Radiobiología

TM Felipe Lucic Rieloff M.Sc

 INTRODUCCION

 La radiobiología es una rama de la ciencia que combina

los principios básicos de la física y la biología y se
ocupa de la acción de la radiación ionizante en los
tejidos biológicos y los organismos vivos.

 El estudio de los mecanismos radiobiológicos

básicos se ocupa de los efectos biológicos
producidos por la absorción de energía en pequeños
volúmenes correspondientes a células individuales o
partes de células.
INTRODUCCION

 Todas las entidades vivientes están compuestas de

protoplasma, que consiste en que los compuestos
inorgánicos y orgánicos que se disuelven o se
suspenden en agua.

 La unidad más pequeña de protoplasma capaz de

existir de forma independiente es la célula, la unidad
microscópica básica de todos los organismos vivos.
CLASIFICACIÓN DE LAS RADIACIONES EN RADIOBIOLOGÍA

 La radiación se clasifica en dos categorías principales:

• Radiación no ionizante (no puede ionizar la materia).
• Radiación ionizante (puede ionizar la materia).

 La radiación ionizante contiene dos categorías principales

• Radiación ionizante directa (partículas cargadas) electrones,

protones, partículas alfa, iones pesados.

• Radiación ionizante indirecta (partículas neutrales) fotones

(rayos X, rayos gamma), neutrones.

IAEA
CLASIFICACIÓN DE LAS RADIACIONES EN RADIOBIOLOGÍA

 En radiobiología y en protección radiológica, la

transferencia lineal de energía (LET) se utiliza para
definir la calidad de un haz de radiación ionizante.

 A diferencia del poder de frenado (stopping power), que

centra la atención en la pérdida de energía por una
partícula cargada que se mueve a través de un medio, el
LET centra la atención en la tasa lineal de absorción de
energía por el medio absorbente a medida que la
partícula cargada atraviesa el medio.

IAEA Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students - 14.1 Slide 5
CLASIFICACIÓN DE LAS RADIACIONES EN RADIOBIOLOGÍA

 ICRU define LET de la siguiente manera:

“LET de partículas cargadas en un medio es el cociente

dE/d donde dE es la energía media impartida
localmente al medio por una partícula cargada de energía
específica en el recorrido de una distancia de d .”

IAEA Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students - 14.1 Slide 6
CLASIFICACIÓN DE LAS RADIACIONES EN RADIOBIOLOGÍA

 A diferencia de la poder de frenado, que tiene una

unidad típica de MeV/cm, la unidad reservada para
el LET es keV /  m.

 El energía media se obtiene dividiendo la camino

recorrido por la partículas en incrementos de
energía iguales y promediando la longitud de la
camino recorrido sobre la cual se depositan
estos incrementos de energía.

IAEA Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students - 14.1 Slide 7
CLASIFICACIÓN DE LAS RADIACIONES EN RADIOBIOLOGÍA

 Valores LET típicos para las radiaciones de uso común:

Radiación LET
• 250 kVp rayos X (keV/m)
• Cobalt-60 rayos 2
• 3 MeV rayos X 0.3
• 1 MeV electrones 0.3
0.25
 Valores LET para otras, radiaciones menos comunes:
Radiación
LET (keV/m)
• 14 MeV neutrones
12
• Partículas cargadas pesadas
100 – 200
• 1 keV electrones
12.3
• 10 keV electrones
2.3

IAEA Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students - 14.1 Slide 8
INTRODUCCION
 Las células contienen:

• Compuestos inorgánicos (agua y minerales)

• Compuestos orgánicos (proteínas, carbohidratos,
ácidos nucleicos, lípidos)

 Los dos componentes principales de una célula son el

citoplasma y el núcleo:

• El citoplasma soporta todas las funciones

metabólicas dentro de una célula.
• Núcleo contiene la información genética (ADN).
 Célula
• Unidad funcional con existencia
independiente
 70 a 90% del citoplasma compuesto de
agua
 Minerales

 Proteínas
 Carbohidratos
 Lípidos
 Ácidos Nucleicos
INTRODUCCIÓN

 Las células humanas son células somáticas o

células germinales.
 Las células germinales son un espermatozoide o un
óvulo, todas las otras células humanas se llaman
células somáticas.

 Las células se propagan a través de la división:

 La división de células somáticas se denomina mitosis y
células hijas genéticamente idénticas.
 La división de las células germinales se llama meiosis e implica
dos fisiones del núcleo que dan lugar a cuatro células sexuales,
cada una de las que posee la mitad del número de
cromosomas de la célula germinal original.
• Las células del cuerpo
normalmente crecen, se
dividen y se reemplazan.
• Somáticas
– Células madres.
(Stem cells de tejido
hematopoyético, hepidermis,
mucosa intestinal…)
– Células Transitorias.
– Células Maduras.
Sin actividad mitótica
• Germinales División Meiosis
 Cinética del Ciclo Celular
Duración 10-20 horas
El tiempo entre divisiones sucesivas (mitosis) se llama tiempo de ciclo
celular.

G0
Fase G1
1– 8 horas

Fase S
6– 8 horas

Fase M
<1 hora

Fase G2
2 – 4 horas
 Sensibilidad celular
• G2 y M son las fases más radiosensibles
• La fase S tardía es la más radioresistente
¿Por qué?
• El tiempo de ciclo celular de las células
tumorales es más corto que el de algunas
células tisulares normales, pero durante la
regeneración después de la lesión, las células
normales pueden proliferar más rápido.
CICLO CELULAR Y MUERTE CELULAR
• La Muerte celular de células no proliferantes
(estáticas) se define como la pérdida de una función
específica.
• La muerte celular de células madres y otras células
capaces de muchas divisiones se define como la
pérdida de su capacidad de dividirse o reproducirse
(muerte reproductiva).

• Células clonogénicas son aquellas que

sobreviven y por lo tanto mantienen íntegra
su capacidad de proliferación
 Irradiación Celular
 Cuando las células están expuestas a la radiación
ionizante:
• En primer lugar, ocurren los efectos físicos estándares entre la
radiación y la átomos o moléculas de las células.
• Le sigue un posible daño biológico a las funciones celulares.

 Los efectos biológicos de la radiación son el resultado

principalmente de daños en el ADN; sin embargo, también hay
otros sitios dentro de la célula que, cuando se dañan, pueden
conducir a la muerte celular.

• El efecto biológico de la radiación se debe al daño al

ADN (aberraciones) y puede generar:
• MUERTE CELULAR (apoptosis o pérdida de
capacidad de división)
• MUTACIÓN
• CARCINOGÉNESIS
Tipos de Daño Celular
• Daño directo: La radiación interacciona directamente
con el ADN
• Daño indirecto: A través de los radicales libres que
genera la interacción de la radiación con otras moléculas
(agua).
 Daño directo

La radiación ionizante interacciona directamente con el ADN

Es el proceso dominante en radiaciones de alto LET (n ó α)
Daño Indirecto
• En acción indirecta la radiación interactúa con otras moléculas y átomos
(principalmente agua, ya que alrededor del 80% de una célula se compone de
agua) dentro de la célula para producir radicales libres, que pueden, a través
de la difusión en la célula, dañar un blanco crítico dentro de la célula.
• La acción indirecta puede ser modificada por sensibilizantes químicos o
protectores de radiación.

h
• 1. H OH
 O +  e   H O+  e -

• 2. H O+  OH  H+
h
• 3. H OH O  H  OH

Es el proceso dominante (2/3) en radiaciones de bajo LET

 Acción indirecta en el daño celular por radiación

 Especies altamente reactivas producidas en agua a

través de las reacciones radioquímicas son: e- ,
OH y H .
 Estas especies reactivas provocan el daño indirecto por
radiación al sistema biológico al reaccionar y dañar las
moléculas en las células.
 Los radicales libres, como H2O+ (ion de agua) y OH  (radical
hidroxilo), que rompen los enlaces químicos y producen los
cambios químicos que conducen al daño biológico, son moléculas
altamente reactivas porque tienen un electrón de valencia no
emparejado.
 Aproximadamente dos tercios del daño biológico causado por
radiaciones LET bajas (radiaciones escasamente ionizantes),
como rayos X y electrones, se debe a una acción indirecta y un
Acción indirecta en el daño celular por radiación

 Los pasos que intervienen en la producción de daños

biológicos por la acción indirecta de los rayos X son las
siguientes:
• La interacción primaria del fotón (efecto fotoeléctrico,
efecto Compton, producción de pares) produce un
electrón o positrón de alta energía.
• La partícula cargada liviana de alta energía en
movimiento a través del tejido produce radicales libres
en el agua.
• Los radicales libres pueden producir cambios
químicos en el ADN rotura de los enlaces químicos.
• Los cambios en los enlaces químicos resultan en
efectos biológicos.
 Destino de las células irradiadas
 Posibles resultados de la irradiación celular:
• Sin efecto.
• Retardo de división: La célula se retrasa en pasar por la división.
• Apoptosis: La célula muere antes de que pueda dividirse.
• Fallo reproductivo: La célula muere al intentar la mitosis.
• Inestabilidad genómica: Hay un retraso en el fracaso reproductivo.
• Mutación: La célula sobrevive pero contiene una mutación.
• Transformación: La mutación conduce a un fenotipo transformado
y posiblemente carcinogénesis.
• Efectos en la vecindad: Una célula irradiada puede enviar señales a
las células vecinas no irradiadas e inducir daño genético en ellas.
• Respuestas adaptativas: La célula irradiada se vuelve más
radioresistente
 Fases y
escala de
tiempo del
daño por
Radiación
Tipos de Daño al ADN
• ADN normal

• Ruptura simple

• Doble ruptura simple

Reparable

• Doble ruptura
– de la interacción de 2 dobles
rupturas se produce la aberración
 Aberraciones Radioinducidas

• ABERRACIONES CROMOSÓMICAS (irradiación en G1):

– Anillo (Letal)
– Dicéntrica (Letal)
– Traslocación simétrica (Mutación o cáncer)
• ABERRACIONES CROMÁTICAS(irradiación tras replicación):
– Puente anafásico (Letal)
– Eliminación pequeño fragmento (Mutación o cáncer)
Tipo de Daño celular debido a la radiación
1. Daño letal: Irreversible, irreparable resultando en la muerte
celular.
– Esto resulta usualmente de un efecto directo de la RX.
– Ruptura de la doble hebra de DNA(+)
– Se observa particularmente en radiación de alto LET

2. Daño subletal: Puede ser reparado en horas en condiciones

normales a menos que reciba otra dosis probocando un nuevo
daños subletales adicionales
– Ocurre por efecto indirecto de la radiación
– Ruptura simple de la hebra de DNA(+)
– Se observa en radiación de bajo LET

3. Daño potencialmente letal: Es reparable, dependiendo sobre

los cambios en el ambiente celular después de la exposición a la
radiación.
– Bajo condiciones normales, este tipo de daño es letal para células que
están en fase de mitosis.
– Tal daño puede ser reparado en condiciones ambientales subóptimas,
después de la exposición a la radiación, porque la célula recibe la señal de
que las condiciones subóptimas no son adecuados para la mitosis. La
célula entonces prefiere reparar este daño potencial en lugar de iniciar la
mitosis
Daño Poblacional de la Radiación

 Efectos somáticos (sobre el propio individuo):

Cáncer, esterilidad, acortamiento de la vida, opacificación
del cristalino, fibrosis pulmonar etc.

 Efectos genéticos o hereditarios: (sobre la descendencia)

Mutaciones al ADN de la descendencia
 Daño por radiación
(determinístico/estocástico)
Daño estocástico (no determinista):
– El efecto no tiene umbral de dosis
– La severidad no depende de la dosis
– Probabilidad del efecto depende la
dosis
– Ej: inducción de cáncer
Daño determinístico:
– El efecto tiene umbral de dosis
– La severidad depende de la dosis
– Ej: cataratas, esterilidad, fallo renal
– Daño por radiación
(determinístico/estocásticos
)
Umbral de efectos Daño por radiación (respuesta de
órganos)
determinísticos
• Cataratas 2-10 Gy •Efectos agudos
• Esterilidad permanente: •Manifestación rápida tras irradiación
•Ej: inflamación, edema, hemorragia…
– Hombres 3.5-6 Gy •Efectos tardíos:
– Mujeres2.5-6 Gy •Manifestación retardada tras
irradiación
• Esterilidad temporal •Ej: Fibrosis, úlcera, atrofia,
– Hombres 0.15 Gy estenosis…
•Daño por radiación (respuesta de
– Mujeres 0.6 Gy
órganos)
Efectos agudos versus tardíos de los tejidos o órganos

 El órgano o el tejido expresa la respuesta al daño por

radiación, ya sea como un efecto agudo o como un
efecto tardío (crónico).
• Los efectos agudos se manifiestan poco después de
la exposición a la radiación y se caracterizan por:

• Inflamación.
• Edema.
• Denudación de epitelio y tejido hemapoyético.
• Hemorragia
Efectos agudos versus tardíos de los tejidos o órganos

• El órgano o el tejido expresa la respuesta al daño por

radiación, ya sea como un efecto agudo o como un
efecto tardío (crónico).
• Los efectos tardíos se retrasan y pueden ser genéricos, es
decir, causados por la absorción de radiación directamente en
el tejido target, o consecuentes al daño agudo en los tejidos
repartidos como la mucosa o la epidermis.
• Ejemplos de efectos tardíos directos son:
• Fibrosis
• Atrofia
• Ulceración
• Estenosis
• Obstrucción intestinal
 Curvas de Supervivencia celular

 La curva de supervivencia celular (fracción sobreviviente

contra la dosis absorbida) describe la relación entre:
• Fracción sobreviviente de células, es decir, la fracción de
células irradiadas que mantener su integridad reproductiva
(células clonogénicas)
• Dosis absorbida.

 La supervivencia celular contra la dosis se

representa gráficamente trazando la fracción
Superviviente S(D) en una escala logarítmica en la
escala de coordenadas contra la dosis D en una
escala lineal en la abscisa.
 Curvas de Supervivencia celular
• Curvas de supervivencia típicas para células irradiadas
por radiación densamente ionizante (alto LET) y
radiación escasamente ionizante (bajo LET).
Curvas de Supervivencia celularc

 Las fracciones supervivientes se pueden medir in vitro o

in vivo.
 El tipo de radiación influye en la forma de la curva de
supervivencia.
• Para la radiación densamente ionizante (alto LET) la curva de
supervivencia celular es casi una función exponencial de la
dosis (mostrada por una línea casi recta en una gráfica log-
lineal.
• Para la radiación escasamente ionizante (bajo LET) las curvas
de supervivencia muestran una pendiente inicial seguida de una
región del hombro y luego se vuelven casi rectas a dosis altas.
 Curvas de Supervivencia celular
 Varios factores pueden hacer que las células sean
menos radio sensibles:
• Eliminación de oxígeno para crear un estado hipóxico.

• Adición de depuradores de radicales químicos.

• Uso de dosis bajas o irradiación multifraccionada

• Sincronización de celdas en la fase S tardía del ciclo

celular.

 Muchos modelos matemáticos de diferentes grados de complejidad se

han desarrollado para describir la forma de la curva de supervivencia
celular.

 Todos los modelos se basan en el concepto de la naturaleza aleatoria

del depósito de energía por la radiación.
Modelos de Curvas de Supervivencia

Modelo lineal cuadrático –LQ-

• Modelo “Multitarget”
 Modelo Lineal quadrático (LQ)
Dos componentes en la destrucción celular por radiación:

1. A dosis bajas el efecto es proporcional a la dosis:

S (D) = eD
A dosis más altas el efecto es proporcional al cuadrado de
la dosis: 2 -βD
S= e
3. LQ no reproduce el comportamiento lineal a altas dosis
Actualmente, el modelo lineal-cuadrático se utiliza con mayor frecuencia en la
descripción de la fracción S(D) que sobrevive a la célula, con la suposición de que
hay dos componentes para matar las céluas por radiación (lineal y cuadrática):

S(D)  e DD2
Modelo LQ
Modelo LQ
D

D2
Modelo LQ: parámetro α/β
α/β: La dosis a la cual la muerte celular por
componente lineal y cuadrático es igual

α/β alto (~10Gy):

• α domina a bajas dosis
• A dosis más altas empieza a ser relevante la muerte
celular por acumulación de daño subletal.
• Característico de tumores y reacciones
agudas

α/βbajo (~3Gy):
• β tiene importancia a dosis bajas
• Característico de reacciones tardías
Modelo LQ: parámetro α/β
Curvas de Supervivencia celular

 El modelo anterior de impacto

múltiple-objetivo-único describía
la pendiente de la curva de
supervivencia mediante:
• Dosis característica D0 (la dosis para
reducir la supervivencia al 37 % de su
valor en cualquier punto de la
porción final casi exponencial de la
curva).
• Número de extrapolación n (el punto
de intersección de la pendiente en
el eje de supervivencia).
 Curvas de supervivencia celular

• El modelo utilizado
actualmente para describir
la curva de supervivencia
celular es el Modelo
con las constantes  y .
– La razón  da la dosis en la que los
componentes lineales y cuadráticos de
la muerte celular son iguales.
– En este ejemplo, la razón de la relación
 en particular da lugar a una dosis
característica de 8 Gy
Curvas de supervivencia celular

 La gráfica de un efecto biológico observado (por

ejemplo, inducción tumoral o respuesta tisular) frente
a la dosis indicada se denomina curva de respuesta
a la dosis.

 La respuesta a la dosis puede referirse a:

• Puntos finales clonogénicos, es decir,
supervivencia celular.
• Puntos finales funcionales.

 Generalmente, a medida que aumenta la dosis

también lo hace el efecto.
 Modelos Multi Target
Hipótesis general:
Célula posee zonas sensibles (Blancos)
Muerte celular → desactivación de los blancos
Se cumple la estadística de Poisson
Single Target Single – Hit: Multitarget - Target Single – Hit:
*Cada célula tiene 1 solo blanco *Cada célula tiene n blancos
*1 impacto desactiva 1 blanco *1 impacto desactiva 1 blanco
*Muerte celular= desactivación del blanco *Muerte celular= desactivación de los n
Blanco Célula blanco
Respuesta de tejidos a la radiación
 La respuesta del tejido u órgano a la radiación
(radiosensibilidad aparente) varia marcadamente
sobre dos factores:
• Sensibilidad inherente de la célula
• Cinética de la población

 Con respecto al tiempo de respuesta se conocen dos

tipos de tejido:
• Respuesta temprana (piel, mucosa, epitelio intestinal).
• Respuesta tardía (médula espinal).
 CURVAS DE RESPUESTA DOSIS
Propiedades de las curvas de supervivencia celular:
• Para los tejidos de respuesta tardía, las
curvas de supervivencia son más curvas que
las de los tejidos de respuesta temprana.
• Para los efectos tempranos, la razón del tipo
 es grande; para efectos tardíos es
pequeño.
• Para efectos tempranos  domina a bajas
dosis.
• Para efectos tardíos  tiene una influencia a
dosis menores que a los tejidos de respuesta
temprana.
• Los componentes  y  de la de los
mamíferos son iguales a las siguientes dosis:

 /  10 Gy para los tejidos de respuesta

temprana.
 /  3 Gy para los tejidos de respuesta
Respuesta de tejidos a la radiación
Tejidos de respuesta tardía:
 Presentan respuesta meses o incluso años después de la irradiación
 Tasa de proliferación baja
 Sistema nervioso central y periférico, riñón, dermis, cartílago, hueso…
 α/β~ 3 Gy(mamíferos)
Tejidos de respuesta temprana:
 Presentan respuesta días o incluso horas después de la irradiación
 Tasa de proliferación alta
 Mucosa gastrointestinal, orofaríngea y esofágica, médula ósea, piel…
 α/β~ 10 Gy(mamíferos)
Tumores:
 La mayoría contienen una gran proporción de células con tasa alta de
proliferación
 Las células normales reparan mejor el daño que las tumorales
 Se consideran análogos a tejidos de respuesta temprana α/β~ 10 y
(mamíferos)
Tipos de daños por radiación
 Los efectos de la radiación en los tejidos en función de la dosis
se miden con ensayos y los resultados medidos se presentan
en forma de:
• Curvas de supervivencia celular.
• Curvas de respuesta de dosis.

 Se utilizan tres categorías de ensayo tisular:

• Los ensayos clonogénicos miden la integridad reproductiva de las células
madre clonogénicas en el tejido y las mediciones dan lugar a curvas de
supervivencia celular.
• Los ensayos funcionales miden los puntos finales funcionales para tejidos
y producir curvas de respuesta a la dosis.
• Los ensayos de letalidad cuantifican el número de muertes de animales
después de la irradiación de todo el animal o de un órgano específico con
una dosis determinada. Los experimentos se presentan generalmente con
el parámetro LD50.
Células normales y tumorales: razón terapéutica

 El cáncer se caracteriza por una proliferación

desordenada de células que pueden invadir los tejidos
adyacentes y propagarse a través del sistema linfático o
los vasos sanguíneos a otras partes del cuerpo.

 El objetivo de la radioterapia es suministrar suficiente

radiación al tumor para destruirlo sin irradiar tejido
normal a una dosis que conduzca a complicaciones
graves (morbilidad).
 Células normales y tumorales: razón terapéutica

 Principio de la
radioterapia por lo general
se ilustra trazando dos
curvas sigmoideas:
• Para la probabilidad de control
tumoral (TCP).
• Para la probabilidad de
complicación tisular normal
(NTCP).
Células normales y tumorales: razón terapéutica

 La elección óptima de la técnica de administración de

dosis de radiación en el tratamiento de un tumor
dado es tal que maximiza el TCP y simultáneamente
minimiza el NTCP.
 Para un buen tratamiento típico de radioterapia:
• TCP ≥ 0.5
• NTCP ≥ 0.05

El concepto de la razón terapéutica se utiliza a menudo

para representar el tratamiento óptimo de radioterapia.
 Células normales y tumorales: razón terapéutica

 Cuanto más lejos esté la curva

NTCP a la derecha de la curva
TCP:
• Cuanto más fácil es
alcanzar el objetivo
radioterapéutico.
• Cuanto mayor sea la razón
terapéutica.
• Cuanto menos probables
sean las complicaciones del
tratamiento.

Figura muestra una situación ideal; en realidad, la curva

TCP es a menudo más superficial que la curva NTCP.
Células normales y tumorales: razón terapéutica
 La curva TCP para el control regional de ciertos tumores
nunca alcanza un valor de 1,0 como resultado de la
propagación microscópica o metastásica de la enfermedad
más allá del sitio tumoral primario.
 Es necesario que las dosis a los tejidos normales se mantengan
inferiores a las dosis a los tumores para:
• Minimizar las complicaciones del tratamiento.
• Optimizar los resultados del tratamiento.
 En la radioterapia moderna, estos objetivos se cumplen a través
de:
• Sofisticada planificación del tratamiento 3D (tanto forward como inverse
planning)
• Localización precisa del volumen blanco
• Sofisticada administración de dosis (conformacional, intensidad
modulada, guiada por imágenes).
 En los primeros días de radioterapia se asumía que las células
normales eran menos sensibles a dosis únicas de radiación que
las células tumorales.
Células normales y tumorales: razón terapéutica

 En la actualidad, se acepta que tanto las células

malignas como las células normales responsables de las
reacciones tempranas presentan valores similares para
D0 ≈1,3 Gy, con  ≈ 10 Gy.

 Es para las reacciones tardías en general que el hombro

en la curva de supervivencia celular es efectivamente
mayor que para las células target en tumores o tejidos
de respuesta temprana con  ≈ 3 , proporcionando así
un diferencial que se explota en los protocolos de
hiperfraccionamiento para ahorrar (reducir) reacciones
tardías utilizando fracciones de dosis pequeñas.
• El acierto de la intención curativa es producir el
control local tumoral sin exceder las
complicaciones a los tejidos normales
 Efecto Oxígeno
• La concentración de oxígeno celular afecta a las curvas
de supervivencia
• La magnitud del efecto depende del LET de la
radiación
 Efecto Oxígeno

La cuantificación del efecto

oxígeno se hace a través del
OER(Oxigen Enhancement Ratio)

El daño indirecto es más importante en

radiaciones de
bajo LET →OER bajo LET→ OER alto
LET

Dosis para producir un determinado efecto sin oxígeno

OER =
Dosis para producir el mismo efecto con oxígeno
Efecto Oxígeno
• Células hipóxicas→ son más radioresistentes
• En tumores hay una fracción importante de células hipóxicas
• Células bien oxigenadas→ son más radiosensibles

¡ La presencia de células hipóxicas puede limitar el éxito de la radioterapia !

Eficacia biológica relativa (RBE)
Si LET↑→daño biológico↑

EBR compara (efecto biológico) la dosis de cualquier tipo de

radiación con una que se toma de referencia (250 KeV Rx)
Dosis de Radiación Std. para producir un determinado efecto biológico
EBR=
Dosis de radiación cualquiera que produce el mismo efecto biológico

 El EBR varía con:

• Tipo de radiación.
• Tipo de célula o tejido.
• Efecto biológico bajo investigación.
• Dosis.
• Tasa de dosis.
• Fraccionamiento.
Efectividad biológica relativa
 En general, el RBE aumenta con LET para alcanzar un
RBE máximo de 3 – 8 (dependiendo del nivel de muerte
celular) en LET 200 keV / m) y luego disminuye
debido a la exceso de energía.
Eficacia biológica relativa (RBE)
Tiempo, tasa de dosis y
fraccionamiento
Tasa de dosis y fraccionamiento
 Para la misma dosis de radiación, la radiación
suministrada a una tasa de dosis más baja puede
producir menos muerte celular que la radiación
suministrada a una tasa de dosis más alta, ya que la
reparación del daño subletal puede ocurrir durante
la exposición prolongada.
 A medida que se reduce la tasa de dosis, la pendiente
de la curva de supervivencia se vuelve más superficial y
el hombro tiende a desaparecer, ya que en el modelo
lineal-cuadrático no cambia significativamente sino 
.
→0
• tasas
 Las 1 Gy/min en radioterapia
de dosis estándar
típicas utilizadas y braquiterapia
en radioterapia sonde
delalta dosis
orden de:(HDR).
• 0,1 Gy/min en irradiación corporal total (TBI).
• 0.01 Gy/min en braquiterapia de baja dosis (LDR)
 Ley de Bergonié y Tribondeau:
• Está basada en la observación de irradiaciones
sobre células testiculares, y en función de la
actividad mitótica y diferenciación celular, se
establecen los siguientes puntos:
1. Una célula es más radiosensible, cuanto mayor
es su actividad reproductiva.
2. Una célula es más radiosensible, cuanto más
largo sea su porvenir de división, es decir,
cuantas más divisiones deba cumplir en el
futuro.
3. Una célula es más radiosensible, cuanto menos
diferenciadas estén desarrolladas sus funciones.
Tasa de dosis y fraccionamiento

• El fraccionamiento del tratamiento de radiación si se

administra durante un período de semanas en lugar de
en una sola sesión da como resultado una mejor
razón terapéutica.
• Para alcanzar el nivel deseado de daño biológico, la
dosis total en un tratamiento fraccionado debe ser
mucho mayor que la de una sola fracción.
 Fraccionamiento
Las bases del fraccionamiento se
basa en 5 factores biológicos
primarios llamados las cinco Rs de
radioterapia:

• El fraccionamiento de la
dosis permite un buen
control tumoral (incluso
mejorarlo) y disminuir
la toxicidad del tejido
sano

RADIOTERAPIA
Factores biológicos que influencian la
respuesta de los tejidos al fraccionamiento
5 R´s
1. RADIOSENSIBILIDAD INTRÍNSECA: las células de los mamíferos tienen
Radiobiología
diferentes radiosensibilidades.
2. REOXIGENACIÓN: Tras cada sesión de radiación existen células hipóxicas
que al final del tratamiento estarán oxigenadas y serán radiosensibles.
3. REDISTRIBUCIÓN: Tras una fracción de radiación, se sitúan más células en
fase G2 y M del ciclo celular, siendo más radiosensibles ante las siguientes
fracciones.
4. REPARACIÓN DEL DAÑO SUBLETAL (RDSL): las células de pueden reparar
del daño de la radiación
5. REPOBLACIÓN ACELERADA: Es el aumento del número de divisiones
celulares como mecanismo de compensación, siendo más importante en
los tejidos y tumores de duplicación rápida o con tiempo de duplicación
pequeños.
Reparació
n
•Daño subletal y potencialmente letal es reparable si se le da el
tiempo tras cada irradiación
• Capacidad de reparar de los NT > tumores: EL TEJIDO SANO
(respuesta tardía) SE FAVORECE CON FRACCIONAMIENTO
 Repoblación
Medida de la tasa de proliferación
Tpot = Potential doubling time = tiempo de duplicación

• Tejidos de respuesta aguda tienen una rápida

proliferación el fraccionamiento protege al tejido de
respuesta aguda
• El tumor prolifera durante el tiempo de tratamiento
• Fraccionamiento acelerado en tumores con Tpot
pequeño
Redistribución
S tardío es más radioresistente

La radiosensibilidad celular varía según la etapa del ciclo

G2 y M los más radiosensibles

• Al irradiar un población células →sobreviven las de

fase resistentes
• Transcurren unas horas y las células progresan a una
fase radiosensible
• Se va produciendo una sincronización del ciclo celular
de la población
Reoxigenación
Observación:
• % de células hipóxicas en tumores pre-irradiación y
post-irradiación son iguales
• Contradice lo esperado: la irradiación destruye
células óxicas →aumentaría el % de células
hypóxicas
Explicación:
• Reoxigenación del tejido tumoral tras irradiación
• El nivel de oxigenación no es estático
 Reoxigenación
Proceso de reoxigenación de un tumor
durante un curso de radioterapia
fraccionada.
La primera fracción (imagen superior)
mata a la mayoría de las células sensibles,
dejando tras de sí la mayor parte del 15%
de las células hipóxicas. Entre las
fracciones solo la mitad de estas células
hipóxicas (aproximadamente) quedan bien
oxigenada debido a la apertura de los
vasos sanguíneos, debido a la contracción
del tumor. La segunda fracción mata a la
mayoría de estas células recién
sensibilizadas, de nuevo dejando sólo las
células hipóxicas.
Pero ahora el número de células
hipóxicas se reduce considerablemente.
Este proceso se produce una y otra vez
como el curso de la terapia progresa, y el
número de células cancerosas hipóxicas
disminuye gradualmente.
Tasa de dosis y fraccionamiento
 El fraccionamiento convencional se justifica de la siguiente
manera:
• La división de la dosis en múltiples fracciones conserva a los
tejidos normales mediante la reparación del daño subletal entre
las fracciones de dosis y la repoblación de células.
• La reparación del daño subletal es mayor para los tejidos de
respuesta tardía, la repoblación de células es mayor para
los tejidos de respuesta temprana.
• La fraccionamiento aumenta el daño tumoral a través de
la reoxigenación y redistribución de las células tumorales.

• Se logra un equilibrio entre la respuesta del tumor y los tejidos

normales de respuesta temprana y tardía, de modo que las
pequeñas dosis por fracción conservan preferentemente los
tejidos de respuesta tardía, y una separación razonable de
horas permite la regeneración de los tejidos de respuesta
temprana y que se reoxigene el tumor.
Diferentes esquemas de fraccionamiento

Fraccionamiento convencional:
Dosis por fracción 1,8 - 2 Gy
Nº de fracciones por día 1
Nº de fracciones por semana 5
Nº de fracciones por tratamiento 25 - 42
Dosis total 45 – 75,4 Gy
Diferentes esquemas de fraccionamiento
Hiperfraccionamiento:
Dosis por fracción 1,1 – 1,2 Gy
Nº de fracciones por día >2
Nº de fracciones por semana 10
Nº de fracciones por tratamiento 60 - 70
Dosis total 45 – 70Gy o >10%
Cuidados del hiperfraccionamiento:
•Disminuir la dosis fracción y aumentar la dosis total.
•Aumentar el control local.
•Disminuir los efectos tardíos en los tejidos normales.
•En el hiperfraccionamiento los efectos agudos son similares o aumentan ligeramente
respecto al fraccionamiento convencional.
•Los efectos tardíos se disminuyen comparado con el fraccionamiento convencional.
Fraccionamiento acelerado:
Dosis por fracción 1,1 – 2 Gy
Nº de fracciones por día >1
Nº de fracciones por semana >5
Nº de fracciones por tratamiento 25 - 35
Dosis total 45 – 70Gy o menos
Cuidados del Fraccionamiento acelerado:
•Disminuye el tiempo de tratamiento total, para disminuir la repoblación acelerada
•En el Fraccionamiento acelerado los efectos secundarios agudos son mayores respecto
al fraccionamiento convencional.
•Los efectos tardíos son los mismos que el fraccionamiento convencional.
•El tratamiento puede ser detenido tempranamente o la dosis total se puede disminuir
debido a la cantidad de efectos secundarios agudos. Esto puede causar una
disminución en el control local
Hipofraccionamiento:
Dosis por fracción >2 Gy
Nº de fracciones por día ≤1
Nº de fracciones por semana ≤5
Nº de fracciones por tratamiento ≤25 - 35
Dosis total <45 – 70Gy
Cuidados del Hipofraccionamiento:
•Se usa con propósitos paleativos en el manejo de tumores metastásicos
•Los efectos tardíos son subvalorados y la paliación se proporciona en un corto período
de tiempo.
•los efectos agudos son similares al fraccionamiento convencional.
•Los efectos tardíos son mayores que el fraccionamiento convencional.
Tasa de dosis y fraccionamiento
• Tratamientos secuenciales
• Consiste en dar una dosis a terapeutica al tumor y a
las zonas ganglionares y luego entregar un boost o
refuerzo a la zona donde esta el tumor o su lecho.
Ej: 50Gy a toda la mama y luego un boost de 16Gy al
lecho tumoral, fracciones en total 32 a 2Gy/dia
• Boost integrado o concomitante.
• Dos fracciones se dan diariamente en las cuatro
semanas de la radioterapia, con el fin de prevenir la
repoblación acelerada en cánceres de cabeza y
cuello. La dosis del boost se da en el sitio del
tumor primario. Ej 50,4Gy en 28fx a la mama
completa (1,8Gy/fx) mas un boost integrado a
58,8Gy en 28fx (2,1Gy/fx).
Tasa de dosis y fraccionamiento
 El fraccionamiento estándar actual se basa en:

• 5 tratamientos diarios por semana.

• Un tiempo total de tratamiento de varias semanas.

 Este régimen refleja:

• Aspectos prácticos de la administración de dosis a un paciente.

• Resultado exitoso de los tratamientos del paciente.
• Comodidad para el personal que entrega el tratamiento.
 Tasa de dosis y fraccionamiento
 Además de los regímenes de fraccionamiento estándar,
se están estudiando otros esquemas de fraccionamiento
con el objetivo de mejorar la razón terapéutica:
• El hiperfraccionamiento utiliza más de una fracción al día con
una dosis menor por fracción (<1.8 Gy) para reducir las
complicaciones a largo plazo y permitir la administración de
una dosis tumoral total más alta.
• El fraccionamiento acelerado reduce el tiempo de
tratamiento general, minimizando la repoblación de células
tumorales durante el curso del tratamiento.
• La radioterapia acelerada hiperfraccionada continua (CHART)
es un programa experimental utilizado con tres fracciones al
día durante 12 días continuos.
Radiosensibilidad
 Reparación (respuesta tardía) Favorece
 Repoblación (respuesta aguda; protección del
tejido sano
pero ¡ojo con los tumores!)

Favorece la
 Redistribución (¡ojo con el tejido sano!) destrucción
del tejido
 Reoxigenación tumoral

 RADIOSENSIBILIDAD INTRÍNSECA:
 Propia de cada tipo celular
 Determinada genéticamente
 Escala de Radiosensibilidad
Las células presentan diferente grado de sensibilidad a la
radiación, según la estirpe o línea celular. Tomando como
punto de referencia, la muerte celular, pueden clasificarse
en cinco grupos de mayor a menor sensibilidad:
1. Muy radiosensibles: leucocitos, eritroblastos, espermatogonias.
2. Relativamente radiosensibles: mielocitos, células de las criptas
intestinales, células basales de la epidermis.
3. Sensibilidad intermedia: células endoteliales, células de las glándulas
gástricas, osteoblastos, condroblastos, espermatocitos, etc.
4. Relativamente radioresistentes: granulocitos, osteocitos,
espermatozoides, eritrocitos.
5. Muy radioresistentes: fibrocitos, condrocitos, células musculares y
nerviosas.
Radiosensibilidad
• La radiosensibilidad es la magnitud de de las
respuesta biológicas, provocada por las radiaciones
estructuras
ionizantes.
• Un elemento biológico es más sensible cuanto mayor es su
respuesta a una dosis determinada de radiación. El elemento
biológico es más radiosensible cuando necesita menos dosis
de radiación para alcanzar un efecto determinado.
• El concepto opuesto a radiosensibilidad, es
radioresistencia. No existe célula ni tejido normal o patológico
radioresistente de forma absoluta; pues si se aumenta
ilimitadamente la dosis, siempre se puede alcanzar su destrucción.
• Administrando dosis mínimas en órganos o tejidos, se
observaran diferentes grados de alteraciones morfológicas o
funcionales, según las líneas celulares de que se trate
 Respuesta de los órganos
y tejidos a la radiación

• TD5/5: esta define la dosis de tolerancia

mínima, que es la dosis que produce una tasa
de complicación de menos de 5% en 5 años.

• TD50/5: esta define la dosis de tolerancia

máxima, que es la dosis que produce una tasa
de complicación de 50% en 5 años
• Los mas radiosensibles:
– Leucemias , seminomas, disgerminomas…
• Los más radioresistentes:
– Melanomas, sarcomas.
• Reoxigencación:
– Las Tu contienen alrededor de un 5 – 20%
de células hipóxicas debido a la difusión
limitada de O2, desde los vasos sanguíneos.
– Los tejidos normales no tienen este problema
– La capacidad de que el Tu se reoxigene durante un
curso de un tto de RT puede determinar si este
puede ser eliminado o no.
Dosis biológicamente efectiva (BED)
Modelo LQ se usa para:
• Calcular equivalencias entre esquemas de fraccionamientos.
• Calcular dosis adicionales después de interrupciones en un
curso de RT.
• Obtener información sobre respuestas agudas y tardías a la
RT
Tratamiento fraccionado de n fracciones y d dosis por fracción (dosis total D):

S = exp(-E), E =α* d * n (1+ d /(α/β)) ó E =α* D (1+ d /(α/ β))

• Dosis biológicamente efectiva BED:
BED= E/ α= D (1+ d /(α/ β))

Tto1 (d1,n1) equivale al Tto2 (d2/n2) si BED1=BED2

Dosis biológicamente efectiva (BED)
Problema (ejemplo):
Cabeza y cuello. Prescripción: 70Gy/35 fx
Por error se administran las 6 primeras sesiones de 4Gy.
Pregunta:
¿Cuántas fracciones de 2 Gy deberían administrarse para mantener la
misma probabilidad de fibrosis tardía (α/β=3.5 Gy)?
BED= E/ α= D (1+ d /(α/ β))
Solución:
BED prescripción= 70 * (1 + (2/3.5)) =110 Gy
BED1= 24 *(1 + (4/3.5))= 51,43
BED2=X+ (1 + (2/3.5))
BED2+ BED1=BED prescripción → BED2=BEDprescripción-BED1
BED2=58.6 Gy → X = 57.03 Gy →18 ó19 sesiones
adicionales
FIN...
Bibliografía
• Basic Radiation Oncology. Murat Beyzadeoglu.
Springer 2010
• Review of Radiation Oncology Physics: a
handbook for teachers and students.
E.B.Podgorsak(Ed.) IAEA, 2003
• Basic clinical radiobiology. G. Steel(Ed.).
Arnold. 3rd edition, 2002
• Radiobiology for the radiologists. E. Hall.
Lippincot : Philadelphia, 5th edition, 2000