FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA

CESAR GARCIA CASALLAS

QF MD Msc
 FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMIA

UNIÓN
COMPETITIVA
TEJIDO

L
A
D
M
E UNIÓN
PLASMA [RECEPTOR] EFECTO TOXICO
ADMINISTRACIÓN RECEPTOR
EFECTO TERAPÉUTICO

BIOTRANSFORMACIÓN DEGRADACIÓN
ELIMINACIÓN INTRACELULAR

ORINA
HECES/BILIS
FARMACOCINÉTICA
 Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del
Fármaco a través del organismo en función del tiempo
y de la dosis. Comprende los procesos de liberación,
absorción, distribución, metabolismo o
biotransformación y excreción de las drogas.
 BIOTRANSFORMACIÓN:

 Los fármacos para ser eliminados del organismo deben

ser biotransformados o metabolizados en compuestos

polares ya que tienden a ser muy lipofílicos y se
encuentran no ionizados al pH fisiológico.

3
 OBJETIVOS

 Individualización del régimen de

dosificación
 Detección de interacciones
 Alteraciones de la biodisponibilidad
 Resistencia al tratamiento
 Respuesta ineficaz
 Intoxicaciones
FARMACOCINETICA

6
 APLICACIÓN ORGANISMO CONCENTRACIONES
SANGUÍNEAS

Concentración
ka kel
D
jarabe
Vd C
Tiempo

D = dosis administrada
Vd = vol. de distribución
C = conc. en plasma
Kel = cte. de eliminación
Ka = cte. de absorción
Parámetros farmacocinéticos después de una
administración p.o.

Concentración al pico
(Cmax)
4,5

Tiempo al pico de la
Concentración plasmática (µg/ml)

3,5
Concentración (tmax)
3

2,5
Área bajo la curva
De la Conc. Vs Tempo
2
(AUC)
1,5

Vida media de eliminación

1 (t1/2)

0,5

0
0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Parámetros farmacocinéticos después de una
administración i.v.

Concentración plasmática (µg/ml) 9

6
Volumen de distribución
5 (Vd)
4

3 Depuración
Cl
2
t1/2
1 AUC

0
0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

Concentración Plasmática

Fármaco i.v.

AUC i.v.
Fármaco p.o.

AUC oral

Tiempo
METABOLISMO DE PRIMER PASO
(INTESTINAL, HEPÁTICO)
 BIODISPONIBILIDAD

 Definición: Grado y velocidad

 Parámetros farmacocinéticos:
AUC0-∞ (µg.h/mL), Cmax (µg/mL), tmax (h)

 Utilidad: Permite establecer si el fármaco alcanza

niveles suficientes para producir un efecto.
 FACTORES INVOLUCRADOS EN EL
PROCESO DE ABSORCIÓN

 Variaciones de absorción a lo largo del tracto

G.I.
 Velocidad de vaciado gástrico
 Metabolismo G.I.
 Edad y variaciones individuales (sexo, peso).
 Enfermedades.
 Motilidad y flujo sanguíneo a nivel G.I.
 Efecto del alimento e ingesta de fluidos.
 DISTRIBUCIÓN

Transporte de un fármaco por todo el organismo.

Volumen hipotético en el cual el fármaco se esta

distribuyendo

C = Dosis/Volumen

Vd = Dosis/C [l/kg, l/m2]

DISTRIBUCIÓN

Vd = Unión a proteínas plasmáticas

Vd = Unión a proteínas plasmáticas

Unión a proteínas tisulares

Vd t 1/2
DISTRIBUCIÓN
 FACTORES QUE AFECTAN LA
DISTRIBUCIÓN

 Flujo sanguíneo:
 Unión a proteínas:
 Interacciones farmacológicas:
 ElIMINACIÓN

 Excreción: Fármaco sin modificar

 Metabolismo hepático: Fármaco

modificado
 Toxicidad
Sistémica Inactivación

Fármaco Fármaco

Inactivación Activación Activación

Eliminación Toxicidad Citotoxicidad

sistémica
 METABOLISMO

Fármaco
original

Metabolito (Activo, Inactivo)

(hidrosoluble)
Sitio más importante del metabolismo
 Fármacos antineoplásicos
metabolizados por CYP P450

2A6 Tegafur
2B6 Ciclofosfamida
Ifosfamida
2C8 Paclitaxel
2C9 Ciclofosfamida
2C19 Talidomida
2D6 Tamoxifen
3A4 Ciclofosfamida
Ifosfamida
Etopósido
Tamoxifén
Docetaxel
Paclitaxel
 PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO DEL
METABOLISMO

 La Depuración plasmática total y la Depuración

renal

 Volumen teórico de plasma que se esta limpiando

del fármaco por unidad de tiempo.

Depuración = Eliminación

Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]

VIDA MEDIA (t1/2)

Tiempo necesario para que

la concentración del fármaco
disminuya a la mitad.

t1/2 = Eliminación

t1/2 = ln2 /Kel

[min, h]
t1/2 D y t1/2 Elim
El objetivo de una terapia
farmacológica es: lograr
niveles sanguíneos del
fármaco que sean suficientes
para producir el efecto
deseado y mantener estos
niveles mientras dure el
tratamiento
Dosis Múltiples (p.o.)
Dosis Múltiples (i.v.)
Dosis Fijas Repetidas (p.o.)
Concentración al estado estacionario del
fármaco
Tiempo para alcanzar un estado
estacionario (Css)

Estabilidad no es alcanzada
inmediatamente. Puede tomar
varias horas o días.

Absorción Eliminación

Tiempo para alcanzar Css

3.3 t1/2
 25

Concentración de teofilina (mg/L) 20

15
A

B
10

0 8 16 24 32 40 48

Tiempo (h)

A = Infusión intravenosa continua; velocidad de administración de 37.5 mg/h

B = Administración en “bolus” intermitente 300 mg cada 8 horas
Infusión intravenosa y administración tipo
“bolus” de Teofilina

Velocidad de administración
Concentración al edo. estacionario (Css) = -----------------------------------
CL

-- Infusión intravenosa continua de 37.5 mg/h

- Administración en “bolus” intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de

administración (dosis/intervalo de administración)

Los parámetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; t 1/2=8 h.
En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L.
El margen terapéutico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)
 FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA
FARMACOCINÉTICA

EDAD:
Recién Nacidos, niños, ancianos.

FACTORES FISIOLÓGICOS:
Sexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporal

FACTORES GENÉTICOS:
Polimorfismos genéticos

FACTORES PATOLÓGICOS:
Insuficiencia renal, hepática y cardiovascular.

FACTORES AMBIENTALES:
Que alteren el metabolismo.

FACTORES CLÍNICOS:
Interacciones farmacológicas, técnicas depurativas, cirugía, etc.
 POBLACIONES ESPECIALES

 PACIENTES PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS

 PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA

 PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA, RENAL, O CARDIACA

 PACIENTES CON RESPUESTAS ANÓMALAS A DOSIS CONVENCIONALES

 ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN
POBLACIONES PEDIÁTRICAS
(PERIODO NEONATAL)

ABSORCIÓN
* Incremento de pH
* Reducción de la motilidad G.I.
•
DISTRIBUCIÓN
•* Incremento de agua corporal total
•* Reducción de % albúmina

•METABOLISMO
•* Menor proporción de enzimas

•EXCRECIÓN
•* Menor flujo renal
•* Menor GFR (20-40% adultos)
 ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN
POBLACIONES GERIATRICAS

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS
* Disminución de agua corporal total y extracelular
* Disminución de la función renal
* Disminución de la capacidad de biotransformación
* Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica

MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS
* Incremento o disminución del volumen de distribución
* Disminución en la velocidad de eliminación
* Gran variabilidad interindividual
 EMBARAZO
Implicaciones Farmacocinéticas

ABSORCIÓN METABOLISMO
* Reducción de la motilidad G.I * Alteraciones a nivel hormonal
* Disminución de la absorción

DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN
* Incremento de peso y contenido graso * Incremento del flujo renal
* Incremento del gasto cardiaco * Incremento de la filtración
* Reducción de albúmina glomerular
* Aumento en el Vd
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

 Los mecanismos de biotransformación

originan modificaciones de las drogas
llamados metabolitos, que son
usualmente sustancias más hidrosolubles.
 La Biotransformación se divide en 2 Fases:
– FASE I: Fase de Funcionalización (Oxidación
Reducción).
– FASE II: Fase de Conjugación.

43
FASE I: FUNCIONALIZACIÓN
 Consisten en
 reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos funcionales.
 reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos
funcionales.
 Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la
molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
 a) inactivación
 b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo
caso el producto original se denomina profármaco
 c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya
actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente
similar o distinta de la del fármaco original
 d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad
tóxica.

44
FASE I
1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen
preferentemente en la fracción microsómica
del hígado y de otros tejidos, también en
menor grado, en la mitocondria.
2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la
fracción microsómica.
3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen
en el plasma y en diversos tejidos.

FASE II
4. REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren en
el hígado y otros tejidos.

45
REACCIONES DE OXIDACIÓN
 CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el metabolismo de
fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a
que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.
 Ubicación: en la fracción microsómica del hígado, que

corresponde a las membranas que conforman el retículo

endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos
deben tener cierto grado de lipofilia.
 Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE

FUNCIÓN MIXTA:
 Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un
átomo para la oxidación del sustrato.
 Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para formar agua
por acción de un donante de electrones externo.

46
REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit
P-450)

47
TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS

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FASE II
 Son reacciones de conjugación, en las cuales
el fármaco o el metabolito procedente de la
fase I se acopla a un sustrato endógeno,
como el ácido glucurónico, el ácido
acético o el ácido sulfúrico, aumentando
así el tamaño de la molécula, con lo cual casi
siempre se inactiva el fármaco y se facilita su
excreción; pero en ocasiones la conjugación
puede activar el fármaco.
 Ocurren generalmente en hígado aunque
también en otros tejidos.

49
REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:

•GLUTATIÓN
•METILO (METILACIÓN)
•RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS
50
 FUNCIÓN RENAL

EDAD FGR
(ml/min)
1-10 días 15-45
1 mes 30-60
6 meses 50-100
1 año 80-120
1-70 años 80-140
70-80 años 70-110
80-90 años 45-85
GRACIAS