FUNCIONES DEL

IROFOSFATO DE TIAMINA
O COCARBOXILASA

Doctora en Ciencias María Teresa Benítez Rodríguez

 BIOLOGICAMENTE: LA SALUD ES LO
NATURAL, PRODUCTO DE LA EVOLUCIÓN.
 Producto de los sistemas de retroalimentación ó feedback, en su
mayoría negativos y unos cuantos positivos.
 Homeostasis = Reostasis Alostasis = Enfermedad

 Ej. Feedback negativo: regulación de la temperatura.

 Ej. Feedback positivo: Trabajo del parto.
 Claude Bernard (1860)

Walter Bradford Canon

(1932) Nicholas Mrosovsky
«La sabiduría del (1990)
Homeostasis del calcio
EL DISTRÉS (EMOCIONES) COMO
EL ORIGEN DE LAS
ENFERMEDADES.
PIROFOSFATO DE TIAMINA O COCARBOXILASA
SISTEMAS DE TRANSPORTE DE LA TIAMINA EN LAS
CÉLULAS
 Peroxisomas

Ruta de las
Pentosas:
G-6-PD
Transcetolasa
Regulación de los mecanismos de retroalimentación de la oxidación de la glucosa y de
los ácidos grasos durante sobrecarga de trabajo en las fibras musculares.

Pag. 82
 el PFT, además de su función catalítica (proceso de activación de los complejos enzimáticos), juega un importante papel
como un regulador positivo (a mayor concentración mayor actividad interpretado como una disminución en el retardo en
que se presentan las reacciones), como se demostró en el complejo de la piruvato deshidrogenasa aislado de células de
corazón de cerdo (Strumilo et al, 1999). Por lo tanto, el PFT debe considerarse un activador/regulador de las funciones
enzimáticas en el metabolismo celular.

Pags. 53 - 58
SÍNTESIS DE ATP

30.5 kJ/mol

-45.6 kJ/mol

7.3 kcal/mol
ANAPLEROSIS Y CATAPLEROSIS
Curr Opin Oncol. 2012 ,24(1):62-7. The Warburg effect in 2012..Bayley JP1, Devilee P. A revival of interest in tumor
metabolism is underway and here we discuss recent results with a focus on the central theme of the Warburg effect,
aerobic glycolysis. The M2 tumor-specific isoform of pyruvate kinase has generated much interest, but it has now
been reported that PKM2 is not specific to tumors. Despite this setback, the reciprocal regulation of PKM2, prolyl
hydroxylase 3 and HIF-1 in a positive feedback loop shows that PKM2 is important to tumor metabolism. Hexokinase II
was reported to be a crucial regulator of glycolysis in glioblastoma multiforme, and the importance of lactate
dehydrogenase was underlined by evidence that a 'lactate-based dialog' exists between cancer cells and endothelial
cells. A growing appreciation of the role of oncogenes and tumor suppressor genes in the Warburg effect was
reflected in reports of the regulation of glutamine metabolism by p53, the role of c-Myc in the high glucose uptake of
tumors, and the regulation of ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 5 (ENTPD5) and ATP consumption by
AKT. The sirtuins, SIRT3 and SIRT6, were also shown to play central roles in aerobic glycolysis and other aspects of
tumor metabolism.
 EL ATP COMO MOLÉCULA MENSAJERA

Permeabilidad
Permeabilidad
Adenilato
Adenilato para
para Na
Na+ óóCa
+ 2+
Ca2+
ciclasa
ciclasa

Receptores purinérgicos y sus mecanismos de activación: A: receptores de

adenosina, son metabotrópicos que activan a las rutas de las fosfolipasas y del AMPc;
P2X receptores de ATP ionotrópicos que cuando se activan permiten el paso de Na + ó
Ca2+; P2Y: receptores de ATP metabotrópicos que activan a través de proteínas G la
ruta de la fosfolipasa Cβ (Bucheimer y Linder, 2004). ESTAS RUTAS SE ACTIVAN
DURANTE LESIONES CELULARES Y ES LO QUE DESENCADENA LA SENSACIÓN DEL
EL ATP COMO MOLÉCULA SEÑALIZADORA/REGULADORA
PFT EN LA ESTABILIDAD Y RECUPERACIÓN DEL POTENCIAL DE
MEMBRANA.
PAPEL DE LAS ATPASAS.

EL PM LE DA A LA CÉLULA LA CAPACIDAD DE DETECTAR

ESTÍMULOS Y RESPONDER A ELLOS: EXCITABILIDAD.

DESNUTRICIÓN, ISQUEMIA, SUFRIMIENTO FETAL, HIPOXIAS.

 PFT en la POLARIZACIÓN, DESPOLARIZACIÓN,
HIPERPOLARIZACIÓN Y REPOLARIZACIÓN CELULAR.

FIBROSIS QUÍSTICA,
ENFERMEDAD DE LAS CÉLULAS I Y
ENFERMEDADES RENALES
QUÍSTICAS (ATPASA Na/K).
ARRITMIAS CARDIACAS (ATPASA
Ca).

HIPEREXCITABILIDAD ;
HIPOEXCITABILIDAD
Pft EN LA CONDUCCIÓN DEL IMPULSO ELÉCTRICO; EN LA SINAPSIS; EN LA
SÍNTESIS, LIBERACIÓN Y RECAPTURA DE LOS NEUROTRANSMISORES.
 SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE NEUROTRASMISORES
MODULACIÓN DE LA TRASMISIÓN SINÁPTICA.

En el núcleo supraóptico del

hipotálamo hay muy rápidos
cambios en la morfología de
los astrocitos que modifican
la trasmisión heterosináptica
entre neuronas mediados por
ATP (Piet et al, 2004).

En el hipocampo, los
astrocitos suprimen la
trasmisión sináptica
liberando ATP, el cual es
hidrolizado por
exonucleotidasas liberando
adenosina que actúa sobre
receptores de adenosina en
las neuronas incrementando
el rango dinámico disponible
para la potenciación a largo
plazo (Pascual et al, 2005).

Piet R, et al (2004). "Physiological contribution of the astrocytic environment of neurons to

intersynaptic crosstalk. Proc Natl Acad Sci USA 101 (7): 2151–5.
Pascual O, et al (2005). "Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks". Science
310 (5745): 113–6.
EL ATP INDUCE LA MIELINIZACIÓN ACTIVANDO A LOS OLIGODENDROCITOS
A TRAVÉS DE LAS SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS NEURONAS.

LA ACTIVIDAD ELÉCTRICA EN
LAS NEURONAS LAS INDUCE A
LIBERAR ATP QUE ES UN
IMPORTANTE ESTÍMULO PARA
LA SÍNTESIS DE MIELINA DE
FORMA INDIRECTA, YA QUE
CAUSA QUE LOS ASTROCITOS
SECRETEN EL FACTOR
INHIBIDOR DE LA LEUCEMIA
(LIF), CITOCINA QUE
PROMUEVE LA FUNCIÓN
MIELINIZANTE DE LOS
OLIGODENDROCITOS; EL ATP
SE TRANSFORMA EN
ADENOSINA QUE ACTÚA EN
LOS OLIGODENDROCITOS
PARA INDUCIRLOS A
SINTETIZAR MIELINA,LO QUE
SUGIERE QUE TIENE UNA
FUNCIÓN COORDINADORA DE
EFECTOS EN EL CEREBRO.
Ishibashi T, et al (2006). "Astrocytes Promote Myelination in Response to Electrical Impulses".
Neuron 49 (6): 823–32.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE, LEUCODISTROFIAS, GUILLAIN BARRÉ, LEUCOENCEFALOPATÍA

PROGRESIVA.
Ruta de la αlfa-oxidación. Las enzimas involucradas son: fitanoil-CoA sintetasa; fitanoil-CoA
hidroxilasa; 3,2-hidroxifitanoil-CoA Liasa; 4-Aldehído Deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena
ramificada y 5-Formil-CoA hidrolasa. Note la importancia de la presencia del ATP y del Mg 2+
necesaria conjuntamente, con el PFT para la activación de la HACL-1 ( Foulon et al, 1999;
Sniekers et al, 2006).

Pag. 93
 PFT REGULA LA HIPERTENSIÓN: durante su catabolismo queda en su forma tiol; en esta forma tiol libera óxido
nítrico a partir de S-nitroglutatión (GSNO). En la reacción se producen el disulfuro de tiamina, disulfuro de tiamina mezclado con glutatión y
óxido nítrico. La forma tiol de la tiamina tiene un papel importante en la liberación del óxido nítrico a partir de los S-nitrosotioles y de la
proteína-S-nitrosotiol y por lo tanto, en la regulación de la presión del flujo sanguíneo en el lecho vascular (Stepuro et al, 2005) (Pag. 161).

ACTIVA A LA ONS  ÓXIDO

NÍTRICO
Stepuro A.I., Piletskaya T.P., Stepuro I.I. Role of thiamine thiol form in nitric
oxide metabolism. Bichemistry, Biokhimiia 70, 3: 339 – 349, 2005.
 Fibrosis,
Hipertensión, Envejecimiento,
Isquemia, Infarto Psoriasis,
DEGENERACIÓN Dermatitis,
MACULAR, Melanoma.
DEGENERACIÓN
RETINAL
CATARATAS Enfermedades
DIABETES Renales
ENVEJECIMIENTO crónicas.
FATIGA CRÓNICA
Nefritis
Insuficiencia
ESTENOSIS
ATEROSCLEROSIS
DISFUNCIÓN
ENDOTELIAL ARTRITIS
HIPERTENSIÓN OSTEOARTRO
SIS
INFLAMACIÓN ASMA,
CRÓNICA ALERGIAS,
ENFERMEDADE ALZHEIMER CÁNCER
S PARKINSON
AUTOINMUNES AUTISMO
LUPUS MIGRAÑA
CÁNCER AVC, TRAUMA,
CANCER
Papel del oxido nítrico y peroxinitrito en la patofisiología
cardiovascular.
DESACOPLAMIENTO MECANOENERGÉTICO
Papel del oxido nítrico y peroxinitrito en la patofisiología
cardiovascular.
DESACOPLAMIENTO MECANOENERGÉTICO
PATOFISIOLOGÍA DEL INFARTO CEREBRAL
PATOFISIOLOGÍA DEL INFARTO CEREBRAL
 EL PFT INHIBE A LA ALDOSA
REDUCTASA (Berrone et al,
2006).
Schematic presentation of role of
aldose reductase (AKR1B1) in the
mediation of inflammatory
pathologies. AKR1B1, aldose
reductase; GF, growth factors; TNF-α,
tumor necrosis factor-alpha; LPS,
Lipopolysachharide; ROS, reactive
oxygen species; LDA, lipid
peroxidation- derived aldehydes;
HNE, 4-hydroxy-trans-2-nonenal; GS-
HNE, glutathione-4-hydroxy-trans-2-
nonenal; GS-DHN, glutathionyl-1,4-
dihydroxynonene; PI3K,
phosphoinositide 3-kinases; PKC,
protein kinase C; PLC,
phospholipase C; NF-κB, nuclear
factor-kappa B; AP-1, activator
protein 1; iNOS, inducible nitric oxide
synthase; Cox-2, cycloxygenase-2;
GSH, reduced glutathione;

La inhibición de la aldosa reductasa (AKR1B1) evita significativamente las señales inflamatorias

inducidas por las citocinas, factores de crecimiento, endotoxinas, hiperglucemia, alergenos y
reacciones autoinmunes en modelos celulares y animales (Shrivastava et al, 2011).
 Al investigar la forma en que lo
Hiperglucemia  Aldosa realiza, se observó que inhibe a
Reductasa la ruta de señalización de la
fosfolipasa A2 (cPLA2) y por lo
tanto los metabolitos del ácido
araquidónico (AA): los
leucotrienos, la prostaglandina
E2, el tromboxano2 (TXB2) y la
prostaciclina (PGI2) en los
macrófagos. También se observó
que se bloquean las enzimas que
metabolizan al AA, la COX2,
LOX5, TXB sintasa y la PGI2
sintasa. Además, la benfotiamina
evita la fosforilación de ERK1/2 y
la expresión de los factores de
transcripción NF-kβ y Egr-1.
Igualmente, la benfotiamina
previene el estrés oxidativo. De
manera muy importante, se
comprobó que la benfotiamina
evitó la muerte de los
macrófagos y la adhesión de los
monocitos al endotelio, procesos
inducidos por el LPS. Estos
estudios indican que la
regulación dual de las rutas de la
COXare
Shoeb M., K.V. Ramana. Anti-inflammatory effects of benfotiamine y lamediated
LOX del metabolismo
through the
regulation of the arachidonic acid pathway in macrophages. Free Radic Biol Med 52, 1:por
del AA es el mecanismo 182el
– 190, 2012. que la benfotiamina realiza su
La Tiamina y sus derivados
tienen efecto antinociceptivo. Se
requiere la presencia de la
fosfatasa ácida prostática para
que se manifieste su efecto
antinociceptivo, por lo que se
había propuesto que es la forma
defosforilada la que lo realiza,
sin embargo, en el modelo
experimental con terminales
axónicas aferentes primarias de
las raíces dorsales en animales
que carecen de la enzima, se
siguió observando el efecto
antinociceptivo, por lo que
ahora se ha propuesto que son
tanto la tiamina como sus
formas fosfatadas las que
inducen el efecto
antinociceptivo y
probablemente en forma
sinérgica, la PAP potencialice el
efecto (Hurt et al, 2012).
En el tálamo y colículo
inferior, la deficiencia
tiamínica produce
inflamación (33%),
estrés oxidativo (20%),
muerte celular (26%) y
alteraciones
metabólicas (19%)
atribuibles a algunos
cambios en la expresión
génica (Vermuganti et
al, 2006). También se ha
comprobado que la
deficiencia de tiamina
induce estrés oxidativo,
y excitotoxicidad
mediada por glutamato
e inflamación (Hazell et
al, 2009), lo que
correlaciona
nuevamente a la tiamina
con el control de los
 INFLAMACIÓN CRÓNICA  ESTRÉS
OXIDATIVO 
CITOTOXICIDAD MITOCONDRIAL  MUERTE
CELULAR

LOS DATOS OBTENIDOS EN DIVERSAS

INVESTIGACIONES PERMITEN CONCLUIR QUE LA
ADMINISTRACIÓN DE PIROFOSFATO DE TIAMINA
ES AMPLIAMENTE RECOMENDADO PARA EL
CONTROL DE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS
ADEMÁS DE QUE ACTÚA COMO
ANTINOCICEPTIVO.
El problema se inicia mucho antes de que se deposite el colesterol: los ages, productos de glicosilación avanzada que se forman por la
LA GLUCOSILACIÓN NO ENZIMÁTICA detonan la aterosclerosis.
QUÉ OCURRE A NIVEL CELULAR Y
MOLECULAR?
TEORÍA DE LA GLUCOSILACIÓN NO ENZIMÁTICA COMO
INICIADORA DE LA FORMACIÓN DE LOS ATEROMAS.
 Giacco F. , Brownlee M. Circulation Research 2010;107:1058-1070

A
NIVEL
INTRACELULAR:

A
NIVEL
SISTÉMICO
 EL PFT INHIBE LA FORMACIÓN DE LOS AGES A CONCENTRACIONES
MILIMOLARES

Interactúa con las formas aldehído de cadena abierta de los azúcares reductores que son
los sitios de glicación de las proteínas ; compiten con los carbohidratos para formar la
base de Schiff con el grupo amino de las proteínas y así ejercen un efecto competitivo e
inhibidor de su formación. Funcionan como trampas para los grupos carbonilo
intermediarios reactivos; propone que la inhibición es resultado de una función quelante
o antioxidante más que por efecto de atrapar los grupos carbonilo (Pag. 148).
RUTAS METABÓLICAS DE LAS CÉLULAS NORMALES Y
EL EFECTO WARBURG EN LAS CÉLULAS CANCEROSAS
Papel del HIF en la reprogramación de las rutas metabólicas en las células
cancerosas.
 De Saedeleer C.J. et al. Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-
phenotype human tumor cells. PLoS One 7, 10: e46571, 2012.

 El cáncer puede visualizarse como un enfermedad metabólica manejada

por la presión de selección y la concomitante respuesta intracelular. Junto
con la glicólisis anaeróbica, el Efecto Warnurg corresponde formalmente
a un desacoplamiento glicolítico de la fosforilación oxidativa, que participa
directamente en la agresividad, progresión y diseminación del cáncer. El
factor de transcripción inducible por la hipoxia 1 (HIF-1) es clave en la
glicólisis ya que estimula la expresión de los transportadores glicolíticos y
las enzimas que sustentan una tasa glicolítica elevada. El lactato activa a
HIF-1 el cual dispara la angiogénesis tumoral y el crecimiento tumoral,
pero la disponibilidad del lactato depende de su acarreador, el
transportador de monocarboxilato 1 (MCT-1), altamente expresado en
células tumorales, por lo que se considera que controlando al acarreador
de lactato, se tiene una estrategia para el control del cáncer.
Martínez O.U.E., Pestell R.G., Howell A., et al. Energy transfer in “parasitic” cancer
metabolism: mitochondria are the powerhouse and Achilles heel of tumor cells. Cell Cycle 10, 24:
4208 – 4216, 2011.