Explorando la

heterogeneidad
Pasos de una revisión sistemática Cochrane
1. Formular la pregunta
2. Planificar los criterios de elegibilidad
3. Planificar la metodología
4. Buscar los estudios
5. Aplicar los criterios de elegibilidad
6. Obtener los datos
7. Evaluar el riesgo de sesgo de los estudios
8. Analizar y presentar los resultados
9. Interpretar los resultados y obtener conclusiones
10. Mejorar y actualizar la revisión
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 Índice
• ¿Qué es la heterogeneidad?
• Asunciones sobre heterogeneidad
• Identificando la heterogeneidad
• Explorando los resultados

Ver el capítulo 9 del Handbook

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 ¿Qué es la heterogeneidad?
Variación o diferencias

• Tres grandes tipos:

• clínica
• metodológica
• estadística

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 Diversidad clínica
• participantes
• e.g. condición, edad, género, localización, criterios de
elegibilidad del estudio
• intervenciones
• intensidad/dosis, duración, modo de administración,
componentes adicionales, experiencia profesional, control
(placebo, ninguno, tratamiento habitual)
• desenlaces
• Duración del seguimiento, modo de medición, definición
del suceso, puntos de corte

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 Diversidad metodológica
• diseño
• e.g. aleatorizado vs no aleatorizado, cruzado vs paralelo,
aleatorización individual vs por conglomerados
• realización
• e.g. riesgo de sesgo (ocultación de la asignación,
enmascaramiento, etc.), estratégia de análisis

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 Heterogeneidad estadística
• Siempre existirá cierta variabilidad aleatoria (muestral)
variation entre los resultados de distintos estudios
• La heterogeneidad es la variabilidad entre los efectos
evaluados en los distintos estudios
• Causada por diversidad clínica y metodológica
• Alternativa a la homogeneidad (la intervención tiene el
mismo efecto en todos los estudios)
• Los resultados de los estudios difieren más unos de otros
que si la variabilidad aleatoria fuera la única fuente de las
diferencias entre estimaciones de efecto de la intervención

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 Índice
• ¿Qué es la heterogeneidad?
• Asunciones sobre heterogeneidad
• Identificando la heterogeneidad
• Explorando los resultados

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 Efectos fijos vs efectos aleatorios
• Hay dos modelos de metanálisis disponibles en RevMan
• Se basan en asunciones diferentes sobre la
heterogeneidad
• Es necesario pre-specificar en el protocolo la estratégia
planificada

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 Modelo de efectos fijos
Error aleatorio
(muestral)
• Asume que todos los
estudios miden un mismo
efecto del tratamiento
• Estima este efecto único
• Si no hubiera error aleatorio
(muestral), todos los
resultados serían idénticos

Resultado
del estudio
Efecto real
común
cochrane training
Fuente: Julian Higgins
 Modelo de efectos aleatorios

Error aleatorio
• Asume que el efecto del
tratamiento varía entre
estudios
• Estima el promedio de la
distribución de los efectos
• Pondera por la variabilidad
intra-estudio y entre-estudio
Efecto
(tau2, 2)
específico
del estudio

Promedio de los cochrane training

Fuente: Julian Higgins efectos de los estudios
 ¿Cuál es la diferencia?
• Los metanálisis de efectos aleatorios son:
• Casi idénticos a los de efectos fijos cuando no hay
heterogeneidad
• Similares a los de efectos fijos pero con intervalos de
confianza más amplios cuando existe heterogeneidad del tipo
asumido por el modelo de EA
• Diferentes a los de efectos fijos cuando los resultados están
relacionados al tamaño de los estudios
• El modelo EA da más peso a los estudios más pequeños que EF
1 1
peso   2
varianza intra  varianza entre ES  tau 2
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 Sin heterogeneidad

Fixed Random

Adaptado de Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in
cochrane training
preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3.
 Cierta heterogeneidad
Fixed Random

Adaptado de Adams CE, Awad G, Rathbone J, Thornley B. Chlorpromazine versus

placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
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 Impacto de los estudios pequeños
Fixed Random

Adaptado de Li J, Zhang Q, Zhang M, Egger M. Intravenous magnesium for acute cochrane training
myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
 ¿Cuál elegir?
• Planificar la estratégia en la etapa de protocolo
• ¿Es razonable esperar que los resultados sean muy
diversos?
• Considerar las asunciones subyacentes a cada modelo
• Efectos fijos
• Puede ser poco realista– ignora la heterogeneidad
• Efectos aleatorios
• Permite la heterogeneidad
• La estimació de la distribució de efectos puede ser poco
precisa si existen sesgos, hay pocos estudios o pocos eventos
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 Índice
• ¿Qué es la heterogeneidad?
• Asunciones sobre heterogeneidad
• Identificando la heterogeneidad
• Explorando los resultados

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 Identificando la heterogeneidad
• Inspección visual de los gráficos de árbol (forest plots)
• Test de chi-cuadrado (c2, Q test)
• Estadística I2 para cuantificar la heterogeneidad

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 Inspección visual
Forest plot A Forest plot B

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 El test de chi-cuadrado (c2)
• Contrasta la hipótesis nula de homogeneidad
• Poca potencia si hay pocos estudios
• Puede detectar diferencias clínicamente irrelevantes si hay
muchos estudios
• Respuesta restringida (si/no) poco útil si la heterogeneidad es
inevitable
• Calculado automaticamente por RevMan

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 El estadístico I2
• El estadístico I2 describe el porcentaje de variabilidad
debida a heterogeneidad y no al azar (0% a 100%)
• Valores bajos indican poca o nula heterogeneidad
• Valores altos indican elevada heterogeneidad
• Calculado automáticamente por RevMan
• Debe interpretarse cautelosamente

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El estadístico I2

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 chi2 = 29.55 df = 13 P = 0.0055 I2 = 56%

chi2 = 6.14 df = 3 P = 0.11 I2 = 51%

Fuente: Julian Higgins
 ¿Qué hacer con la heterogeneidad?
• Comprobar que los datos son correctos
• Tenerla en cuenta en la interpretación de los resultados
• Especialmente si varía la dirección del efecto
• Si la heterogeneidad es muy elevada
• Interpretar con cautela los resultados de efectos fijos
• Considerar análisis de sensibilidad – ¿el modelo de efectos
aleatorios significaría diferencias importantes?
• Se puede optar por no metanalizar
• El resultado promedio puede no tener significado en la práctica
• Considerar la comparabilidad clínico-metodológica de los estudios
• Evitar
• Cambiar la medida de efecto o el modelo de análisis
• Excluir estudios con valores extremos
• Explorar la heterogeneidad cochrane training
 Índice
• ¿Qué es la heterogeneidad?
• Asunciones sobre heterogeneidad
• Identificando la heterogeneidad
• Explorando los resultados

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 Explorando los resultos
• ¿Qué factores parecen modificar el efecto?
• Diversidad clínica (población, intervenciones, desenlaces)
• Diversidad metodológica (diseño del estudios, riesgo de
sesgo)
• Planificar la estratégia en el protocolo
• Identificar un número limitado de factores importantes para
investigar
• Presentar una justificación científica para cada factor elegido
• Declarar cualquier exploración post-hoc

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 Dos opciones disponibles
• Análisis de subgrupos
• Agrupar los estudios por factores pre-especificados
• Buscar diferencias en los resultados y la heterogeneidad
• Metaregresión
• Examinar la interacción con variables categóricas y continuas
• No disponible en RevMan

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 Proceder con cautela
• Los resultados son de tipo observacional, no aleatorio
• Ser crítico ante comparaciones múltiples y post hoc
• Pueden no ser útiles con pocos estudios
• Pueden no ser posibles de realizar con datos agregados
• Buscar posibles factores de confusión
• Seguir el plan especificado en el protocolo sin sobre-
enfatizar resultados específicos

Los resultados raramente son concluyentes

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Interpretación de análisis de subgrupos
• Examinar los resultados y heterogeneidad dentro de los
subgrupos
• ¿Los subgrupos son genuinamente diferentes?
• Si son 2 subgrupos – ¿los intervalos de confianza se solapan?
• Tests estadísticos de diferencias por subgrupos
• Podemos estar más confiados acerca de:
can be more confident about:
• Análisis preespecificados
pre-specified analyses
• Análisis en los estudios
within-study analyses cochrane training
 Subgrupos de participantes

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Based on Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000146. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub3.
Based on Linde K, Berner MM, Kriston L. St John's wort for major depression. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub3.

Subgrupos por intervención

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 Análisis de sensibilidad
• No es lo mismo que análisis de subgrupos
not the same as subgroup analysis
• Prueban la repercusión de la toma de decisiones durante la
revisión
testing the impact of decisions made during the review
• Inclusión de estudios en la revisión
inclusion of studies in the review
• Definición de bajo riesgo de sesgo
definition of low risk of bias
• Selección de la medida de resultado
choice of effect measure
• Suposiciones acerca de los datos faltantes
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 ¿Qué incluir en el protocolo?
• Evaluación de la heterogeneidad
Assessment of heterogeneidad
• Evaluación de la comparabilidad de los estudios antes del
metanálisis
assessment of comparability of studies before meta-analysis
• Inspección visual y uso de estadísticas como I2
visual inspection and use of statistics such as I2
• Síntesis de los datos
Data synthesis
• Modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios (o ambos)
fixed-effect or random-effects model (or both)
cochrane training
cochrane training
 Mensaje clave:
• La heterogeneidad estadística es la presencia de diferencias
entre los efectos calculados de la intervención, que son
mayores que lo que es de esperar si se debieran solamente a
las variaciones al azar (muestrales)
statistical heterogeneidad is the presence of differences
between estimated intervention effects greater than expected
because of random (sampling) variation alone
• Puede estar causada por la diversidad clínica y metodológica
it can be caused by clinical and methodological diversity
• Los modelos de efectos fijos y aleatorios hacen diferentes
suposiciones acerca de la heterogeneidad
fixed and random-effects models make different assumptions
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 Referencias
• Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG (editors). Chapter 9: Analysing data and
undertaking meta-analyses. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook
for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The
Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

Agradecimientos
•Compilado por Miranda Cumpston. Basado en materiales de Georgia Salanti, Julian
Higgins, Steff Lewis, el Cochrane Statistical Methods Group, el Australasian
Cochrane Centre y el Dutch Cochrane Centre. Aprobado por Cochrane Methods
Board.
•Traducido por Marta Roqué.
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