Trombocitopenia Inducida por

Heparina

SUPPLEMENT
Volume 127/Number 2 Supplement/February, 2005
• The Pathophysiology of Heparin-Induced Thrombocytopenia:
Biological Basis for Treatment
John G. Kelton
Chest 127: 9S-20S
• New Approaches to the Diagnosis of Heparin-Induced
Thrombocytopenia
Theodore E. Warkentin
Chest 127: 35S-45S
• The Management of Patients With Heparin-Induced
Thrombocytopenia Who Require Anticoagulant Therapy
Kathryn Hassell
Chest 127: 1S-8S
• Transition to an Oral Anticoagulant in Patients With Heparin-
Induced Thrombocytopenia
John R. Bartholomew
Chest 127: 27S-34S
• Cases of Heparin-Induced Thrombocytopenia Elucidate the
Syndrome
Lawrence Rice
Chest 127: 21S-26S
 Heparina
• Descubierta hace más de 80 años por McLean (1918)

• Tiene efectos:
» Antitrombóticos
» Antiinflamatorios
» Angiogénicos
» Analgésicos

• Actualmente es el anticoagulante de elección para la prevención y

tratamiento de:
» Trombosis Venosas
» Embolismo pulmonar
» Enfermedad Cerebrovascular
» IAM
» Profilaxis de cardio embolia en FA
» Sistemas Extracorpóreos y Hemodiálisis
 Farmacología de la Heparina
• Mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos

• Origen: Tejido Pulmonar Bovino / Tejido intestinal Porcino

• Peso Molecular: variable de 3000 a 30.000 D (media 15.000 D)

• Mecanismo de Acción:
– Unión a ATIII un inhibidor plasmático natural de la coagulación.
– Produce un cambio conformacional que aumenta hasta 1000 veces la
capacidad de la ATIII en inactivar a la Trombina.
– El complejo Heparina-ATIII inhibe también al factor Xa y en menor
grado a los factores IXa, XIa y XIIa.
 Farmacología de la Heparina
• Para que la Heparina se una a ATIII debe tener
una secuencia especifica de pentasacáridos y
su molécula debe tener al menos un largo de 18
Monosacáridos (PM >5000 D).

• Esta muy relacionada a estructuralmente a

glucosaminglicanos endógenos.
– El Heparan Sulfato es un anticoagulante natural que
se encuentra en el endotelio.
– A diferencia de la heparina solo un 20% esta amino
sulfatado
 Reacciones adversas de la
Heparina
• Irritación local luego de la colocación S/C
• Necrosis en piel asociada a uso EV
• Osteoporosis en tratamientos prolongados y en altas dosis
• Alopecia transitoria
• Priapismo
• Hiperlipemia de rebote al suspender la terapia
• Elevación de las transaminasas
• Hipoaldosteronismo
• Reacciones de hipersensibilidad
• Trombocitopenia inducida por heparina (HIT)
 Trombocitopenia Inducida por
Heparina (HIT)
• 1958 Weismann y Tobin describen trombosis paradójicas en ptes con
tratamiento con heparina.
– 10 ptes con oclusiones arteriales severas
– 6 de los 10 mueren por trombo embolismo
Los coágulos fueron descriptos como una entidad de color salmón pálido
ricos en plaquetas.

• 1963 otro grupo describe 11 episodios mas de trombosis. Una vez mas
trombos arteriales pálidos y ricos en plaquetas fueron descriptos pero no se
hace mención a trombocitopenia.

• 1973 Rhodes y col. describen a la trombocitopenia como componente de

este síndrome al cual llamaran HIT.
– El rol patogénico de la heparina
– Presencia de un componente inmunológico
• 1982 se demuestra que la prueba de agregación plaquetaria no era
suficientemente sensible ni especifica como prueba diagnostica
para HIT.

• Sheridan et al (1986), desarrollo un test más sensible y especifico

para HIT, usando plaquetas de donantes sanos marcando un
componente granular “SEROTININA” con C14 + adición heparina
en dosis distinta + suero del paciente lo que dio un patrón de
agregación plaquetario.

• 1988 – plaquetas de ptes con Trombastenia de Glanzmamm y

Síndrome de B. Soulier eran activadas por el suero con HIT en
presencia de heparina.
• La porción Fc de IgG no inmune era capaz de bloquear
la reacción.

• Un factor no identificado tenia que estar implicado.

Cual era el antígeno blanco??

• 1992 Admiral et al. Demostró que PF4 era el Ag. Blanco.

– El paso siguiente consistió en clarificar el papel de PF4 como
Ag. Blanco.
– Se demostró que el rango optimo del cociente Heparina/PF4 era
de 4:1 y 8:1 moléculas

• Otros estudios (1996) llevan a plantear una hipótesis

consistente en que aparentemente la heparina envuelve
al PF4 e induciría a cambios conformacionales en la
molécula.
 Formas Clínicas de HIT
Tipo I:

• Administración de Heparina disminución del recuento

Plaquetario, que es rápido (minutos) y transitorio.
• Rara vez menor a 100.000/mm3
• Es el resultado de agregación plaquetaria.
• No hay Activación ni Degranulacion plaquetaria.
• No se asocia a trombosis.
• Incidencia: 10-20% en pacientes que reciben heparina durante los
primeros 4 días.
• El riesgo para una HIT II posterior es bajo a nulo.
 Formas Clínicas de HIT
Tipo II:

• Producido por complejos inmunes

• Activación y degranulación plaquetaria
• Incidencia: 1 - 5% (entre el día 5 y 14)
• Puede ocurrir inmediatamente si hay antecedentes de exposición
en los últimos 3 meses.
• Alto riesgo de trombosis intravascular.
• Formas de presentación clínicas:
» Ausencia de Trombocitopenia y Trombosis
» Trombocitopenia sin Trombosis
» Trombosis con o sin Trombocitopenia
 Fisiopatogía de HIT

1. Formación de complejo Heparina-PF4

La Heparina que tiene una gran afinidad con la PF4 (carga Positiva).
PF4 deriva de los gránulos alfa de las plaquetas, del endotelio o del
hígado.
La unión se da en la superficie de la plaquetas o la vecindad.
Al unirse el PF4 inactiva la acción anticoagulante de la heparina y se
produce un cambio conformacional exponiendo NEOEPITOPES.

2. Formación de Anticuerpos de tipo IgG (anticuerpos HIT)

 Fisiopatogía de HIT
4. Se forma el complejo IgG-Heparina-PF4

5. Activación de las plaquetas a través de su receptor Fc (FcR)

conocido como FcγRIIa (CD32).

6. Liberación de micro partículas procoagulantes.

7. Activación de las células endoteliales con liberación de factor

tisular (TF) que activa la vía extrínseca de la coagulación
generando trombina.

8. Destrucción de los agregados plaquetarios por el sistema

reticulo endotelial causando trombocitopenia.
Caracterización del Anticuerpo que
causa HIT
• La mayoría es IgG1 policlonal (90%)
• IgM y IgA se han encontrado en algunos pacientes pero su
importancia biológica es incierta.
• Otros Ac.:
– interleuquina 8
– Peptido activador del neutrofilo
– Antifosfolipidos
• Ciertos aspectos de HIT-IgG en relación a PF4 no son bien
entendidos.
• Rapidez de producción 5 días de IgG no esta clarificada.
• La corta persistencia del Ac sigue siendo motivo de investigación.
Características de la heparina para formar el
complejo Inmune IgG/Heparina/PF4
• La expresión de los Neoepítopes en PF4 depende de la
química y estructura de la Heparina.
– Longitud de la cadena (aprox. 10000 D)
– Cantidad mínima de sulfatación por unidad de disacárido

• No fraccionada > HBPM

• Tipo de Heparina Bovina > Porcina

• Duración de Tratamiento: > 5 días > riesgo

• Dosis: Terapeuticas > profilaxis

 Características del FcR Plaquetario

• Identificado por Karas et al (1982)

• FcγRIIA es una proteína transmenbrana que lleva 2 enlaces di

sulfuro.

• Sitios polimorficos en aminoácido 131 Argirina o Histidina

27 Glutamina o Triptofano

• Tiene una baja afinidad de unión y un numero relativamente bajo de

copias por plaquetas aprox. 1000 a 2000 copias por plaquetas.

• Los complejos inmunes ocupan los FcR lo cual es un iniciador

potente de activación y liberación plaquetaria.
 El polimorfismo en la posición Representación
27 glutamina (Q) a Triptofano
(W) no afecta su función.
esquemática del FcR

El polimorfismo de Argirina (R) a

Histidina (H) en el aminoacido 131 altera
la afinidad para varias clases de IgG
 Activación de la Coagulación
• El complejo inmune IgG/PF4/Heparina es un potente activador
plaquetario, pero la explicación para los eventos trombóticos ha
permanecido sin poder ser explicada hasta hace poco tiempo.

• Algunos pacientes durante el episodio agudo de HIT pueden tener

Laboratorio o evidencia clínica de CID.

• Un porcentaje grande de ptes podrían tener CID solo que la

heparina (que esta iniciando la reacción inmunológica) al mismo
tiempo estaría controlando la cantidad de trombina que es
generada.
 Activación de la Coagulación
• Evidencia de la naturaleza pro trombótica:

– Suspensión de Heparina + Inicio de warfarina TROMBOSIS

– La trombina es generada porque no tiene el freno de la heparina y hay

una declinación del inhibidor natural (Proteina C) cuando se inicia la
warfarina

– Estos pacientes desarrollan trombos severos y progresivos

Warkentin Ann Intern Med 1997

 Activación de la Coagulación

Se han postulado tres explicaciones posibles:

1. Complejos inmunes HIT-IgG pueden unirse a células endoteliales

y activar la cascada de la coagulación.

2. HIT-IgG puede unirse a los monocitos e iniciar liberación del

Factor Tisular.

3. HIT-IgG activa a las plaquetas liberando micropartículas ricas en

procoagulantes.
• Muestras de sangre de pacientes con HIT agudo fueron estudiadas
con citometria de flujo, con Ac. Monoclonales contra glicoproteina Ib
permitiendo de esta manera detectar partículas muy pequeñas que
de otra forma no podrían ser detectadas.

Se confirmo que durante el episodio agudo había altas

concentraciones de micropartículas.

Estas microparticulas sirven como superficie para que el factor Xa

catalice la conversión de protrombina en trombina
Platelet-derived microparticles generated by HIT serum.
From Warkentin et al.
From Hughes et al.
Representative scanning electron micrographs of resting platelets and platelets activated with HIT serum in the presence of heparin.
Resting platelets or platelets incubated with HIT serum and heparin and processed for scanning electron microscope are shown.
From Hughes et al.
 Aproximación Diagnostica
MITOS:

1. HIT puede ser diagnosticado solo por criterios

clínicos.

– En algunos pacientes quizás pueda hacerse con cierta

certeza basada en la Presentación Clínica.

– Una confianza exclusiva en los hallazgos clínicos pueden

llevarnos a conclusiones erróneas.
El tromboembolismo pulmonar es una de
las cusas de seudo HIT, un termino que se
emplea para describir situaciones que
imitan a HIT clínicamente pero en donde no
se detectan anticuerpos.
La trombocitopenia en este paciente quedo
explicada por EP que puede asociarse a
Trombocitopenia . quizas porque la
trombina dentro del trombo activa a las
plaquetas dentro de la circulación pulmonar
de alto flujo.

Compara dos escenarios clínicos similares:

ocurridos durante la profilaxis con HNF post
Cx Mayor.
Trombocitopenia y Embolia Pulmonar

Sin embargo solo un paciente dio un Test +

HIT.

El otro paciente fue Neg. Para los dos test y

mostró una recuperación clínica y de
plaquetas cuando se aumento la dosis de
heparina para vencer la resistencia a ella.
 Aproximación Diagnostica
MITOS:

2. Prueba Positiva para Anticuerpos = HIT

– Los anticuerpos anti Heparina-PF4 (No patogénicos) ocurren

con bastante frecuencia en pacientes que reciben heparina.
La importancia de los aspectos Clínicos y de
Laboratorio hacen que HIT sea considerado
como un “Síndrome Clínico Patológico” por lo
tanto el Diagnostico debe realizarse cuando:

– Un episodio de trombocitopenia no puede ser claramente explicado.

( aspecto Clínico)

– Anticuerpos anti Heparina-PF4 son fuertemente positivos con técnicas

sensibles. (aspecto patológico)
 Pruebas de laboratorio
• Funcionales: demuestran que el plasma del
paciente causa activación plaquetaria cuando se
expone a heparina en dosis terapéutica
Liberación de Serotonina y Agregación Plaquetaria

• Inmunológicas: demuestran que el plasma del

paciente contiene anticuerpos antiplaquetarios.
ELISA
 Pruebas de laboratorio
• Agregación Plaquetaria

+ Simple, poco costoso, muy conocida su técnica en la mayoría de

los laboratorios. Es específico (90%)

- Poco sensible (30-50%), con una tasa de falsos negativos o

indeterminados de hasta 50%

- Sin embargo, con algunas modificaciones a la técnica original

se ha logrado aumentar la sensibilidad hasta 80% en algunos
casos.
 Pruebas de laboratorio
• Liberación de Serotonina (SRA)

• La prueba es positiva si
– ocurre liberación a concentraciones terapéuticas de heparina
(0.1 a 0,3 UI/ml)
– no hay liberación a dosis supraterapéuticas (100 U/ml), a
diferencia de otras formas de trombocitopenia inmune en donde
la liberación ocurre a ambas concentraciones.

• La prueba es sensible (98%), y específica (97%) pero es

técnicamente complicada, usa radioactividad y consume tiempo.
 Pruebas de laboratorio
• ELISA para anticuerpos anti complejo H-PF4

• Tiene una sensibilidad de >90% y una especificidad de >95%.

• Puede además detectar anticuerpos anti-complejo H-PF4 varios

días antes del desarrollo de la trombocitopenia.

• Los dos test disponibles comercialmente detectan IgG, IgA e IgM.

 Test Principio Ventaja Desventaja

En presencia de suero Disponibles en

Poca sensibilidad:
Agregación con HIT, las plaquetas muchos
son agregadas a bajas 30-50%
Plaquetaria (PAT) concentraciones de laboratorios
heparina.
Falsos Neg: 50%
Especific: 90%
Liberación de serotonia
marcada con 14C de Sensib: 97% Radio isótopos
Liberación de plaquetas lavadas a bajas
Especfic: 98%
concentraciones de Tiempo de la prueba
Serotonina (SRA) heparina. Muy laboriosa

No disponible en
Anticuerpos anti complejo Sensib: >90 %
ELISA todos los centros
H-PF4
Especfic: >95 %

Detección de micro
partículas con
Generación de Anticuerpos monoclonales Fase Experimental
micropartículas contra GP-Ib con
Citometria de flujo

Liberacion de Serotonina
Lumino con ATP y detectada con
Fase Experimental
agregometria
• A pesar de que ambos métodos son sensibles para la detección de
Anticuerpos clínicamente importantes y la prueba de Activación
plaquetaria tiene mayor especificidad.

• Es mas útil para el screening de HIT un monitoreo seriado de

Plaquetas que un ELISA.
– Mayor correlación con hechos clínicamente importantes.
(Trombocitopenia Trombosis)
– Las pruebas Antigénicas detectarían muchos Ac. Clínicamente no
significativos y no se recomienda.
 CARACTERISTICAS CLINICAS
DE HIT
• Trombocitopenia:
– Caída de ≥ 50%. Es la manifestación mas común y ocurre en > 95% de
los pacientes.

– Típicamente es Moderada: 50 a 60 x 109 de plaquetas /L.

– La trombocitopenia muy severa ( <15.000) rara vez se debe a HIT

– Comienzo: 3 perfiles característicos

• Típico: Entre el día 5 y 10 de inicio con heparina (70%).
• Rápido: A las 24 hs. del comienzo con heparina (25-30%).
• Demorado: Varios días después de haber suspendido la terapia.
 CARACTERISTICAS CLINICAS
DE HIT
• El uso de la heparina y la trombocitopenia en pacientes
internados son dos hechos comunes en el internado.

• Evaluar otras explicaciones posible para trombocitopenias

tales como:
– Hemodilución perioperatoria.
– Sepsis.
– Disfunción multiorgánica.
– Drogas (quinina, rifampicina, sulfas, vancomicina)
– Púrpura post transfusional
 CARACTERISTICAS CLINICAS
DE HIT
• Trombosis:
– Los eventos trombóticos pueden ocurrir aun cuando el paciente recibe
dosis para profilaxis anti trombótica.
– Algunos estudios sugieren que el riesgo de trombosis (Odds Ratio) es
de 20 a 40 que corresponde a un riesgo absoluto entre 35 a 75%.
– El evento trombotico mas común es: TVP y TEP. (en Ptes. quirurgicos)
– Las trombosis Arteriales también son una complicación a tener en
cuenta. (sind. Isquemico agudo en MMII, ACV, IAM).
 CARACTERISTICAS CLINICAS
DE HIT
• Otras:
– 10 -20 % de los Ptes que reciben heparina s/c manifiestan lesiones en
piel ( placas eritematosas dolorosas hasta la necrosis)

– Necrosis hemorrágica adrenal

– Reacciones sistémicas: Fiebre, escalofrio, hiper TA, taquicardia, disnea

– CID
 Modelo de
Iceberg

La interrelación entre los

anticuerpos detectados
con los dos métodos
(SRA y ELISA) y las
manifestaciones Clínicas
(trombocitopenia con o
sin trombosis) pueden
ser conceptualizados
como un ICEBERG
Clasificación de riesgo para HIT
• < 0,1% (raros)
• Problemas médicos u obstétricos con profilaxis con HBPM
• Flushes EV de HNF en catéteres

• 0,1 a 1% (infrecuentes)
• Problemas médicos u obstétricos que reciben profilaxis con HNF
• Post operatorios que reciben profilaxis con HBPM
• Post operatorios críticos que reciben flushes de HNF

• > 1% (frecuentes)
• Post operatorios que reciben profilaxis con HNF
• Dosis terapéuticas con HNF (EV o S/C) para TVP o Trombosis Arterial

• 1 al 5% (alto riesgo)
• Post operatorio de Cx Ortopédica, Vascular o Cardiaca que reciba HNF por 1 o 2
semanas

CHEST / 126 / 3 / SEPTEMBERT, 2004 SUPLEMENT

 Diagnostico de HIT

• El diagnóstico de TIH se basa en hallazgos clínicos y de laboratorio.

• Debe obtenerse un conteo plaquetario basal al momento de iniciar

la terapia con heparina y se debe monitorear de acuerdo al riesgo
de cada paciente en particular.
 Monitoreo de plaquetas según
Clasificación de Riesgo para HIT
• < 0,1% (raros) • No se sugiere el control rutinario de
• Problemas médicos u obstétricos con Plaquetas.
profilaxis con HBPM
• Flushes EV de HNF en catéteres

• 0,1 a 1% (infrecuentes) • Recuento de Plaquetas Cada 2 o 3

• Problemas médicos u obstétricos que días a partir de 4° al 14 o hasta que
reciben profilaxis con HNF interrumpa la administración.
• Post operatorios que reciben profilaxis
con HBPM
• Post operatorios críticos que reciben
flushes de HNF

• > 1% (frecuentes)
• Post operatorios que reciben profilaxis • Recuento Plaquetas día de por medio
con HNF
• Dosis terapéuticas con HNF (EV o S/C)
entre el día 4° y 14 o hasta que se
para TVP o Trombosis Arterial interrumpa la administración.

• 1 al 5% (alto riesgo)
• Post operatorio de Cx Ortopédica,
Vascular o Cardiaca que reciba HNF
• Iden al anterior
por 1 o 2 semanas

CHEST / 126 / 3 / SEPTEMBERT, 2004 SUPLEMENT

• Una vez se detecte un bajo conteo
plaquetario, el diagnóstico de TIH debe
hacerse de acuerdo a los siguientes
criterios:
 Diagnostico de HIT

1. Trombocitopenia que ocurre durante la administración de

heparina.
2. Exclusión de otras causas de trombocitopenia tales como
infección, otras drogas o trombocitopenia autoinmune.
3. Trombocitopenia que se resuelve luego de suspender la
administración de heparina.
4. Demostración de anticuerpos antiplaquetarios.
5. Probabilidad pre test.
 Diagnostico de HIT
• Para diagnosticar HIT I solamente se requieren los criterios 1 y 2.

• Para HIT II, en ausencia de trombosis, se ha caracterizado la

trombocitopenia como un conteo plaquetario < 150000 o un
descenso > 50% de los valores basales que se inicia 5-10 días
luego de empezar la terapia con heparina. (puede ocurrir tan
precozmente como en las primeras 24 horas en pacientes
expuestos en los 120 días previos).

• En ausencia de trombocitopenia, HIT II debería considerarse si un

paciente en terapia con heparina presenta crecimiento o extensión
de un trombo ya establecido o un evento trombótico de novo, o si
desarrolla resistencia a la heparina o necrosis de la piel en los sitios
de administración de la heparina.
Probabilidad pre test de las 4 T
Categoría 2 puntos 1 punto 0 puntos
Trombocitopenia > 50% 30-50% < 30%

Tiempo de Comienzo 5-10 días > 10 días < 1día

o poco claro (sin heparina reciente)
Trombosis demostrad, Trombosis progresiva,
Trombosis u otra
necrosis de piel, recurrente o silente, Ninguna
secuela
reacción sistémica lesiones eritematosas

Otra causa de
No evidente Posible Definida
Trombocitopenia

Bajo: 0-3 < 5% de encontrar anticuerpos

Probabilidad clínica compatible pero con otras posibles

Intermedio: 4-5
causas
Alto: 6-8 > 80% de encontrar anticuerpos
 Manejo del paciente con HIT

No hay una estrategia definitiva para el

manejo de los pacientes con HIT, por lo
que los tratamientos son variados y han
producido resultados diversos, algunos
contradictorios.
 Manejo del paciente con HIT
1. Suspender la administración de heparina:

Eliminar estimulo antigénico

Normalización del recuento de plaquetas

 Manejo del paciente con HIT
1. Suspender la administración de heparina:

Laster y col. En 1987 reportaron que con un diagnóstico precoz,

suspensión inmediata de heparina, la tasa de morbilidad asociada
a HIT podría reducirse de 61% a 23% y la mortalidad de 23% a
12%.
Surgery. 120:763-770, 1987

Un estudio retrospectivo más reciente con 113 pacientes con

trombocitopenia y anticuerpos dependientes de heparina positivos,
no se pudo demostrar que la suspensión precoz de la heparina
(<48 horas luego del diagnóstico de trombocitopenia) disminuyera
la morbilidad y mortalidad asociada a HIT.
Am J Med 106. (6): 629_635,1999
 Manejo del paciente con HIT
1. Suspender la administración de heparina:

Necesidad de continuar la anticoagulación

 Manejo del paciente con HIT
2. Alternativas a la heparina:

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): Enoxaparina

Nadroparina

– Reacción Cruzada: 25 a 80%

 Manejo del paciente con HIT
2. Alternativas a la heparina:
Heparinoides de bajo peso molecular: Danaparoide

– Reacción cruzada: 10-20%

 Manejo del paciente con HIT
2. Alternativas a la heparina:
Ancrod:

– Cliva al fibrinógeno
– No inhibe la generación de trombina
– Es inestable
 Manejo del paciente con HIT
2. Alternativas a la heparina:
Inhibidores directos de la trombina: Hirudina (lepidurina®)
Argatroban (Novastan ®)

Ximegalatran (Exanta ®)
 Manejo del paciente con HIT
3. Transición a Warfarina:
• La transición de Heparina a warfarina en el contexto de un HIT
debería ser demorado a causa de que puede llevar a serias
complicaciones asociadas a warfarina.

• Aunque la iniciación temprana de Warfarina en pacientes que

reciben heparina puede ayudar a prevenir HIT al evitar mayor
tiempo de exposición a heparina, la transición de temprana en
pacientes con HIT lleva a complicaciones trombóticas: Gangrena
y Necrosis.
• En una revisión de 158 pacientes con HIT se observo que:
– 10 pacientes desarrollaron trombosis arteriales
– 8 gangrena venosa de los miembros.

• Las gangrenas se desarrollaron luego que se confirmara el

diagnostico de HIT, se suspendiera la heparina y se iniciara la
terapia con warfarina, mientras que los arteriales fueron la
manifestación inicial de HIT.

Warkentin Ann Intern Med 1997;127: 804-812

• Los pacientes con gangrena venosa presentaban trombosis
extensas de grandes y pequeñas venas (sin compromiso arterial )a
pesar de tener un RIN supraterapéutico y ser considerados como
bien anticoagulados.

• Localización: dedos de pies y manos.

• Frecuencia: > mujeres jóvenes y que resultaron en una mayor

perdida de miembros en comparación a las trombosis arteriales.
 Venous Limb Gangrene

Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med.
1997;127:804–812.
• La necrosis de piel inducida por warfarina es rara pero
potencialmente es una complicación desvastadota de la ACO. Los
reportes de la frecuencia son de 1:100 a 1: 10.000 y generalmente
ocurren entre el 3 y 7 día del inicio del tratamiento.

• Originalmente fue asociada a grandes dosis de carga aunque la

etiología exacta permanece sin ser entendida.

• A sido asociado también a:

– Déficit hereditario de Proteina C y S
– Deficiencia de ATIII
– Resistencia a la Proteina C activada (factor V leiden)
– Síndrome por anticuerpos antifosfolipidos.

• Hace pocos años que se ha reconocido que ocurre en pacientes

con HIT.
• Una área eritematosa, dolorosa evoluciona a petequias y bullas
hemorrágica evolucionan en 24 horas en los pacientes con necrosis
inducida por warfarina. Esto eventualmente progresa a infarto de
tejidos.

• Localización: mamas, muslos, y glúteos. también se ha informado

necrosis superficial que involucra a el tronco, cara, extremidades
y pene.

• Las mujeres obesas, de mediana edad parecen ser afectadas

más frecuentemente que los hombres.
 Skin Necrosis

Warkentin TE. Br J Haematol. 1996;92:494–497.

• Estas dos complicaciones, generalmente difieren en su
presentación clínica.

– La Necrosis de piel: involucra clásicamente más a los tejidos

centrales, incluyendo a mamas, abdomen, muslos y glueos, y más
probablemente esta asociado con una anomalía congénita de la
proteína C y otros estados hipercoagulables.

– La Gangrena venosa: afecta las extremidades y en la mayoría de los

pacientes no se encuentran estados hipercoagulables y recientemente
a sido asociado a pacientes con cáncer que reciben tratamiento con
warfarina para TVP.
 Fisiopatología de estas complicaciones

• Profundo disturbio en el balance de procoagulantes y

anticoagulantes.

• Normalmente la warfarina disminuye gradualmente la producción de

trombina al bajar los niveles de los factores K dependiente ( II, VII,
IX, y X ) en un periodo de 4 a 5 días. Al mismo tiempo, la warfarina
también disminuye los niveles de las proteínas anticoagulantes
naturales C y S.
• La warfarina reduce los niveles del factor VII y la proteína C (con
media vida más cortas) más rápidamente que los factores II, IX y X.
– Esto produce un RIN supraterapeutico debido a una depleción del
factor VII
– y un estado hipercoagulable transitorio inducido por una disminución de
la proteína que C sin una concomitante disminución de los factores pro
trombóticos II, IX y X.

• Al mismo tiempo hay una continua generación de trombina

producida por HIT.

La gangrena y la necrosis de piel

son el resultado de la combinación de todos estos factores.
Casos Clínicos