TOLERANCIA
INMUNITARIA
Anette Monserrat Gámez Cornejo
INTRODUCCIÓN
La tolerancia inmunitaria es una falta de respuesta un antígeno inducida por la exposición
anterior a ese antígeno
Antígenos que inducen la TOLERANCIA → tolerógenos o antígenos tolerogénico
Generalidades
● Los linfocitos que reconocen los antígenos
propios → mueren, se inactivados o
especificidad cambia
● La tolerancia se debe al reconocimiento de
antígenos por linfocitos específicos.
● Linfocitos autorreactivos inmaduros en los
órganos linfáticos generadores →
Tolerancia central
● Linfocitos maduros en zonas periféricas →
Tolerancia periférica
● La tolerancia central → se produce durante
una fase de la maduración de los linfocitos
● La tolerancia periférica → se induce cuando
los linfocitos maduros reconocen antígenos
propios y mueren por apoptosis o no se
activan
● La tolerancia periférica → la mantienen
linfocitos T reguladores
● Son secuestrados y otros ignorados por el
sistema inmunitario.
● Los antígenos extraños sin señales
coestimuladoras → inhiben las respuestas
inmunitarias
● Método terapéutico para evitar respuestas in
munitarias lesivas.
Tolerancia de los
linfocitos T
La tolerancia en los linfocitos T CD4+ cooperadores es una forma eficaz de evitar las
respuestas inmunitarias celulares o humorales a los antígenos proteínicos, porque los
linfocitos T cooperadores son inductores necesarios de tales respuestas.
Gran parte de nuestra exposición, especialmente de la tolerancia periférica, se centra
en los linfocitos T CD4+
Tolerancia central de los linfocitos T
Linfocitos T inmaduros → antígenos
con avidez alta → eliminación
Células supervivientes evolucionan a
linfocitos T reguladores
La selección negativa → linfocitos T
maduros → no responden a
antígenos propios presentes en el
timo.
AIRE
- Funciona en la eliminación de los
linfocitos T en el timo
- La proteína AIRE → regula la
expresión de antígenos
restringidos a ciertos tejidos en las
células epiteliales tímicas
medulares (MTEC) → lleva a la
eliminación de muchos linfocitos T
autorreactivos.
- Sin un AIRE funcional, los linfocitos T
autorreactivos no se eliminan
Tolerancia periférica en el linfocito T
Mecanismos
Los mecanismos de la tolerancia periférica son:
- Anergia (falta de respuesta funcional)
- La supresión de los linfocitos T reguladores
- La eliminación (muerte celular)
Anergia
● La transducción de la señal inducida por el TCR se
bloquea en las células anérgicas.
● El reconocimiento de un antígeno propio puede
activar ubicuitina ligasas celulares,
● Cuando los linfocitos T reconocen antígenos
propios, pueden unirse a receptores inhibidores de la
familia del CD28
Regulación de las respuestas del linfocito T por
receptores inhibidores
CTLA-4.
El CTLA-4 es un miembro de la familia del receptor CD28 y,
como el receptor activador CD28, se une a moléculas B7.
El CTLA-4 tiene dos importantes acciones:
● Expresión de CTLA-4 es baja en linfocitos T hasta que se
activan por el antígeno
● El CTLA-4 se expresa en los linfocitos T reguladores →
media la función supresora de estas células
El CTLA-4 media la actividad inhibidora mediante dos
mecanismos principales: :
● Bloqueo de la señal
● Reducción de la disponibilidad de B7.
PD-1
● Muerte celular programada 1
● La PD-1 reconoce dos ligandos, llamados PD-L1 y PD-L2
○ PD-L1 se expresa en las APC y muchas otras células tisulares y la PD-L2, sobre todo, en
las APC.
○ La unión de la PD-1 a cualquiera de sus ligandos lleva a una inactivación de los linfocitos
T.
● Los ratones en los que se anula la PD-1 presentan enfermedades autoinmunes, como una
nefropatía lúpica
Supresión por los linfocitos T reguladores
● Los linfocitos T reguladores →
subgrupo de linfocitos T CD4+
● La mayoría expresan cantidades altas
de la cadena a del receptor para la
interleucina 2.
● Un factor de transcripción → FoxP3
● Síndrome IPEX → causado por
mutaciones del gen FOXP3
Mecanismos de acción de los T reguladores
● Producción de las citocinas inmunodepresoras IL-10 y TGF-Beta
○ TGF-Beta
■ Regula la diferenciación de subgrupos de linfocitos T con funciones diferentes.
■ Estimula la producción de anticuerpos IgA
■ Promueve la reparación del tejido
○ IL-10
■ Inhibe la producción de IL-12 por las células dendríticas y macrófagos activados.
■ Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de la clase II del MHC en
células dendríticas y macrófagos.
● Capacidad reducida de las APC de estimular a los linfocitos T.
● Consumo de IL-2.
Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular
apoptósica
● Los linfocitos T → reconocimiento de
antígenos con afinidad alta → mueren
● Vías principales de apoptosis en
varios tipos celulares
○ Via mitocondrial
○ Via del receptor mortal
Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular
apoptósica
VIA MITOCONDRIAL
● La vía inicia → inducción y activación de
Bcl-2
● Proteínas con un solo dominio BH3 →
detectores de estrés celular → unión a
efectores y reguladores de muerte
○ BIM activada se une a proteínas
proapoptóticas (Bax y BAK) →
membrana mitocondrial aumenta
permeabilidad
● Bcl-2 y Bcl-Xl → inhibidores de la
apoptosis al bloquear Bax y BAK
● BH3 antagonizan a Bcl-2 y Bcl-Xl
● Mitocondria permeable BH3 y de Bax y
Bak, y la deficiencia relativa de
proteínas como Bcl-2 y Bcl-XL
● Activación de caspasas →
fragmentación de ADN nuclear
Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular
apoptósica
VIA DEL RECEPTOR MORTAL
● Receptores de superficie
homólogos y TNF → unión a
ligandos
● Activan proteínas adaptadoras
citoplásmicas → ensambla
procaspasa 8 → se convierte
en caspasa 8
● Caspasa 8 activa → Bid →
unión de Bax y Bak →
induccion apoptosis
Tolerancia periférica en el linfocito T CD8
- Se sabe muy poco de los mecanismos
- LT CD8 reconozcan a los péptidos asociados a la clase I del MHC I sin coestimulación de LT, los
linfocitos CD8 se hagan anérgicos.
- Los PD-1 suprimen la activación de los LT CD8+ y participan en la terminación de sus respuestas=
Agotamiento
- LT CD25+ reguladores inhibir la activación de LT CD8+ o suprimir los linfocitos T CD4+
cooperadores para respuestas de LT CD8+ completas.
TOLERANCIA LINFOCITO B
● Es necesaria para mantener la falta de respuesta a antígenos propios independientes del timo, como los polisacáridos y los
lípidos.
● La tolerancia del linfocito B también interviene en la evitación de respuestas de anticuerpos a antígenos proteínicos.
Tolerancia central de los
LB
● Los linfocitos B inmaduros que reconocen
antígenos propios en la médula ósea con
afinidad alta cambian su especificidad o son
eliminados
● Los mecanismos de la tolerancia central del
linfocito B son:
○ Edición del receptor
○ Eliminación
○ Anergia
Tolerancia periférica de linfocitos B
Los linfocitos B maduros que reconocen
antígenos propios en los tejidos periféricos sin
linfocitos T cooperadores específicos pueden
perder su capacidad de respuesta funcional o mo
rir por apoptosis
- Anergia y eliminación
- Señales de los receptores de inhibidores
Bibliografía
Abbas Abul, Litchman Andrew Et al; inmunología celular y molecular;
7a edición, 2012.
