Trastornos leucocíticos

DR. PLINIO DA SILVA VERAS

 Trastornos no neoplásicos de los
leucocitos:
Leucopenia
oLa leucopenia se debe al descenso de los granulocitos, los leucocitos circulantes más numerosos
oLa linfopenia es mucho menos frecuente y se asocia a procesos poco habituales, como inmunodeficiencias
congénitas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el tratamiento con
corticosteroides en dosis altas
Neutropenia/agranulocitosis
- El descenso del número de granulocitos en sangre se conoce como neutropenia o, cuando es grave,
agranulocitos
- Las personas con neutropenia son sensibles a infecciones bacterianas y micóticas, que pueden ser mortales
- Es riesgo de infección aumenta bruscamente cuando la cifra de neutrófilos disminuye a menos de 500
células/μL
Características clínicas
- Entre los síntomas iniciales se encuentran malestar, escalofríos y fiebre, con la consiguiente
debilidad y fatigabilidad
- Las infecciones constituyen un problema importante, adoptando la forma de lesiones
necrosante ulcerosas de las encías, suelo de la boca, mucosa bucal, faringe u otras localizaciones
dentro de la cavidad oral (angina agranulocítica)
- Por la ausencia de leucocitos, estas lesiones contienen grandes masas de micoorganismos
- Además de eliminar el fármaco agresor y de controlar la infección, el tratamiento debe incluir
factor estimulador de las colonias de granulocitos, que estimula la producción de neutrófilos en
la médula ósea
 Leucocitosis reactiva
oEl aumento de los leucocitos en sangre es frecuente en varios estados inflamatorios causados
por estímulos microbianos y no microbianos
oLas leucocitosis son relativamente inespecíficas y se clasifican de acuerdo con las series
leucocitarias concretas que estén afectadas
CAUSAS DE LEUCOCITOSIS
Leucocitosis neutrófila Leucocitosis eosinófila Leucocitosis basófila Monocitosis Linfocitosis
• Infecciones • Trastornos alérgicos • Síndrome • Infecciones crónicas • Infección
bacterianas agudas • Infestaciones parasitarias mieloproliferativo • Endocarditis bacteriana por
• Inflamación estéril • Reacciones • Enfermedad vasculares Bordetella
medicamentosas del colágeno pertrusis
• Trastorno del colágeno • Enfermedades
vascular inflamatorias
• Enfermedad intestinales
ateroembólica
Mononucleosis infecciosa
- La mononucleosis infecciosa es una enfermedad aguda autolimitada en adolescentes y adultos
jóvenes que se debe al virus de Epstein-Barr (VEB), un miembro de la familia de virus del herpes
- La infección se caracteriza por: 1) fiebre, dolor de garganta y linfadenitis generalizada, y 2)
linfocitosis por linfocitos T CD8+ activados
Características clínicas
oAunque la mononucleosis se manifiesta clásicamente con fiebre, dolor de garganta y linfadenitis
oEn ocasiones, el paciente está afebril o presenta fiebre baja y solo refiere cansancio y
linfoadenopatía u otros hallazgos localizados, hepatitis difícil de distinguir de un síndrome vírico
hepátropo o exantema febril parecido a la rubéola
oEl diagnóstico depende de los siguientes hallazgos, en orden creciente de especificidad: 1)
linfocitosis con los linfocitos atípicos característicos en sangre periférica; 2) reacción positiva a
anticuerpos heterófilos (prueba Monospot), y 3) aumento del nivel de anticuerpos específicos de
antígenos del VEB (antígenos de cápside vírica, antígenos precoces o antígeno nuclear de Epstein-
Barr)
oEn la mayoría de los pacientes, la mononucleosis se resuelve en 4—6 semanas, aunque en
ocasiones el cansancio dura más tiempo
oOtras complicaciones como disfunción hepática asociada a ictericia, la elevación de enzimas
hepáticas, la alteración del apetito y, más raramente, incluso insuficiencia hepática
oEl VEB es un virus transformador potente que participa en la patogenia de varios procesos malignos
en el hombre, incluidos varios tipos de linfomas de linfocitos B
Linfadenitis reactiva
oLas infecciones y los estímulos inflamatorios no microbianos a menudo activan las células
inmunitarias que residen en los ganglios linfáticos, que actúan como barreras de defensa
oLa respuesta inmunitaria frente a antígenos extraños puede provocar el aumento de tamaño de los
ganglios linfáticos (linfoadenopatías)
oLas infecciones que causan linfadenitis son muchas y diversas, y pueden ser agudas o crónicas
Linfadenitis aguda inespecífica
oPuede estar presente de forma aislada en un grupo de ganglios que drenan una infección local o ser
generalizada, como en las afecciones sistémicas de tipo infeccioso o inflamatorio
Linfadenitis crónica inespecífica
oLa linfadenitis crónica inespecífica puede adoptar uno de tres patrones: hiperplasia folicular,
hiperplasia paracortical o histiocitosis sinusal
Enfermedad por arañazo de gato
oLa enfermedad por arañazo de gato es una linfadenitis autolimitada causada por la bacteria
Bartonella henselae
oSe manifiesta con linfoadenopatía regional, más frecuentemente en las axilas y el cuello
oEl aumento de tamaño de los ganglios aparece aproximadamente 2 semanas después del
arañazo de un felino o después de una lesión producida por una astilla o una espina
oEs posible encontrar un nódulo inflamatorio, una vesícula o una escara en el lugar de la lesión
oEl aumento de tamaño del ganglio linfático involucra en un período de 2—4 meses
 Proliferaciones neoplásicas de los
leucocitos:
oLos tumores son los trastornos más importantes que podemos encontrar en los leucocitos
oSe dividen en tres categorías generales, según el origen de las células tumorales:
a) Neoplasias linfoides, incluidos los linfomas no hoddgkinianos (LNH), los linfomas de Hodgkin, las
leucemias linfocíticas, y las neoplasias de células plasmáticas y trastornos relacionados
- Los tumores están formados por células que recuerdan alguna etapa normal de la diferenciación de los
linfocitos
b) Neoplasias mieloides, que surgen de células progenitoras que dan lugar a elementos formados en
sangre: granulocitos, eritrocitos y plaquetas
- Las neoplasias mieloides se dividen en tres subcategorías: leucemias mieloides agudas, en las que las células
progenitoras inmaduras se acumulan en la médula ósea; síndromes mieloproliferativos, en los que el
incremento inadecuado de la producción de elementos sanguíneos formados hace que se eleven sus cifras
en sangre, y síndromes mielodisplásicos, que típicamente se asocian a hematopoyesis ineficaz y citopenias
c) Neoplasias histiocíticas, que comprenden las lesiones proliferativas de macrófagos y células dendríticas,
Neoplasias linfoides
oLas numerosas neoplasias linfoides se caracterizan por una presentación clínica y un
comportamiento muy variables
oLos tumores de células plasmáticas surgen en el hueso y se manifiestan como masas
delimitadas que provocan síntomas sistémicos relacionados con la producción de una
inmunoglobulina monoclonal completa o parcial
- Todas las neoplasias linfoides pueden diseminarse hacia los ganglios linfáticos y hacia varios
tejidos de todo el cuerpo, en especial el hígado, el bazo, la médula ósea y la sangre periférica
oSe reconocen dos grupos generales de linfomas: los linfomas de Hodgkin y los linformas no
hodgkinianos
- Ambos se originan en los tejidos linfoides, el linfoma de Hodgkin se diferencia por las existencia
de una células gigantes neoplásicas características, las células de Reed-Sternberg, presentes en
menor cantidad, con diferencia, que otras células inflamatorias no neoplásicas
oLos tumores de linfocitos B y T están formados por células cuyo crecimiento se ha detenido o
que derivan de una etapa concreta de su proceso de diferenciación normal
oTodas las neoplasias linfoides derivan de una única célula transformada y, por tanto, son
clonales
- El reordenamiento del gen del receptor antigénico precede prácticamente siempre a la
transformación, las células hijas derivadas de un progenitor maligno dado comparten la misma
configuración del gen del receptor antigénico y sintetizan proteínas idénticas del receptor
antigénico y sintetizan proteínas idénticas del receptor antigénico
oLas neoplasias linfoides alteran la función inmunitaria normal
- Pueden producirse fenómenos tanto de inmunodeficiencia como de autoinmunidad, en
ocasiones en el mismo paciente
oLos LNH se manifiestan en un tejido en particular que el tumor está ampliamente diseminado
en el momento del diagnóstico
- El linfoma de Hodgkin surge en una única localización y se disemina siguiendo un patrón
predecible hacia los grupos de ganglios linfáticos contiguos
Leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico
oLa leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico son tumores agresivos
compuestos por linfocitos inmaduros (linfoblastos) que afectan predominantemente a niños y
adultos jóvenes
oAl igual que los precursores de los linfocitos B se desarrollan normalmente dentro de la médula
ósea, los tumores de linfocitos pre-B se manifiestan, por lo general, en la médula ósea y en
sangre periférica, como las leucemias
oLos tumores de linfocitos pre-T suelen manifestarse como masas que afectan al timo, al lugar
habitual de diferenciación temprana de los linfocitos T
oLos ¨linfomas¨ de linfocitos pre-T a menudo evolucionan con rapidez a la fase leucémica,
mientras que otros tumores de linfocitos pre-T parecen afectar solo a la médula ósea en su
presentación
oLos tumores de linfocitos pre-B y pre-T generalmente adoptan el aspecto clínico de una LLA en
algún momento durante su evolución
Características clínicas de las leucemias agudas
oLas leucemias agudas tienen las siguientes características
a. Inicio brusco y florido
- La mayoría de los pacientes solicitan asistencia médica en los 3 meses siguientes al inicio de los
síntomas
b. Signos y síntomas clínicos relacionados con la supresión de la función medular, con cansancio
(debido a la anemia), fiebre (que refleja las infecciones que se producen como consecuencia de
la neutropenia) y hemorragia (petequias, equimosis, epistaxis, encías hemorrágicas)
secundarias a la trombocitopenia
c. Dolor y sensibilidad en huesos, como consecuencia de la expansión medular y de la infiltración
subperióstica
d. Linfoadenopatía generalizada, esplenomegalia y hepatomegalia debidas a la diseminación de
las células leucémicas
e. Manifestaciones del sistema nervioso central, con cefalea, vómitos y parálisis nerviosas, como
consecuencia de la diseminación meníngea
Características genéticas
oLos tumores de linfocitos pre-B más frecuentes en la infancia muestran hiperdiploidía y una
translocación críptica (12;21) que afectan a los genes TEL1 y AML1, mientras que en torno al
25% de los tumores de linfocitos pre-B del adulto alojan una translocación (9;22) que incluye los
genes ABL y BCR
oLos tumores de linfocitos pre-T se asocian a diversas aberraciones cromosómicas, incluidas las
translocaciones frecuentes que afectan a los locus del receptor de linfocitos T y a genes de
factores de transcripción, como TAL1
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas
oLa leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocitico de células pequeñas (LLP) son entidades
esencialmente idénticas, que difieren solo en la extensión de la afectación de la sangre periférica
oSi la cifra de linfocitos en sangre periférica es mayor de 4.000 células/μl, el paciente es
diagnosticado de LLC, y si no lo es, se establece el diagnóstico de LLP
Características inmunofenotípicas y genéticas
oLa LLC/LLP es una neoplasia de linfocitos B maduros que expresan los marcadores linfocíticos pan-
B CD19, CD20 y CD23, así como cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas de superficie
oLas células tumorales expresan CD5, una pista diagnóstica útil de los linfomas de linfocitos B, solo
la LLC/LLP y los linfomas de células del manto suelen expresar CD5
oEl 50% de los tumores tienen anomalías cariotípicas, de entre las cuales las más frecuentes son la
trisomía 12 y las deleciones de cromosomas 11,13 y 17
oLa ¨secuenciación profunda¨ de los genomas de las células LLC/LLP ha identificado mutaciones
activadoras en el receptor Notch1 de un subgrupo de casos
Características clínicas
oCuando se detecta por primera vez, la LLC/LLP a menudo es asintomática
oLos signos y síntomas clínicos más frecuentes no son específicos y consisten en fatigabilidad
fácil, pérdida de peso y anorexia
oHay linfoadenopatía generalizada y hepatoesplenomegallia en el 50-60% de los pacientes
oLa cifra de leucocitos puede estar aumentada solo ligeramente (en la LLP) o superar las 200.000
células/μl
oLa hipogammaglobulinemia se desarrolla en más del 50% de los pacientes y provoca una mayor
susceptibilidad a las infecciones bacterianas
oCon menor frecuencia, se observan anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia
oLa LLC/LLP tiende a transformarse en otros tumores más agresivos similares a una leucemia
prolinfocítica o a un linfoma difuso de linfocitos B grandes
Linfoma de células del manto
oLos linfomas de las células del manto constan de células que se parecen a los linfocitos B vírgenes que se
encuentran en las zonas del manto de los folículos linfoides normales
oRepresentan aproximadamente el 4% de todos los LNH y se presentan principalmente en hombres
mayores de 50 años de edad
Características inmunofenotípicas y genéticas
oCasi todos los tumores tienen una translocación (11;14) que fusiona el gen de ciclina D1 con el locus IgH
oEsta translocación altera la regulación de la expresión de la ciclina D1, un regulador del ciclo celular que
parece ser un mediador importante del crecimiento incontrolado de las células tumorales
oLas células tumorales coexpresan en su superficie IgM e IgD, antígenos linfocíticos pan-B (CD19 y CD20) y
CD5
Características clínicas
oLa mayoría de los pacientes presentan cansancio y linfoadenopatías, y la enfermedad ya está generalizada,
con afectación de la médula ósea, del bazo, del hígado y del tubo digestivo
oLos tumores son moderadamente agresivos e incurable
Linfoma difuso de linfocitos B grandes
oEl linfoma difuso de linfocito B grandes es el tipo más frecuente de linfoma en los adultos, siendo
responsable de aproximadamente el 50% de los LNH
Características inmunofenotípicas
oLos tumores de linfocitos B maduros expresan antígenos linfocíticos pan-B, como CD19 y CD20
oExpresan IgM o IgG en su superficie, con expresión variable de otros antígenos, como CD10 o
BCL2
Subtipos del linfoma difuso de linfocitos B grandes
oEn categoría de linfomas difusos de linfocitos B grandes se engloban varios subtipos clínico-
patológicos diferenciados
oLos linfomas difusos de linfocitos B grandes asociados al VEB surgen en el entorno de un síndrome
de inmunodeficiencia humana adquirida (sida), inmunodepresión patógena y en la tercera edad
oDespués de un trasplante, los tumores a menudo comienzan como proliferativos policlonales de
linfocitos B dirigidas por el VEB, que pueden regresar si se restaura la función inmunitaria
oEl virus del herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK), denominado virus del herpes humano tipo 8
(VHH-8), se asocian a los infrecuentes linfomas primarios de los derrames, que pueden surgir en
la cavidad pleural, el pericardio o el peritoneo
oLos linfomas están infectados de forma latente por VHSK, que codifica proteínas homólogas a
varias oncoproteínas conocidas, incluida la ciclina D1, y su aparición se limita a huéspedes
inmunodeprimidos
oEl VHSK se asocia al sarcoma de Kaposi en pacientes con sida
oEl linfoma mediastínico de linfocitos B grandes se presenta con mayor frecuencia en mujeres
jóvenes y muestra predilección por su diseminación hacia las vísceras abdominales y el sistema
nervioso central
Características clínicas
oLos pacientes presentan una masa, a menudo asintomática, que crece con rapidez en una o
varias localizaciones
oLas presentaciones extraganglionares son frecuentes
oEl tubo digestivo y el cerebro se encuentran entre las localizaciones extraganglionares más
habituales, los tumores pueden aparecer prácticamente en cualquier órgano o tejido
oSin tratamiento, los linfomas de linfocito B grandes difusos son agresivos y rápidamente mortales
Mieloma múltiple
oEl mieloma múltiple es uno de los procesos malignos linfoides más frecuentes
oAfecta principalmente a la médula ósea y, por lo general, se asocia a lesiones líticas en todo el
sistema óseo
oLa proteína M producida con mayor frecuencia por las células del mieloma es la IgG (60%),
seguida por la IgA (20-25%); solo en casos poco frecuentes se observan proteínas M IgM, IgD o
IgE
oEn el 15-20% de los casos restantes, las células plasmáticas solo producen cadenas ligeras κ y λ,
que son excretadas en la orina debido a su bajo peso molecular
oCon mayor frecuente las células plasmáticas malignas segregan inmunoglobulinas completas y
cadenas ligeras libres, y producen tanto proteínas M como proteínas de Bence Jones
Plasmocitoma solitario
oLos tumores de células plasmáticas se manifiestan como plasmocitomas solitarios que afectan al
esqueleto o a los tejidos blandos
oLos plasmocitomas óseos solitarios tienden a presentarse en las mismas locaciones que el mieloma
múltiple y evolucionan a un mieloma múltiple de expresión completa durante un período de 5 a 10 años
Linfoma linfoplasmocítico
oEl linfoma linfoplasmocítico se incluye entre las neoplasias de células plasmáticas, porque las células
tumorales segregan una proteína M, principalmente IgM, pero sus demás características son distintas
oEstá formado por una mezcla de linfocito B que varían desde linfocitos pequeños a linfocitos
plasmocíticos y a células plasmáticas
oSe comporta como un linfoma indolente de linfocitos B, y en su presentación afecta habitualmente a
ganglios linfáticos, a la médula ósea y al bazo
oLas altas concentraciones de IgM hacen que la sangre se vuelva macroglobulinemia de Waldenström
oOtros síntomas están relacionados con la infiltración de varios tejidos por las células tumorales, en
particular la médula ósea
oLa síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas está equilibrada en general,
por lo que no se ven cadenas ligeras libres o proteinuria de Bence Jones
oEl tumor no produce lesiones óseas líticas y solo se asocia a amiloidosis en casos aislados
Enfermedad de cadenas pesadas
oLa enfermedad de cadenas pesadas no es una entidad específica, sino que representa un grupo
de proliferaciones en las que solo se producen cadenas pesadas, principalmente IgA
oLa enfermedad de cadenas pesadas de IgA muestra predilección por los tejidos linfoides en los
que se produce normalmente la IgA, como el intestino delgado y el aparato respiratorio, y puede
representar una variante del linfoma extraganglionar de la zona marginal
oLa enfermedad de cadenas pesadas de IgG, menos frecuente, a menudo se manifiesta con una
linfadenopatía difusa y hepatoesplenomegalia
Gammapatía monoclonal de significado indeterminado
oGammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) es el término que se aplica a una
gammapatía monoclonal asintomática
oLas proteínas M se encuentran en el suero del 1—3% de las personas sanas mayores de 50
años, lo que hace que sea la proliferación de células plasmáticas más frecuente
oEn los pacientes con GMSI, se desarrolla un tumor sintomático de células plasmáticas, un
mieloma múltiple en la mayoría de los casos
oLas células plasmáticas clonales de la GMSI contienen las mismas translocaciones cromosómicas
que se encuentran en un mieloma múltiple florido
oLos pacientes con GMSI tienen menos de 3 g/dl de proteína monoclonal en suero y no
presentan proteinuria de Bence Jones
Linfoma linfoplasmocítico
oEl linfoma linfoplasmocítico se incluye entre las neoplasias de células plasmáticas, porque las
células tumorales segregan una proteína M, principalmente IgM, pero sus demás características
son distintas
oEstá formado por una mezcla de linfocitos B que varían desde linfocitos pequeños a linfocitos
plasmocíticos y a células plasmáticas
oSe comporta como un linfoma indolente de linfocitos B, y en su presentación afecta
habitualmente a ganglios linfáticos, a médula ósea y al bazo
oLas altas concentraciones de IgM hacen que la sangre se vuelva viscosa y produzca un síndrome
que se conoce como macroglobulinemia de Waldenström
oOtros síntomas están relacionados con la infiltración de varios tejidos por las células tumorales,
en particular la médula ósea
oLa síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas está equilibrada en general,
por lo que no se ven cadenas ligeras libres o proteinuria de Bence Jones
Enfermedad de cadenas pesadas
oLa enfermedad de cadenas pesadas no es una entidad específica, sino que representa un grupo
de proliferaciones en las que solo se producen cadenas pesadas, principalmente IgA
oLa enfermedad de cadenas pesadas de IgA muestra predilección por los tejidos linfoides en los
que se produce normalmente IgA, como el intestino delgado y el aparato respiratorio, y puede
representar una variante del linfoma extraglanglionar de la zona marginal
oLa enfermedad de cadenas pesadas de IgG, menos frecuente, se manifiesta con una
linfadenopatía difusa y hepatoesplenomegalia e se parece a un linfoma linfoplasmocítico
Características clínicas
oLas manifestaciones clínicas de los tumores de células plasmáticas son variadas y se presentan como consecuencia
de los efectos destructivos y dañinos de todo tipo que tienen las células tumorales en varios tejidos y de las
complicaciones relacionadas con las inmunoglobulinas completas o parciales segregadas por las células tumorales
oLas características clínico-patológicas más frecuentes del mieloma múltiple son:
- Dolor óseo, debido a las fracturas patológicas
- Hipercalcemia, debida a la resorción ósea, puede provocar manifestaciones neurológicas, como confusión, y
contribuye a la disfunción renal
- Anemia, debida a la sustitución medular por células tumorales y a la supresión de la hematopoyesis por
mecanismos inciertos
- Infecciones de repetición por bacterias como S. aureus, S. pneumoniae y E. coli, como consecuencia de la intensa
supresión de la inmunidad humoral normal
- Insuficiencia renal, como consecuencia del efecto nocivo de las proteínas de Bence Jones en las células tubulares
renales, así como de infecciones bacterianas, hipercalcemia y amiloidosis
- Amiloidosis tipo AL
- Pueden aparecer síntomas relacionados con la hiperviscosidad debido al exceso de producción y agregación de
proteínas M
oEl linfoma linfoplasmocítico afecta a personas mayores, con una incidencia máxima entre la sexta
y la séptima décadas de la vida
oLa mayoría de los signos y síntomas clínicos se deben a la secreción de IgM (macroglobulina)
desde las células tumorales
oDebido a su tamaño, las macroglobulinas hacen que la sangre se vuelva viscosa, dando lugar al
síndrome macroglobulinemia de Waldenström, que tiene las siguientes características:
a) Deterioro visual, relacionado con una tortuosidad y una distensión muy llamativas de las
venas de la retina
- La hemorragia y los exudados de la retina contribuyen a los problemas de visión
b) Problemas neurológicos, como cefaleas, mareos, acúfenos, sordera y estupor, como
consecuencia del enlentecimiento y de la estasis del flujo sanguíneo
c) Hemorragias, relacionadas con la formación de complejos entre las macroglobulinas y los
factores de coagulación, además de que interfieren en la función plaquetaria
d) Crioglobulinemia, relacionada con la precipitación de macroglobulinas a temperaturas bajas y
con la producción de síntomas como el fenómeno de Raynaud y la urticaria a frigore
Linfoma de Hodgkin
oEl linfoma de Hodgkin es una denominación que engloba un grupo diferenciado de neoplasias
que se caracterizan por la presencia de una célula tumoral gigante, la celula de Redd-Sternberg
oLos linfomas de Hodgkin aparecen en un único ganglio linfático o una cadena de ganglios
linfáticos y se diseminan de forma escalonada hacia los ganglios de territorios anatómicos
contiguos
Clasificación
oSe reconocen cinco subtipos de linfoma de Hodgkin: 1) esclerosis nodular; 2) celularidad mixta;
3) rico en linfocitos; 4) depleción linfocítica, y 5) predominio linfocítico
oEn los primeros cuatro subtipos, las células de Redd-Sternberg comparten ciertas características
morfológicas e iinmunofenotípicas
 Estadificación y características clínicas
oLos linfomas de Hodgkin se manifiestan como una linfoadenopatía indolorosa
oLos pacientes más jóvenes con los subtipos más favorables tienden a tener una enfermedad, en
estadio I o II no suelen presentar manifestaciones sistémicas
oLos pacientes con enfermedad avanzada (estadios III y IV) tienen más probabilidades de tener
molestias sistémicas, como fiebre, pérdida de peso, prurito y anemia
Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodkiniano
Localizado con mayor frecuencia en un grupo axial Afectación más frecuente de varios ganglios periféricos
único de ganglios
Diseminación ordenada por contigüidad Diseminación desordenada
Afectación de ganglios mesentéricos y anillo de Afectación de ganglios mesentéricos y anillo de
Waldeyer poco frecuente Waldeyer frecuente
Afectación extraganglionar poco frecuente Afectación extraganglionar frecuente
Otras neoplasias linfoides
Linfoma extraganglionar de la zona marginal
oEste tumor indolente de linfocitos B surge principalmente en tejidos epiteliales, como el
estómago, las glándulas salivales, los intestinos delgado y grueso, los pulmones, la órbita y la
mama
oLos linfomas extraganglionares de la zona marginal tienden a desarrollarse en el contexto de
trastornos autoinmmunitarios (síndrome de Sjörgren y la tiroiditis de Hashimoto) o de una
infección crónica (gastritis por H. pilori), lo que indicaría que la estimulación antigénica
mantenida contribuye a su desarrollo
oEn el caso del linfoma gástrico de la zona marginal asociado a H. pilori, la erradicación del
microorganismo con antibióticos a menudo induce la regresión de las células tumorales, que
dependen de las citocinas segregadas por los linfocitos T específicos de H. pilori para su
crecimiento y supervivencia
oSe reconocen anomalías citogenéticas de repetición, la más habitual de las cuales es una
translocación (11;18) que afecta a los genes MALT1 y IAP2
Tricoleucemia
oLa tricoleucemia es una neoplasia indolente de linfocitos B poco común que se caracteriza por
la presencia de células leucémicas con proyecciones citoplasmáticas finas filiformes
oLas células tumorales expresan marcadores linfocíticos pan-B (CD19 y CD20), inmunoglobulinas
de superficie, y CD11c y CD103
o90% de los casos se asocian a mutaciones activadoras en la cinasa serina/treonina BRAF, que
también presenta mutaciones en otros cánceres
oLa tricoleucemia afecta principalmente a hombres mayores y sus manifestaciones son
consecuencia de la infiltración de la médula ósea y del bazo
oLa esplenomegalia es el signo más frecuente y el único
oLa pancitopenia aparece en más de la mitad de los casos como consecuencia de la infiltración
de la médular y del secuestro esplénico
oLa enfermedad es indolente pero progresiva
oLa pancitopenia y las infecciones causan los principales problemas clínicos
Micosis fungoide y síndrome de Sézary
oLos tumores de linfocito T CD4+ neoplásicas se alojan en la piel, por lo que se denomina linfoma
cutáneo de linfocito T
oLa micosis fungoide se manifiesta como un exantema eritrodérmico inespecífico que con el
tiempo evoluciona hasta una fase de placa y a una de tumor
oAl avanzar la enfermedad se produce una diseminación tanto ganglionar como visceral
oEl síndrome de Sézary es una variante clínica que se caracteriza por: 1) eritodermia exfoliativa
generalizada, y 2) células tumorales (células de Sézary) en sangre periférica
oLos pacientes diagnosticados de micosis fungoide en fases iniciales sobreviven muchos años,
mientras que los que presentan enfermedad en fase tumoral, enfermedad visceral o síndrome
de Sézary sobreviven como media entre 1 y 3 años
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
oSe trata de una neoplasia de linfocitos T CD4+ producida por un retrovirus, el virus de la
leucemia de linfocitos T humanos tipo 1(HTLV-1)
oLos procesos malignos linfoides, la infección por el HTLV-1 puede causar mielitis transversa, una
enfermedad desmielinizante progresiva que afecta al sistema nervioso central y a la médula
espinal
oLa leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto se asocia a lesiones cutáneas, linfoadenopatía,
hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y un número variable de linfocitos malignos en sangre
periférica
oAdemás de los CD4, las células leucémicas expresa niveles altos de CD25, la cadena α del
receptor de la IL-2
Neoplasias mieloide
oLas neoplasias mieloide surgen de progenitores hematopoyéticos y habitualmente dan lugar a
proliferación clonales que remplazan las células medulares óseas normales
oHay tres categorías generales de neoplasia mieloide
Las células mieloides inmaduras (blastos) se acumulan en la médula y remplazan los elementos
normales; con frecuencia circulan en sangre periférica
oEn los síndromes mieloproliferativos, el clon neoplásico continúa sufriendo una diferenciación
terminal, pero muestra un crecimiento aumentado o con pérdida de la regulación
oEn los síndromes mielodisplásicos, se produce la diferenciación terminal, pero de una forma
alterada e ineficaz, lo que da lugar a la aparición de precursores medulares displásicos y
citopenias en sangre periférica
oTanto los síndromes mielodisplásicos como los síndromes mieloproliferativos se transforman a
menudo en LMA, y algunas neoplasias muestran características de mielodisplasia y de síndrome
mieloproliferativo
Leucemia mieloide aguda
oLa LMA afecta principalmente a adultos mayores, con una edad mediana de 50 años
oLos signos y síntomas clínicos se parecen mucho a los producidos por la LLA y están relacionados con
la sustitución de los elementos medulares normales por blastos leucémicos
oEl cansancio, la palidez, las hemorragias anómalas y las infecciones son frecuentes en el momento en
que los pacientes son diagnosticados
oLa esplenomegalia y la linfoadenopatía son menos prominentes en la LLA, aunque en casos
infrecuentes la LMA puede parecer un linfoma al manifestarse como una masa tisular definida
Clasificación
oLas LMA son entidades diferentes en cuanto a sus características genéticas, la estirpe celular y el grado
de maduración
oLa clasificación de la OMS se basa en todas las características (genéticas, la estirpe celular y el grado de
maduración) para dividir la LMA en cuatro categorías: 1) LMA asociadas a aberraciones genéticas
específicas, que son importantes; 2) LMA con displasia, que se originan a partir de síndromes
mielodisplásicos; 3) LMA que se presentan después de una quimioterapia genotóxica, y 4) LMA con
ausencia de las características
Inmunofenotipo
oLa expresión de los marcadores inmunitarios es heterogénea en la LMA
oLa mayoría de los tumores expresan algunas combinaciones de antígenos asociados a células
mieloides, como CD13, CD14, CD15, CD64 o CD117 (cKIT)
oEl antígeno CD33 se expresa en las células madre pluripotentes, pero se conserva en las células
progenitoras mieloides
Pronóstico
oLos tumores con anomalías cariotípicas de ¨riesgo favorable¨ (t[8;21], inv[16]) se asocian a unas
probabilidades de supervivencia a largo plazo sin enfermedad del 50%
Síndromes mielodisplásicos
oEn los síndromes mielodisplásicos (SMD), la médula ósea ha sido total o parcialmente
remplazada por la progenie clonal de una célula madre pluripotente transformada que retiene la
capacidad de diferenciarse en eritrocitos, granulocitos y plaquetas, aunque de una forma que es
tan ineficaz como anómala
oLa médula muestra hipercelularidad o una celularidad normal, pero en la sangre periférica se
observan una o más citopenias
oEl clon anómalo de células madre de la médula ósea presenta inestabilidad genética y tiende a
adquirir nuevas mutaciones y a sufrir, finalmente, una transformación a LMA
oLa mayoría de los casos son idiopáticos, pero otros se desarrollan después de la quimioterapia
con fármacos alquilantes o tras la exposición a radioterapia ionizante
oComo consecuencia de las citopenias, muchos pacientes presentan infecciones, síntomas
relacionados con la anemia y hemorragias
Síndromes mieloproliferativos crónicos
oLos síndromes mieloproliferativos crónicos se caracterizan por la hiperproliferación de los
progenitores mieloides neoplásicos que retienen la capacidad de alcanzar la diferenciación
terminal, con el incremento de uno o más elementos formes en sangre periférica
oLos progrenitores neoplásicos tienden a diseminarse a los órganos hematopoyéticos
secundarios (bazo, hígado y ganglios linfáticos), lo que provoca hepatoesplenomegalia (causada
por la hematopoyesis extramedular neoplásica)
oUn problema frecuente es la asociación de los trastornos con mutaciones activadoras de las
tirosina cinasas, que dan lugar a señales constitutivas que simulan las que suelen producirse en
respuesta a los factores de crecimiento hematopoyéticos
oSe reconocen cuatro entidades diagnósticas mayores: leucemia mieloide crónica (LMC),
policitemia vera, mielofibrosis primaria y trombocitemia esencial
oLa LMC se diferencia de las demás entidades por su asociación a una anomalía característica, el
gen de fusión BCR-ABL, que produce una tirosina cinasa BCR-ABL constitutivamente activa
oLas anomalías genéticas más frecuentes que encontramos en los síndromes mieloproliferativos
con ¨BCR-ABL negativo¨ consisten en mutaciones activadoras en la tirosina cinasa JAK2, que se
detectan prácticamente en todos los casos de policitemia vera y en el 50% de los de
mieloproliferativos primaria y trombocitemia esencial
oAlgunos trastornos mieloproliferativos infrecuentes se asocian a mutaciones activadoras en
otras tirosina cinasas, como los receptores α y β del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas
oTodos los síndromes mieloproliferativos presentan una propensión variable a experimentar una
¨fase de agotamiento¨, que se parece a la mielofibrosis primaria o a una ¨crisis blástica¨ idéntica
a la leucemia aguda, desencadenadas ambas por la adquisición de otras mutaciones somáticas
Leucemia mieloide crónica
oLa LMC afecta principalmente a adultos de entre 25 y 60 años de edad, con una incidencia
máxima en torno a los 30—50 años
Características clínicas
oEl inicio e la LMC a menudo es insidioso, ya que los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos
oEl primer síntoma es una sensación de peso en el abdomen causada por la esplenomegalia
oPuede ser necesaria distinguir la LMC de una ¨reacción leucemoide¨, una elevación
espectacular de la cifra de granulocitos en respuesta a la infección, el estrés, la inflamación
crónica y algunas neoplasias
oPara definir la distinción se debe estudiar la presencia del gen de fusión BCR-ABL, lo que puede
hacerse mediante la tipificación del cariotipo, la hibridación in situ con fluorescencia o la
proteína C reactica (PCR)
oLa evolución natural de la LMC es lenta en un primer momento
oDespués de un período variable, aproximadamente la mitad de los casos de LMC entran en una
fase acelerada marcada por el aumento de la anemia y la aparición de trombocitopenia, así
como de otras anomalías citogenéticas; finalmente, se observa la transformación en un cuadro
similar al de una leucemia aguda (crisis blástica)
oEn el 50% restantes de los casos, la crisis blástica se produce bruscamente, sin fase acelerada
oCon menor frecuencia, la LMC evoluciona hasta entrar en una fase de fibrosis extensa de la
médula ósea que hace que el cuadro se parezca al de una mielofibrosis primaria
oLos inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL, como el imatinib y el nilotinib, inducen la remisión
completa en una elevada fracción de pacientes, con escasa toxicidad asociada
oEl tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa induce, en particular en sujetos con
enfermedad inicial, remisiones mantenidas y puede prevenir la aparición de la crisis blástica al
suprimir el estímulo de proliferación que provoca la adquisición de nuevas mutaciones
oCuando se produce la recidiva en pacientes que reciben inhibidores de la tirosina cinasa, con
frecuencia sus tumores muestran mutaciones adquiridas en el dominio cinasa de BCR-ABL que
impiden la unión de los fármacos
oLas mutaciones están presentes en un pequeño número de células en el momento del
diagnóstico y su sobrecrecimiento selectivo se explica por los potentes eefectos antitumorales
de los inhibidores de BCR-ABL e indica que los numerosos tumores resistentes que se detectan
aún son ¨adictos¨ a las señales que favorecen el crecimiento creadas por BCR-ABL
Policitemia vera
oLa policitemia vera se caracteriza por una proliferación excesiva de elementos eritrocitos,
granulocíticos y megacariocíticos (panmielosis), pero la mayoría de los signos y síntomas clínicos
están relacionados con un incremento absoluto de la masa eritrocítica
oLa policitemia vera debe distinguirse de la relativa, que es consecuencia de la
hemoconcentración
oLa policitemia vera se asocia a concentraciones séricas bajas de eritropoyetina, que reflejan el
crecimiento del clon neoplásico independiente de factores de crecimiento
oEl comportamiento se debe a la presencia de mutaciones activadoras en JAK2, una tirosina
cinasa que actúa en las vías de señalización distales del receptor de eritropoyetina y en otros
receptores del factor de crecimiento
oLa mutación JAK2 más frecuente, una sustitución de valina por fenilalanina en el residuo 617,
reduce bruscamente la dependencia de los factores de crecimiento para el crecimiento y la
supervivencia de las células hematopoyéticas, lo que indica que dichos factores están implicados
de forma importante en la patogenia del trastorno
Curso clínico
oLa policitemia vera aparece de manera insidiosa, por lo general al final de la edad media del
paciente
oLos afectados muestran plétora y a menudo una discreta cianosis
oLa histamina liberada por los basófilos neoplásicos puede contribuir al prurito, así como al
aumento de la incidencia de úlceras péptidas
oEs frecuente que los pacientes presente cefalea, mareos, molestias digestivas, hematemesis y
melenas
oLas cifras de eritrocitos oscilan entre 6 y 10 millones/µl y el hematocrito a menudo es del 60% o
mayor
oLa cifra de granulocitos puede alcanzar las 50.000 células/µl y el recuento de plaquetas supera con
frecuencia las 400.000/µl
oLas plaquetas son funcionalmente anómalas en la mayoría de los casos, y a menudo se ven plaquetas
gigantes y fragmentos de megacariocitos en sangre
oEl 30% de los pacientes desarrollan complicaciones trombóticas, que afectan al encéfalo o al corazón
oLa trombosis de la vena hepática, que causa el síndrome de Budd-Chiari es una complicación poco
común pero grave
oLas hemorragias leves son frecuentes y pueden ser potencialmente mortales
oLa supervivencia prolongada ha demostrado la tendencia de la policitemia vera a evolucionar hasta
una ¨fase de agotamiento¨ que es similar a una mielofibrosis primaria
oComo consecuencia de la fibrosis medular extensa, la hematopoyesis se desplaza hacia el bazo, que
aumenta mucho de tamaño
oPuede darse la transformación de una ¨crisis blástica¨ idéntica a la LMA, pero con mucha menor
frecuencia que en la LMC
oLos inhibidores de JAK2 se encuentran en fase de desarrollo en ensayos clínicos
Mielofibrosis primaria
oEn el síndrome mieloproliferativo conocido como mielofibrosis primaria, la ¨fase de agotamiento¨ medular
se produce al inicio de la enfermedad, a menudo después de un breve período de granulocitosis y
trombocitosis
oA medida que la hematopoyesis se desplaza desde la médula ósea fibrótica al bazo, al hígado y a los ganglios
linfáticos, aparece una esplenomegalia y hepatomegalia extremas
oLa hematopoyesis extramedular en esas localizaciones está alterada y es ineficiente, lo que da lugar a anemia
y trombocitopenia
Cursos clínico
oEn el momento en el que la mayoría de los pacientes solicitan asistencia médica, la enfermedad ya ha
evolucionado a la fase de fibrosis medular
oLa mayoría de los pacientes tienen anemia moderada o grave en el momento del diagnóstico, pero l cifra de
leucocitos puede normal, reducida o muy elevada
oAl inicio de la evolución, la cifra de plaquetas es normal o está elevada, pero finalmente los afectados
desarrollan trombocitopenia
oDebido al aumento del metabolismo celular, la presencia de hiperuricemia y gota puede complicar el cuadro
oEl pronóstico de la enfermedad es variable, pero la mediana de supervivencia es de 4—5 años
oExiste una amenaza constante de episodio de trombosis y hemorragias, como consecuencia de
las anomalías plaquetarias
oEs frecuente que se produzcan infartos esplénicos
Trastornos que afectan
al bazo y al timo:
 Esplenomegalia:
oEl bazo se afecta con frecuencia en una amplia variedad de enfermedades sistémicas
oEn todos los casos, responde con aumento de tamaño (esplenomegalia), una alteración que produce un
conjunto de signos y síntomas estéreotipados
oLos trastornos en función del grado de esplenomegalia que produce habitualmente son:
A. Esplenomegalia (peso superior a 1.000g)
- Síndromes mieloproliferativos (leucemia mieloide crónica, mielofibrosis primaria)
- Leucemia linfocítica crónica y tricoleucemia
- Linfomas
- Paludismo
- Enfermedad de Gaucher
- Tumores primarios del bazo
B. Esplenomegalia moderada (peso de 500 a 1.000g)
- Esplenomegalia congestiva crónica (hipertensión portal u obstrucción de la vena esplénica)
- Leucemias agudas (variable)
- Esferocitosis hereditaria
- Talasemia mayor
- Anemia hemolítica autoinmunitaria
- Amiloidosis
- Enfermedad de Niemann-Pick
- Esplenitis crónica
- Tuberculosis, sarcoidosis, tifus
- Carcinoma o sarcoma metastásicos
C. Esplenomegalia leve (peso menor de 500g)
- Esplenitis aguda
- Congestión esplénica aguda
- Mononucleosis infecciosa
- Otros trastornos, incluida la septicemia, el lupus eritematoso sistémico y las infecciones
intraabdominales
oUn bazo aumentado de tamaño crónicamente a menudo elimina un número excesivo de uno o
más elementos formes de la sangre, lo que da lugar a anemia, leucopenia o trombocitopenia,
denominado hiperesplenismo
 Trastornos del Timo:
Hiperplasia tímica
oEl aumento de tamaño del timo a menudo se asocia a la presencia de folículo linfoides o centros
germinales dentro de la médula
oLos centros germinales contienen linfocitos B reactivos que solo están presentes en pequeña
cantidad en los timos normales
oLa hiperplasia folicular del timo se encuentra en la mayoría de los pacientes con miastenia grave
y se también se presenta en otras enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso
sistémico y la artritis reumatoide
oLa extirpación de un tumor hiperplásico con frecuencia tiene efectos beneficiosos en etapas
tempranas de la enfermedad
Timoma
oLos timomas son tumores de células epiteliales del timo
oUna clasificación sencilla y clínicamente útil es:
a. Timoma benigno o encapsulado: citológica y biológicamente benigno
b. Timoma maligno
- Tipo I: citológicamente benigno, pero infiltrante y localmente agresivo
- Tipo II (carcinoma tímico): citológico y biológicamente maligno
Características clínicas
oLos timomas son infrecuentes
oPueden surgir en cualquier edad, pero principalmente afectan a adultos de edad media
oEl 30% de los pacientes son asintomáticos, el 40% presentan tos, disnea y síndrome de la vena cava superior, y
el resto se asocia a una enfermedad sistémica, principalmente miastenia grave
oLa extirpación del tumor conduce a la mejoría del trastorno neuromuscular
oOtras entidades que se asocian al timoma son hipogammaglobulinemia, lupus eritematoso sistémico, aplasia
eritrocítica pura y canceres no tímicos
GRACIAS