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Genes Del Desarrollo (2018)
Genes Del Desarrollo (2018)
DESARROLLO
PROF. CRUZ BRICEÑO
DPTO MORFOLOGIA HUMANA
DESARROLLO EMBRIOLÓGICO
Mecanismo de
PLAN determinación de los
GENÉTICO ejes corporales
Mecanismo de
segmentación lateral
Mecanismo de
asignación de
estructuras
segmentarias
GENES BLANCO:
Aquellos cuya función
depende del producto
de otro gen.
GENES INTERRUPTORES
ó CONMUTADORES:
Aquellos que dirigen una
serie de procesos bajo
una sola señal.
El producto de un gen regulatorio puede actuar como:
• Factor de transcripción del gen blanco
• Co factor de transcripción, se une a proteínas del
complejo de transcripción y activa/reprime su función .
• Represor de la transcripción, se une al promotor del
gen blanco e impide su transcripción
• Activador del intensificador , activa la transcripción del
gen blanco
• Silenciador del gen blanco, que actúa sobre la región
intensificadora-silenciadora
En todos los casos debe reconocer
- Una secuencia de ADN del gen blanco
- Secuencias especiales de proteínas que son capaces de
reconocer secuencias de ADN e interactuar con ellas
MOLECULAS DEL DESARROLLO
2
1
3
5
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
Dominios unión al DNA
• GENES HOX (diferentes clases)
Motivo dedo de zinc
• GENES PAX
Motivo hélice-giro-hélice
• GENES NOTCH Motivo cremallera de leucina
Motivo puños de cobre
• GENES WNT
• GENES HEDGEHOG
• GENES SMAD
Unión al ADN
Región de
Homodimerización
10
HOX: función
Definen el destino celular y ayudan a establecer
- Eje primario cefalocaudal (o anteroposterior)
- Eje secundario genital y yema de los miembros
Ejerce papel importante en
- SNC
- Esqueleto axial y extremidades
- Urogenital y genitales externos
Inhibición de apoptosis
Pax 3 BC-X1, PTEN
Especificación de
linea celular
MITF, NIOD,
Bloqueo de
diferenciación celular
TRP2, SOSTDC Pax 3 EXON 2 Sindrome Waardenburg
MUTACIONES DEL GEN PAX
GEN LOCI ANOMALIA EN DESARROLLO
CROMOSOMA
PAX 2 10q24 Síndrome renal coloboma
(alteraciones renales, retina y
nervio óptico)
PAX 3 2q35 S. de Waardenburg tipo 1
PAX6 11p13 Aniridia (ausencia de iris)
PAX 8 2q12 Gd. Tiroides ausente o ectópica
Genes:
- Pit-1 Hipófisis Participan en fase Locus brachyury Altamente
de formación de la tiene región conservado
- Oct .1 Octa -2 práctica totalidad conservada T box establecen el patrón
- Und 86 del cuerpo Participa en la corporal, ej esbozos
Falla Lim: embriones inducción de la capa de los miembros,
Presentan mesodérmica y la Actúan en pareja,
sin cabeza especificacion de
- Homeosecuencia75aa H-L-H- muestran asociación
miembros estrecha con Hox
- Oct 4: estadios iniciales de anteriores y
segmentación posteriores
FACTORES DE TRANSCRIPCION
HELICE – LAZO - HELICE
FANILIA GENICA FORKHEAD (FOX)
• Variante H-L-H
• Presenta región forkhead de unión al ADN
• Se expresa en el desarrollo de muchos
órganos
FACTORES DE TRANSCRIPCION
DEDOS DE ZINC
Unidades citeina-
histidina
GENES SOX
• Constituyen familia con mas de 50 miembros
• Tienen dominio en común: HMG (grupo de
movilidad alta) 79 aa
• Actúa junto con otros FT
para modificar la expresión
de genes diana
C17 SOX 9regula gen: Colágeno tipo II
en tejido esquelético. Crestas
genitales y gónadas iniciales
C22 SOX10 S. Waarenburng raro
C3 SOX2 anoftalmia o microftalmia
atresia esofágica e hipoplasia
genital
OTROS GENES ZINC FINGER
• Actúan como factores de transcripción
• Ejemplo
• GLI3 (C7) deleciones o translocaciones
cefalopolisindactilia:
afección cabeza, manos y pies
• WNT (C11) trastorno en desarrollo
S. Denys-Drash: genitales externo ambiguos,
insuficiencia renal progresiva
• ZIC2 holoprocencefalia
• ZIC3defectos de lateralidad (Alter Izq –Derecha)
MOLECULAS SEÑAL
FACTORES DE CRECIMIENTO
Familias grandes
• Factor de crecimiento transformante β
• F. crecimiento fibroblástico
Familias pequeñas
• Factor de crecimiento nervioso
• F. crecimiento epidérmico
• F. crecimiento similar a la insulina
• Proteínas Hedgehog
TGF-β
• Precursor de 390 aa: dímero unido por S-S
• Función:
- En el desarrollo de la mayoría de estructuras
del embrión
- Inhibir procesos de desarrollo
• Activación: 112 aa
FAMILIA TGF-β
Respuestas biológicas a la señalización
por TGF- β
Factor de crecimiento de fibroblastos
El FGF participa en: División, Migración , Diferenciación
celular
Funciones diversas:Desarrollo embrionario y
Postanatal
En la matriz extracelular: une a Heparan Sulfato
Mecanismo de acción: Receptor TK
Tipos de FGF
Gen Sonic Hedgehog SHH
Son transductores de señales C 7q36Tres exones
3 variantes
• Erizo sónico SHH tejidos y órganos
• Erizo indico desarrollo intestino
cartílago hueso (Crecimiento óseo
postnatal)
• Erizo del desierto célula de Sertoli – neurona
- CITOPLASMATICOS
RECEPTORES DEL FGF
El FGFR contiene
- R. extracelular con 3 dominios tipo Ig
- Segmento TM
- 2 Dominio tirocina cinasa intracelular
• C 10q11.2
• Codifica una tirocinacinasa
Mutaciones
- Con perdida de función enf Hirschsprung
fallo migración de
- Células ganglionares
- Células ganglionares a la submucosa y plexos
mioentéricos del intestino grueso
- Con ganancia de función: cáncer tiroideo
VIAS DE SEÑALIZACIÓN
VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE SONIC HEDGEHOG
Patched
Alteraciones
VIA KINASAS
Receptor serina/ treonina
cinasa
VIA DELTA NOTCH
INHIBICION LATERAL Y RECPTOR NOTCH
Célula
dominante
inhibición
Células
subordinadas
Promueve el Diferenciación
desarrollo neuronal secundaria Glias
VIA DE SEÑALIZACIÓN WNT
VIA HIPPO
Regulación principalmente a
nivel post.transcripcional
PROTEINA
ARGONAUTA
Tipos mi ARN
RAR: α,β, γ
Potenciador
LAS EXTREMIDADES COMO MODELO
DE DESARROLLO
Mecanismos genéticos implican un plan secundario
semiautónomo de la región, implica:
Definición del territorio
Registro y marcado del destino especial
Diferenciación celular definitiva
Requiere de
- Genes de segmentación
- Genes homeoticos
- Genes con productos secretados o citoplasmáticos
ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO DE ACCIÓN
Inicio/Posición a lo largo del eje craneocaudal
HOX
Expresados a lo largo del eje craneocaudal
Presentan limites craneales HOXB8
TBX : controla la especificación de extremidades
TBX5
TBX4
DESARROLLO - EJES
Esbozo o yema del embrión de , ligeras
protuberancias laterales, formadas por
Mesodermo
- M. Somítico esqueleto: cartílago, Huesos
- M. lateral .músculos. Nervios y vasos
3. Eje antero-posterior
Pitx-1
REGULACIÓN MOLECULAR
MUTACIÓN EN GLI 3
EXPRESIÓN DE GENES HOX
Shh estimula expresión de Hox
Gli-3 expresión Hox a la porción mas posterior de la yema
HOXa13 mutado:
- Dedos pulgar de manos y pies tiene localización mas proximal
- Algunas falanges acortadas
- Uñas hipoplásicas
FUENTES
SOLARI
CARLSON
LODISH-ALBERTS
Stracham 4ta edic