Modelos animales en

psiquiatría

Karen Corredor – Santiago Zarate

Agenda

– ¿Que es un modelo?
– Consideraciones éticas
– Propósitos de un modelo
– Criterios para evaluar modelos
– Tipos de modelos
Modelo animal

– De prueba
– De simulación
Razones para
usar modelos
– Éticas
– Control variables
– Calidad y expectativa de vida
Principio de
las 3Rs
– Reemplazo
– Reducción
– Refinamiento
Asistente diseño experimental
Comites
éticos
– Cicuales (Comites institucionales para el
cuidado y uso de animales de laboratorio)
– FUA
– Propósito y valor potencial del estudio
– Justificación para el uso de animales
(por qué esa especie)
– Número de animales, especie y
categorías de uso
– Cuidado veterinario y alojamiento de
animales
– Procedimientos quirurgicos o de dolor
Propósitos de un modelo

– Homología – Analogía
– Comportamiento animal afectado
– Síndrome modelado
– Reproducir trastorno – problemas de validez
Propósitos de un modelo

– Eficacia agentes farmacológicos

– Isomorfismo farmacológico
– Limites en identificación de nuevos fármacos
– No atención a otros síntomas
Propósitos de un modelo

– Signos y síntomas de la patología

– Definidos y evaluados de manera objetiva
– Fenómenos presentes en más de un diagnóstico
– Limitar alcance del modelo aumenta validez entre especies
– Substratos neurobiológicos de un proceso especifico
Propósitos de un modelo

– Constructos psicológicos
– Modelos de construcciones psicológicas afectadas por el trastorno
– Construcción hipotética y definiciones operacionales
– Experimento conceptualmente más relacionados en población y modelo
– Constructos homólogos entre especies
Criterios para evaluar
modelos
Fiabilidad

– Consistencia y estabilidad con la que se observan las variables

– Habilidad manipular VI
– Habilidad medir VD
– Poca variabilidad intra y entre sujetos
– Reproducibilidad del fenómeno condiciones similares
– Reproducibilidad de efectos de manipulación
Validez

– Cuanto más tipos de validez satisface un modelo mayor es su valor, utilidad Y

relevancia para la condición humana
– Múltiples formas de validez proporcionan evidencia convergente
– Fenómeno se define por sus relaciones antecedentes consecuentes
– La capacidad modelo para conducir predicciones precisas
Tipos de validez
Sobre las VI y VD

Validez predictiva* Capacidad una prueba para definir un criterio de interés

Isomorfismo farmacológico

Validez de constructo Exactitud con la que una prueba mide lo que pretenden medir
Validez etiológica La causa de la enfermedad es la misma en el modelo animal y
humano

Validez convergencia Grado en que una pruebas se correlaciona con otra que mide el
mismo constructo

Validez de apariencia Similitud fenomenológica entre comportamiento del modelo y de

la condición humana
Tipos de modelos
Tipos de modelos

– Ansiedad
– Pánico
– Trastorno obsesivo compulsivo
– Trastorno de estrés postraumático
Ansiedad

– Claro – oscuro
– Sobresalto
– Campo abierto
– Laberinto elevado
– Test defensa
– Supresión condicionada
– Estimulación
– Estereotipias
– Miedo condicionado
– Sumisión social
– Sensibilidad al estrés
– Evitación activa y pasiva
Memoria y aprendizaje

– Skinner
– Morris
– Radiales
– Barnes
– Elección
Exploración y motricidad

– Rotarod
– Hall Marcha
– Campo abierto
Modelos depresión
Depresión

– VI
– Comportamentales
– Desamparo
– Desesperación
– Genéticos
– VD
– Nado forzado
– Evitación activa
– Autoestimulación
Modelo desamparo aprendido

– Exposición estrés incontrolable 

déficit rendimiento tareas aprendizaje
– Reproduce totalidad del síndrome
Modelo desesperación

– Variante desamparo
– Nado forzado
– Exposición a situación de estrés incontrolable
– Falta predictibilidad
Modelo desamparo y variantes

Validez predictiva* Si
Isomorfismo farmacológico
Tricíclicos, IMAOS, antidepresivos atípicos, electroconvulsivo
Limitaciones falsos positivos
Validez de constructo No
Es posible que el proceso de aprendizaje sea otro
Validez etiológica Muy limitada

Validez convergencia ---

Validez de apariencia Perdida apetito y peso ; Retardo psicomotor; Anhedonia

 No implica homología
Modelos de recompensa

– Medidas operacionales de anhedonia

Autoestimulación
intracraneal
– Tasa de respuesta
– Umbral estimulación
– Evita efecto conductas consumatorias
– Anhedonia
– Baja tasa de respuesta
– Retirada drogas
– Inversión por tratamiento
Consumo Sacarosa

– Menos consumo sacarosa

– Anhedonia por estrés
– Revertido por tratamiento antidepresivo
Preferencia de
lugar
– Emparejamiento estimulo gratificante y
ambiente neutral
– El grado de preferencia indica la recompensa
– Estrés atenúa asociación

– Para cada paradigma las condiciones

inductoras y las medidas deben evaluarse por
separado
Modelos de recompensa

Validez predictiva Se invierte por tratamiento antidepresivo

Validez de constructo Proceso especifico bases neurobiológicas

Validez etiológica Procesos presentes en individuos deprimidos

Anhedonia inducida por mecanismo critico
Validez convergencia -

Validez de apariencia -
Retiro exposición prolongada a
fármacos
– La exposición prolongada a cocaína aumenta umbrales de recompensa en
autoadministración
– Anhedonia no esta dada por efectos de estrés
– Resultados similares en arreglos de administración por experimentador

Validez predictiva Aumento umbrales se invierte mediante la administración de

agonista DA
Tratamientos antidepresivos reversan déficit recompensa
asociados con la abstinencia
Validez etiológica Inductor: retirada del fármaco
Modelos genéticos

– Crianza selectiva
– Hipo e hipersensibilidad receptores 5HT1A
– Hipótesis depresión
– Disminución sensible a estímulos gratificantes
– Supersensibilidad receptores
 Modelos de
esquizofrenia
Esquizofrenia

– Farmacológicos
– Conductuales
– Genéticos
Modelo psicoestimulantes

– Anfetaminas
– Similitud síntomas primeras etapas
– Hiperactividad dopaminergica
– Estudios con amplia gama de comportamientos y especies
Modelos psicoestimulantes

Validez predictiva Considerable isomorfismo farmacológico

Validez de constructo
Hipótesis DA : similaridad aparente con efectos de altas dosis
anfetaminas en normales
Validez etiológica Bases neurobiológicas del trastorno

Validez convergencia

Validez de apariencia Estudios de especies cruzadas

Falta de validez no reduce fuerza de constructo y etiologia
Modelos alucinógenos

– LSD
– Fármacos psicotomiméticos o psicotógenos
– Hipótesis transmetilación viable
– Tolerancia puede no ocurrir a efectos subjetivos y conductuales en humanos
– Se requiere más investigación para validar estos modelos
– Anomalías Serotonina
– 5HT2a (agonistas alterados)
– Deficit de habituación al sobresalto

Validez predictiva Anomalías y efectos de fármacos

Validez de constructo Basada en la evidencia generalizada

Respuestas exageradas a estímulos sensoriales y cognitivos
Modelos compuertas sensoriales

– Mecanismos filtraje estímulos sensoriales y cognitivos

– Ampliamente operacionalizada en humanos y no humanos
– Déficit en la habituación

– Inhibición pre-pulso
– Potenciales evocados
Modelos compuertas

Validez predictiva Similitudes paramétricas respuestas de sobresalto entre especies

Modelo relevante para la conducta humana
Validez de constructo Déficit de “gating” caracterizan el trastorno
Relación quejas clínicas sobrecarga sensorial
Validez etiológica
-

Validez convergencia Análisis por medidas operacionales PPI y ERP

Validez de apariencia Similitud de respuestas entre especies

Modelos no
farmacológicos
– Experiencia
– Aislamiento social durante el desarrollo
– Déficit IPP
– Modelos no farmacológicos para el déficit de “gating”
– Manipulación genética
– Knockout y transgénico
– Gen subunidad alfa 7 (ACh)
– No hay mucho aporte
– Esquizofrenia se representa en más de un fenotipo
Conclusiones

– Fortalezas y limitaciones de cada modelo

– Necesidad de modelos animales
– Criterios de validez determinados por el propósito del modelo
– Fiabilidad y Validez predictiva vitales para validar un modelo animal
– Necesidad definiciones objetivas de anormalidades, síntomas y
comportamientos en los trastornos.
– Desarrollo de tecnologías y conocimiento para que el uso de animales de
investigación se reduzca.
Otra posibilidad
Más modelos
Cirugía estereotáxica

https://youtu.be/01JrgviINe8
Aprendizaje respuestas
operantes – futuras VD
Optogenética
 Nuevas propuestas

– https://www.ted.com/talks/alejandro_sanchez_alvarado_to_solve_old_problems_study_
new_species
 Diferencias sexuales

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/48616/title/How-Much-Do-Sex-Differences-Matter-in-Mouse-
Studies-/