa; SBB: Sudn negro; TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal; MO: mdula sea; SP: sangre perifrica; PAS: reaccin del cido perydico de Schiff.

1320

Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

34

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

leucemia) y M7 (leucemia megacarioblstica) y en la deteccin de la enfermedad mnima residual. Bases genticas Al igual que en la LLA las alteraciones genticas en la LMA pueden implicar la prdida de genes de supresin tumoral (p53) y la mutacin de oncogenes (ras). Sin embargo la identificacin de anomalas cromosmicas especficas recurrentes ha proporcionado una nueva va en el conocimiento de las LMA y su naturaleza heterognea. Muchas de estas translocaciones afectan al grupo de factores de transcripcin del core binding factor (CBF)28 (fig. 4) cuyos componentes funcionan como un heterodmero con dos subunidades: en contacto con el ADN y que favorece el contacto de la subunidad . Ambas subunidades contienen factores reguladores de la funcin de genes diana implicados en la diferenciacin celular. Las translocaciones ms frecuentemente implicadas son: AML1-ETO en la t(8;21)(q22;q22). Constituye la primera translocacin recurrente identificada, en asociacin al subtipo FAB M229. CBF-MYH1 en la inv(16)(p13q22) y la t(16;16) (p13; q22). Observadas en el subtipo M4Eo. AML1 y CBF son esenciales para la hematopoyesis y ambos son requeridos para el correcto funcionamiento del heterodmero CBF. Familia RAR. PML-RAR en t(15;17)(q22;q11-12), y con menos frecuencia PLZF-RAR en la t(11;17)(q23;q12) y NPM-RAR en la t(5;17)(q35-q12), constituyen la marca citogentica de LMA M3. EL trnscrito de fusin resultante de las translocaciones que implican al receptor del cido retinoico (RAR) afecta a la capacidad de diferenciacin de las clulas hematopoyticas y constituyen a su vez una diana teraputica singular ya que con cido todo-trans-retinoico (ATRA) es posible inducir la diferenciacin del clon maligno30. Familia MLL. Al igual que en LLA, las translocaciones que afectan a la banda cromosmica 11q23, se han descrito en LMA31. Hasta 30 cromosomas recprocos participan en estas translocaciones recurrentes. Constituyen la anomala genti-

ca ms frecuente en leucemias agudas en nios aunque se detectan tambin en adultos en especial en LMA secundarias a tratamiento quimioterpico previo. Se asocian a subtipo FAB M4 y M5 con coexpresin frecuente de marcadores linfoides, lo que sugiere que los reordenamientos MLL afectan a una clula progenitora pluripotencial o a una va comn en la diferenciacin linfoide y mieloide. Por ltimo, las prdidas o ganancias de material cromosmico (5q-7q-trisoma 8...) contribuyen a la leucemognesis (leucemias secundarias). Clasificacin de la OMS: etiologa y nuevos criterios para la clasificacin de las LMA La clasificacin de la OMS4 (tabla 6) define 4 categoras: a) LMA con anomalas cromosmicas recurrentes; b) LMA con displasia multilineal; c) LMA relacionada con el tratamiento y d) LMA no incluida en otras categoras (fig. 5). La tres primeras categoras reconocen la importancia de diversos factores en la biologa del proceso leucmico y su correlacin con la respuesta al tratamiento y la supervivencia. En la tabla 7 se resumen los subtipos con anomalas cromosmicas recurrentes. Las LMA con displasia multilineal afectan a individuos de edad avanzada y se asocian frecuentemente a anomalas citogenticas desfavorables: -/del (7q), -5/ del (5q). Presentan asimismo una elevada incidencia de la glucoprotena asociada a multirresistencia a frmacos (MDR1) y la respuesta al tratamiento es menos favorable que en el grupo anterior. El grupo de LMA relacionadas con el tratamiento son similares en pronstico y alteraciones genticas a las LMA de novo con displasia multilineal y se asocian a tratamiento alquilante

TABLA 6

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de leucemias mieloblsticas agudas

LMA con anomalas citogenticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO) LMA con eosinfilos anmalos en MO inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22) LA promieloctica con t (15;17)(q22;q11) (PML/RAR) y variantes LMA con anomalas en 11q23 (MLL) LMA con displasia multilineal Despus de un SMD o SMD/SMP Sin antecedente de SMD LMA y SMD relacionados con el tratamiento Relacionadas con agentes alquilantes Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa II Otros tipos LMA no categorizada LMA mnimamente diferenciada LMA sin maduracin LMA con maduracin L aguda mielomonoctica L aguda monoctica y monoblstica L aguda eritroide L aguda megacarioblstica L aguda basoflica Panmielosis con mielofibrosis Sarcoma mieloide
SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo; LMA: leucemia mieloblstica aguda; MO: mdula sea.
Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

CBF CBF-MYH11

AML1 AML1-ETO AML1-EAP/MDS1/EVI1 TEL-AML1

CBF

Genes diana

Fig. 4. Core binding factor (CBF)

35

1321

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Cumple criterios de LMA? S LMA Tiene antecedentes de exposicin a quimioterapia? S No SMD u otra patologa

No Tiene t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), o morfologa de M3 o reordenamiento 11q23/MLL? S LMA con anomalas citogenticas recurrentes No Tiene displasia multilineal?

LMA relacionada con tratamiento

son la rapidez en alcanzar RC (con uno o dos ciclos de induccin) y el elevado recuento leucocitario al diagnstico. Las caractersticas citogenticas han permitido establecer tres subgrupos pronsticos: a) favorable (probabilidad de recidiva <25% y supervivencia del 70% a 4 aos), b) intermedio (probabilidad de recidiva <50% y supervivencia del 40%50% a 4 aos) y c) adverso (probabilidad de recidiva >70% y supervivencia <20% a 4 aos). Pero la reciente identificacin de marcadores moleculares disecciona estos grandes grupos, especialmente el heterogneo grupo de pronstico intermedio32,33. As, las duplicaciones internas en tndem de FLT3 (FLT3-ITDs) son reconocidas como la anomala gentica ms frecuente en LMA (15%-30% de pacientes) y se asocian con un mayor riesgo de recidiva y supervivencia reducida. Muchos pacientes del subgrupo de riesgo intermedio tienen mutaciones de FLT334. Otras mutaciones que afectan al gen supresor tumoral p53 y la sobreexpresin de BCL2 definen LMA de mal pronstico.

No

Tratamiento
El tratamiento de la LMA comienza por un diagnstico preciso. Los avances en anlisis citogentico y molecular son en la actualidad herramientas fundamentales para identificar subgrupos pronsticos en este heterogneo grupo de patologas. El tratamiento actual consiste en una fase inicial de induccin a la remisin y una fase postinduccin cuyo objetivo es erradicar enfermedad residual oculta. Tratamiento de induccin Desde su introduccin, las antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina, etc.) y la citarabina constituyen la piedra angular en el tratamiento de induccin de las LMA del adulto. La mayora de los esquemas teraputicos actuales incluyen estos frmacos con pequeas variaciones como incorporacin de un tercer agente (etopsido) o sustitucin de las antraciclinas por mitoxantrone o amsacrina. Estas combinaciones inducen remisin completa en el 70%-80% de los casos en pacientes menores de 60 aos32. Los esfuerzos realizados para mejorar estas cifras mediante frmacos que alteran la sobreexpresin de la glucoprotena P (P-gp), marcador caracterstico de la resistencia a la quimioterapia, como ciclosporina o su anlogo PSC833, no han obtenido en la prctica los resultados ob-

LMA con displasia multilineal

LMA sin otra categorizacin

Fig. 5. Categorizacin de leucemias mieloblsticas agudas (LMA) segn la Organizacin Mundial de la Salud. SMD: sndrome mielodisplsico.

previo. Por ltimo el cuarto grupo hace referencia a subgrupos FAB no categorizables en los tres grupos previos y que en el futuro con nuevas tcnicas como los perfiles de expresin gentica mediante microarrays de ADN, se ir disgregando en nuevas categoras de pronstico similar. Al igual que en LLA, la OMS aporta una modificacin en el requisito del nmero de blastos en MO para el diagnstico de LMA siendo a partir de entonces 20%.

Factores pronsticos
La edad es un factor pronstico independiente en LMA. Otros factores pronsticos comunes a los distintos subtipos
TABLA 7

Leucemia mieloblstica aguda con anomalas citogenticas recurrentes

Epidemiologa LMA con t(8;21)(q22;q22) LMA con inv(16)(p13;q22) T(16;16)(p13;q22) LMA t(15;17) (q22;q12) y variantes LMA con anomalas de 11q23 5%-12%. Jvenes 10%-12%. Jvenes Clnica Sarcomas granulocticos En ocasiones sarcomas granulocticos CID Morfologa/ Citoqumica M2 M4 Frecuente eosinofilia M3 y M3v Inmunofenotipo CD13, CD33; MPO Coexpresin CD19 CD13; CD33; MPO Marcadores monocticos (CD14, CD11b, CD11c) CD13 (heterogneo), CD33, MPO, CD34-, HLA DRCoexpresin CD2 y CD9 CD33, CD13, MPO Marcadores monocticos (CD14, CD11b, CD11c) MLL Adverso Gentica AML1/ETO CBF/MYH11 Pronstico Buen pronstico con Ara-C HD Buen pronstico con Ara-C HD Buen pronstico con ATRA y antraciclinas

5%-8%. Adultos mediana edad 5%-6%. Nios y secundarias de adultos

PML/RAR

CID. Infiltracin extramedular

M4 y M5

LMA: leucemia mieloblstica aguda; CID: coagulacin intravascular diseminada; MPO: mieloperoxidasa; HLA: antgeno leucocitario comn; Ara C: arabinsido de citosina; ATRA: cido todo-trans-retinoico.

1322

Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

36

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

servados en estudios in vitro. Otra estrategia consiste en la sensibilizacin de los blastos leucmicos a los quimioterpicos dependientes del ciclo celular (citarabina) mediante la administracin concomitante de factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) o factor estimulante de colonias granuloctico/monocitarias (GM-CSF)35. La observacin de que su administracin puede incrementar los niveles intracelulares del metabolito activo de la citarabina ha sido objeto de estudios aleatorizados y los resultados apuntan a un incremento en la SLE en los pacientes sensibilizados con GCSF, particularmente en el subgrupo de riesgo intermedio. Estas observaciones han revitalizado el papel antileucmico de los factores estimulantes de colonias. Criterios de respuesta Alcanzar la RC es el requisito bsico para una supervivencia prolongada a largo plazo. La tradicional definicin de RC ha sido cuestionada recientemente con la utilizacin de regmenes ms intensivos y la deteccin de marcadores genticos y moleculares en el diagnstico. El anlisis reciente de 1.250 pacientes tratados con protocolos actuales ha confirmado que el porcentaje de blastos (<5%) en mdula sea mediante estudio morfolgico y la ausencia de infiltracin extramedular tras la quimioterapia de induccin son aun hoy los principales determinantes en el pronstico a largo plazo (SLE y riesgo de recidiva)36. Tratamiento posremisin En los ltimos 20 aos se ha producido un cambio de estrategia postremisin, desde un mantenimiento prolongado hacia la intensificacin secuencial, escalando dosis en 4-6 meses, basada en altas dosis de citarabina o acondicionamiento a altas dosis seguido de trasplante autlogo o alognico de progenitores hematopoyticos. Trasplante autlogo. Ningn estudio prospectivo ha demostrado el beneficio del autotrasplante en determinados subgrupos pronsticos en supervivencia global y SLE37. Trasplante alognico. Constituye hoy en da el tratamiento antileucmico ms poderoso en pacientes con LMA en remisin. Los estudios prospectivos en pacientes que reciben un trasplante alognico no se basan en una autntica aleatorizacin ya que dependen de la existencia de un donante antgeno leucocitario comn (HLA) idntico. La indudable ventaja en SLE y supervivencia global (SG) se ve empaada por la morbimortalidad del procedimiento (10%-25%), estrechamente relacionada con la edad del paciente. En la prctica actual, en los pacientes con subtipos de buen pronstico basado en la citogentica (riesgo de recidiva < 25%), no se ha demostrado beneficio en SG y SLE con trasplante alognico, sin embargo en el grupo de pronstico intermedio (40%-50% recidivas) y mal pronstico (riesgo de recidiva del 70%-80%) la eficacia antileucmica del aloinjerto prevalece sobre la mortalidad relacionada con el trasplante, especialmente en pacientes jvenes. El trasplante alognico de donante no emparentado tiene indicaciones limitadas (LMA de mal pronstico en RC1, LMA en RC2 y RC3 o recidiva precoz)38. Los protocolos actuales con acondicionamiento no mieloablativo
37

estn siendo investigados en la actualidad con la idea de reducir la mortalidad relacionada con el trasplante y constituyen una alternativa prometedora an en el mbito experimental. Tratamiento en pacientes mayores de 60 aos Son el grupo mayoritario en LMA pero a pesar de los avances en el tratamiento en los ltimos 20 aos, los resultados en este grupo siguen siendo decepcionantes (20% de supervivencia a 2 aos y 10% en 4-5 aos). Los antecedentes de mielodisplasia, la frecuente sobreexpresin de MDR y la prevalencia de cariotipos desfavorables, son causas biolgicas que condicionan el pronstico a las que hay que aadir la limitada capacidad de tolerancia de protocolos intensivos. Por este motivo existe un creciente inters en aplicar las nuevas terapias y los regmenes de acondicionamiento no mieloablativos en este grupo de pacientes. Tratamiento de la LMA promieloctica Representa el 10%-15% de las LMA en adultos y tiene especiales caractersticas que la convierten en la LMA con mayor potencial curativo (70%-80% de supervivencia a 5 aos) cuando en el pasado se caracterizaba por su elevada mortalidad en la induccin. La presencia de la t(15;17) y la formacin del trnscrito de fusin PML-RAR permite un diagnstico preciso y proporciona un marcador nico para el seguimiento molecular y la identificacin de enfermedad mnima residual. Hasta los aos 80 el tratamiento de induccin de LMA M3 no difera de los otros subtipos. El estndar actual combina el ATRA con antraciclinas explotando el mecanismo de diferenciacin celular como tratamiento antileucmico39,40. Durante el tratamiento de induccin un agresivo soporte transfusional es crtico para reducir la mortalidad en la induccin en relacin con la coagulacin intravascular diseminada. La consolidacin se basa de nuevo en la combinacin de antraciclinas y ATRA y el mantenimiento incluye esquemas utilizados en LLA (POMP). Los pacientes que recidivan pueden alcanzar una segunda remisin molecular con trixido de arsnico. El trasplante autlogo est indicado en RC2 (molecular) y el trasplante alognico se reserva para aquellos casos con persistencia del trnscrito de fusin PML-RAR. Algunas cuestiones an por definir constituyen el beneficio del trixido de arsnico en la induccin y las posibilidades de combinacin de ATRA, trixido de arsnico y anti-CD33.

Perspectivas futuras
En las ltimas dcadas, la investigacin en torno al tratamiento de las LMA se centraba en el desarrollo de nuevos regmenes de quimioterapia y la mejora del tratamiento de soporte. En la actualidad el conocimiento de la biologa de transformacin neoplsica abre una nueva va de investigacin para la identificacin de dianas teraputicas y el desarrollo de nuevos agentes con toxicidad limitada. Agentes hipometilantes y moduladores de las vas de sealizacin celular o anticuerpos monoclonales son algunos prometedores ejemplos.
Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

1323

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Hernndez JA, lymphoreticularLand KJ, Mckenna RW: Leukemias, myeloma, and other neoplasms. Cancer 1995; 75:381. 2. Sandler DP, Epidemiology adults. SeminRoss JA.1997;24:3. of acute leukaemia in children and Oncol 3. MT, Flandrin G, Galton Bennett JM, Catovsky D, Danielthe classification of the acuDAG, Gralnick HR, et al. Proposals for 4. JW, Harris NL, Brunning RD. The World Vardiman(WHO) classification of the myeloid neoplasms.Health Organization Blood 5. 2002;100 (7): 2292-302. Pui CH, Behm FG, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Blood 1993;82(15):343-62. Ludwig WD, Raghavachar A, Thiel E. Immnunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukaemia. Ballieres Clin Haematol 1994;7: 235. Ortuo Giner FJ, Orfao A. Aplicacin de la citometra de flujo al diagnstico y seguimiento inmunofenotpico de las leucemias agudas. Med Clin 2002;118(11);423-36. Pui CH, Relling MV, Pharm D, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004;350(15):1535-48. Amati B, Brooks MW, Levy N. Oncogenic activity of the c-Myc protein requires dimerization with Max. Cell 1993; 72:233. Lorsbach RB, Downing JR. The role of the AML1 transcription factor in leukemogenesis. Int J Hematol 2001;74:258-65. Rubnitz JE, Behm FG, Downing JR. 11q23 rearrangements in acute leukaemia. Leukemia 1996;10:74. Faderl S, Jeha S, Kantarjian H. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukaemia. Cancer 2003;98(7):1337-54. Fletcher JA, Lynch EA, Kimball VM. Traslocation (9;22) is associated with extremely poor prognosis in intensively treated children with acute lymphoblastic leukaemia. Blood 1991;77:431. Kaspers GJ, Smets LA, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJ. Favorable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukaemia maybe explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood 1995;85:751. Garcia-Manero G, Daniel J, Pierce S, Kornblau S, Kantarjian H, Issa JP. CpG island methylation profile in acute lymphocytic leukaemia (ALL). Blood 2000;96:102a. Garca-Manero G, Bueso-Ramos C, Daniel J, Williamson J, Kantarjian H, Issa JP. DNA methylation patterns at relapse in adult acute lymphocytic leukaemia. Clinical Cancer Research 2002;8: 1897-903. Belkov VM, Krynetski EY, Schuetz JD, Yanishevski Y, Masson E, Mathew S, et al. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukaemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood 1999; 93:1643-50. Stams WA, den Boer ML, Beverloo HB, Meijerink JP, Stigter RL, Van Wering ER, et al. Sensitivity to L-asparaginase is not associated with expression levels of asparagine synthetase in t(12;21) pediatric ALL. Blood 2003;101:2743-7. Stam RW, den Boer ML, Meijerink JP, Ebus ME, Peters GJ, Noordhuis P, et al. Differential mRNA expression of Ara-C metabolizing enzymes explains Ara-Csensitivity in MLL gene rearranged infant acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2003;101:1270-6. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, Willians WK, Patel D, Mahjour R, et al. Classification, subtype discovery and prediction of outcome in pediate leukemias. Br J Hematol 1976;33:451-8.

21. 22.

23.

24. 25. 26. 27.

6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

28. 29. 30. 31.

32. 33. 34. 35. 36.

16. 17. 18. 19. 20.

37.

38. 39.

40.

tric acute lymphoblastic leukaemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002;1:133-43. Stryckmans P, Debusscher L. Chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukaemia. Ballieres Clin Haematol 1991;4:115-30. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, Stone RM, Powell BL, Lee EJ, et al. A randomised controlled trial of filgastrim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with actue lymphoblastic leukaemia: CALGB study 9111. Blood 1998;92: 1556-64. Kantarjian H, O`Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al. Results of treatment with HyperCVAD, a dose-intensive regimen in adult acute lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2000;18:547-61. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomized children. Lancet 1996;347:1783-8. Sebban C, Lepage E, Vernant J, Gluckman E, Attal M, Reiffers J, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: a comparative study. J Clin Oncol 1994;12:2580-7. Zhang M, Hoelzer D, Horowitz M, Gale PP, Messerer D, Klein JP, et al. Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukaemia in first remission treated with chemotherapy of bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1995;123:428-31. Rowe JM, Richards S, Burnett AK. Favorable results of allogeneic bone marrow transplantation (BMT) for adults with Philadelphia (Ph)-chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in first complete remission (CR): results from the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993) (abstract). Blood 2002;98:481a. Rodan GA, Harada SI. The missing bone. Cell 1997;89:677. Nucifora G, Rowley JD. AML1 and the 8;21 and 3;21 translocations in acute and chronic myeloid leukaemia. Blood 1995;86:1. Kakizuka A, Miller WH, Umesono K. Chromosomal translocation t(15;17) in human acute promyelocytic leukaemia fuses RAR with a novel putative transcription factor, PML. Cell 1991;66:675. Thirman MJ, Gill HJ, Burnett RC. Rearrangement of the MLL gene in acute lymphoblastic and acute myeloid leukemias with 11q23 chromosomal translocations. N Engl J Med 1993;329:909. Lwemberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukaemia. N Engl J Med 1999;341:1051-62. Lwemberg B. Prognostic factors in acute myeloid leukaemia. Clinical Hematology, Ballire Tindall. London: Harcourt publishers, 2001;14: p. 65-76. Thiede C, Steudel C, MohrB, Schoich M, Schapel U, Platzbecker V, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogeous leukaemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 2002;99;4326-36. Lwemberg B, Touw IP. Hematopoietic growth factors and their receptors in acute leukaemia. Blood 1993;81:281-92. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Buchner T, Willman CL, Estey EH, et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standarization of response criteria, treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukaemia. J Clin Oncol 2003;21(24):40642-9. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukaemia. N Engl J Med 1995;332:217-23. Burnett AK, Wheatley AH, Goldstone RF. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Hematol 2002; 118:385-400. Sanz M, Martin G, Rayon C, Esteve J, Gonzlez M, Daz-Madiavilla J, et al. A modifed AIDA protocol with antracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RAR-positive acute promyelocytic leukaemia. Blood 1999; 94:3015-21. Tallman M, Andersen J, Schiffer C, Applebaum FR, Feusner JH, Ogden A, et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukaemia. N Engl J Med 1997;337:1021-8.

1324

Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

38