HEMATOLOGIA

Estructura de la mdula y el microentorno hematopoytico: visin general.

VISIN GENERAL
La mdula sea, localizada en la cavidad medular de los huesos , es el nico lugar efectivo de hematopoyesis en los seres humanos. Produce aproximadamente seis billones de clulas por kilogramo de peso/da La mdula sea (roja) hematolgicamente activa regresiona despus del nacimiento hasta terminada la adolescencia, despus del cual se focaliza en vrtebras, pelvis, esternn, entre otros. Las clulas adiposas reemplazan las clulas hematopoyticas en los huesos de la mano, pie, piernas y brazos (mdula sea amarilla). En el adulto, la grasa acupa aproximadamente el 50% del espacio de la mdula sea roja. Adems la metamorfosis grasa contina lentamente con el envejecimiento. En indivuos de avanzada edad ocurre una transformacin gelatinosa de la grasa a un material mucoide (mdula sea blanca) La mdula sea amarilla puede transformarse en mdula hematolgicamente activa si la demanda se prolonga como en la anemia hemoltica crnica. Por lo tanto, la hematopoyesis, puede ampliarse por incremento del volumen de mdula sea roja y disminuir el tiempo de desarrollo (trnsito) de las clulas progenitoras a clulas maduras.

Tejido Hematopoytico: blando y gelatinoso muy vascularizado con clulas reticulares adventicias, macrfagos, mastocitos, clulas plasmticas y precursores de elementos sanguneos.

 La M.O. roja est constituido por tejido hematopoytico. Consta de capas celulares de distinto grosor, constituidas de clulas hematopoyticas, entre las cuales transcurren sinusoides, la ms externa se apoya sobre el endostio del tejido seo. Las clulas reticulares producen abundantes fibras reticulares que componen una red tridimensional que sostienen a las clulas hematopoyticas y a los sinusoides. Las clulas reticulares y endotelio son fuentes de citoquinas hematopoyticas. La hematopoyesis ocurre en los espacios intersinusoides y est regula por una compleja lnea de citoquinas estimuladoras e inhibidoras El estroma est compuesto principalmente de una red de sinusoides que se originan en el endotelio de los capilares corticales que terminan en el sistema vascular. Tambin puede responder para satisfacer las crecientes exigencias: prdida de sangre, hemlisis, inflamacin, citopenias inmune y otras causas.

Fibroblastos.
representan del 50 - 70 % de las clulas del estroma y se originan de progenitores adherentes llamadas UFC-F bajo la accin de citoquinas tales como la interleuquina 2 (IL-2), el interfern gamma (INF) y la interleuquina 3 (IL-3). Se plantea que existen dos poblaciones de fibroblastos: las Clulas fibroblastoides y los miofibroblastos Los fibroblastos de la mdula sea realizan dos importantes funciones: Elaboracin de la matriz extracelular. Sntesis de factores hematopoyticos entre los cuales se pueden citar los factores estimuladores de colonias de monocitos (MCSF) y de monocitos y granulocitos (GMCSF), lass interleuquinas 6 y 7 (IL-6, IL-7), el factor activador de plaquetas (PAF), el factor inhibidor de leucemia (LIf).

Adipocitos. Representan entre el 5 - 15 % de las clulas del estroma. Existe un equilibrio entre el nmero de adipocitos y clulas hemticas en la mdula sea; cuando unas aumentan las otras disminuyen. Macrfagos. Representan del 20 - 30 % de las clulas de la mdula sea, ocupan una posicin perisinusoidal. Entre sus funciones estn: Fagocitosis de clulas defectuosas. Participan en la sntesis de citoquinas. Matriz extracelular. La matriz extracelulart de la mdula sea est formada por fibras colgenas (I-III-V-VI). Glicoprotenas como: la fibronectina, tirosina laminina y trombospodina, glicosamonoglicanos, en particular el cido hialurnico y proteoglicanos. Los elementos del estroma forman una malla que provee el entorno favorable tanto para la proliferacin como la diferenciacin de la clula madre pluripotencial o Unidad Formadora de Colonias (UFC).

CITOCINAS Son molculas de bajo peso molecular (15-30 Kda) Constituidas por 120-180 aminocidos. En un inicio: linfocina para denominar productos biolgicos producidos por linfocitos en respuesta al antgeno. Se ampli a molculas de caractersticas similares secretadas por otros tipos celulares: Citocina. Interleucina (IL) seales de comunicacin entre distintos tipos de leucocitos: (IL-1, IL-2, etc.). Denominacin original de acuerdo con la funcin biolgica que permiti su identificacin: TNF (factor de necrosis tumoral). Vida media muy corta; actan a muy bajas concentraciones (picogramos), mediante la unin a receptores de alta afinidad presentes en la superficie de la clula productora. Ejercen efecto: autocrino paracrino endocrina. Caractersticas funcionales: pleiotropismo redundancia. Efectos biolgicos respuestas inmunes, embriognesis, desarrollo de rganos, procesos neuroinmunes y neuroendocrinos, reguladores, tanto positivos como negativos de mitosis, la diferenciacin, la migracin, la supervivencia, la muerte celular, e, incluso, de su transformacin maligna.

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas se unen a receptores especficos en las clulas diana e inician cascadas de transduccin de seales que inducen cambios en la expresin gnica de dichas clulas. En general, las citocinas y sus receptores tienen gran afinidad el uno por el otro, con constantes de disociacin que oscilan entre 10-10 y 10-12 M. Por lo tanto, las citocinas pueden mediar su efecto biolgico a concentraciones picomolares.

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas pueden tener funcin autocrina (cuando actan sobre la misma clula que las secret, como sucede con IL-2). Las citocinas pueden tener funcin paracrina (la clula diana esta en la proximidad de la clula que la secret). Pero tambin las citocinas pueden tener accin endocrina (cuando actan sobre clulas a distancia) Las citocinas siempre interaccionan con sus clulas diana a travs de receptores de superficie especficos.

Efectos de las Citocinas

Pleiotropismo, redundancia, sinergia, antagonismo e induccin en cascada. Estas caractersticas les permiten regular la actividad celular de modo coordinado e interactivo. Pleiotropismo: una determinada citocina tiene diferentes efectos biolgicos en diferentes clulas diana Redundancia: Dos o ms citocinas tienen efectos / funciones similares. Esto hace dificil asignar un determinado efecto a una sla citocina. Esto es particularmente cierto con las quimiocinas.

Efectos de las Citocinas

Efecto aditivo: el efecto de 2 determinadas citocinas juntas es igual a la suma de los efectos individuales de cada una de ellas. Sinergia: el efecto de 2 determinadas citocinas juntas excede el efecto aditivo de los efectos individuales. Antagonismo: el efecto de una segunda citocina, anula o revierte el efecto de la primera.

Citocinas en el crecimiento y la diferenciacin hematopoytica

Asociadas genticamente: cromosoma 5 (5q31), cromosoma 2 (2q1214). Producidas por clulas del estroma o por linfocitos maduros activados. Promueven el crecimiento y diferenciacin de las clulas sanguneas a partir de clulas madre hematopoyticas. Algunas reciben el nombre genrico de factores estimuladores de la formacin de colonias (CSF) por su capacidad para estimular la formacin de colonias celulares en los cultivos de mdula sea.

Fisiologa de la funcin medular

Clulas que participan y Factores que intervienen

Fisiopatologa mdula osea

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Fisiologa de la mdula sea

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Clulas germinales 1
CFU: Unidades formadoras de colonias. CFU-S: Unidades formadoras de colonias en el bazo. (Puede dar origen a colonias que van a formar eritrocitos, leucocitos y plaquetas). CFU-E: Unidades formadoras de colonias eritroides. BFU-E: Unidades de brotes eritropoyetina dependientes. CFU-GM: Unidades formadoras de colonias de granulocitos y macrfagos. Mk: Magacariocitos.
Fisiopatologa mdula osea 16

Clulas germinales 2

Fisiopatologa mdula osea

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Factores de crecimiento hematopoytico 1

- Multi CSF o Il-3Estimula la CFU-LM e induce colonias de granulocitos, monocitos/macrfagos y megacariocitos. - GM-CSF: Estimula formacin colonias granulocitos y macrfagos. - G-CSF:diferenciador de linea granuloctica. - M-CSF:Estimula formacin colonias monocitos/macrfagos. - Il4:Actividad sobre linfocitos B,T y cl.mieloides
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Factores de crecimiento hematopoytico 2

Il5:Diferenciacin eosinfilos.
Il6:Diferenciacin linfocitos B en plasmocitos. Eritropoyetina: Sobre fase tarda de la diferenciacin eritroide : Actividad sobre CFU-E y sobre parte de BFU-E.

Il1:Sobre cl.capaces de reconstruir la hemotopoyesis.

SCF:Stem cell factor, estimula cl. mieloides muy inmaduras.
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Factores estimulacin leucopoyesis

CSF (factores estimulantes de colonias) : GM-CSF G-CSF (slo sobre neutrfilos) Estimulacin del paso de leucocitos de M.O. a sangre: Il1; Il3;Il6; ;GM-CSF Movilizacin del Pool marginal: -adrenrgicos Estimulacin especfica de eosinfilos: Il5

Fisiopatologa mdula osea

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Factores estimulacin/crecimiento

Fisiopatologa mdula osea

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Alteraciones de los procesos hematopoyticos

a) Alteraciones cl. germinales hematopoyticas. .Aplasia de cls. Pluripotentes (aplasia medular, eritroblastopenia). .Alter. clonal que origina displasia(S. mielodisplasico) .Alter. clonal que origina proliferacin mieloide o linfoide (leucemias y linfomas). b) Destruccin cl. hematopoyticas perifricas por ruptura o secuestro (...agentes vivos...). c) Alt. de proteinas por defecto cuantitativo/cualitativo.
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