Antibióticos: Consideraciones Generales

Dr. Álvaro Rojas González

Instructor Adjunto Infectología
2012-2013
 Conceptos: PK y PD

Farmacodinamica
Farmacocinetica (PK)
(PD)
Distribucion temporal
Relacion:
ATB en el cuerpo
concentracion/ efecto

Concentracion Concentracion Outcome

Dosis Efecto
Plasmatica en sitio accion Clinico

Critical Care Clin , 2011. 27: 1 - 18

 Indicadores PK/PD

Clasificacion ATB Indicador PK/PD Definicion Ejemplo

B- lactamicos
Tiempo dependiente T > CIM % T concentracion > Carbapenems
CIM
Lincosamidas

Concentracion Cmax/ CIM Razon concentracion Aminoglicosidos

dependiente peak vs CIM

Quinolonas
Concentracion y Razon AUC en 24h vs
tiempo dependiente AUC/ CIM CIM Glicopeptidos
Tigeciclina

Critical Care Clin , 2011. 27: 1 - 18

 Tratamiento ideal

Cobertura ATB adecuada Inicio oportuno

Tratamiento Óptimo

Dosis apropiada Vía administración

correcta

Mayor Sobrevida

Clinical Infectious Diseases,2006. 42: 1764 – 1772

 BIOSINTESIS DE PROTEINAS
Bactericida. Blanco altamente selectivo
ß-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, Bacteriostáticos:
carbapenémicos) Tetraciclinas, Cloranfenicol, Macrólidos,
Glicopéptidos Lincosamidas
(vancomicina, teicoplanina) Bactericidas:
PARED CELULAR Aminoglucósidos

SINTESIS de DNA ANTIMICROBIANOS

SINTESIS de RNA
Bactericida y Selectivo
Selectivo
Quinolonas
Rifampicina
(Acido Nalidixico, Ciprofloxacina,
(Inhib. RNA polimerasa)
Levofloxacino, Moxifloxacino)

METABOLISMO INTERMEDIO
MEMBRANA CELULAR
Bacteriostático
Detergentes catiónicos
Polimixina
(a menos que la misma ruta metabólica sea
blanco en dos sitios)
Colistin
Trimetroprin, Sulfonamidas
 Introducción de nuevos Antimicrobianos
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Oxazolidinonas
Quinolonas 1962
Carbapenémicos
Streptograminas 1962

Glicopéptidos 1958

Macrólidos 1952

Aminoglicósidos 1950

Cloranfenicol 1949

Tetraciclinas 1949

Penicilinas 1940
Sulfonamidas 1936
Poco interés en desarrollar nuevos antibióticos

Clinical Infectious Diseases. 2008, 46: 155- 164

Antibióticos: Largo Proceso

Nature Reviews Drug Discovery. 2007, 6: 29 -

40
Antibióticos para Infecciones por Cocáceas G(+)

PNC Cloxa Cef 1ra Clinda Vanco Teico

SGA +++ + +++ +++ +++ +++

S.C.N. 0 ++++ +++ +++ +++ +++

SA MS 0 +++ +++ +++ +++ +++

SCN MR 0 0 0 0 +++ +++

SA MR 0 0 0 0 +++ +++

Entero +++ 0 0 0 +++ +++

coccus
Antibióticos para Infecciones por Bacilos G(-)

Cipro AMG Sul/Amp Sul/Cef Carbap.

E.coli ++ +++ +++ +++ +++

Kleb. +++ +++ ++ +++ +++

Enterob. +++ +++ ++ ++ +++

Pseudom. +++ +++ + +++ +++

Acinetob. 0 +++ + + +++

Anaero- 0 0 + ++ +++
bios
 Cefalosporinas

1ra 2da 3ra 4a

S. pneumoniae +++ +++ +++ +++

S. aureus +++ ++ 0 0

Enterobacterias ++ ++ +++ ++++

Haemophilus 0 +++ +++ +++

Pseudomonas 0 0 0/+++ +++

spp
 Costo de los antibióticos (10 días tratamiento)

Dosis/día Costos ($)

Vancomicina 2g 112.000
Cefazolina 3g 17.760
Cefotaxima 3g 35.250
Ceftazidima 3g 151.500
Cefepime 4g 584.080
Amikacina 1g 10.140
Ciprofloxacino 800 mg 120.440
Piperacilina/Tazo 13.5g 451.620
Imipenem 2g 481.720

PUC 07-03-2008
 Test de susceptibilidad a antimicrobianos 1

• Dilución (CIM)
– Líquido
– Sólido

• Difusión (Kirby-Bauer)
– Sólido
Test de susceptibilidad a antimicrobianos 2

E- test ó epsilometría

Informa CIM
 Interpretación Susceptibilidad

Dilución en caldo /agar (CIM)

Ej. Cefazolina, Escherichia coli
Puntos de corte :
Sensible=  2 g/ml
Intermedio = 4- 8 g/ml
Resistente: 16

2 4 8 16 CIM  2 S2

2 4 8 16 CIM = 4 I4

2 4 8 16 CIM = 8 I8

2 4 8 16 CIM = 16 R16

2 4 8 16 CIM  16 R  16
 Antibióticos: Consideraciones Generales

• ¿Hay indicación para utilizar un antibiótico?

• ¿Se han tomado las muestras microbiológicas
apropiadas?
• ¿Cuáles son los microorganismos más probables?
• ¿Qué agentes son efectivos contra estos
microorganismos?
• ¿Es necesario utilizar combinaciones de antibióticos?
• ¿Qué factores del huésped se deben considerar?
• ¿Cuál es la vía de administración y dosis mas adecuada?
 Caso N°1

• Don Humberto, 81 años de edad, con antecedentes de diabetes mellitus

tipo 2, insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía diabética

• Ingresa por cuadro de calofríos, fiebre de 40°C, hipotensión (90/60) y

orinas turbias y de mal olor. Al examen lumbar destaca la presencia de
puño de percusión (+) a derecha

• Exámenes de laboratorio: Recuento de leucocitos 18.300/mm3 (15%

baciliformes, 70% segmentados). Creatinina 2.5 mg/dl, BUN 60 mg/dl.
Sedimento de orina: Piuria (+++), Bacteriuria (++), Radiografía de tórax :
Cardiomegalia. Glicemia 330 mg/dl. Cetonemia(-).
 Preguntas Caso N°1

1) ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

 
 
2) ¿Cuál es él o los agentes causales más probables?
 
 
3) ¿Antimicrobiano (s) de elección? ¿Porqué?
 
 
4) Se inicia ceftriaxona 1 gr/ día y tras 72 hrs el paciente sigue intensamente
febril, el urocultivo inicial mostró polimicrobismo. ¿Cuales son las posibles
causas de no respuesta en este paciente?
 Cambios con la Edad

Cambios H M

Menor capacidad vesical y mayor producción orina √ √

(especialmente en la noche)
√ √
Menor volumen por micción
Disminución producción estrogenos por menopausia produce √
alteraciones mucosa vagina y uretra
√
Menor sensibilidad tracto urinario inferior
Crecimiento postático √
Microbiología ITU: PRONARES
Resistencia ATB ITU: PRONARES 1
Resistencia ATB ITU: PRONARES 2
Realidad Chile: Escherichia coli/ Urocultivos

Gentileza Dr. Francisco Silva

Rev Chil Infectol. 2011; 28: 19-27

 Caso N°2

• Daniela, 28 años de edad, cursando su primer embarazo (11

semanas). Con historia de 14 hrs de calofríos, fiebre hasta 39°C, tos
expectoración purulenta y puntada de costado a derecha. Al
examen físico destaca pulso: 110 x’, PA: 90/60, T° 38.8 C. FR: 28x’
min. Matidez y crepitaciones en base derecha.

• Exámenes de laboratorio: Recuento de leucocitos 20.000/mm3

(21% baciliformes, 60% segmentados). Gram de expectoración:
Escasas células epiteliales, > 100 leucocitos por campo, cocáceas
gram (+) en diplo y cadenas cortas (++).
 Preguntas Caso N°2

1) ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

 
 
2) ¿Cuál es él o los agentes causales más probables?
 
 
 
3) ¿Antimicrobiano(s) de elección? ¿Porqué?
 
2.- NAC : comentarios relevantes
Importancia
Mortalidad: según grupo etario
Mortalidad: Factores de Riesgo
Etiología: Chile vs el Mundo
Consideraciones respecto a manejo
Manejo: Grupo 1 y Grupo 2
Manejo Grupo 3
Manejo Grupo 4
 Caso N°3

• Carmen, 42 años de edad, con antecedentes de “soplo cardíaco”

desde la juventud asintomática. Con historia de 2 semanas de fiebre
vespertina hasta 38,5 C°, decaimiento, anorexia y baja de peso de 3
kg. Al examen físico destaca pulso: 105x’, PA: 160/60, T° 38,2 °C,
FR.22x’ Palidez (+). Nódulo sensible en pulpejo de dedo anular
derecho. Corazón RR2T, soplo aspirativo, diastólico en foco aórtico
III/VI, Pulmones: crepitaciones bibasales. Resto normal.

• Exámenes de laboratorio: Recuento de leucocitos: 14.000/mm3 (9%

baciliformes, 63% segmentados). VHS 80 mm/hr. Sedimento de orina:
eritrocitos 28 x campo, leucocitos 15 x campo, cilindros granulosos.
Creatinina 1.8 mg/dL.
 Preguntas Caso N°3

1) ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

 
 
 
2) ¿Cuál es él o los agentes causales más probables?
 
 
 
3) ¿Antimicrobiano(s) de elección? ¿Porqué?
3.- Endocarditis : comentarios relevantes
Etiología
 Criterios de Duke modificados 1

• Patológico
– Histología (+) o Microbiología (+) muestra A. patológica obtenida: autopsia o
qx. cardiaca
• Mayores
– 2 HCT (+) agente típico (streptococcus o HACEK) y cuadro compatible
con EI
– Bacteremia persistente
• > 2 HCT (+) tomados con > 12h diferencia
• 3 ó + HCT con agente < específico (S. aureus y S. coagulasa negativo)
– Eco cardiograma con vegetaciones, abscesos, nueva insuficiencia
valvular ó dehiscencia válvula protésica
– Biología Molecular (+)

BMJ. 2006; 333: 334 - 339

 Criterios de Duke modificados 2

• Menores
– Condición Cardiaca predisponente
– Fiebre > 38°C
– Fenómenos inmunológicos
• Glomerulonefritis
• Nódulos Osler
• Manchas Roth
• FR (+)
– Evidencia microbiológica (no criterio mayor)
– Elevación PCR y VHS
– Fenómenos vasculares
• Embolias
• Esplenomegalia
• Petequias y Hemorragias en astillas

BMJ. 2006; 333: 334 - 339

 Diagnóstico Definitivo

• Criterio patológico (+) ó

• 2 Criterios mayores (+) ó

• 1 Criterio mayor y 3 Criterios menores (+) ó

• 5 Criterios menores (+)

BMJ. 2006; 333: 334 - 339

 Hemocultivos: Tradicional vs Automatizados

Características Hemocultivo Hemocultivo

tradicional automatizado
Volumen de muestra 10-20 ml 1-5ml en niños / 5-10 ml adulto

Medio de cultivo Brain Heart Enriquecido + resinas captadoras Atb

Incubación Estática Agitación continua

Detección desarrollo Visual Monitoreo continuo computarizado

Tiempo de detección > 24 horas *8 +/-2 horas

Espectro de detección Reducido Amplio

Contaminación Alta Baja

Laboriosidad Alta Baja

 Rendimiento HCT en Adultos:
ECNEI 1998 - 2005

Endocarditis RM Norte Sur Total

Infecciosa
N % N % N % N %

Hemocultivos (+) 201 71 32 51 57 60 290 66

Hemocultivos (-) 82 29 31 49 38 40 151 34

Total 283 100 63 100 95 100 441 100

64% 14% 26% 100%

 Microbiología en Chile
Strep.viridans

1,5 Otros Streptococcus

2,9 Enterococcus
5,4
Staph.coag.neg
24 S. aureus
Bacilos G (-)
30,4
HONGOS
19,2
HACEK
10,3 6,4

35 % hemocultivos negativos global (52 % zona norte)

 Localización EI en Chile

Total RM Norte Sur

n % n % n % n
%
Aórtica 132 41.8 57 33.3 21 37.5 54
60.7
Mitral 91 28.8 59 34.5 19 33.9 13
14.6
Mitro-aórtica 51 16.1 27 15.8 9 16.1 15
16.8
Tricúspide 13 4.1 12 7.0 1 1.8 0
0
Pulmonar 6 1.9 2 1.2 1 1.8 3
3.4 p = ns
Marcapasos 8 2.5 4 2.3 3 5.4 1
1.1
Polivalvular 4 1.3 2 1.2 1 1.8 1
 Consideraciones Quirúrgicas

• Compromiso HDN 2° a destrucción valvular

• Fiebre persistente con cultivos (+) pese a tto ATB

• Desarrollo Abscesos y/o Fístulas

• Agentes resistentes: staphylococcus, coxiella, brucella y hongos

• Endocarditis válvula protésica

• Vegetación grande con riesgo embolia (> 10 mm en válvula Mi)

BMJ. 2006; 333: 334 - 339

 Caso N°4

• Jorge, 33 años de edad, con antecedentes de alergia a la penicilina

(rash urticarial en infancia) que ingresa por cuadro de 24 hrs. de
evolución de compromiso de conciencia, fiebre hasta 39,5°C y
rigidez de nuca.

• Exámenes de laboratorio: Recuento de leucocitos: 26.000/mm3

(18% baciliformes, 58% segmentados). Creatinina 0.9 mg/dl. LCR:
glucosa 20 mg/dl (glicemia 95 mg/dl), proteínas 100 mg/dl, rcto
leucocitos 460 (99% polimorfonucleares) Gram: pendiente
 Preguntas Caso N°4

1) ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

 
 
2) ¿Cuál es él o los agentes causales más probables?
 
 
3) ¿Antimicrobiano(s) de elección? ¿Porqué?
4.- Meningitis : comentarios relevantes
 Microorganismos según grupo edad
Rango Edad Agentes
0- 4 sem Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Lysteria
monocytogenes, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus
sp, Salmonella sp
4-12 sem Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Lysteria
monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria
meningitidis
3m – 18 años Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,
Neisseria meningitidis

18-50 años Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis

50 años Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,

Lysteria meningitidis, Bacilos gram negativos
 Streptococcus pneumoniae R

• Factores de riesgo • USA (1987) <0.02%

• USA (1998) >30%
– Edades extremas
– Uso reciente ATB amplio • Korea (1999) 78%
espectro • Japón (1999) 65%
– Comorbilidades significativas • India (1999) 4%
– Inmunosupresión
– Hospitalización reciente
– Instituciones • Chile (2002) 16.6%

ISP 2002
NEJM 2000; 343: 1917
 Microorganismos y condiciones
predisponentes

Condiciones Agentes

Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,

Inmunosupresión
Lysteria meningitidis, Bacilos gram negativos

Fractura Base Cráneo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,

Streptococcus Beta hemolítico grupo A
Staphylococcys aureus, Staphylococcus epidermidis,
TEC abierto, Neurocirugía Bacilos gram negativos

Staphylococcys aureus, Staphylococcus epidermidis,

Fístula LCR Bacilos gram negativos, Propionibacterium acnes
 Sospecha meningitis: precisión diagnóstica

Signo Sensibilidad Especificidad VPP VPN

Rigidez Nuca 30% 68% 26% 73%
Kernig 5% 95% 27% 72%
Brudzinski 5% 95% 27% 72%

Clinical Infectious Diseases, 2002. 35:46-52

 Características LCR

Normal MB MV
Tinción Gram - + -
Leucocitos <5 > 1000 < 1000
Tipo Leucocitos Sólo MN > 80% PMN 1-50% PMN
Glucosa LCR (mg/dl) > 40 < 40 > 40
Glucosa LCR:Plasma > 0,4 < 0,4 > 0,4
Proteínas (mg/dl) < 50 < 200 < 200
 Contraindicaciones PL

• Absolutas
– Infección sobre sitio punción
– Papiledema
– Signos Focalización neurológica

• Relativas
– Aumento PIC sin hipertensión endocraneana
– Sospecha masa cerebral
– Tumor médula espinal
– Absceso epidural
– Coagulopatía/ Trombocitopenia
Qué buscar en TAC previo PL ?
 Penetración Antibióticos LCR

• Buena Penetración • Mala Penetración

– Penicilinas – Cefalosporinas 1° y 2°G

– Cefalosporinas 3° y 4°G – Clindamicina
– Cloranfenicol – Aminoglicosidos
– Rifampicina – Tetraciclinas
– Trimetropim-sulfametoxazol – Macrólidos
Alternativas tratamiento antibiótico

• Antibiótico bactericida, buen

nivel en LCR

• Inicio precoz

• Cubra las etiologías más

frecuentes e importantes, de
acuerdo al tipo de paciente y su
edad

• Cefalosporina de 3ª generación
(Ceftriaxona, Cefotaxima)

• > 50 años considere Ampicilina

 Duración tratamiento antibiótico

Agente Duración (días)

Haemphilus influenzae 7
Neisseria meningitidis 7
Streptococcus pneumoniae 10-14
Lysteria monocytogenes 14-21
Streptococcus grupo B 14-21
Bacilos gram negativos 21

NEJM 1997;336:708
Corticoides en MB: mortalidad
FIN