ALTERACIONES HEPATICAS

Dr. Saturnino Fernndez Bermdez Ctedra de Clnica Gastroenterolgica

Comprometidas en dao heptico:

Metabolismo:
Carbohidratos
Protenas Lpidos

Excrecin
Detoxificacin de drogas
Excrecin biliar

Digestin
Emulsificacin de lpidos

Sntesis protenas Albmina Factores de coagulacin Funcin inmune Funcin endocrina Almacenamiento Vitamina A Hierro

Reciclaje hierro

Flujo sanguneo en el hgado normal.

El flujo sanguneo heptico normal es de

aproximadamente 1,500 mL/minuto. Representa de 15 a 20% del gasto cardiaco. Un tercio de este flujo lo provee la arteria heptica y dos tercios provienen del sistema venoso portal.

Fisiologa heptica
Los sinusoides hepticos el flujo sanguneo arterial tiene una presin elevada con altas concentraciones de oxgeno.
Se mezcla con el flujo sanguneo venoso portal, que tiene una presin baja y una concentracin pobre de oxgeno. Es rico en nutrientes.

Fisiologa heptica
La microcirculacin heptica es peculiar

debido a que la relacin de la resistencia pre a postsinusoidal es de 49:1. Diferencia de la observada en el msculo esqueltico, donde la relacin de la resistencia pre a postcapilar es de 4:1.

Fisiologa heptica
Despus de perfundir los sinusoides.
Flujo sanguneo pasa de manera secuencial hacia las

vnulas hepticas, las venas hepticas y la vena cava inferior. Una fraccin de plasma entra al espacio de Disse y es drenado por los vasos linfticos.

Fisiologa heptica
Una caracterstica nica de la microcirculacin

sinusoidal heptica es su baja presin de perfusin. Esta baja presin parece deberse a una elevada resistencia entre la regin precapilar y postcapilar del hgado.

Fisiologa heptica
Los sinusoides estn normalmente protegidos de la

presin de perfusin portal y de sus fluctuaciones por un sitio presinusoidal de alta resistencia. Localizado en las terminaciones venosas portales.

Fisiologa heptica
Los sinusoides estn cubiertos por un endotelio que

carece de una membrana basal continua y que presentan mltiples fenestraciones de 50 a 200 nm de dimetro. Mantener una baja presin es crucial para sostener el equilibrio de la trasudacin del fluido sinusoidal hacia el espacio de Disse.

Fisiologa heptica
Otra caracterstica nica de la circulacin heptica, es

la interrelacin entre el flujo sanguneo venoso portal y el de la arteria heptica. Cuando el flujo sanguneo portal aumenta, el flujo sanguneo de la arteria heptica disminuye. Cuando el flujo portal disminuye se incrementa el flujo arterial heptico.

Fisiologa heptica
Este fenmeno se denomina respuesta arterial de

amortiguacin heptica y consiste en un reflejo vascular mediado por adenosina.

Asegura un estado relativamente constante de

perfusin sinusoidal, en estados de cambios en el flujo portal, como ocurre normalmente con la ingesta de alimentos.

Cirrosis: concepto
Segn la OMS es una entidad anatomoclnica, que se caracteriza histolgicamente por la existencia de necrosis hepatocelular, regeneracin nodular y fibrosis difusa que conlleva una alteracin del patrn lobulillar y vascular intraheptica, que se expresa clnicamente con una sintomatologa variada, pero caracterstica.

Cirrosis: concepto
Es la respuesta del hgado a la necrosis hepatocelular de forma mantenida en el tiempo, independiente de la etiologa de la necrosis. Suele manifestarse a parir de la 4ta 5ta dcada de la vida con predominio del sexo masculino

Cirrosis
Cirrosis: Proceso heptico difuso con fibrosis y

formacin de ndulos. Muchas causas; resultado final similar

Necrosis

Fibrosis
Regeneracin

Cirrosis

Disminucin sntesis Alteraciones vasculares: Hipertensin portal

Clasificacin morfolgica

Cirrosis micronodular: Pequeos ndulos de regeneracin, con destruccin de todos los lobulillos y gruesos tabiques fibrosos.

Macroscpicamente hepatomegalia, propio alcohlica.

suele de la

existir cirrosis

Clasificacin morfolgica Cirrosis macronodular: Septos y ndulos de tamao , con presencia de lobulillos no alterados en los ndulos de mayor tamao. Macroscpicamente el tamao heptico es variable, ms pequeo cuanto ms evolucionada est la fibrosis. Es propia de la cirrosis posthepticas.

Clasificacin morfolgica

Cirrosis mixta: Cirrosis micronodular que con el tiempo la regeneracin hepatocelular da una apariencia macronodular.

Dao heptico crnico

Hepatocito

Dao inmunolgico (linf. CD8) Citoquinas (TNF) Dao de membranas Dao mitocondrial Otros Apoptosis . . . Respuesta estereoptipada

Activacin de clulas estrelladas TGF beta Depsito de colgeno Distorsin de la arquitectura Alteraciones vasculares

Progresin de la fibrosis

Alcohol
Es una de las principales causas de cirrosis.
El consumo per capita est correlacionado a la

mortalidad global por cirrosis

Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 40 g/d en

mujeres

Alcohol
Potencial Redox ADH Alcohol Acetaldehdo ALDH Acetato

ALDH: ALDEHIDO DESHIDROGENASA ADH: ALCOHOL DESHIDROGENASA

Txico Reactivo Unin a membranas Peroxidacin de lpidos Dao mitocondrial

Alcohol

NASH
Esteatohepatitis no alcohlica (NASH): Lesiones

similares a la enf. heptica por alcohol en personas que no consumen alcohol. Relacionado a obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia. Ha aumentado debido a la epidemia de obesidad Resistencia a la insulina

NASH
Hgado normal Primer golpe Resistencia a la insulina

Triglicridos hepticos (hgado graso) Segundo golpe ? (Stress oxidativo)

Esteatohepatitis

Hepatitis B
Periodo de Incubacin:
Clnica (ictericia): Hepatitis fulminante: Infeccin crnica:

Media 60-90 das Rango 45-180 das <5 a: <10% >5 a: 30%-50%
0.5%-1% <5 a: 30%-90% >5 a: 2%-10%

INFECCION VIRAL B 65 % ASINTOMTICA AGUDA 35 % 5 -10% HEPATITIS CRONICA FULMINANTE <1%

50 % PORTADOR CRONICO ?

30 %
CIRROSIS

CANCER

Hepatitis C
Frecuente causa de enfermedad heptica
Cronicidad 50-85% Curso indolente por dcadas

20% desarrolla cirrosis a 20 aos

3% de hepatocarcinoma anual en los pacientes cirrticos

Hepatitis C
Incubacin 6 sem (2-26) No hay vacuna Vas de contagio:
Parenteral Drogas iv Transfusiones Pinchazo aguja *

Procedimientos mdicos *
Vertical, madre a hijo (5%) Va sexual: Infrecuente

Hepatitis C
HCV Linfocitos

Citoquinas (IFN, TNF)

Hepatocito

Apoptosis

Hepatitis C: Infeccin crnica

Sntomas +/-

antiHCV

Niveles

HCV RNA

ALT

Normal 0 1 2 3 4 Meses 5 6 1 2 3 Aos 4

Tiempo desde exposicin

Telangiectasias aracniformes

Cuide su hgado!

Hipertensin portal
Normalmente, la presin portal es de 5 a

10 mm Hg (7-14 cm de agua). Puede ser modificada por la presin intraabdominal. La presin venosa heptica tambin puede verse afectada por la presin intraabdominal y representa la presin de llenado central.

Hipertensin portal
Causada por un aumento en la resistencia al flujo

portal. Aumento en el flujo sanguneo esplcnico. Hipertensin portal est asociado a cambios intrahepticos, sistmicos, circulacin colateral porto sistmica.

Hipertensin portal
Las clulas estelares activadas por factores

endoteliales causan remodelacin vascular como una respuesta adaptativa de la pared de los vasos portales.

Hipertensin portal
Medir la presin por medio de un catter en cua a

nivel de la vena heptica con un abordaje yugular o femoral. Esta medicin se denomina presin venosa heptica en cua o enclavada (PVHC). Despus de liberar la punta del catter dentro de la vena heptica, se obtiene la presin venosa heptica libre (PVHL). El gradiente de presin venoso heptico (GPVH) se obtiene al restar el valor de la PVHL de la PVHC.

Hipertensin portal
La hipertensin portal (HTP) se define como un GPVH

mayor de 6 mm Hg
Presin intraesplnica mayor de 15 mm Hg o una

presin directa de la vena porta mayor de 21 mm Hg (30 cm de agua)

Aumento de la presin portal.

El aumento de presin portal es el factor

primordial para la formacin de colaterales portosistmicas. El gradiente de presin en el sistema venoso portal depende de la relacin entre el flujo a travs del vaso y de la resistencia que ste ofrece al flujo. Segn la ley de Ohm: Gradiente de presin = flujo sanguneo x resistencia.

HTP:FISIOPATOLOGA
Ley de Ohm: P = Q R 1.- Aumento de la resistencia vascular Factor iniciador de la HTP Ley de Poiseuille: R= (8 L) / ( r4) Resistencia vascular heptica Componente mecnico Componente activo (NO) 2.- Vasodilatacin esplcnica y aumento del flujo Mantenimiento de la HTP Vasodilatacin arteriolar multifactorial (NO) 3.- Circulacin hiperdinmica. Hipervolemia

Aumento de la presin portal.

Cambios en la presin portal pueden obedecer a cambios en el flujo y /o la resistencia en el sistema venoso portal y portocolateral.
El factor inicial que condiciona el aumento de presin portal es un aumento de la resistencia heptica. Este aumento de la resistencia puede desarrollarse a nivel pre-heptico, heptico o post-heptico.

Aumento de la presin portal.

En la cirrosis heptica, la causa ms frecuente de hipertensin portal en nuestro medio, el aumento de la resistencia al flujo portal se encuentra a nivel heptico. Aumenta la presin portal, el aflujo venoso portal aumenta por vasodilatacin esplcnica. Condiciona el mantenimiento de la hipertensin portal a pesar del desarrollo de colaterales. Cuando la formacin de colaterales es extensa, los factores que modulan la resistencia colateral se convierten tambin en determinantes de la presin portal.

MECANISMOS QUE DESENCADENAN LA HIPERTENSION PORTAL EN ENFERMEDADES DEL HIGADO.

Los mecanismos son:

1) Nmero reducido de sinusoides por el efecto de

regeneracin y fibrosis. Por ende, prdida del efecto compensador de presiones del sinusoide. Anarqua de la arquitectura heptica por la lesin de su parnquima. 2) Presin de ndulos en regeneracin sobre el sistema vascular. 3) Neovascularizacin: sangre venosa contenida en tabiques que eluden ("shunt") el hepatocito, normalmente estos son virtuales. 4) Colaterales arteriovenosas en la trada portal. 5) Excesivo flujo de sangre arterial o esplnica.

MECANISMOS QUE DESENCADENAN LA HIPERTENSION PORTAL EN ENFERMEDADES DEL HIGADO:

Se ha observado que la causa del sangrado (vrice rota) se

encuentra en los ltimos 4 5 centmetros distales del esfago. En esta zona se cumplen los requisitos de la Ley de Laplace, ya que la ruptura se produce no por presin sino por tensin: Tensin = (P11 P2) x r/w P11 - Presin intravaricosa P22 - Presin en la luz del esfago r - Radio de la vrice w - Espesor de su pared

Ley de Laplace Tensin de la pared (TP)

TP= P(t) x r/e

Presin intravariceal

P(t): Presin
e

Presin intraesofgica

transmural (intravaricealesofgica) r: radio e: espesor de la pared

Resistencia vascular aumentada

Resistencia vascular intraheptica:
La principal causa de HP en Occidente es la cirrosis. Se produce la distorsin de la arquitectura heptica por

fibrosis, ndulos de regeneracin o trombos, que determinan una alteracin anatmica irreversible que produce un aumento de la resistencia por disminucin de la distensibilidad heptica al flujo sanguneo que le llega. La localizacin anatmica lesionada responsable del aumento de resistencia puede variar dependiendo de la causa etiolgica de la HP, as como de la propia evolucin de la enfermedad responsable.

Resistencia vascular aumentada

Resistencia vascular intraheptica: El principal factor responsable de esta resistencia

intraheptica aumentada se localiza en el sinusoide, causado por la colagenizacin del espacio de Disse, que produce la capilarizacin del sinusoide y balonamiento de los hepatocitos. Otras alteraciones anatmicas posibles son la fibrosis de las vnulas hepticas, la compresin por ndulos de regeneracin y la trombosis en pequeas arterias y venas hepticas. Estas alteraciones estructurales son el factor principal en la resistencia intraheptica aumentada.

Resistencia vascular aumentada

Aadido al componente morfolgico, existe otro

componente dinmico que tambin contribuye al aumento de la resistencia, y que es susceptible de ser modificado teraputicamente.
La presencia de clulas musculares que rodean las

vnulas portales y de clulas estrelladas localizadas en el sinusoide.

Resistencia vascular aumentada

La contraccin de las clulas musculares incrementa

el tono vascular y del componente dinmico de la resistencia intraheptica.

Estas clulas musculares corresponderan a la

transformacin fenotpica de las clulas estrelladas hepticas o clulas de Ito, en respuesta a diversos estmulos.

Resistencia vascular aumentada

Los agentes que actuaran sobre estos elementos

contrctiles responsables del tono vascular aumentado en la cirrosis, seran diversos agentes vasoconstrictores y vasodilatadores. El balance entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, sintetizadas por las clulas endoteliales del sinusoide heptico, sera el responsable del delicado equilibrio entre el flujo sinusal y la resistencia heptica al mismo. Estas sustancias actan de forma paracrina sobre el msculo liso de los vasos sanguneos, siendo las responsables del mantenimiento de un determinado tono vascular.

Resistencia vascular aumentada

En la cirrosis est incrementada la liberacin de

vasoconstrictores endgenos, especialmente del sistema adrenrgico como la adrenalina y la noradrenalina. La noradrenalina desempea un papel importante, aumentando la presin de perfusin del hgado cirrtico.

Resistencia vascular aumentada

La endotelina-1 tambin se encuentra aumentada en la

cirrosis, aunque su papel real en la fisiopatologa de la HP no est aclarado.

Cuando se bloquean sus receptores crnicamente, no

se modifican la presin portal ni la circulacin hiperdinmica.

PATOGNESIS DE LA HTPo/VE

Resistencia vascular aumentada

La sntesis reducida de sustancias vasodilatadoras la

principal causa del incremento de la resistencia heptica en la cirrosis.

La principal sustancia vasodilatadora es el xido

ntrico, liberado por las clulas sinusoidales.

El bloqueo del xido ntrico origina un aumento de la

presin de perfusin, ya sea basal como en respuesta a la noradrenalina, tanto en hgados sanos como en cirrtico.

Resistencia vascular aumentada

Con la alteracin en la arquitectura del sinusoide en la cirrosis, se produce una disminucin en la liberacin de xido ntrico por las clulas endoteliales.
En respuesta al estrs del flujo sinusoidal aumentan los vasoconstrictores. Otras sustancias vasodilatadoras son las prostaciclinas.

Factores vasoactivos en la hipertensin portal.

Endocannabinoides: Vasoconstricin Vasodilatacin

Resistencia vascular de las colaterales portosistmicas:

La formacin de la circulacin colateral portosistmica

(CCPS) es una consecuencia de la resistencia aumentada al flujo venoso portal que ocurre cuando la HP alcanza un valor crtico.
La sangre procedente del territorio esplcnico alcanza

la circulacin sistmica a travs de estas colaterales, evitando su paso heptico.

Resistencia vascular de las colaterales portosistmicas:

A travs de la recanalizacin de canales

vasculares previamente formados.

Puede depender en parte de la formacin

de nuevos canales vasculares.

Resistencia vascular de las colaterales portosistmicas:

En el ser humano, los sistemas de

circulacin portosistmicas pueden ser: El principal se establece entre la venas gstricas cortas, la vena coronaria, el plexo venoso esofgico, la vena cigos y las venas intercostales. Otros circuitos son el de las venas hemorroidales superior, media e inferior.

Fisiopatologa de HDA por vrices esfago-gstricas Aumento de Presin Portal

>10 mmHg
Apertura de vasos pre-existentes Creacin de vasos (angiognesis)

Formacin de vrices
>12 mmHg
Aumento lumen Adelgazamiento pared

Ruptura vrices

HDA POR VE: POR QU?

Las VE se rompen cuando la tensin ejercida sobre su pared es excesiva y sobrepasa un valor umbral Ley de Laplace-Frank Tensin = Presin transmural radio / grosor

El aspecto endoscpico de las VE, la situacin clnica del enfermo y el GPP condicionan el riesgo relativo del sangrado
1.- Tamao de la VE, el mas importante 2.- Signos rojos en su pared 3.- Grado funcional de Child-Pugh

4.- GPP > 12 mmHg

Umbral de rotura Condicin necesaria, pero no suficiente

Resistencia vascular de las colaterales portosistmicas:

Plexo venoso paraumbilical y el de los

rganos abdominales con el retroperitoneo y la pared abdominal, Vena renal izquierda.

Tambin pueden aparecer formaciones

varicosas en localizaciones atpicas como el duodeno.

Remanente circulacin fetal: Vena umbilical. Porta-VCI

Pedculo portocava superior: V. coronaria V. gstricas cortas Acigos-VCS

Pedculo portocava Posterior (Sistema Retzius): V. retroperitoneales V. renales VCI Pedculo portocava inferior: V. mesentrica inferior Plexo hemorroidal VCI

Venas portas accesorias (V. de Sappey): Colaterales hepatpetas

Circulacin colateral

Circulacin hiperdinmica
El aumento del flujo sanguneo esplcnico

en la HP es consecuencia de una alteracin circulatoria hiperdinmica ms generalizada. Afecta a la circulacin sistmica, y cuyas caractersticas distintivas son un gasto cardiaco aumentado, una presin arterial reducida y una disminucin de las resistencias vasculares perifricas.

Circulacin hiperdinmica
La HP produce una vasodilatacin generalizada que

induce un descenso de las resistencias vasculares, disminucin de la volemia efectiva y de la presin arterial media.
Conduce a la activacin de los sistemas vasoactivos

endgenos que producen una expansin de la volemia con un aumento del gasto cardaco y del flujo esplcnico.

Circulacin hiperdinmica
Vasodilatacin sistmica Mecanismos: Aumento en la concentracin de vasodilatadores circulantes. Incremento en la produccin local por el endotelio vascular de vasodilatadores de accin local. Respuesta vascular disminuida a los vasoconstrictores endgenos y exgenos.

Circulacin hiperdinmica
Los mecanismos responsables de la vasodilatacin

esplcnica son:
Factores neurognicos, Humorales Local (paracrinos). En la cirrosis heptica, diversas sustancias

vasodilatadoras de origen esplcnico se acumularan al no experimentar paso heptico, originando una vasodilatacin arteriolar esplcnica.

Circulacin hiperdinmica
El glucagn es el principal vasodilatador humoral,

estimndose como la sustancia responsable del 3040% de la vasodilatacin esplcnica de la HP.

El papel de otros vasodilatadores sistmicos como

neuropptidos, cidos biliares, y la adenosina no est tan bien documentado.

Circulacin hiperdinmica
En pacientes con HP hay una concentracin

plasmtica aumentada del xido ntrico y sus metabolitos, Respuesta acentuada de la circulacin sistmica a vasodilatadores dependientes del xido ntrico y una expresin aumentada de la enzima sintetizadora del xido ntrico en el endotelio vascular. Aumento de produccin de xido ntrico se traduce en un gradiente de concentraciones de sus metabolitos en la vena porta y en la circulacin sistmica.

Circulacin hiperdinmica
Estimulan la sintetasa del xido ntrico la endotoxina

(mediada por el factor de necrosis tumoral ) y la citoquinas proinflamatorias.

Tanto la inhibicin del xido ntrico como la de las

prostaglandinas, disminuyen la hiperemia esplcnica y sistmica con disminucin de la circulacin hiperdinmica.

Circulacin hiperdinmica
Respuesta disminuida a vasoconstrictores endgenos y

exgenos, mediada por el xido ntrico.

La inhibicin de alguna de las sustancias

vasodilatadoras no es suficiente para normalizar la circulacin hiperdinmica esplcnica en la HP.

El dficit de alguna de ellas es compensado por las

otras, mantenindose la vasodilatacin esplcnica.

Volemia aumentada
La vasodilatacin que genera la HP no es suficiente

para explicar la circulacin hiperdinmica de la HP. El aumento de la volemia es el otro factor necesario. La HP comienza por producir una vasodilatacin esplcnica y sistmica inducida por mediadores humorales y paracrinos del endotelio vascular. Esta vasodilatacin generalizada conduce a una hipovolemia relativa a nivel sistmico que desencadena la activacin de los sistemas vasoactivos endgenos.

Volemia aumentada
Activacin del sistema nervioso simptico, el sistema

renina-angiotensina-aldosterona y la liberacin de vasopresina. Los mediadores de estos sistemas conducen a la retencin de sodio y agua por los riones, resultando en una expansin de la volemia. Conduce a un aumento del gasto cardiaco. Disminucin de las resistencias vasculares perifricas. Descenso de la presin arterial. Sistemas vasoactivos endgenos se mantendrn constantemente activados, perpetundose la circulacin hiperdinmica.

Circulacin hiperdinmica
La severidad de las alteraciones circulatorias hipercinticas

se correlacionan, cuando la causa de la HP es la cirrosis, con la severidad de la disfuncin heptica. El estado hiperdinmico, puede afectar a otros sistemas, como el rin, el cerebro y los pulmones, puede producir el sndrome hepatopulmonar (se produce una hipoxemia arterial por una mala relacin perfusin/difusin, ocasionada por una vasodilatacin a nivel del lecho pulmonar). La consecuencia clnica ms relevante de la activacin de los sistemas vasoactivos endgenos con la retencin de sodio y agua, asociados al grado de disfuncin hepatocelular, es la aparicin de la ascitis.

CIRROSIS Funcin Hepatocelular Hipertensin Sinusoidal y + y Endotoxemia Shunts Portosistmicos

Balance de Na compensado

Resistencia Vascular Perifrica

Congestin Esplcnico y Vasodilatacin Sistmica

Balance de Na descompensado

Volemia Efectiva

S:R. A. A. S. N. Simptico Vasopresina Filtracin Glomerular Reabsorcin de Sodio

CIRCULACION HIPERDINAMICA

ASCITIS

ETIOLOGIA DE LA ASCITIS
HEPATOPATIAS CRNICAS NEOPLASIAS

Carcinomatosis Peritoneal Metstasis Hepticas Masivas Carcinoma Hepatocelular Obstruccin Linftica

ASCITIS CARDIACA TUBERCULOSIS ASCITIS PANCREATICA HIPOALBUMINEMIA SINDROME DE BUDD-CHIARI MIXEDEMA PERITONITIS QUIRURGICA

GRADIENTE DE ALBUMINA SUERO-ASCITIS

Elevado > 1.1 gr /dl Bajo < 1.1 gr / dl

Cirrosis Ascitis Cardaca Sndrome de Budd-Chiari Metstasis Hepticas

Carcinomatosis Peritoneal Tuberculosis Sndrome Nefrtico Ascitis Pancretica

Runyon, 1992

Clasificacin de severidad

Encefalopatia Cambios en el estado mental.

Alteraciones

Grado I: Bradipsiquia, inversin

del ciclo de sueo, disminucin de la atencin, irritabilidad. Grado II: Somnolencia, desorientacin, alteraciones de la personalidad, comportamiento inapropiado. Grado III. Estupor, amnesia, desconexin del medio, habla incomprensible. Grado IV. Coma

neuromusculares Grado I. Incoordinacin motora, alteraciones en la escritura Grado II. Asterixis, disartria, ataxia. Grado III. Asterixis ms intensa Grado IV. Hiperreflexia, signo de Babinski, posturas de descerebracin