Áreas Limpias y

Aire Farmacéutico

PRIMAVERA 2023

1
 PREFORMULACION

- SOLUBILIDAD-DISOLUCIONES
PROCESOS CRITICOS - SISTEMAS DISPERSOS
- LIOFILIZACION
- ESTERILIZACION

SISTEMAS DE APOYO FORMAS FARMACEUTICAS RUTAS

- AGUA - LIQUIDAS DE ADMINITRACION
- AIRE - SEMISOLIDAS - BUCAL/ORAL
- SUSPENSIONES - PARENTERAL
AREAS LIMPIAS - OCULAR
- NASAL
- OTICA

VALIDACION

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 Sistemas de Apoyo Crítico

Son los sistemas que forman parte estructural dentro de la

industria farmacéutica, los procesos de ésta ocupan el
servicio que los sistemas de apoyo otorgan y la calidad del
producto final también dependerá de la calidad de
estos sistemas.

3
 Ejemplo de Errores en la Industria Farmacéutica: Año 2014
(Publicados por la AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios)
4
Principales defectos encontrados en las auditorías del año 2013
(FDA 483 Statistics)

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 CONCEPTOS BASICOS BPM

Cruzada
Calidad,
Inocuidad,
Efectividad
Contaminación Inspección
producto final no
garantiza la
calidad
Otras

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7
Áreas limpias y elaboración Aséptica

Se llama área limpia a aquel espacio delimitado, en el que la

contaminación ambiental, en términos de partículas y de
microorganismos, en las superficies (muralla, cielos, pisos y
equipos) y el personal (mascaras, gorros, cubre-calzado,
guantes) se encuentran dentro de los límites especificados
para ella.

Sala aséptica: recinto cerrado, que permite manipular

productos estériles sin posibilidad de contaminarlos

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9
Example of area Condition Level
Area with normal housekeeping, e.g. General Level 1
warehouse
Area where steps are taken to protect Protected Level 2
exposed material/product, e.g. dispensing
Area with defined, controlled, monitored Controlled Level 3
environmental conditions to prevent
contamination and degradation

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Normativa
 32nd report. Annex 1, WHO Technical Report Series 823, 1992.
Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products

 36th report. Annex 6, WHO Technical Report Series 902, 2002.

Good manufacturing practices for sterile products

 37th report. Annex 4, WHO Technical Report Series 908, 2003.

Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles

 45th report. Annex 6, WHO Technical Report Series 961, 2011

WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical product

 50th report. Annex 3, WHO Technical Report Series 996, 2016

WHO good manufacturing practices for biological products 11
12
Normativa
 Decreto N° 28/12: Aprueba Norma Técnica 127 de Buenas
Prácticas de Manufactura.
Artículo primero.- Ratifíquese y téngase por aprobada como Norma Técnica, emitida en aplicación
de las disposiciones del numeral 6º del artículo 5º del decreto supremo Nº 3, de 2010, del
Ministerio de Salud "Las Buenas Prácticas de Manufactura", aprobadas previamente mediante
resolución exenta Nº 2.088, de 6 de diciembre de 1999, de este Ministerio, y recomendadas por la
Organización Mundial de la Salud (OMS), contenidas en el informe 32º y 33º del Comité de
Expertos de dicha entidad, en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas y aprobada
mediante resolución WHA 47.11, de 10 de mayo de 1994, de la Asamblea Mundial de la Salud.

 Decreto N°159/13: Actualiza Norma Técnica N°127,

denominada “Norma Técnica de Buenas Prácticas de
Manufactura”, aprobada por D.S. N° 28/12. Informe 37°
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 Cleanroom Class
defined by
Critical Parameters

Air Handling Additional Measures

System

14
 HVAC
Heating, Ventilation and Air-Conditioning (HVAC)
Sistema de Ventilación, Calefacción y Acondicionamiento de Aire

Air Handling
System

Production Room
Supply With Outlet
Air Defined Air
Requirements

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Áreas de Contaminación Controlada

Cada operación de fabricación requiere un nivel apropiado de limpieza,

para reducir al mínimo los riesgos de contaminación cruzada o
microbiológica del producto o material que se está manipulando. Las
áreas limpias destinadas a la fabricación de productos estériles se
clasifican de acuerdo a la OMS en A, B, C y D.

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 Áreas limpias

WHO GMP US 209E US Customary ISO/TC (209) EEC GMP

Grade A M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade A
Grade B M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade B
Grade C M 5.5 Class 10 000 ISO 7 Grade C
Grade D M 6.5 Class 100 000 ISO 8 Grade D

https://www.mecart-cleanrooms.com/learning-center/cleanroo
m-classifications-iso-8-iso-7-iso-6-iso-5/
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Áreas limpias

https://www.mecart-cleanrooms.com/learning-center/cleanroo
m-classifications-iso-8-iso-7-iso-6-iso-5/
18
Áreas limpias

https://www.mecart-cleanrooms.com/learning-center/cleanroo
m-classifications-iso-8-iso-7-iso-6-iso-5/ 19
 Áreas limpias

Manufacturing Environment

Cleanroom Class A / B
requirements

Cleanroom Class C
Cleanrm. Class D
Others
Therapeutic risks

Los requisitos ambientales de fabricación, según la definición de las zonas de sala blanca,
aumentan con el riesgo terapéutico.
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Grado de calidad de aire mínimo requerido que necesitamos de
acuerdo al tipo de producto a fabricar

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 Aire
Es una mezcla de gases: Nitrógeno ; Oxígeno; Anhídrido carbónico y otros

En el aire se pueden encontrar:

• Sólidos en suspensión

• Polvo: minerales (p.e. arcillas, metales), vegetales (p.e. polen, fibras), animales (p.e.
escamas de piel, pelos)

• Humos: combustión incompleta de tabaco, leña, petróleo, parafina, etc.

• Líquidos: rocío, niebla, vapores.

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Aire

Organismos vivos que pueden estar en el Aire:

• Virus fluctúan entre 0,005 a 0,5 µm

• Bacterias 0,4 a 12 µm

• Esporas 1 a 10 µm

• Levaduras y hongos 10 a 30 µm

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SISTEMA DE AIRE (HVAC)
Heating, Ventilation and Air-Conditioning (HVAC)

UMA

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 HVAC

HEPA or tertiary filter

Primary panel filter

Secondary filter

Eficiencia de filtración
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26
Recommended filtration Level of
protection
Primary filters, e.g. EN779 G4 Level 1

Production area with 100% outside air: Primary plus Level 2

secondary filter (e.g. EN779 G4 plus F8 or F9 filters)

Production facility operating on re-circulated plus Level 3

ambient air, where potential for cross-contamination
exists: Primary plus secondary plus tertiary filters
(e.g. EN779 G4 plus F8 plus EN1822 H13 filters) (For
full fresh air system, without recirculation, G4 and
F8 or F9 filters are acceptable)

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 FLUJOS

TURBULENTO UNIDIRECCIONAL

28
 FLUJOS
Workbench (vertical) Cabin/booth Ceiling

• Las unidades de flujo unidireccionales existen principalmente como unidades verticales

• Estas cabinas a menudo se colocan en una sala limpia.
• En algunos casos, pueden integrarse en el techo de una habitación y también conectarse al sistema
de aire acondicionado central.
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30
31
Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con un diseño específico para operadores y
procesos, este debe mantenerse de acuerdo con un POE.
32
33
34
El fabricante debe seleccionar un flujo unidireccional vertical u horizontal y un patrón de flujo
de aire apropiado para brindar la mejor protección para la aplicación en particular.
35
36
37
SISTEMA DE AIRE (HVAC)

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 Difusor normal tipo
oficina con efecto
coanda
Difusor de remolino

Inducción
reducida
del aire

El aire inducido al
cuarto se mezcla con el
aire suministrado

Retorno del aire Retorno del aire Retorno del aire Retorno del aire

Difusor de alta Difusor de baja

inducción tipo inducción de
oficina remolino
(evitar) (preferido)

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 Difusores de aire tipo remolino con filtros terminales

1: FILTRO TERMINAL

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Sterile Production (Informe 36 OMS)

Grade At rest In operation

maximum permitted number of particles/m 3
0.5 - 5.0 µm > 5 µm 0.5 - 5.0 µm > 5 µm
A 3 500 0 3 500 0
B 3 500 0 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 not defined not defined

41
42
Sterile Production (Informe 45 OMS)

43
Sterile Production (Informe 36 OMS)

Alert and action, and monitoring trends of air quality

Table 1. Limits for microbial contamination (information only)

Grade Air sample Settle plates Contact plates Glove print

(CFU/m3) (90mm diameter) (55mm diameter) (5 fingers)
(CFU/4hours) (CFU/plate) (CFU/glove)
A <3 <3 <3 <3
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -

44
Sterile Production (Informe 45 OMS)

45
Productos Estériles

Productos con esterilización terminal en su envase definitivo:

• Ambiente de preparación y envasado debe ser a lo menos clase C (10.000).
Productos esterilizados por filtración antes de su envasado:
• Ambientes de preparación debe ser a lo menos clase C (10.000). La filtración estéril
y el posterior envasado debe hacerse en ambientes clase A o B (100).
Productos preparados con materias primas estériles en forma aséptica:
• El producto no puede esterilizarse. Área de alta exigencia.
• La preparación y posterior envasado debe hacerse en ambientes clase A o B, con
entorno clase B o C.

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Flujo Laminar de Aire
Desplazamiento del aire dentro de un recinto a velocidad uniforme y a lo largo de líneas
paralelas.

47
Trabajo en campana de flujo laminar

Horizontal
Vertical

Dentro de la zona = sala estéril clase 100 (A) o superior

48
Filtro HEPA
(Hight Efficiency Particulate Air)
Es un filtro de una gran superficie de filtración plegado
Están compuestos por una malla de fibras con diámetros entre 0,5 y 2,0 μm

49
 Filtros HEPA
• Estos filtros son hechos de un medio filtrante que se pliega en forma de acordeón para
proporcionar una mayor área de filtración, ensamblado en una armazón rígida.

• Los filtros HEPA (comúnmente llamados absolutos), se usan para condiciones críticas
de ambiente, donde la obtención de aire ultra limpio es de máxima importancia

• Renovación del aire: Mínimo 20 cambios/hora

• La tasa de renovaciones de aire (el número de veces que el volumen total de un local
dado en pies cúbicos o metros cúbicos se cambia y se filtra en un minuto o en una hora)
junto con la eficiencia del filtro son los dos factores más importantes en la provisión y
mantenimiento de las condiciones ambientales libres de contaminantes.

• Las tasas de renovaciones de aire en áreas limpias varía desde 30 por hora en locales de
clase 100.000 (ISO 8) hasta 600 a 720 por hora en locales de clase 100 (ISO 5)

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Instalaciones Físicas
Áreas limpias:
• Superficies lisas, impermeables,
intactas, fácilmente limpiables.
• Sin separaciones, bordes, armarios,
equipos.
• No puertas deslizables
• Techos rasos, etc.
Área para el cambio de ropa:
• Diseñado con esclusas de aire
• Sopladas con aire filtrado
• Deseable con entradas y salidas
separadas
• Instalaciones para el lavado de manos
• Sistema de cerraduras
interconectadas
• Sistemas de alarmas visuales y/o
auditivas.

51
Instalaciones Físicas

Suelo: liso, continuo y sin junturas. Plásticos, epóxico o poliester. Antiestáticos.

52
Instalaciones Físicas

Paredes: lisas sin hendiduras ni resaltos Ventanas: deben ser de doble vidrio

53
Instalaciones Físicas
Techos: lisos y sin junturas. Iluminación empotrada.

Puertas: dobles, lisas

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Personal

• Número mínimo.
• Programa de capacitación.
• No utilizar joyas, relojes. Tampoco se utilizan
cosméticos.
• Uñas cortas, sin esmalte.
• Procedimiento de lavado y desinfección de
manos y antebrazos.
• Ropa: según clasificación del área.

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Ropa: según clasificación del área

Clase A/B:
• Cabello y barba cubiertos por un tocado
(verdugo)
• Mascara facial
• Guantes estériles
• Calzado esterilizado o desinfectado
• Pantalón dentro del calzado y mangas dentro
de los guantes
• Ropa que no libere partículas
• Ropa esterilizada
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Ropa: según clasificación del área

Clase C:
• Cubre cabello y barba
• Traje cerrado muñecas
• Cubre calzado
• Ropa higienizada

Clase D:
• Cubre cabello y barba
• Cubre calzado
• Ropa higienizada

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